CN116172943A - 一种可注射的缓释凝胶制剂及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可注射的缓释凝胶制剂，制备方法，以及制备治疗术后疼痛、癌性疼痛、慢性鼻‑鼻窦炎药物的用途。系由药学活性成分、表面活性剂、药学上可接受的溶剂组成，本发明制备简单，可操作性强。所述药物具备高载药量，能够减少给药次数；具有缓释效果，能够有效延长治疗时间，起到长效镇痛的作用，可用于早期术后疼痛以及癌性疼痛的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种可注射的缓释凝胶制剂，制备方法，以及制备治疗术后疼痛、癌性疼痛、慢性鼻-鼻窦炎药物的用途。所述药物具备高载药量，能够减少给药次数；具有缓释效果，能够有效延长治疗时间，起到长效镇痛的作用，可用于早期术后疼痛以及癌性疼痛的治疗。
背景技术
术后疼痛是术后即刻发生的急性组织损伤性疼痛，一般可持续术后3-7天。如果术后疼痛控制不佳，将对患者造成一系列生理心理影响，如失眠焦虑、烦躁不安、血压升高、心率加快、胃肠蠕动减少等，严重阻碍患者疾病治疗以及生活质量的提高。因此，有效的采取镇痛措施不仅可以缓解术后疼痛，还能降低围手术期不良反应的产生，缩短住院时间。
局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，能够在保持意识清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。代表药物主要有普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因等。其中罗哌卡因具有良好的耐受性，对心肌的毒性比布比卡因小，且具有明显的“感觉-运动神经分离”的现象，是术后镇痛的理想药物。然而，罗哌卡因的持续作用时间只有4-6小时，这对于术后长效镇痛的要求还远远不够。此外，罗派卡因不溶于水，目前临床上制剂多以普通的盐酸盐或甲磺酸盐水溶液为主，单次给药所需药液注射剂量大且作用时间较短。而多次给药不仅会导致患者顺应性差，还会引起血药浓度的峰谷效应，产生毒副作用。因此，开发一种高载药量、长效的罗派卡因制剂具有非常重要的临床应用价值。目前许多研究中涉及的罗哌卡因凝胶载药体系，大都需要借助其他材料载体来包载罗哌卡因，这在一定程度上限制了罗派卡因的载药量。专利CN113663080A公开了一种包载局部镇痛药物的近红外响应脂质体温敏凝胶，虽然能够实现响应性和可调性药物释放，但是脂质体包载药物的过程可能造成药物损失，包封率相对不高，引入的响应剂可能对周围组织存在副反应等影响。专利CN115054601A公开了在F127水凝胶溶液中加入可乐定和载罗哌卡因的电纺丝，混合获得可注射的缓释镇痛复合物。在一定程度上起到了控制药物释放和较长效神经阻滞作用，然而其可能受到合成过程相对困难、载药量受到限制等因素影响。因此，开发一种制备过程方便、凝胶体系简易有效的罗哌卡因制剂具有重要的临床意义。
慢性鼻-鼻窦炎(CRS)是一种病程大于12周发生于鼻窦黏膜的慢性炎性疾病，目前CRS的治疗方法主要有抗菌、激素药物治疗和手术治疗等，但仍有30％以上的患者效果不理想。糖皮质激素(GC)具有显著的抗炎、抗水肿和免疫抑制作用，是CRS药物治疗体系中最重要的药物，主要包括全身(口服)和局部(鼻用)两种用药方式。但是，目前使用的糖皮质激素鼻腔喷雾剂仍有不同程度的鼻粘膜吸收，其全身性的副作用仍然不容忽视。并且由于人类鼻粘膜表面含有大量的鼻纤毛及鼻黏液，它们的运动导致药物在鼻粘膜局部的滞留时间很短，仅有15-30分钟，药物往往尚末完全发挥治疗作用即被清除，致使临床疗效受到一定的影响。因此，开发一种延长药物制剂在鼻腔部位滞留时间、载药量可控缓释的鼻腔局部给药制剂具有非常重要的临床应用价值。专利CN204951925U公开了一种包载类固醇激素的可溶解支架，虽然能够实现药物缓释，但由于支架设计为逐渐降解，在支架放置的早期反应中已注意到局部上皮衰减和纤毛损失，这种炎症反应可导致临床不良事件，包括结痂、肉芽和疤痕等。凝胶是一种常用的药物载体，能够通过局部注射，有效将药物富集递送到目标区域。同时缓释凝胶可缓慢持续释放药物，极大程度减少给药次数和用药周期。专利CN101015559A公开了一种加入糠酸莫米松的鼻用即型凝胶剂，与普通混悬剂相比，作用时间延长，疗效更持久，但合成过程相对复杂，制备不便，鼻窦口阻塞时药物不易进入窦腔。
凝胶是一种常用的药物载体，能够通过局部注射，有效将药物富集递送到目标区域，同时缓释凝胶可缓慢持续释放药物，极大程度上减少了给药次数和用药周期。小分子药物凝胶制剂，是指小分子药物通过氢键、π-π相互作用等分子间作用力构建三维网络结构，阻止液体流动，从而使整个体系凝胶固态化。相较于传统大分子凝胶，小分子药物凝胶可减少大分子材料引入引发交联形成凝胶体系，减少大分子材料的降解和长期使用所带来的副作用和炎症反应。同时小分子药物凝胶通过自身分子结构特性参与形成凝胶体系，实现真正意义上的药物自递送，极大程度上提高了药物的生物利用度。
发明内容
针对现有药物制剂存在的制备工艺繁复、包封率较低等问题，本发明提供了一种可注射的缓释凝胶制剂及其制备方法，旨在制备能够提高药物载药量，有效延长药物作用时间，有效缓解早期术后疼痛和长期癌痛，治疗慢性鼻-鼻窦炎的药物。
本发明的一种可注射的缓释凝胶制剂，包括：药学活性成分、表面活性剂、药学上可接受的溶剂。
进一步地，上述一种可注射的缓释凝胶制剂，其中药学活性成分选自下述一种或一种以上药物：局部麻醉药物、抗炎药物。
进一步地，上述一种可注射的缓释凝胶制剂，其中局部麻醉药物选自下述：罗哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、甲哌卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、苯佐卡因、达克罗宁等。优选的，是罗哌卡因。
