CN116177503A - 用于合成一氧化氮的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在医疗应用中使用制备一氧化氮(NO)的系统和方法。在一些实施方式中，提供了用于NO发生器的系统和方法，该NO发生器能够产生所需浓度的、供至呼吸系统以供患者吸入的NO。

Description

用于合成一氧化氮的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请以2014年10月20日提交申请的名为“通过空气中的放电来制备吸入用一氧化氮(Producing Nitric Oxide for Inhalation by Electric Discharge in Air)”的美国临时专利申请第62/065,825号以及2014年11月10日提交申请的名为“一氧化氮的合成(Synthesis of Nitric Oxide)”美国临时专利申请第62/077,806号为基础，要求上述申请的优先权，并上述申请的全部内容都参考结合入本文中。
关于联邦资助研究的声明
无
背景技术
本发明一般涉及从气体电等离子体合成一氧化氮(NO)，更具体来说，涉及在医疗应用中使用的安全的一氧化氮(NO)的制备系统和方法。
NO是许多生物系统的重要介导物，已知其控制体动脉及肺动脉血压的水平、帮助免疫系统杀死侵入细胞的寄生虫、抑制癌细胞的分裂、在脑细胞间传递信号、并且有助于导致会通过中风或心脏病发作来使人失能的脑细胞的死亡、等等。NO介导存在于例如血管、支气管、胃肠道及泌尿生殖道的壁上的平滑肌的松弛。已证明，将NO气体通过吸入给予肺，可在肺的血管中产生局部的平滑肌松弛，并被广泛用于治疗肺动脉高血压、肺炎、新生儿低氧性呼吸衰竭等而不会产生全身性副作用。
吸入NO可立即产生强效且选择性的肺血管舒张来改善通气与灌注的匹配，从而提高受损的肺的氧输送效率，并且呼吸NO可增大动脉血氧张力。呼吸NO导致肺血管扩张行为的迅速发生，该肺血管扩张行为是在没有全身性血管舒张的条件下开始呼吸后的数秒内进行的。一旦被吸入，NO透过肺部血管扩散至血流中，在其中通过与血红蛋白结合而迅速失活(NO双氧化反应)。所以，在急性和慢性肺动脉高血压的治疗中，吸入的NO的血管舒张效果被限制在这些肺治疗优势内。吸入的NO也可用于预防心脏病发作的成人的经皮冠状动脉干预后的缺血再灌注损伤。而且，吸入的NO可通过提高循环NO的生物代谢水平及其它机理、例如血浆中的循环亚铁血红蛋白的氧化、产生全身性的抗炎及抗血小板效果。最后，已知NO具有抗微生物活性。
发明内容
本发明提供在医疗应用中使用的一氧化氮(NO)的制备系统和方法。具体而言，提供了用于NO发生器的系统和方法，该NO发生器能够产生所需浓度的、供至呼吸系统以供患者吸入的纯净且安全的NO。
一方面，本发明提供一种用于产生一氧化氮的设备，其包括一对或多对电极、设置在所述电极下游的过滤器、以及设置在所述电极下游的清除剂。所述设备还包括：一个或多个传感器，其设计用来测定下述中的至少一项：气体的流速、所述电极上游的氧浓度、所述清除剂下游的一氧化氮浓度、以及所述清除剂下游的二氧化氮浓度；以及控制器，该控制器与所述电极和所述一个或多个传感器连接，其设计用来向所述电极供给电信号来控制所述电极的时间安排特性和火花特性。所述电极的火花特性决定了由所述电极产生的一氧化氮的浓度。
在一些实施方式中，所述电极包含碳化钨、碳、镍、铱、钛、铼和铂中的至少一种。
在一些实施方式中，所述电极包含铱。
在一些实施方式中，所述清除剂由氢氧化钙制成。
在一些实施方式中，所述一个或多个传感器包括设置在所述电极下游的气道流量计、设置在所述电极上游的氧传感器、设置在所述清除剂下游的一氧化氮传感器、以及设置在所述清除剂下游的二氧化氮传感器。
在一些实施方式中，点火线圈与所述控制器和所述电极连接。
在一些实施方式中，所述控制器还设计用来指导所述点火线圈将储存的电能供给至所述电极。
在一些实施方式中，供给至所述电极的所述电信号控制下述中的至少一项：每秒的电极火花组的数量、每个火花组的单个电极火花的数量、单个电极火花间的时间、以及脉冲持续时间。
在一些实施方式中，所述控制器还设计用来对来自所述一个或多个传感器的反馈作出响应，来改变下述中的至少一项：每秒的电极火花组的数量、每个火花组的单个电极火花的数量、单个电极火花间的时间、以及脉冲持续时间。
在一些实施方式中，所述设备还包括设置在所述电极上游的气泵。
在一些实施方式中，所述一个或多个传感器提供吸气的指示。
在一些实施方式中，所述控制器还设计用来对吸气的检出作出响应，来将所述电信号供给至所述电极。
在一些实施方式中，所述过滤器设计用来过滤在所述电极下游流动的、直径大于约0.22微米的颗粒。
另一方面，本发明提供一种被整合到呼吸系统中的、用于产生一氧化氮的设备，该呼吸系统包括呼吸设备、吸气通路、以及设置在所述吸气通路上的气道流量计。所述设备包括与所述吸气通路气体连接的一对或多对电极、设置在所述电极下游的过滤器、以及设置在所述电极下游的清除剂。所述设备还包括：一个或多个传感器，其设计用来测定所述电极上游的氧浓度、大气压、所述清除剂下游的一氧化氮浓度、以及所述清除剂下游的二氧化氮浓度中的至少一项；以及控制器，该控制器与所述电极、所述一个或多个传感器和所述气道流量计连接，其设计用来向所述电极供给电信号来控制所述电极的时间安排特性和火花特性。所述电极的火花特性决定了由所述电极产生的一氧化氮的浓度。
在一些实施方式中，所述电极设置在进口和出口之间，所述出口与所述吸气通路偶联。
在一些实施方式中，所述电极至少被部分地整合到所述吸气通路中。
在一些实施方式中，所述过滤器设置在所述吸气通路上。
在一些实施方式中，所述清除剂设置在所述吸气通路上。
在一些实施方式中，所述电极包含碳化钨、碳、镍、铱、钛、铼和铂中的至少一种。
在一些实施方式中，所述电极包含铱。
在一些实施方式中，所述清除剂由氢氧化钙制成。
在一些实施方式中，所述一个或多个传感器包括设置在所述电极上游的氧传感器、设置在所述清除剂下游的一氧化氮传感器、以及设置在所述清除剂下游的二氧化氮传感器。
在一些实施方式中，点火线圈与所述控制器和所述电极连接。
在一些实施方式中，所述控制器还设计用来指导点火线圈将储存的电能供给至电极。
在一些实施方式中，供给至所述电极的所述电信号控制下述中的至少一项：每秒的电极火花组的数量、每个火花组的单个电极火花的数量、单个电极火花间的时间、以及脉冲持续时间。
在一些实施方式中，所述控制器还设计用来对来自所述一个或多个传感器的反馈作出响应，来改变下述中的至少一项：每秒的电极火花组的数量、每个火花组的单个电极火花的数量、单个电极火花间的时间、以及脉冲持续时间。
在一些实施方式中，所述设备还包括设置在所述电极上游的气泵。
在一些实施方式中，所述气道流量计提供吸气的指示。
在一些实施方式中，所述控制器还设计用来对吸气的检出作出响应，来将所述电信号供给至所述电极。
在一些实施方式中，所述过滤器设计用来过滤在所述电极下游流动的、直径大于约0.22微米的颗粒。
