CN116199695B - 一类桔霉素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类桔霉素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类桔霉素衍生物及其制备方法和应用，属于海洋真菌活性成分分析技术领域。本发明从桔青霉(Penicillium citrinum)TW132‑59的发酵培养物中提取、分离获得了一类具有新颖结构的桔霉素衍生物，结构式如式(Ⅰ)‑(Ⅶ)所示，通过体外抗肿瘤试验，表明本发明提供的桔霉素衍生物具有较好的抗肿瘤活性，体外实验采用的细胞株为A549肿瘤细胞，抑制活性优于阳性药物DOX，可用于制备抗肿瘤药物或预防保健功能食品，具有良好的开发前景。

Description

一类桔霉素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及海洋真菌活性成分分析技术领域，具体涉及一类桔霉素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
与陆地相比，海洋环境以高盐、高压、低温和稀营养为特征。海洋微生物长期适应复杂的海洋环境而生存，生活环境的特异性导致海洋微生物在物种、基因组成和生态功能上的多样性。海洋微生物中的海洋真菌是活性次级代谢产物的丰富来源，海洋真菌的次级代谢产物 70-80％具有生物活性，以海洋真菌为原料发现具有特定结构类型的天然产物对于海洋药物的研发具有重要意义。目前海洋微生物资源获取技术的进步又给海洋微生物源天然药源化合物的研究带了前所未有的机遇。
桔青霉(Penicillium citrinum)为杯霉科真菌，是具有独特结构和生物活性的次级代谢物的丰富来源。桔霉素(Citrinin)是一种从桔青霉中分离出来的聚酮衍生物，它代表了一大类的真菌毒素。桔霉素有二聚化的倾向，会产生不同结构类型和生物活性的次级代谢物，如Chen 报道的桔霉素螺二聚体xerucitrinin B，显示出显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性(Chen,S.J.；Tian, D.M.；Wei,J.H.；Li,C.；Ma,Y.H.；Gou,X.S.；Shen,Y.R.；Chen,M.；Zhang,S.H.；Li,J.；Wu,B.； Tang,J.S.Citrinin derivatives from Penicilliumcitrinum Y34 that inhibit a-glucosidase and ATP-citratelyase.Front.Mar.Sci.2022,961356)，以及Du报道的桔霉素三聚体tricitinol B可作为一种新型拓扑异构酶IIα抑制剂(Du,L.；Liu,H.C.；Fu,W.；Li,D.H.；Pan,Q.M.；Zhu,T.J.；Geng,M.Y.；Gu,Q.Q.Unprecedented citrinin trimer tricitinol B functions as anovel topoisomerase IIalpha inhibitor.J.Med.Chem.2011,54,5796-5810)。
迄今为止，桔霉素二聚体已被证明存在于许多桔青霉中，有关桔霉素三聚体仅报道了 tricitinols A-B。
由桔霉素和吡咯烷生物碱偶联衍生的结构非常罕见，perinadine A是新型四环桔霉素衍生物的唯一例子，其具有稀有的杂环骨架和scalusamide A型吡咯烷生物碱单元(Sasaki,M.； Tsuda,M.；Sekiguchi,M.；Mikami,Y.；Kobayashi,J.i.Perinadine A,aNovel Tetracyclic Alkaloid from Marine-Derived Fungus Penicilliumcitrinum.Org.Lett.2005,7,4261-4264)。
从海洋微生物次级代谢产物中挖掘更多具有药用价值的新型桔霉素类衍生物，对于海洋药物研究具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于从桔青霉(Penicillium citrinum)中提取获得具有药用价值的天然活性物质。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明从我国台湾省龟山岛海底热液口沉积物的大型海洋植物中分离得到桔青霉(Penicillium citrinum)TW132-59，对其发酵产物的化学成分及其生物活性进行了深入的研究，从中分离纯化得到7个新的化合物，经结构鉴定，7个化合物为桔霉素衍生物，其结构式如式(Ⅰ)-(VII) 任一个所示，
上述化合物中，结构式如式(Ⅰ)所示的化合物1的分子式为C27H37NO5，结构式如式(II) 所示的化合物2的分子式为C27H39NO5，结构式如式(Ⅲ)所示的化合物3的分子式为C27H37NO5，结构式如式(Ⅳ)所示的化合物4的分子式为C19H25NO5，结构式如式(Ⅴ)所示的化合物5的分子式为C19H25NO5，结构式如式(VI)所示的化合物6的分子式为C35H40O8，结构式如式(VII)所示的化合物7的分子式为C15H20O6。