进一步地，上述一种可注射的缓释凝胶制剂，其中抗炎药物选自下述：阿司匹林、水杨酸钠、水杨酸镁、水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯、二氟尼柳、布洛芬、苯氧基布洛芬、酮基布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、地塞米松等。优选的，是双氯芬酸、吲哚美辛、地塞米松。
进一步地，上述一种可注射的缓释凝胶制剂，所述药学活性成分占组合物总量的0.1％至30％(w/w)；优选的，是0.1％至10％(w/w)。
其中表面活性剂选自下述：硬脂酸、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、单硬脂酸甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)、胆固醇、棕榈酸、泊洛沙姆407(F127)、泊洛沙姆188(F68)、吐温-80、硬脂酸聚烃氧40酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、聚山梨酯80、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、单宁酸中的一种或组合。优选的，是硬脂酸、泊洛沙姆407(F127)、单宁酸。
所述表面活性剂占组合物总量的0.1％至30％(w/w)；优选的，是0.5％至10％(w/w)。
其余为溶剂。药学上可接受的溶剂选自下述：包括但不限于聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)中的一种或组合。优选的，是聚乙二醇400(PEG400)。
本发明还提供了一种可注射的缓释凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将上述的药学活性成分、表面活性剂加入药学上可接受的溶剂中，在常温或加热条件下搅拌至澄清均一的混合溶液。
(2)将溶液置于室温下静置，即得到可注射的缓释凝胶制剂。
本发明的一种可注射的缓释凝胶制剂，一方面相较于其他发明专利通过引入药物载体包载药物，药物仅是作为凝胶中的一个溶解成分，本发明采用药辅合一策略，利用药物自身分子结构特点，通过本发明加热溶解冷却成胶的制备方法形成药物的纤维晶体结构，利用氢键和π-π相互作用等分子间作用力直接参与凝胶结构形成，具有增溶和长效的优势。同时，本发明配方制备简单，可操作性强，且具备局部可注射性能，有利于实现药物的局部递送和缓释。
现有的制剂中，药物载药量相对较低，药物释放过快，药物体内作用时间较短，从而无法满足临床应用需求。本发明构建的可注射的缓释凝胶制剂，具备高载药量，有效减少给药次数和给药周期。且具备局部可注射特性，具有局部高浓度、缓慢释放药物的特点。相较于罗哌卡因水溶性小，只有0.13mg/ml，本发明的罗哌卡因缓释凝胶制剂，最大载药量可达80mg/ml。同时相较于传统罗哌卡因注射液作用时长只有4-6小时，本发明的罗哌卡因缓释凝胶制剂能有效缓解疼痛至少96小时。
附图说明
图1：罗哌卡因凝胶的制备工艺流程图
图2：罗哌卡因凝胶溶液和凝胶状态图
图3：罗哌卡因凝胶体外可注射性图
图4：实施例1的罗哌卡因凝胶体内可注射性图
图5：实施例1的罗哌卡因凝胶流变性能图
图6：罗哌卡因凝胶组、罗哌卡因游离药组、空白凝胶组、生理盐水对照组在不同时间点大鼠机械缩足阈值图
图7：罗哌卡因凝胶药物体内代谢
其中箭头所示部分被为剩余凝胶
图8：罗哌卡因凝胶组织毒性(术后14天)
具体实施例
实施例1：
可注射的罗派卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取罗哌卡因6％(w/w)、硬脂酸3％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得罗哌卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸罗哌卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、罗哌卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸罗哌卡因组的药物作用时长为8小时，而罗哌卡因凝胶组药物作用时长达96h,罗哌卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例2：
可注射的罗派卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取罗哌卡因6％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)6％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得罗哌卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸罗哌卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、罗哌卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸罗哌卡因组的药物作用时长为8小时，而罗哌卡因凝胶组药物作用时长达96h,罗哌卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例3：