在一些实施方式中，所述呼吸设备包括下述中的一个：呼吸机系统、持续气道正压(CPAP)系统、高频振荡呼吸机(HFOV)、面罩、鼻套管或吸入器。
又一方面，本发明提供一种被整合到呼吸系统中的、用于产生一氧化氮的设备，该呼吸系统包括呼吸设备和吸气通路。所述设备包括：室，该室具有室进口和设置在该室内至少一对或多对电极；以及主室，该主室设计用来提供通往患者的气道的流体路径。所述设备还包括：设置在所述电极下游的过滤器；设置在所述电极下游的清除剂；以及一个或多个传感器，其设计用来测定下述中的至少一项：所述电极上游的氧浓度、大气压、所述清除剂下游的一氧化氮浓度、以及所述清除剂下游的二氧化氮浓度。所述设备还包括与所述电极和所述一个或多个传感器连接的控制器。所述控制器设计用来向所述电极供给电信号来控制所述电极的时间安排特性和火花特性。所述室与所述主室连接，且所述室内的气体以非机械的方式导入所述主室。
在一些实施方式中，所述主室包括文氏管。
在一些实施方式中，所述设备还包括将所述室与所述主室的所述文氏管连接的通道。
在一些实施方式中，设计一股通过所述文氏管的气流来将所述室抽真空。
在一些实施方式中，所述设备还包括设置在所述室进口上游的预清除剂。
在一些实施方式中，所述设备还包括设置在所述室进口上游的预过滤器。
在一些实施方式中，所述主室和所述室限定平行的路径。
再一方面，本发明提供一种用于在呼吸系统中产生一氧化氮的方法，该呼吸系统包括与患者的气道连接的呼吸设备。所述方法包括：将具有一对电极的一氧化氮发生器与患者的气道偶联；启动所述一氧化氮发生器来产生所需浓度的一氧化氮气体；以及决定所述电极的所需火花特性来产生所需浓度的一氧化氮气体。所述方法还包括：一旦决定了所述火花特性，就向所述电极供给电信号以在所述电极间引发所需的火花特性，从而在供至患者的气道的气流中产生所需浓度的一氧化氮气体。
在一些实施方式中，启动所述一氧化氮发生器来产生所需浓度的一氧化氮气体包括：监测供至患者的气体流速、供至患者的气体的温度、以及供至患者的气体的压力中的至少一项；检出供至患者的气体流速、供至患者的气体的温度、以及供至患者的气体的压力中的至少一项的变化；以及确定所检出的变化是否表示一个吸气事件。
在一些实施方式中，所述方法还包括将供至患者的气流中的颗粒过滤。
在一些实施方式中，所述方法还包括将供至患者的气流中的二氧化氮和臭氧中的至少一种清除。
在一些实施方式中，决定所述电极的所需火花特性包括：测定大气压；以及决定每秒的电极火花组的数量、每个火花组的单个电极火花的数量、单个电极火花间的时间、以及脉冲持续时间。
在一些实施方式中，所述方法还包括：监测所述电极下游的一氧化氮浓度；确定一氧化氮浓度不等于一氧化氮的所需浓度；以及确定所述电极下游的一氧化氮浓度不等于所需的一氧化氮浓度，并对该结果作出响应，通过所述电信号来改变每秒的电极火花组的数量、每个火花组的单个电极火花的数量、单个电极火花间的时间、以及脉冲持续时间中的至少一项。
在一些实施方式中，所述方法还包括：监测所述电极下游的二氧化氮浓度；确定二氧化氮浓度大于预定的最大浓度；以及一旦确定所述电极下游的二氧化氮浓度大于预定的最大浓度，就停止向所述电极提供所述电信号。
通过以下说明书可以更清楚地了解本发明的上述方面和优点以及其它的繁忙和优点。在说明书中，参照构成说明书的一部分的附图，以示意性方式描述本发明的优选实施方式。但是，这些实施方式并不表示本发明的全部范围，所以应当参照权利要求书及本文来解释本发明的范围。
附图说明
如果对以下本发明的详述进行考虑，则会更好地理解本发明，并且清楚地了解以上所述的特征、方面和优点以外的其它特征、方面和优点。该详述参照以下附图。
图1显示根据本发明一个实施方式的呼吸系统的示意图。
图2显示根据本发明一个实施方式的图1的呼吸系统中的一氧化氮发生器的详细示意图。
图3显示供至根据本发明一个实施方式的图2的一氧化氮发生器的电极的电信号。
图4显示根据本发明另一个实施方式的呼吸系统的示意图。
图5显示根据本发明另一个实施方式的图4的呼吸系统中的一氧化氮发生器的详细示意图。
图6显示根据本发明一个实施方式的图5的一氧化氮发生器的一种实现形式。
图7显示根据本发明又一个实施方式的呼吸系统。
图8显示根据本发明再一个实施方式的呼吸系统。
图9是说明用于操作根据本公开的呼吸系统的步骤的流程图。
图10显示根据本发明一个实施方式的一氧化氮发生器的测试所用的原理图。
图11显示图2的一氧化氮发生器的测试时产生的NO和NO2浓度的说明图。
图12显示在10天的测试中由图2的一氧化氮发生器产生的NO和NO2浓度的说明图。
图13A显示对于图2的一氧化氮发生器，改变每秒火花组的数量对NO和NO2浓度的影响。
图13B显示对于图2的一氧化氮发生器，改变每组火花放电的数量对NO和NO2浓度的影响。
图13C显示对于图2的一氧化氮发生器，改变火花放电之间的时间对NO和NO2浓度的影响。
图13D显示对于图2的一氧化氮发生器，脉冲持续时间对NO和NO2浓度的影响。
图14显示在不同的大气压下由图2的一氧化氮发生器产生的NO和NO2浓度的说明图。
图15显示进入和离开清除剂的NO和NO2浓度的说明图，该清除剂在图2的一氧化氮发生器之后且与其串联。
图16显示进入和离开清除剂的NO和NO2浓度的说明图，该清除剂是图5的一氧化氮发生器的清除剂。
图17显示进入和离开清除剂的臭氧(O3)浓度的说明图，该清除剂是图2的一氧化氮发生器的清除剂。
图18A显示未使用的电极端的放大视图。
图18B显示持续10天的打火花后的图18A的电极端的放大视图。
图19A显示未使用的过滤器的放大视图。
图19B显示设置在持续10天的打火花后的电极下游的图19A的过滤器的放大视图。
图20A显示图19A的过滤器的能量色散X射线(EDX)光谱结果的说明图。
图20B显示图19B的过滤器的能量色散X射线(EDX)光谱结果的说明图。
图21显示由多种金属制成的电极所产生的NO2/NO比的说明图。
图22显示存在和不存在覆盖图5的一氧化氮发生器的微孔膜的情况下产生的NO和NO2浓度的说明图。
图23A显示麻醉的羔羊的平均肺动脉压(PAP)的说明图，该羔羊因输注U46619而具有急性肺动脉高血压，随后吸入用图1的呼吸系统产生的一氧化氮，将该一氧化氮与由压缩NO/N2气体钢瓶输送的一氧化氮进行比较。
图23B显示麻醉的羔羊的肺血管阻力指数(PVRI)的说明图，该羔羊具有急性肺动脉高血压，随后吸入用图1的呼吸系统产生的一氧化氮，将该一氧化氮与由压缩NO/N2气体钢瓶输送的一氧化氮进行比较。
图24A显示麻醉的羔羊的平均肺动脉压(PAP)的说明图，该羔羊具有急性肺动脉高血压，随后吸入用图4的呼吸系统在一氧化氮发生器持续打火花的条件下产生的一氧化氮，将该一氧化氮与由压缩气体钢瓶输送的一氧化氮进行比较。
图24B显示麻醉的羔羊的肺血管阻力指数(PVRI)的说明图，该羔羊具有急性肺动脉高血压，随后吸入用图4的呼吸系统在一氧化氮发生器持续打火花的条件下产生的一氧化氮，将该一氧化氮与由压缩气体钢瓶输送的一氧化氮进行比较。
图25A显示麻醉的羔羊的平均肺动脉压(PAP)的说明图，该羔羊具有急性肺动脉高血压，随后吸入用图4的呼吸系统在一氧化氮发生器间歇打火花的条件下产生的一氧化氮，将该一氧化氮与由压缩气体钢瓶输送的一氧化氮进行比较。