本发明提供了一种从桔青霉(Penicillium citrinum)TW132-59发酵产物中分离提取上述化合物的方法，但本发明中上述化合物的制备方法并不局限于此。
从桔青霉(Penicillium citrinum)TW132-59发酵产物分离提取所述的桔霉素衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)将保藏号为CGMCC3.20496的桔青霉(Penicillium citrinum)TW132-59经活化后接种于发酵培养基中，进行发酵培养；
(2)发酵培养结束后，分离得到发酵液，发酵液利用乙酸乙酯萃取，得到发酵液萃取液；
(3)将发酵液萃取液浓缩后进行正相硅胶柱层析分离，依次以体积比95:5、90:10、85:15、 80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、20:80、0:100的石油醚/乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，每种洗脱剂每次洗脱收集1L馏分，每种洗脱剂重复6次，收集体积比75:25至0： 100的石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱出的馏分共42份，依次编号1～42，馏分5～13合并为组分 1，馏分14～23合并为组分2，馏分24～34合并为组分3，馏分35～42合并为组分4，组分1～4 分别进行反相硅胶柱层析及高效液相色谱，分离制得结构式如式(Ⅲ)所示的化合物，结构式如式(Ⅰ)、(II)、(VI)所示的化合物，结构式如式(Ⅴ)、(VII)所示的化合物和结构式如式(Ⅳ)所示的化合物。
步骤(1)中，对桔青霉(Penicillium citrinum)TW132-59进行发酵培养。
桔青霉TW132-59为真菌，采用常规的PDB液体培养基即可用于发酵培养。为了增加产量，给微生物生长代谢提供足够的营养成分，优选地，以体积1L计，发酵培养基包括以下原料：土豆200g，葡萄糖20g，水为余量。
发酵培养的条件为20-30℃静态培养10-40天。所述静态培养方式即不进行摇瓶培养。
作为优选，发酵培养的温度为22-26℃。更优选为25℃培养20天，该条件下所述桔霉素衍生物的产量最高。
步骤(2)中，分离获得发酵液，所述的发酵液中能提取分离得到所述桔霉素衍生物。
利用发酵液获取桔霉素衍生物时，将发酵液与等量乙酸乙酯混合进行萃取。
步骤(3)中，所述的分离纯化可以为：对萃取液进行正相硅胶柱层析分离，所得馏分再进行重结晶、反相硅胶柱层析或高效液相色谱分离。通过多步分离纯化，能获得纯度较高的桔霉素衍生物。
优选的，组分1～4分别进行反相硅胶柱层析，依次以体积比2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1的甲醇/水混合液进行梯度洗脱，形成1-1～1-8，2-1～2-8，3-1～3-8，4-1～4-8，共 32个亚组分；继而用高效液相色谱分离，亚组分1-7在体积比为83％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅲ)所示的化合物3，保留时间为29.2分钟；亚组分2-6在体积比为 75％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅰ)、(II)所示的化合物1和2，保留时间分别为32.8和35.1分钟；亚组分2-7在体积比为80％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(VI)所示的化合物6，保留时间为33.4分钟；亚组分3-3在体积比为45％的甲醇 /水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(VII)所示的化合物7，保留时间为23.4分钟；亚组分3-4在体积比为50％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅴ)所示的化合物5，保留时间为26.8分钟；亚组分4-3在体积比为45％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅳ)所示的化合物，保留时间为24.0分钟。
本发明研究表明，利用上述方法从桔青霉TW132-59发酵培养物中分离得到的桔霉素衍生物具有较好的抗肿瘤活性，对A549细胞株具有显著抑制效果。因此，本发明提供了所述的桔霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述肿瘤包括但不限于肺癌。
本发明还提供了一种药物组合物，包括有效剂量的桔霉素衍生物和药学上可接受的载体。
所述药物以本发明的桔霉素衍生物为主要活性成分，添加药剂学上可接受的辅料制成，可按照药剂学上记载的制剂制备方法制成制剂。所述的制剂可以为注射液、滴注液、粉针剂、颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、口服液、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、口含剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、丹剂、喷雾剂、滴丸剂、崩解剂、口崩片、微丸等。