可注射的罗派卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取罗哌卡因6％(w/w)、硬脂酸6％(w/w)，溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得罗哌卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸罗哌卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、罗哌卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸罗哌卡因组的药物作用时长为8小时，而罗哌卡因凝胶组药物作用时长达96h,罗哌卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例4：
可注射的罗派卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取罗哌卡因6％(w/w)、硬脂酸3％(w/w)、泊洛沙姆188(F68)3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得罗哌卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸罗哌卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、罗哌卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸罗哌卡因组的药物作用时长为8小时，而罗哌卡因凝胶组药物作用时长达96h,罗哌卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例5：
可注射的罗派卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取罗哌卡因6％(w/w)、泊洛沙姆188(F68)6％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得罗哌卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸罗哌卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、罗哌卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸罗哌卡因组的药物作用时长为8小时，而罗哌卡因凝胶组药物作用时长达96h,罗哌卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例6：
可注射的罗派卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取罗哌卡因6％(w/w)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)6％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得罗哌卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸罗哌卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、罗哌卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸罗哌卡因组的药物作用时长为8小时，而罗哌卡因凝胶组药物作用时长达96h,罗哌卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例7：
可注射的罗派卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取罗哌卡因6％(w/w)、亚甲蓝0.75％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得罗哌卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸罗哌卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、罗哌卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸罗哌卡因组的药物作用时长为8小时，而罗哌卡因凝胶组药物作用时长达96h,罗哌卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例8：
可注射的罗派卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取罗哌卡因6％(w/w)、硬脂酸3％(w/w)、单宁酸3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得罗哌卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸罗哌卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、罗哌卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸罗哌卡因组的药物作用时长为8小时，而罗哌卡因凝胶组药物作用时长达96h,罗哌卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例9：