图25B显示麻醉的羔羊的肺血管阻力指数(PVRI)的说明图，该羔羊具有急性肺动脉高血压，随后吸入用图2的呼吸系统在一氧化氮发生器间歇打火花的条件下产生的一氧化氮，将该一氧化氮与由压缩气体钢瓶输送的一氧化氮进行比较。
具体实施方式
这里所用的术语“下游”和“上游”表示相对于气流的方向。术语“下游”相当于气流的方向，而术语“上游”是指与气流方向相反的方向。
目前，一氧化氮(NO)吸入疗法的实施要求使用沉重的压缩气体钢瓶、气体钢瓶配送网络、复杂的输送设备、气体监测及校正设备、以及训练有素的呼吸疗法员工。实施NO疗法的这些要求对实施NO疗法的机构(例如医院)提出了显著的成本要求，所以对接受NO疗法的患者提出了显著的成本要求。在许多机构中，NO吸入疗法可以是新生儿医学中使用的最昂贵的药物之一。体积硕大的气体钢瓶的使用以及NO吸入疗法的代价导致NO吸入疗法在全世界大部分地区无法使用，并且门诊患者无法使用。
为了生物医学目的而尝试了数种方法来产生NO，例如由N2O4化学制备NO要求用抗氧化剂进行彻底的清除。也尝试了各种电气系统，例如脉冲电弧、滑动电弧、介质阻挡、微波、电晕、射频感应耦合放电、以及非热大气压高频等离子体放电。然而，这些系统和方法产生大量的有害副产物(例如二氧化氮(NO2)和臭氧(O3))，并且需要复杂的纯化系统。
因为目前的吸附疗法用NO的给药和产生上的困难，希望能有一种轻量且经济的NO发生器，其可在患者的床边或便携式应用中用于NO吸入疗法。也希望让该NO发生器能方便地与现有的呼吸机系统偶联或整合到现有的呼吸机系统中。从安全性角度来看，有利的是使所产生的NO尽可能洁净，以使得即使在清除剂失效或耗尽的情况下，输送至患者的NO也不会被NO2或O3污染。
图1显示根据本发明的一个非限制性例子的呼吸系统10，其用于向患者11给予NO。呼吸系统10包括呼吸设备12和NO发生器14。在一些非限制性的例子中，呼吸设备12可以是呼吸机系统、持续气道正压(CPAP)系统、高频振荡呼吸机(HFOV)、面罩、鼻套管或吸入器。呼吸设备12设计用来形成通道以使气体能够进出患者11的气道。在一些非限制性的例子中，呼吸系统12可为患者提供机械换气(即提供正压以使患者11的肺膨胀)。在另一些非限制性的例子中，患者11可以自主呼吸，并且呼吸系统12可提供通往患者11的气道的流动路径。所示的呼吸系统12包括吸气通路18、呼气通路20、以及与吸气通路18偶联的气道流量计22。呼吸机16可以是生物医学应用(例如吸入疗法)中使用的市售的机械呼吸机。本领域公知，机械呼吸机16设计用来通过吸气通路18向患者11的呼吸道提供气流(例如空气或氮/氧混合气体)。然后，呼吸机16设计用来通过呼气通路20从患者11的呼吸道除去气流(例如呼出的气体)。藉此，呼吸机16可以为患者11模拟呼吸过程。气道流量计22测定吸气通路18中的气体流速。在一个非限制性的例子中，气道流量计22可以控制NO发生器14中由火花等离子体放电合成的NO的时间安排和量。
NO发生器14设置在进口24和出口26之间。气体(例如空气或氮/氧混合气体)在进口24处被抽至NO发生器14中。如将于下文中详述的，NO发生器14设计用来产生预定浓度的供患者11吸入的NO。由NO发生器14向出口26供给含NO的气体。出口26与气道流量计22上游的呼吸设备12的吸气通路18连接。
呼吸系统10包括预过滤器28、气泵30、气流传感器32，它们均设置在NO发生器14上游。预过滤器28设置在进口24下游、气泵30上游。气流传感器32设置在气泵30下游、NO发生器14上游。在一个非限制性的例子中，预过滤器28可以设计用来过滤直径大于约0.22微米(μm)的颗粒、水滴和细菌。应了解，被预过滤器28过滤的颗粒尺寸并不意味着以任何方式受到限制，过滤不同颗粒尺寸的其它不同的预过滤器也包括在本发明的范围内。在另一些非限制性的例子中，如果在进口24处提供的流体是经过预处理的(即已经过过滤和干燥)，则预过滤器28可以除去。在一些实施方式中，可以在预过滤器28上游设置预清除剂(未示出)，以从进口气体中除去例如CO2。从进口气体中除去CO2可不在需要从NO发生器14输出的气体中清除CO2。
气泵30设计用来从进口24抽气，并将气体以升高的压力供给至NO发生器14并通过出口26。应了解，在另一些非限制性的例子中，气泵30可以用风扇或波纹管式装置代替。气流传感器32设计用来测定从气泵30流向NO发生器14的气体流速。控制器33与NO发生器14、气泵30、气流传感器32以及气道流量计22连接。如将于下文中详述的，控制器33设计用来控制NO发生器14和气泵30的操作。
如图2所示，NO发生器14包括设置在电极36上游的氧传感器34。氧传感器34测定通过气泵30供至电极36的气体中的氧浓度。在一些非限制性的例子中，电极36可以包括一对或多对的单个电极，该单个电极可以由选自下组的材料制成，或者镀有选自下组的材料：碳化钨、碳、镍、铱、钛、铂、铼或上述材料的合金。在一个示例性的非限制性的例子中，电极36由铱制成或镀有铱，其原因在于，如下所述，作为NO发生器14的重要安全因素，与生成的NO浓度相比，铱可产生相对更低浓度的NO2。
点火线圈38与电极36连接，并设计用来储存和释放电能。由点火线圈38储存的能量被输送至电极36，以在电极36之间的间隙产生等离子体。只要供至电极36的气体中存在氮和氧，在电极36之间生成的等离子体就能产生NO。控制器33与点火线圈38连接，并设计用来控制点火线圈38何时输送所储存的能量，因而控制电极36何时打火花(即形成等离子体并产生NO)。应了解，在一些非限制性的例子中，控制器33可以与NO发生器14组合成一个便携式单元。
在电极36下游，NO发生器14包括清除剂42、后过滤器44、NO传感器46、以及NO2传感器48。后过滤器44设置在NO传感器46和NO2传感器48上游。清除剂42下游。清除剂42设计用来除去通过电极36的打火花而产生的等离子体中生成的有害副产物(例如NO2和O3)。在一个非限制性的例子中，清除剂42可以由氢氧化钙(Ca(OH)2)制成。后过滤器44设计用来过滤从电极36流向出口26的流体中的颗粒(例如来自清除剂42的碎片和/或打火花过程中从电极36脱落的颗粒)。这可防止患者11吸入载有颗粒的气体，并防止患者11吸入因打火花过程中的高温而蒸发的电极颗粒。在一个非限制性的例子中，后过滤器44可以设计用来过滤直径大于或小于约0.22μm的颗粒。应了解，被后过滤器44过滤的颗粒尺寸并不意味着以任何方式受到限制，过滤不同颗粒尺寸的其它不同的后过滤器也包括在本发明的范围内。然而，被后过滤器44过滤的颗粒尺寸应当足够小，以保证患者11的安全和健康。
NO传感器46测定从电极36流向出口26的气体中的NO浓度，NO2传感器48测定从电极36流向出口26的流体中的NO2浓度。