本发明具备的有益效果：
(1)本发明利用桔霉素衍生物的极性差异从海洋真菌桔青霉TW132-59的发酵培养物中提取、分离获得了一种具有新颖结构的桔霉素衍生物，该方法操作简便、提取得率高、产物纯度高，适合规模化生产。
(2)通过体外抗肿瘤试验，表明本发明提供的桔霉素衍生物具有较好的抗肿瘤活性，体外实验采用的细胞株为A549肿瘤细胞，其中活性最强的化合物6抑制A549细胞的IC50为1.34 ±0.11μM，化合物1抑制A549细胞的IC50为17.50±1.43μM，优于阳性药物DOX，可用于制备抗肿瘤药物或预防保健功能食品，具有良好的开发前景。
附图说明
图1为本发明7个桔霉素衍生物的结构式。
图2为化合物1的1H NMR数据(in CD3OD，600MHz)。
图3为化合物1的13C NMR数据(in CD3OD，150MHz)。
图4为化合物2的1H NMR数据(in CD3OD，600MHz)。
图5为化合物2的13C NMR数据(in CD3OD，150MHz)。
图6为化合物3的1H NMR数据(in CDCl3，600MHz)。
图7为化合物3的13C NMR数据(in CDCl3，150MHz)。
图8为化合物4的1H NMR数据(in DMSO-d6，600MHz)。
图9为化合物4的13C NMR数据(in DMSO-d6，150MHz)。
图10为化合物5的1H NMR数据(in CDCl3，600MHz)。
图11为化合物5的13C NMR数据(in CDCl3，150MHz)。
图12为化合物6的1H NMR数据(in CDCl3，600MHz)。
图13为化合物6的13C NMR数据(in CDCl3，150MHz)。
图14为化合物7的1H NMR数据(in DMSO-d6，600MHz)。
图15为化合物7的13C NMR数据(in DMSO-d6，150MHz)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。以下实施例仅用于说明本发明，不用来限制本发明的适用范围。在不背离本发明精神和本质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所做的修改或替换，均属于本发明的范围。
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1真菌分离
大型海洋植物采自我国台湾省龟山岛热液口海底沉积物，样品带回实验室后，首先用无菌海水冲洗3次，去掉非附着微生物；将植物置于离心管中，然后加入少量海水，用旋涡振荡器振荡10min，再将去除藻体后的悬液离心20min(5000r/min)，倾去上清液；沉淀物用少量无菌海水悬浮，取0.1mL涂布于马丁氏培养基(含庆大霉素8U/L)平板；室温20℃下培养10d后，挑取单菌落经划线纯化后移于斜面4℃下保存备用。
实施例2桔青霉的鉴别
分离的真菌在PDA上培养，对菌株进行18S rDNA基因序列测定，该菌株的18S rDNA序列如SEQ ID No.1所示。
根据菌株的形态特征和18S rDNA序列分析结果，鉴定该菌株桔青霉(Penicilliumcitrinum)。并将其命名为桔青霉TW132-59(Penicillium citrinum TW132-59)，于2022年1月5 日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址：中国、北京、中国科学院微生物研究所，保藏号为：CGMCC3.20496，鉴定为存活。
实施例3桔青霉的发酵培养
将经活化的桔青霉TW132-59制成孢子悬浮液，再接种到培养液中，于25℃静态发酵培养 20天。
其中，培养液(PDB)配方为：土豆200g，葡萄糖20g，水1000mL。
实施例4桔霉素衍生物的制备
桔青霉TW132-59发酵培养后，取120L发酵培养液，离心取上清得到发酵液；发酵液用 120L乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液经浓缩得到浸膏45.7g；用硅胶(100目，60g)拌样，进行正相硅胶柱层析分离(200-300目，1000g；硅胶柱尺寸L 50mm，)，依次以体积比95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、20:80、0:100的石油醚/乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，每种洗脱剂每次洗脱收集1L馏分，每种洗脱剂重复6次；收集体积比75:25至0：100的石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱出的馏分共42份，依次编号1～42，TLC检测馏分并对相似组分进行合并，馏分5～13合并为组分1，馏分14～23合并为组分2，馏分24～34合并为组分3，馏分35～42合并为组分4。
取组分1用反相硅胶柱层析，洗脱剂为甲醇/水(2:8-9:1)，依次以体积比2:8、3:7、4:6、 5:5、6:4、7:3、8:2、9:1的甲醇/水混合液进行梯度洗脱，形成1-1～1-8共8个亚组分，每个梯度洗脱馏分对应一个亚组分；继而用高效液相色谱分离，流动相为：甲醇/水，流速为10mL/min，高效液相色谱的检测波长为210nm，亚组分1-7在83％(甲醇-水)的洗脱剂下，分离得到化合物3，保留时间为29.2分钟。