可注射的罗派卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取罗哌卡因6％(w/w)、单宁酸3％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得罗哌卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸罗哌卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、罗哌卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸罗哌卡因组的药物作用时长为8小时，而罗哌卡因凝胶组药物作用时长达96h,罗哌卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例10：
可注射的利多卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取利多卡因6％(w/w)、硬脂酸3％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得利多卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸利多卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、利多卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸利多卡因组的药物作用时长为2小时，而利多卡因凝胶组药物作用时长达30h,利多卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例11：
可注射的利多卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取利多卡因6％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)6％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得利多卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸利多卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、利多卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸利多卡因组的药物作用时长为2小时，而利多卡因凝胶组药物作用时长达30h,利多卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例12：
可注射的利多卡因缓释凝胶制剂的制备和应用
称取利多卡因6％(w/w)、硬脂酸6％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得利多卡因凝胶。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为4组，每组4只大鼠，分别为：A、生理盐水组：切口附近注射生理盐水0.25ml；B、盐酸利多卡因组：切口附近注射,剂量为0.25ml；C、利多卡因凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；D、空白凝胶组：切口附近注射，剂量为0.25ml；此4组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
切口痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，按Brennan法从足底近端0.5cm处向趾部做一长约1cm的切口，切开皮肤，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止及附着完整。按压止血后，用细针缝合皮肤2针，于切口旁分别注射A、B、C、D组对应的药物。整个手术操作过程约10min,并由同一人完成，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定术后给药后2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。
结果显示，盐酸利多卡因组的药物作用时长为2小时，而利多卡因凝胶组药物作用时长达30h,利多卡因凝胶组药物作用持续时间相较于游离药组显著延长。
实施例13：
可注射的地塞米松缓释凝胶制剂的制备和应用
称取地塞米松3％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得地塞米松凝胶。
慢性鼻窦炎兔模型模型建立：21只新西兰雄兔，2.5-3.0kg，随机分为4组。分别为，A、正常对照组(非治疗组，n＝3)，B、假手术组，(n＝6)，C、地塞米松游离药组，(n＝6)，D、地塞米松凝胶组(n＝6)。B、C、D三组第0、7天皮下注射1mL含2.5％卵清蛋白(OVA)和0.4％氢氧化铝致敏；第14天通过手术操作，将聚丙烯导管(10.5cm*2.3mm)插入一侧鼻窦。第14-28天，通过导管以0.5mL含2.5％OVA(在NaCl 0.9％中稀释)滴灌窦腔，3次/周。第28-56天，通过导管以0.5mL含50ngSEB滴灌窦腔，3次/周。第57-63天，B组不予后续处理；C组予以窦腔内注射100ul地塞米松游离药，共1次；D组予以窦腔内注射100ul地塞米松凝胶，共1次。所有实验动物第63天处死。