继续参照图2，控制器33接收来自电源50的输入功率。在一个非限制性的例子中，电源50可以位于NO发生器14外部(例如墙上的电源)。在另一个非限制性的例子中，电源50可以整合到NO发生器14中。在该非限制性的例子中，电源50可以是电池或可再充电电池的形式。控制器33包括收发器52和通信端口54。控制器33可以设计用来通过收发器52与外部处理器(未示出)和/或显示器(未示出)无线连接，该无线连接采用
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WiFi或任意本领域公知或将来会开发的无线通信手段。作为替代或者附加形式，控制器33可以设计用来通过通信端口54与外部处理器(未示出)和/或显示器(未示出)连接，该连接采用通用串行总线(USB)连接、以太网连接或任意本领域公知或将来会开发的有线通信手段。
控制器33与气泵30、气流传感器32、氧传感器34、NO传感器46以及NO2传感器48连接。在操作中，控制器33设计用来控制气泵30的排气量(即从进口24到出口26的气体流速)。例如，可以通过外部处理器将5升/分钟(L/min)的所需流速输入控制器33。在该非限制性的例子中，控制器33可以对由气流传感器32测得的流速作出响应，来调节气泵30的排气量，从而试图将流速维持在约5L/min的预定范围内。
由氧传感器34、NO传感器46以及NO2传感器48测得的浓度被通信发送至控制器33。在操作中，控制器33设计用来对由氧传感器34、NO传感器46以及NO2传感器48和气道流量计22测得的结果作出响应，来改变电极36的时间安排特性和火花特性。在一个非限制性的例子中，电极36的时间安排可以与患者11的吸气相匹配。如图3所示，控制器33设计用来向点火线圈38供给电信号，从而向电极36供给电信号，该电信号包括多个方波。在图3所示的非限制性的例子中，由控制器33供至电极36的电信号可以包括多组方波，其中各组中的每一个方波代表电极36的一个火花。在该非限制性的例子中，控制器33可以设计用来控制每秒的火花组的数量(B)、每组的单个火花的数量(N)、单个火花间的时间(P)、以及组内的每一个方波的脉冲持续时间(H)。
如将于下文中详述的，改变B、N、P和H的值可改变由NO发生器14产生的NO和NO2的浓度。通过改变B、N、P和H而收集的数据可以用来开发用于产生给定浓度的NO的理论模型。通过在不同的氧浓度、压力、湿度和温度下对NO发生器14进行测试，可进一步改进该理论模型。然后，在已知流向电极36的流体的氧浓度、压力、温度和/或湿度的情况下，控制器33可以计算出理想的B、N、P和H以产生所需浓度的NO。NO传感器46监测所产生的NO的浓度，并向控制器33提供反馈，该控制器33可以对所产生的NO的浓度与所需浓度的偏差作出响应，来相应地改变B、N、P和/或H的值。
在一个非限制性的例子中，供至电极36的气体的氧浓度可以是常数、输入控制器33的公知数值(例如空气含有21％的O2)。在该非限制性的例子中，氧传感器34可以从NO发生器14中省略。作为替代或者附加形式，可以在电极36上游设置压力传感器(未示出)，以测定环境压力。如下所述，由NO发生器14产生的NO量可以是大气压的函数。在一个非限制性的例子中，控制器33可以设计用来对由压力传感器测得的压力作出响应，来调节电极36的火花特性。作为替代或者附加形式，控制器33可以设计用来判断由NO2传感器48测得的NO2浓度是否超过预定值，藉此监测清除剂42的状态或健康状况。如果NO2浓度超过预定值，则清除剂42可能已耗尽，控制器33就可以让电极36停止打火花，并指示NO发生器14的使用者更换清除剂42。作为替代或者附加形式，比色pH传感器可以估算清除剂42的消耗情况。
在操作中，NO发生器14设计用来通过电极36的脉冲火花产生治疗浓度的NO，例如约百万分之5～80(ppm)。由NO发生器14产生的治疗浓度的NO可以供至吸气通路18，从而供至患者11。所以，NO发生器14不需要使用能使载有NO的气体流向患者11的阀门。在一个非限制性的例子中，可以通过控制器33来启动NO发生器14的电极36，使其持续地打火花。在另一个非限制性的例子中，可以通过控制器33来启动NO发生器14的电极36，使其在患者11的吸气过程中或之前打火花。在吸气过程中或之前启动电极36，可避免所产生的NO在呼气时的浪费，并且可使NO发生器14与持续操作相比功率需求更小。
控制器33可以设计用来基于下述项目来检出患者11的吸气：由气道流量计22测得的流速，吸气通路18中的温度，呼气通路20中的温度，吸气通路18中的压力和/或呼气通路20中的压力。由控制器33执行的、用于决定B、N、P和H的值以获得所需的NO浓度的理论模型可以根据电极36是持续打火花还是间歇打火花来调节(即在吸气过程中还是在吸气过程之前打火花)。
图4显示根据本发明另一个非限制性的例子的呼吸系统100的示意图。除了下述内容或由图4显而易见的内容外，图4的呼吸系统100与图1的呼吸系统10相似。如图4所示，呼吸系统100包括NO发生器102，该NO发生器102整合到呼吸设备12的吸气通路18中。通过整合到吸气通路18中的NO发生器102，因为呼吸机16向NO发生器102提供气流，所以呼吸系统100可以不包括预过滤器28、气泵30以及气流传感器32。
除了下述内容或由图5显而易见的内容外，图5的NO发生器102与图1的NO发生器14相似。如图5所示，清除剂42、后过滤器44、NO传感器46以及NO2传感器整合到吸气通路18中，NO发生器102包括包围或覆盖电极36的膜104。膜104保护电极36不受吸气通路18中的水滴或黏液的任何影响，同时使气体(例如空气或氮/氧混合气体)流过吸气通路18、自由地透过膜104。在一个非限制性的例子中，膜104可以是微孔聚四氟乙烯(PTFE)膜。应了解，电极36不需要完全整合到吸气通路18中，只有电极36的端部需要位于由吸气通路18限定的气体路径中。
在操作中，将NO发生器102安置在吸气通路18的管线中，可减少所生成的NO气体到达患者11肺部的输送时间。这可减少所生成的NO在到达患者11前就被氧化成NO2的可能性。将NO发生器102安置在吸气通路18的管线中，还可省去能使载有NO的气体流向患者11的阀门。在一个非限制性的例子中，控制器33设计用来在患者11的吸气过程中或之前使NO发生器102的电极36间歇地打火花。与电极36持续打火花相比，只在吸气过程中或吸气时产生NO，可使NO发生器102在患者11的整个呼吸循环时间的约四分之一～八分之一的时间内产生NO。这可减少NO发生器102所需的功率，有利于便携式应用，避免发生NO浪费，并且减小清除剂42的必要尺寸。
图6显示NO发生器102的一个非限制性的实现形式，其中，控制器33和点火线圈38被包封在基体110中。基体110与管112偶联，其设计成安置在呼吸系统或呼吸设备的吸气通路的管线中。电极36部分地设置在基体110内，以使得电极36的端部位于由管112限定的流体路径中。图示的NO发生器102包括电源线114，该电源线114与基体102连接，以向控制器33和电源50供电。电源线114可以从基体110上拆下，以有助于NO发生器102的便携性。