取组分2用反相硅胶柱层析，洗脱剂为甲醇/水(2:8-9:1)，依次以体积比2:8、3:7、4:6、 5:5、6:4、7:3、8:2、9:1的甲醇/水混合液进行梯度洗脱，形成2-1～2-8共8个亚组分；继而用高效液相色谱分离，流动相为：甲醇/水，流速为10mL/min，高效液相色谱的检测波长为210nm，亚组分2-6在75％(甲醇-水)的洗脱剂下，分离得到化合物1和2，保留时间分别为32.8和 35.1分钟；亚组分2-7在80％(甲醇-水)的洗脱剂下，分离得到化合物6，保留时间为33.4 分钟；
取组分3用反相硅胶柱层析，洗脱剂为甲醇/水(2:8-9:1)，依次以体积比2:8、3:7、4:6、 5:5、6:4、7:3、8:2、9:1的甲醇/水混合液进行梯度洗脱，形成3-1～3-8共8个亚组分；继而用高效液相色谱分离，流动相为：甲醇/水，流速为10mL/min，高效液相色谱的检测波长为210nm，亚组分3-3在45％(甲醇-水)的洗脱剂下，分离得到化合物7，保留时间为23.4分钟；亚组分3-4在50％(甲醇-水)的洗脱剂下，分离得到化合物5，保留时间为26.8分钟。
取组分4用反相硅胶柱层析，洗脱剂为甲醇/水(2:8-9:1)，依次以体积比2:8、3:7、4:6、 5:5、6:4、7:3、8:2、9:1的甲醇/水混合液进行梯度洗脱，形成4-1～4-8共8个亚组分；继而用高效液相色谱分离，流动相为：甲醇/水，流速为10mL/min，高效液相色谱的检测波长为210nm，亚组分4-3在45％(甲醇-水)的洗脱剂下，分离得到化合物4，保留时间为24.0分钟。
实施例5桔霉素衍生物的结构鉴定
采用HPLC对制得的化合物进行纯度鉴定，纯度大于98％的样品运用质谱和核磁共振技术进行结构鉴定，核磁共振用Bruker AVANCE DRX-600NMR Sectrometer测定，TMS作内标；高分辨质谱FTICRMS用Bruker Apex Spectrometer测定；电喷雾质谱ESI-MS用BrukerEsquire 3000plus Spectrometer测定。
根据化合物1的一维NMR和质谱分析结果(见表1)，可知，化合物1的分子式为C27H37NO5，不饱和度为10。该化合物的核磁数据与已知化合物Perinadine A相似，比其少一个甲基，通过二维NMR分析结果，鉴定化合物1为新化合物。结构如图1所示：
表1化合物1的NMR数据
根据化合物2的一维NMR和质谱分析结果(见表2)，可知，化合物2的分子式为C27H39NO5，不饱和度为9。该化合物的核磁数据与新化合物1相似，比其少一个羰基，通过二维NMR分析结果，鉴定化合物2为新化合物。结构如图1所示：
表2化合物2的NMR数据
根据化合物3的一维NMR和质谱分析结果(见表3)，可知，化合物3的分子式为C27H37NO5，不饱和度为10。该化合物的核磁数据与新化合物1相似，羰基变成了烯醇式，通过二维NMR分析结果，鉴定化合物3为新化合物。结构如图1所示：
表3化合物3的NMR数据
根据化合物4的一维NMR和质谱分析结果(见表4)，可知，化合物4的分子式为C19H25NO5，不饱和度为8。该化合物的核磁数据与新化合物1相似，比其少了一条烷基链，通过二维NMR分析结果，鉴定化合物4为新化合物。结构如图1所示：
表4化合物4的NMR数据
/>
根据化合物5的一维NMR和质谱分析结果(见表5)，可知，化合物5的分子式为C19H25NO5，不饱和度为8。该化合物的核磁数据与新化合物4很相似，只是构型不同，通过二维NMR分析结果，鉴定化合物5为新化合物。结构如图1所示：
表5化合物5的NMR数据
/>
根据化合物6的一维NMR和质谱分析结果(见表6)，可知，化合物6的分子式为C35H40O8，不饱和度为16。该化合物的核磁数据与已知化合物Penicitrinone A部分相似，结构为桔霉素三聚体，通过二维NMR分析结果，鉴定化合物6为新化合物。结构如图1所示：
表6化合物6的NMR数据
/>
根据化合物7的一维NMR和质谱分析结果(见表7)，可知，化合物7的分子式为C15H20O6，不饱和度为6。该化合物的核磁数据与已知化合物Cladosporin D部分相似，通过二维NMR 分析结果，鉴定化合物7为新化合物。结构如图1所示：
表7化合物7的NMR数据
/>
实施例6桔霉素衍生物抗肿瘤活性分析
(1)试剂配制
0.4％SRB溶液：称取0.8g SRB，溶于200mL 1％乙酸中，室温保存。
50％TCA溶液：称取50g TCA，加水定容至100mL，4℃保存。
10mM Tris-base溶液:称取0.6057g Tris-base，加水定容500mL，pH 10.5，4℃保存。
(2)实验仪器
CO2培养箱(Thermo)，微型振荡器(Mini shaker，Kylin-Bell Lab instruments)，酶标仪(MD 公司，M5型)
(3)方法