结果显示D组(地塞米松凝胶组)与B组(假手术组)、C组(地塞米松游离药组)相比，明显抑制和改善感染和炎症反应，减轻窦口粘膜水肿。(p<0.05)
实施例14：
可注射的地塞米松缓释凝胶制剂的制备和应用
称取地塞米松3％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)3％(w/w)、单宁酸3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得地塞米松凝胶。
慢性鼻窦炎兔模型模型建立：21只新西兰雄兔，2.5-3.0kg，随机分为4组。分别为，A、正常对照组(非治疗组，n＝3)，B、假手术组，(n＝6)，C、地塞米松游离药组，(n＝6)，D、地塞米松凝胶组(n＝6)。B、C、D三组第0、7天皮下注射1mL含2.5％卵清蛋白(OVA)和0.4％氢氧化铝致敏；第14天通过手术操作，将聚丙烯导管(10.5cm*2.3mm)插入一侧鼻窦。第14-28天，通过导管以0.5mL含2.5％OVA(在NaCl 0.9％中稀释)滴灌窦腔，3次/周。第28-56天，通过导管以0.5mL含50ngSEB滴灌窦腔，3次/周。第57-63天，B组不予后续处理；C组予以窦腔内注射100ul地塞米松游离药，共1次；D组予以窦腔内注射100ul地塞米松凝胶，共1次。所有实验动物第63天处死。
结果显示D组(地塞米松凝胶组)与B组(假手术组)、C组(地塞米松游离药组)相比，明显抑制和改善感染和炎症反应，减轻窦口粘膜水肿。(p<0.05)
实施例15：
可注射的地塞米松缓释凝胶制剂的制备和应用
称取地塞米松3％(w/w)、硬脂酸3％(w/w)、单宁酸3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，沸水浴加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得地塞米松凝胶。
慢性鼻窦炎兔模型模型建立：21只新西兰雄兔，2.5-3.0kg，随机分为4组。分别为，A、正常对照组(非治疗组，n＝3)，B、假手术组，(n＝6)，C、地塞米松游离药组，(n＝6)，D、地塞米松凝胶组(n＝6)。B、C、D三组第0、7天皮下注射1mL含2.5％卵清蛋白(OVA)和0.4％氢氧化铝致敏；第14天通过手术操作，将聚丙烯导管(10.5cm*2.3mm)插入一侧鼻窦。第14-28天，通过导管以0.5mL含2.5％OVA(在NaCl 0.9％中稀释)滴灌窦腔，3次/周。第28-56天，通过导管以0.5mL含50ngSEB滴灌窦腔，3次/周。第57-63天，B组不予后续处理；C组予以窦腔内注射100ul地塞米松游离药，共1次；D组予以窦腔内注射100ul地塞米松凝胶，共1次。所有实验动物第63天处死。
结果显示D组(地塞米松凝胶组)与B组(假手术组)、C组(地塞米松游离药组)相比，明显抑制和改善感染和炎症反应，减轻窦口粘膜水肿。(p<0.05)
实施例16：
可注射的紫杉醇缓释凝胶制剂的制备和应用
称取紫杉醇3％(w/w)、硬脂酸3％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得紫杉醇凝胶。
乳腺癌皮下瘤模型建立：取10周龄雌性裸鼠，皮下接种5*10^6个人乳腺癌细胞(MCF-7)，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：瘤周注射PBS 0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；B、紫杉醇游离药组：瘤周注射1mg/ml，剂量为0.2mlPTX注射液，在第0、4、8、12天共给药4次；C、紫杉醇凝胶组：瘤周注射40mg/ml，剂量为30ul,共给药1次；
结果显示与PBS组和紫杉醇游离药组相比，紫杉醇凝胶组能够实现药物长效释放，有效杀伤肿瘤细胞，肿瘤体积明显减小(p＜0.05)。
实施例17：
可注射的紫杉醇缓释凝胶制剂的制备和应用
称取紫杉醇3％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)6％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得紫杉醇凝胶。
乳腺癌皮下瘤模型建立：取10周龄雌性裸鼠，皮下接种5*10^6个人乳腺癌细胞(MCF-7)，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：瘤周注射PBS 0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；B、紫杉醇游离药组：瘤周注射1mg/ml，剂量为0.2mlPTX注射液，在第0、4、8、12天共给药4次；C、紫杉醇凝胶组：瘤周注射40mg/ml，剂量为30ul,共给药1次；
结果显示与PBS组和紫杉醇游离药组相比，紫杉醇凝胶组能够实现药物长效释放，有效杀伤肿瘤细胞，肿瘤体积明显减小(p＜0.05)。
实施例18：
可注射的紫杉醇缓释凝胶制剂的制备和应用
称取紫杉醇3％(w/w)、硬脂酸6％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得紫杉醇凝胶。
乳腺癌皮下瘤模型建立：取10周龄雌性裸鼠，皮下接种5*10^6个人乳腺癌细胞(MCF-7)，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：瘤周注射PBS 0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；B、紫杉醇游离药组：瘤周注射1mg/ml，剂量为0.2mlPTX注射液，在第0、4、8、12天共给药4次；C、紫杉醇凝胶组：瘤周注射40mg/ml，剂量为30ul,共给药1次；