管112的第一末端116设计用来接收筒组件118，且管112的第二末端117设计成与吸气通路18偶联。筒组件118包括：设计成与管112的第一末端116偶联的筒进口119；设置在后过滤器44上游且与后过滤器44偶联的筒120；以及设计成与吸气通路18偶联的筒出口122。在一个非限制性的例子中，筒120可以填充有微孔材料(例如泡沫)。清除剂42设置在筒120和后过滤器44之间。
图7显示根据本发明的另一个非限制性例子的呼吸系统200，其具有NO发生器201。如图7所示，NO发生器201包括室202，该室202具有设置在电极206上游的室进口204。类似于上述电极36，电极206可以由控制器207供电，该控制器207设计用来控制能量何时输送给电极206，因而控制电极206何时打火花(即形成等离子体并产生NO)。室202通过通道210与主室208偶联。主室208包括主进口212、主出口214以及设置在它们之间的文氏管216。主出口214与患者的呼吸道气体连接。通道210与主室208的文氏管216偶联，并且包括后过滤器218和后清除剂220。后过滤器218设计用来过滤从室202经过通道210流向主室208的气体中的颗粒(例如打火花过程中从电极36脱落或蒸发的颗粒)。后清除剂220设计用来除去通过电极206的打火花而产生的等离子体中生成的有害副产物(例如NO2和O3)。在另一些非限制性的例子中，后过滤器218和/或后清除剂220可以设置在文氏管216下游的主室208中。
在一个非限制性的例子中，预过滤器222可以设置在室进口202上游，以除去供至室进口202的流体中的颗粒和/或水滴。作为替代或者附加形式，预清除剂224可以设置在室进口202上游，以除去潜在的对后清除剂220有害的化合物(例如二氧化碳(CO2))。预清除流向电极206的气体，可使后清除剂(并非后过滤器)220的尺寸减小。在一个非限制性的例子中，通过预清除减小后清除剂220的尺寸，后清除剂220能够在气管造口术管或气管插管内安置在电极206之间的火花间隙上方，从而在气道内、甚至是隆突附近产生NO。
在文氏管216下游设置有一个或多个传感器226。传感器226设计用来测定从文氏管216流向主出口214的气体中的氧浓度、NO浓度和/或NO2浓度。作为替代或者附加形式，室202可以包括一个或多个其它传感器(未示出)来测定室202内的压力、温度和湿度中的至少一项。
在一些非限制性的例子中，主室208、室202和/或通道210可以包括一个或多个其它通道或模块，例如呼吸机气流或呼吸设备。
在操作中，主进口212和室进口204接收气流(例如空气或氮/氧混合气体)。供至主进口212的气体流速与供至室进口204的气体流速相比可以足够大，藉此产生一股通过文氏管216的气流来将室202抽真空。室202的抽真空可将流体从室202抽至主室208中。NO发生器201的该操作可消除通过一个或多个阀门来控制注入主室208的富NO气体的总量的需要。NO发生器201还可以非机械形式(即不使用泵或阀门)向患者提供载有NO的气流。
控制器207的操作与上述控制器33相似，并且设计用来通过改变B、N、P和H来控制通过电极206的打火花而产生的NO的浓度。控制器207可以对由一个或多个传感器226测得的结果作出响应，来调节B、N、P和/或H。在一个非限制性的例子中，为了特定应用而生成的NO的所需浓度可以使用控制器207、基于流经主室208的气体的质量流速和室202的抽真空的量来计算。在一些非限制性的例子中，NO发生器201可以包括气流传感器(未示出)，该气流传感器与控制器207连接，以实现NO的定时吸气生成。在该非限制性的例子中，控制器207可以设计用来在患者的吸气过程中或之前启动电极206来产生NO，这可以减少电极206的磨损、NO向NO2的氧化、以及NO发生器201的功率要求。
图8显示根据本发明的另一个非限制性例子的呼吸系统300，其具有NO发生器301。除了下述内容或由图8显而易见的内容外，图8的NO发生器301与图7的NO发生器201相似。如图8所示，NO发生器301可以采用成比例的平行输送。与在输送给患者前将气体混合的情况不同，吸入可以经由平行的通道302从室202抽出富NO气体，并从主室208抽出流体。即，患者可以从平行的通道302直接抽取输出的气体，而不要求使用阀门或泵来将载有所生成的NO的气体供至患者。
如上所述，NO发生器14、102、201和301可以类似地操作来向患者的气道提供安全且纯净的NO。呼吸系统10、100、200和300中的各控制器(即控制器33和207)的操作可控制NO发生器14、102、201和301的操作。图9显示上述呼吸系统10、100、200和300中的任一个的操作的一个非限制性的例子。如图9所示，在步骤304中，NO发生器(例如NO发生器14、102、201和/或301)与患者的气道偶联。如上所述，NO发生器例如可以通过与吸气通路、文氏管、平行路径连接来与患者的气道偶联，或者NO发生器可以安置在患者的气道的管线中。在步骤306中，通过将NO发生器与患者的气道偶联，控制器(例如控制器33或控制器207)监测输入患者的传感器。在一些非限制性的例子中，控制器可监测NO发生器下游的氧浓度、环境压力、(以机械或非机械形式)供至患者的气体流速、NO发生器下游的NO浓度、以及NO发生器下游的NO2浓度。
然后，在步骤308中，控制器(例如控制器33或控制器207)判断是否应当启动NO发生器来产生NO以供患者吸入。在一些非限制性的例子中，控制器可以设计成在吸气事件时或临吸气事件之前启动(例如通过监测供至患者的气流、吸气通路中的压力、吸气通路中的温度等)。在另一些非限制性的例子中，控制器可以由NO发生器的使用者手动启动。一旦在步骤308中由控制器启动NO发生器，则在步骤310中，控制器可以决定所需的火花特性，该火花特性由脉冲电信号提供，被发送至电极(例如电极36或电极208)。控制器可以预先设计用来产生所需浓度的纯净且安全的NO气体以供患者吸入。在一个非限制性的例子中，NO气体的预设浓度作为上述的大气压和/或电极火花特性B、N、P和H的函数，在步骤310中由控制器决定。即，控制器可以基于测得的大气压来决定所需的电信号的B、N、P和H，以产生预设浓度的NO。
根据步骤310中决定的所需火花特性，控制器向电极发送相应的电信号，而在步骤312中，NO发生器通过火花等离子体放电产生预设浓度的纯净且安全的NO气体，以供至患者的气道。当NO发生器在步骤312中产生NO气体时，控制器监测来自传感器的输入，例如NO发生器上游的氧浓度、环境压力、(以机械式非机械的形式)供至患者的气体流速、NO发生器下游的NO浓度、以及NO发生器下游的NO2浓度。基于来自传感器的输入，控制器在步骤314中决定是否调节NO的产生。例如，如果控制器检测到输出的NO气体浓度实质上不等于所需的NO气体浓度，则控制器可以在步骤316中通过改变B、N、P和H中的至少一项来改变电极的火花特性，从而使得在线生成的NO气体浓度达到所需的NO气体浓度。作为替代或者附加形式，如果控制器检测到供至患者气道的气流的增加，则控制器可以在步骤316中通过相应地改变B、N、P和H中的至少一项来改变电极的火花特性。所以，控制器(例如控制器33或控制器207)设计用来基于来自一个或多个传感器的反馈来改变火花特性(即通过电极之间的火花等离子体放电而合成的NO气体的浓度)。