选用对数生长期细胞(A549细胞,来自中国医学科学院基础研究所细胞中心)，胰酶消化后用含10％胎牛血清RPMI 1640培养基调整细胞浓度至2×104个细胞/mL，按照每孔190μl细胞悬液接种在96孔培养板中，37℃，5％CO2培养24h。药物处理孔加入10μl样品溶液，阳性药物孔加入DOX进行处理；对照孔加入含等体积溶媒的培养基，37℃，5％CO2培养3d。弃去培养基，轻轻加入100μl 4℃预冷的50％TCA固定细胞。先静置5min，然后再移至4℃放置1h。倒掉固定液，蒸馏水洗涤5次去除TCA，空气干燥1h。每孔加入0.4％SRB溶液80μl，室温染色30min。弃染液，1％醋酸洗涤5次充分去除未结合的SRB，空气干燥。加入150ul 10mMTris-base(pH 10.5)溶解，微型振荡器上振荡5min。M5酶标仪测定OD 510nm值。
(4)结果计算
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD药物)/(OD对照-OD空白)×100％
(5)实验结果
表8化合物的A549细胞在20μM浓度的抑制率/IC50
由上表可知，体外抗肿瘤实验采用的细胞株为A549肿瘤细胞，其中活性最强的化合物6 抑制A549细胞的IC50为1.34±0.11μM，显著优于阳性对照DOX，化合物1抑制A549细胞的IC50为17.50±1.43μM，表明本发明提供的桔霉素衍生物具有较好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物和预防保健食品，具有良好的开发前景。

Claims (7)

1.一种桔霉素衍生物，其特征在于，所述桔霉素衍生物的结构式如式(Ⅰ)-(Ⅶ)任一个所示，
2.如权利要求1所述的桔霉素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将保藏号为CGMCC3.20496的桔青霉(Penicillium citrinum)TW132-59经活化后接种于发酵培养基中，进行发酵培养；
(2)发酵培养结束后，分离得到发酵液，发酵液利用乙酸乙酯萃取，得到发酵液萃取液；
(3)将发酵液萃取液浓缩后进行正相硅胶柱层析分离，依次以体积比95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、20:80、0:100的石油醚/乙酸乙酯混合液进行梯度洗脱，每种洗脱剂每次洗脱收集1L馏分，每种洗脱剂重复6次，收集体积比75:25至0：100的石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱出的馏分共42份，依次编号1～42，馏分5～13合并为组分1，馏分14～23合并为组分2，馏分24～34合并为组分3，馏分35～42合并为组分4，组分1～4分别进行反相硅胶柱层析及高效液相色谱，分离制得结构式如式(Ⅲ)所示的化合物，结构式如式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅵ)所示的化合物，结构式如式(Ⅴ)、(Ⅶ)所示的化合物和结构式如式(Ⅳ)所示的化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，以体积1L计，所述发酵培养基包括以下原料：土豆200g，葡萄糖20g，水为余量。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，发酵培养的条件为20-30℃静态培养10-40天。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，组分1～4分别进行反相硅胶柱层析，依次以体积比2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1的甲醇/水混合液进行梯度洗脱，形成1-1～1-8，2-1～2-8，3-1～3-8，4-1～4-8，共32个亚组分；继而用高效液相色谱分离，亚组分1-7在体积比为83％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅲ)所示的化合物3，保留时间为29.2分钟；亚组分2-6在体积比为75％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅰ)、(Ⅱ)所示的化合物1和2，保留时间分别为32.8和35.1分钟；亚组分2-7在体积比为80％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅵ)所示的化合物6，保留时间为33.4分钟；亚组分3-3在体积比为45％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅶ)所示的化合物7，保留时间为23.4分钟；亚组分3-4在体积比为50％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅴ)所示的化合物5，保留时间为26.8分钟；亚组分4-3在体积比为45％的甲醇/水混合液的洗脱下，分离得到结构式如式(Ⅳ)所示的化合物，保留时间为24.0分钟。
6.如权利要求1所述的桔霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的如权利要求1所述的桔霉素衍生物和药学上可接受的载体。
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