结果显示与PBS组和紫杉醇游离药组相比，紫杉醇凝胶组能够实现药物长效释放，有效杀伤肿瘤细胞，肿瘤体积明显减小(p＜0.05)。
实施例19：
可注射的紫杉醇缓释凝胶制剂的制备和应用
称取紫杉醇3％(w/w)、单宁酸3％(w/w)、泊洛沙姆407(F127)3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得紫杉醇凝胶。
乳腺癌皮下瘤模型建立：取10周龄雌性裸鼠，皮下接种5*10^6个人乳腺癌细胞(MCF-7)，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：瘤周注射PBS 0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；B、紫杉醇游离药组：瘤周注射1mg/ml，剂量为0.2mlPTX注射液，在第0、4、8、12天共给药4次；C、紫杉醇凝胶组：瘤周注射40mg/ml，剂量为30ul,共给药1次；
结果显示与PBS组和紫杉醇游离药组相比，紫杉醇凝胶组能够实现药物长效释放，有效杀伤肿瘤细胞，肿瘤体积明显减小(p＜0.05)。
实施例20：
可注射的紫杉醇缓释凝胶制剂的制备和应用
称取紫杉醇3％(w/w)、硬脂酸3％(w/w)、单宁酸3％(w/w)溶于1ml聚乙二醇400(PEG400)中，加热搅拌至完全溶解。室温冷却静置，即得紫杉醇凝胶。
乳腺癌皮下瘤模型建立：取10周龄雌性裸鼠，皮下接种5*10^6个人乳腺癌细胞(MCF-7)，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：瘤周注射PBS 0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；B、紫杉醇游离药组：瘤周注射1mg/ml，剂量为0.2mlPTX注射液，在第0、4、8、12天共给药4次；C、紫杉醇凝胶组：瘤周注射40mg/ml，剂量为30ul,共给药1次；
结果显示与PBS组和紫杉醇游离药组相比，紫杉醇凝胶组能够实现药物长效释放，有效杀伤肿瘤细胞，肿瘤体积明显减小(p＜0.05)。
Claims (5)
1.一种可注射的缓释凝胶制剂，其特征是由药学活性成分、表面活性剂、药学上可接受的溶剂组成，所述药学活性成分占组合物总量的0.1％至30％(w/w)；所述表面活性剂占组合物总量的0.1％至30％(w/w)；其余为溶剂；
所述药学活性成分选自下述一种或一种以上药物：局部麻醉药物、抗炎药物；
其中局部麻醉药物选自下述：罗哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、甲哌卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、苯佐卡因或达克罗宁；
抗炎药物选自下述：阿司匹林、水杨酸钠、水杨酸镁、水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯、二氟尼柳、布洛芬、苯氧基布洛芬、酮基布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、地塞米松；
上述表面活性剂选自下述：硬脂酸、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、单硬脂酸甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、胆固醇、棕榈酸、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、吐温-80、硬脂酸聚烃氧40酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、聚山梨酯80、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、单宁酸中的一种或组合；
药学上可接受的溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或组合。
2.如权利要求1可注射的缓释凝胶制剂，其特征是所述的药学活性成分占组合物总量的0.1％至10％(w/w)。
3.如权利要求1可注射的缓释凝胶制剂，其特征是所述的局部麻醉药物是罗哌卡因；抗炎药物选自双氯芬酸、吲哚美辛、地塞米松；表面活性剂选自硬脂酸和泊洛沙姆407的一种或组合；溶剂选自聚乙二醇400。
4.一种如权利要求1所述的可注射的缓释凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将前述的药学活性成分、表面活性剂加入药学上可接受的溶剂中，在常温或加热条件下搅拌至澄清均一的混合溶液。
(2)将溶液置于室温下静置，即得到可注射的缓释凝胶制剂。
5.一种如权利要求1所述的可注射的缓释凝胶制剂用于制备缓解疼痛或治疗慢性鼻-鼻窦炎的药物。
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2023
- 2023-02-15 CN CN202310116934.0A patent/CN116172943B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116172943B (zh) | 2024-01-26 |
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