实施例
以下实施例详细列出了呼吸系统100和200以及/或者NO发生器14、102、201和301的可能的使用或实施方式，并且让本领域技术人员能更容易地理解本发明的原理。以下实施例以说明的方式提供，并不意味着以任何方式受到限定。
实施例1：在不同的氧浓度和氮浓度下测定NO和NO2的生成。
通过改变供至电极36的氮浓度和氧浓度来测试NO发生器14。该测试使用图10所示的测试设定在大气压下进行。控制器33设计用来使用下述设置来使电极36打火花：B＝25；N＝35；P＝240μs；以及H＝100μs。在5L/min的恒定气流下，在氧气水平为10％、21％、50％、80％和90％、余量为氮气的条件下，测定由NO发生器14产生的NO和NO2浓度。图11显示测试过程中产生的NO和NO2浓度。如图11所示，在50％氧处产生了NO(68±4ppm)和NO2(6±2ppm)的最大浓度。当氧浓度偏离50％时(即氧浓度增加到高于50％或氧浓度减少到低于50％)，产生较低浓度的NO和NO2。
实施例2：在持续10天的连续操作过程中测定NO和NO2浓度。
在21％的氧浓度(即空气中)和5L/min的恒定气体流速下测试NO发生器14。电极36由铱-铂制成。测试使用图10所示的测试设定在大气压下进行。控制器33设计用来使用下述设置来使电极36打火花来产生约50ppm的NO：B＝20；N＝20；P＝240μs；以及H＝70μs。图12显示在10天的测试中由NO发生器产生的NO和NO2浓度。如图12所示，在10天的测试中，NO和NO2浓度基本保持恒定。
实施例3：在不同的B、N、P和H下测定NO和NO2的生成。
如上所述，不同的B、N、P和H下的NO和NO2的生成的理论模型可以输入至各呼吸系统的控制器中。在21％的氧浓度(即空气中)和5L/min的恒定气体流速下测试NO发生器14。电极由铱-铂制成。测试使用图10所示的测试设定在大气压下进行。图13A显示在N＝25、P＝240μs、H＝100μs的条件下改变B的效果。如图13A所示，随着B值的增大，生成的NO和NO2的浓度显著且线性地增加。图13B显示在B＝35、P＝240μs、H＝100μs的条件下改变N的效果。如图13B所示，随着N值的增大，生成的NO和NO2的浓度显著且线性地增加。图13C显示在B＝35、N＝25、H＝100μs的条件下改变P的效果。如图13C所示，随着P值的增大，生成的NO和NO2的浓度显著且线性地增加。图13D显示在B＝35、N＝25、P＝240μs的条件下改变H的效果。如图13D所示，随着H值的增大，生成的NO和NO2的浓度显著且线性地增加。图12A-D所示的数据显示，NO的产生是可以(用B、N、P和H)精确控制的，并且NO的产生可因脉冲重复(B和N)和储能容量(P和H)而增加。
实施例4：在不同的大气压下测定NO和NO2的生成。
在21％的氧浓度(即空气中)下在500毫升的室内测试NO发生器14。控制器33设计用来使用下述设置来使电极36打火花：B＝100；N＝10；P＝140μs；以及H＝10μs。将NO发生器运行1分钟，在三分之一个绝对大气压力(ATA)、二分之一个ATA、一个ATA和两个ATA下测定NO和NO2浓度。图14显示在不同大气压下的NO和NO2浓度。如图14所示，与在一个ATA下生成的NO和NO2浓度相比，随着ATA的减小，NO和NO2的产生减少，随着ATA的增大，NO和NO2的产生增加。然而，在各个受试大气压下，NO2/NO的比例基本保持恒定。
实施例5：在不同的氧和氮浓度下测定进入和离开NO发生器14的清除剂42的NO和NO2浓度。
在5L/min的恒定气体流速下测试NO发生器14。电极36由铱-铂制成。测试使用图10所示的测试设定在大气压下进行。清除剂42包含72克(g)的Ca(OH)2，后过滤器44安置在清除剂42下游。控制器33设计用来使用下述设置来使电极36打火花：B＝25；N＝35；P＝240μs；以及H＝100μs。在21％(即空气)、50％和80％的氧水平和余量的氮条件下，在清除剂42的进入处(即上游)和离开处(即下游)测定由NO发生器14产生的NO和NO2浓度。图15显示测试过程中测得的NO和NO2浓度。如图15所示，在21％氧的条件下(即空气中)，NO发生器14产生了48±5ppm的NO，并且有44±5ppm离开了清除剂42。NO发生器14产生了4.1±0.4ppm的NO2，并且有0.5±0.03ppm离开了清除剂42。在50％氧的条件下，NO发生器14产生了68±11ppm的NO，并且有62±11ppm离开了清除剂42。NO发生器14产生了6.2±0.4ppm的NO2，并且有0.7±0.02ppm离开了清除剂42。在80％氧的条件下，NO发生器14产生了41±1ppm的NO，并且有37±2ppm离开了清除剂42。NO发生器14产生了3.9±0.5ppm的NO2，并且有0.9±0.04ppm离开了清除剂42。因此，清除剂42除去了约87％～95％的由NO发生器14产生的NO2。这些结果表明，清除剂42能在不减少NO浓度的情况下高效地除去NO2(在清除后低于环境保护局(EPA)的限制)。
实施例6：测定NO发生器102的清除剂42的进入处和离开处的NO和NO2浓度。
如上所述，NO发生器102与NO发生器14相似，但设置在吸气通路18的管线中、呼出的CO2的上游，这能使清除剂42的尺寸减小。在5L/min的恒定气体流速下测试NO发生器102。测试使用图10所示的测试设定在大气压下进行。电极36由铱-铂制成。清除剂42包含15g的Ca(OH)2，后过滤器44安置在清除剂42下游。控制器33设计用来使用下述设置来使电极36打火花：B＝35；N＝25；P＝240μs；以及H＝70μs。在21％(即空气)、50％和80％的氧水平和余量的氮条件下，在清除剂42的进入处(即上游)和离开处(即下游)测定由NO发生器102产生的NO和NO2浓度。图16显示测试过程中测得的NO和NO2浓度。如图16所示，清除剂42除去了约95％以上的由NO发生器102产生的NO2。这些结果与更大(75g)的清除剂42相似。因此，在NO发生器102中使用的具有更小的气流阻力(例如0.2cmH20*min*L-1)的更小的清除剂42能在不减少NO浓度的情况下有效地除去NO2。
实施例7：测定由NO发生器14产生的O3浓度并对其进行清除。
在5L/min的恒定气体流速下测试NO发生器14。电极36由铱-铂制成。测试使用图10所示的测试设定在大气压下进行。清除剂42包含72克(g)的Ca(OH)2，后过滤器44安置在清除剂42下游。控制器33设计用来使用下述设置来使电极36打火花：B＝25；N＝35；P＝240μs；以及H＝100μs。在21％(即空气)、50％和80％的氧水平和余量的氮的条件下，在清除剂42的进入处(即上游)和离开处(即下游)测定由NO发生器14产生的O3浓度。图17显示测试过程中测得的O3浓度。如图17所示，在21％氧的条件下(即空气中)，NO发生器14产生了十亿分之17±2(ppb)的O3，并且有<0.1ppb离开了清除剂42。在50％氧的条件下，NO发生器14产生了18±10ppb的O3，并且有<0.1ppb离开了清除剂42。在80％氧的条件下，NO发生器14产生了20±1ppb的O3，并且有<0.1ppb离开了清除剂42。这些结果表明，清除剂能高效地将O3除去至远低于EPA O3限制的可忽略水平。在NO发生器102的更小的清除剂42的测试中也得到了类似的结果。
实施例8：电极腐蚀。
如上所述，电极可能会因打火花而随着时间分解和蒸发。图18A显示新的铱电极端，图18B显示进行10天的以5L/min的气体流速产生50ppm的NO的操作后的用过的铱电极端。如图18B所示，电极端因为火花事件而发生降解，损失材料。因此，对NO发生器14和102中的后过滤器44以及NO发生器201和301中的后过滤器218有需求。由于电极的腐蚀和蒸发，电极碎片沉积于后过滤器44、218上。为了验证后过滤器44、218对电极碎片的捕获，在10天的打火花后，对颗粒尺寸截止值为0.22μm的后过滤器成像。图19A显示新的0.22μm后过滤器，图19B显示10天的操作后的0.22μm后过滤器。如图19B所示，用过的0.22μm或过滤器含有铱碎片。这通过图20A和图20B的图中所示的能量色散X射线(EDX)光谱得以验证。图20A显示新的0.22μm后过滤器的EDX光谱，图20B显示用过的0.22μm后过滤器的EDX光谱。如图20A和20B所示，用过的0.22μm后过滤器含有铱，而新的0.22μm后过滤器不含铱。因此，一个0.22μm后过滤器就足以且必须捕获由电极腐蚀产生的电极碎片。
实施例9：通过改变电极组成来将NO2的生成减至最小。
使用由碳化钨、碳、镍和铱制成的电极36，在5L/min的恒定气体流速下测试NO发生器14。测试使用图10所示的测试设定在大气压下进行。控制器33设计用来使用下述设置来使电极36打火花：B＝25；N＝35；P＝240μs；以及H＝50μs。图21显示以不同的电极组成产生的NO2/NO的比例。如图21所示，铱电极产生了4.5±0.1％的NO2/NO，镍电极产生了6.5±0.1％的NO2/NO，碳电极产生了7.8±0.5％的NO2/NO，碳化钨电极产生了12.9±1.9％的NO2/NO。显然，NO2/NO的比例越低越好，因此铱电极是电极36的组成的理想选择。
实施例10：测定NO和NO2透过NO发生器102的膜104的扩散速率。
如上所述，因为NO发生器102安置在吸气通路18的管线中，所以微孔膜104可以安置在电极36周围来保护它们不受水滴或气道分泌物的影响。在产生NO时，在0.5L/min的恒定气体流速下对NO发生器102进行5分钟的测试。将5分钟内产生的NO和NO2取平均，并测定带有膜104(+)和不带有膜104(－)的条件下的浓度。控制器33设计用来使用下述两套设置来使电极36打火花：设置#1：B＝25；N＝35；P＝240μs；以及H＝30μs。设置#2：B＝25；N＝35；P＝240μs；以及H＝60μs。图22显示在两种不同的打火花设置下、在带有膜104(+)和不带有膜104(－)的条件下在5分钟内产生的NO和NO2浓度。如图22所示，在带有膜104(+)的条件下产生的NO是在不带有膜104(－)的条件下产生的NO的95±2％，并且在带有膜104(+)的条件下产生的NO2是在不带有膜104(－)的条件下产生的NO的95±1％。因此，增加膜104不能显著改变NO发生器102的NO产生特性。
动物研究
动物研究经马萨诸塞州综合医院(马萨诸塞州波士顿)的机构动物护理和使用委员会批准。对八头重32±2kg的羔羊(新英格兰绵羊，新罕布什尔州的都福公司(Dover))进行研究。吸入通过面罩输送的氧气中的5％异氟烷(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚，伊利诺伊州迪尔菲尔德的巴克斯特公司(Baxter))来引发全身麻醉，随后在外科手术过程中维持在50％的氧气中含有1-4％的异氟烷水平。气管插管后，在羔羊体内留置颈动脉肺动脉导管。所有血液动力学测定均在麻醉的羔羊中进行，该羔羊用机械呼吸机(型号7200，加利福尼亚州普莱森顿的普丽班尼特公司(Puritan Bennett))以400ml/min的潮气量和12-15次呼吸/分钟的速率通气。
为了引发肺动脉高血压，将强效肺血管收缩剂U46619(密歇根州安娜堡的卡曼化学公司(Cayman Chemical))、即前列腺素内过氧化物H2的类似物以0.8-0.9μg/kg/min静脉输注，从而将肺动脉压(PAP)提升至30mmHg。用Gould6600放大系统(俄亥俄州伊斯特莱克的古尔德电子公司(Gould Electronics,Inc.))持续监测平均动脉压和PAP。在基线上、在U46619输注过程中、以及在吸入NO前后间歇地测定肺毛细血管楔压、心率、心输出量，该NO是用呼吸系统10产生的NO、用呼吸系统100产生的NO、或从压缩气体钢瓶输送并稀释至相同水平的NO。通过热稀释来评价心输出量，在静脉内推注10mL的冰冷盐水溶液后，取3次测定的平均值。用标准公式计算出肺血管阻力指数(PVRI)和心脏指数(CI)。气体钢瓶含有在氮中稀释的500ppm的NO。
实施例11：使用呼吸系统10在麻醉的羔羊中由空气持续地产生NO。
用作为患者11的麻醉的羔羊来测试呼吸系统10。U46619给药30分钟后，产生基线(BL)，然后启动呼吸系统10的NO发生器14来持续地打火花(即产生NO)。NO以5L/min泵入吸气通路18。电极36由铱-铂制成。一旦启动，控制器33就设计用来使用下述设置来使电极36进行4分钟的打火花：B＝35；N＝25；P＝240μs；以及H＝100μs，这产生了约40ppm的NO，然后控制器33停止NO发生器14。在将21％的氧供至NO发生器14的进口24时、将50％的氧供至NO发生器14的进口24时进行测试，并与从气体钢瓶以相同浓度向麻醉的羔羊提供NO的情况进行比较。
图23A显示测试持续时间内的麻醉的羔羊的平均肺动脉压(PAP)，图23B显示测试持续时间内的麻醉的羔羊的肺血管阻力指数(PVRI)。如图23A和23B所示，在呼吸21％和50％的氧时，在4分钟的窗口400过程中，当由NO发生器14持续地产生NO时，PAP和PVRI均迅速降低。此外，由NO发生器14产生的NO的PAP和PVRI降低，该降低与从气体钢瓶通过稀释以相同水平供给的NO的PAP和PVRI的降低相似。所以，在实施NO吸入疗法时，呼吸系统10可以是气体钢瓶的切实可行且等效的替代。
实施例12：使用呼吸系统100在麻醉的羔羊中由空气持续地产生NO。
用作为患者11的麻醉的羔羊来测试呼吸系统100。U46619给药30分钟后，产生基线(BL)，然后启动呼吸系统100的NO发生器102来持续地打火花(即产生NO)。电极36由铱-铂制成。一旦启动，控制器33就设计用来使用下述设置来使电极36进行4分钟的打火花：B＝35；N＝25；P＝240μs；以及H＝100μs，这产生了约40ppm的NO，然后控制器33停止NO发生器102。在将21％的氧供至吸气通路18时、将50％的氧供至吸气通路18时、以及从压缩气体钢瓶稀释并向麻醉的羔羊提供NO时进行测试。
图24A显示测试持续时间内的麻醉的羔羊的平均肺动脉压(PAP)，图24B显示测试持续时间内的麻醉的羔羊的肺血管阻力指数(PVRI)。如图24A和24B所示，在呼吸21％和50％的氧时，在4分钟的窗口402过程中，当由NO发生器102持续地产生NO时，PAP和PVRI均迅速降低。此外，由NO发生器102产生的NO的PAP和PVRI降低，该降低与由气体钢瓶供给的NO的PAP和PVRI的降低相似。此外，呼吸系统100的性能与呼吸系统10相似。所以，在实施NO吸入疗法时，呼吸系统100可以提供压缩气体钢瓶的切实可行且等效的替代。
实施例13：使用呼吸系统100在麻醉的羔羊中由空气间歇地产生NO。
用作为患者11的麻醉的羔羊来测试呼吸系统100。U46619给药30分钟后，产生基线(BL)，然后启动呼吸系统100的NO发生器102来间歇地打火花(即产生NO)。电极36由铱-铂制成。控制器33设计用来使用下述设置来使电极36只在吸气的第一个0.8秒内打火花，历时4分钟：B＝35；N＝25；P＝240μs；以及H＝100μs，然后控制器33停止NO发生器102。在将21％的氧供至吸气通路18时、将50％的氧供至吸气通路18时、以及从气体钢瓶向麻醉的羔羊提供NO时进行测试。
图25A显示测试持续时间内的麻醉的羔羊的PAP，图25B显示测试持续时间内的麻醉的羔羊的PVRI。如图25A和25B所示，在呼吸21％和50％的氧时，在4分钟的窗口400过程中，当由NO发生器102在吸气的第一个0.8秒内产生NO时，平均肺动脉压(PAP)和肺血管阻力指数(PVRI)迅速降低。此外，由NO发生器102产生的NO的PAP和PVRI降低，该降低与由压缩气体钢瓶供给并稀释的NO的PAP和PVRI的降低相似。此外，使电极36间歇地打火花时的呼吸系统100的性能与使电极36持续地打火花时的呼吸系统100和呼吸系统10相似。所以，实施NO吸入疗法时，用呼吸系统100间歇地产生NO可以是气体钢瓶的切实可行的替代。
虽然在上文中描述的本发明，但本发明延伸到上文所列或以下描述中的技术特征的任意组合。虽然在此参照附图详细描述了本发明的说明性实施方式，但应理解，本发明不限于这些精确的实施方式。而且，考虑单独或作为一个实施方式的一部分来描述的特定技术特征可以与其它单独描述的技术特征或其它实施方式的一部分进行组合，尽管该其它技术特征和实施方式未提及该特定技术特征。因此，本发明延伸到并未描述过的这些特定组合。
在上文中结合特定的实施方式和实施例来描述本发明时，本发明并不限于此，多种其它实施方式、实施例、应用、对实施方式、实施例和应用的更改和背离应当包含在这里所附的权利要求书的范围内。这里引用的每个专利和出版物的全文内容通过参考结合入本文，就如同每个这些专利和出版物单独通过参考结合入本文那样。

Claims (20)

1.一种用于产生一氧化氮的设备，其包括：
一对或多对电极，其设计用来从流向一对或多对电极的流体产生包含一氧化氮的气体；
一个或多个传感器，其设计用来测定流向一对或多对电极的流体的压力、温度和湿度中的至少一项；和
控制器，该控制器与所述一对或多对电极和所述一个或多个传感器连接，其设计用来向所述电极供给电信号来控制所述一对或多对电极的时间安排特性和火花特性，以产生由所述一对或多对电极生成的一氧化氮的浓度，所述控制器被配置为基于所述一个或多个传感器的测量值确定时间安排特性和火花特性，以产生所需的NO浓度。
2.如权利要求1所述的设备，其中，所述控制器被配置为通过基于一个或多个传感器的测量值控制下述中的一项或多项来确定时间安排特性和火花特性：每秒的火花组的数量(B)、每组的单个火花的数量(N)、单个火花之间的时间(P)、以及火花组中各单个波的脉冲持续时间(H)。
3.如权利要求2所述的设备，其中，所述控制器被配置为使用来自一个或多个传感器的信息，基于流向电极的流体的压力、温度和湿度中的至少一项来计算B、N、P和H。
4.如权利要求2所述的设备，其还包括NO传感器，该NO传感器被配置为测量从一个或多个电极流出的气体中NO的浓度，其中所述NO传感器向控制器提供反馈，使得控制器被配置为对NO传感器测量的NO浓度与所需的NO浓度的偏差作出响应，来改变B、N、P和H中至少一项的值。
5.如权利要求1所述的设备，其还包括与控制器和一个或多个电极连接的点火线圈。
6.如权利要求5所述的设备，其中，所述控制器被配置用来指导所述点火线圈将储存的电能供给至一个或多个电极。
7.如权利要求1所述的设备，其还包括吸气传感器，该吸气传感器配置为提供吸气的指示。
8.如权利要求7所述的设备，其中，所述控制器还设计用来对吸气的检出作出响应，来将电信号供给至一个或多个电极。
9.如权利要求1所述的设备，其中，所需的NO浓度在约5ppm至80ppm之间。
10.一种用于产生一氧化氮的设备，其包括：
一对或多对电极，其设计用来从流向一对或多对电极的流体产生包含一氧化氮的气体；
一个或多个传感器，其设计用来测定流向一对或多对电极的流体的压力、温度和湿度中的至少一项；和
控制器，该控制器与所述一对或多对电极和所述一个或多个传感器连接，其设计用来向所述电极供给电信号来控制所述一对或多对电极的时间安排特性和火花特性，以产生由所述一对或多对电极生成的一氧化氮的浓度，所述控制器被配置为通过基于一个或多个传感器的测量值控制下述中的一项或多项来控制一对或多对电极产生的一氧化氮浓度：每秒的火花组的数量(B)、每组的单个火花的数量(N)、单个火花之间的时间(P)、以及火花组中各单个波的脉冲持续时间(H)。
11.如权利要求10所述的设备，其中，所述控制器被配置为计算B、N、P和H，以产生所需的NO浓度。
12.如权利要求11所述的设备，其中，所述控制器被配置为使用来自一个或多个传感器的信息，基于流向电极的流体的压力、温度和湿度中的至少一项来计算B、N、P和H。
13.如权利要求11所述的设备，其中，所需的NO浓度在约5ppm至80ppm之间。
14.如权利要求10所述的设备，其中，所述一个或多个传感器包括设置在一个或多个电极上游的压力传感器，以测定环境压力。
15.如权利要求10所述的设备，其还包括NO传感器，该NO传感器被配置为测量从一个或多个电极流出的气体中NO的浓度。
16.如权利要求15所述的设备，其中，所述NO传感器向控制器提供反馈，使得控制器被配置为对NO传感器测量的NO浓度与所需的NO浓度的偏差作出响应，来改变B、N、P和H中至少一项的值。
17.如权利要求10所述的设备，其还包括与控制器和一个或多个电极连接的点火线圈。
18.如权利要求17所述的设备，其中，所述控制器被配置用来指导所述点火线圈将储存的电能供给至一个或多个电极。
19.如权利要求10所述的设备，其还包括吸气传感器，该吸气传感器配置为提供吸气的指示。
20.如权利要求19所述的设备，其中，所述控制器被配置为对吸气的检出作出响应，来将电信号供给至一个或多个电极。
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