CN116171162A - 用于增强线粒体生物发生和激活PGC-1α的组合物和方法 - Google Patents

用于增强线粒体生物发生和激活PGC-1α的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于增强哺乳动物中的线粒体生物发生或用于激活哺乳动物中的PGC‑1α的方法和化合物，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的L‑麦角硫因，其类似物或衍生物，或药学上可接受的盐，酸，酯，类似物或其衍生物(例如，作为活性成分)。L‑麦角硫因的施用也能够通过增强线粒体生物发生来缓解线粒体功能障碍和增强细胞功能，和/或通过改善线粒体生物发生来促进健康和长寿。

Description

用于增强线粒体生物发生和激活PGC-1α的组合物和方法
技术领域
本发明涉及增强哺乳动物线粒体生物发生的方法领域和哺乳动物中PGC-1α激活领域，更具体地涉及通过激活PGC-1α增强线粒体生物发生的组合物和方法，或涉及PGC-1α激活的组合物和方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的：L-麦角硫因，其类似物或其衍生物，或其药学上可接受的盐，酸，酯，类似物或衍生物。
背景技术
线粒体生物发生是产生新线粒体的细胞过程，这是细胞适应环境和生理条件决定的不断变化的能量需求的方式之一。在燃料供应减少(例如热量限制)或能量需求增加(例如运动)的情况下，细胞需要调整其代谢过程以维持细胞能量(如ATP)的可用性以满足组织的能量需求。与年龄相关的线粒体生物发生下降已被证明与线粒体质量损失和线粒体功能的下降有关，特别是在骨骼肌、心脏和大脑等高能量需求组织中。另一方面，增加线粒体生物发生可以缓解线粒体功能障碍并增强细胞功能。已知调节线粒体生物发生的途径会影响寿命，并且有许多干预措施已被证明可以通过(除其他影响外)改善线粒体生物发生来促进健康和长寿。与年龄相关的PGC-1α水平下降可能是线粒体生物发生能力丧失的主要原因之一。因此，支持PGC-1α的表达、活化和活性是支持线粒体生物发生的关键目标。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α(PGC-1α)是众所周知的体内能量代谢控制因子。PGC-1α最初被确定为棕色脂肪组织中的转录偶联因子，其激活转录依赖于核受体PPARγ。然后发现，不仅PPARγ，PGC-1α也与许多核受体或各种转录因子相互作用，参与多种生物反应，例如适应性产热，线粒体生物发生，葡萄糖/脂肪酸代谢，骨骼肌中的纤维类型转换和心脏发育。
PGC-1α的表达和活性受细胞自主因子(例如AMP激活激酶(AMPK)和mTOR)和激素来源的系统性因子(如胰岛素，胰高血糖素，糖皮质激素和中枢调节的神经输出)的调节。PGC-1α的活性除了受其表达水平的调控外，还受多种翻译后修饰的控制，包括磷酸化、泛素化和乙酰化。
到目前为止，去乙酰化酶(Sirt1)是唯一能够使PGC-1α去乙酰化的蛋白质。Sirt1属于III类组蛋白/蛋白质脱乙酰酶蛋白家族，包括哺乳动物中的七个成员(即Sirt1-Sirt7)，具有不同的细胞定位。Sirt1是沉默信息调节因子2(Sir2)的哺乳动物同源物，最初被确定为参与抑制酵母中沉默交配型位点的反式作用因子。Sirt是研究最多的哺乳动物直系同源物，如上所述，它负责PGC-1α的脱乙酰化。与浓缩染色质结构并减弱一般转录活性的组蛋白去乙酰化不同，PGC-1α去乙酰化增强其共激活转录因子活性，进而诱导其靶基因的转录。
L-麦角硫因是一种水溶性氨基酸，主要存在于蘑菇中，但也存在于帝王蟹、以含有L-麦角硫因的草为食的动物的肉及其他食物中。L-麦角硫因不能由人体(或其他脊椎动物)合成，只能通过饮食来补充。该化合物在人体组织中分布广泛，在红细胞、肝脏、精液、骨髓、晶状体、角膜和肾脏中蓄积较多。L-麦角硫因是一种强大的能量提升抗氧化剂。它是必需氨基酸组氨酸的天然硫醇/硫酮衍生物，其分子式为C9H15N3O2S–与氢结合，最后的硫实际上将其归类为“硫醇”，“–SH基团”，被称为硫醇基或硫基。硫醇对软金属具有很强的亲和力，这有助于L-麦角硫因的清除作用。
因此，需要具有用于增强线粒体生物发生或PGC-1α活化的新颖有效的化合物和方法。
发明内容
本概述是为了以简化的形式介绍一系列概念，并在下面的详细说明中进一步描述。本概述不旨在确定要求保护的主题的关键特征或基本特征，也不用于限制要求保护的主题的范围。
本发明涉及用于增强哺乳动物(例如，动物或人类)中线粒体生物发生的化合物和方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的L-麦角硫因、其类似物或衍生物，或药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物(例如，作为活性成分)。特别是，令人惊讶地发现，L-麦角硫因可以通过激活PGC-1α来增强线粒体生物发生。此外，L-麦角硫因的施用进一步能够通过增强线粒体生物发生来缓解线粒体功能障碍和增强细胞功能，并且能够通过改善线粒体生物发生来促进健康和长寿。
本发明的一个方面提供了一种增强哺乳动物线粒体生物发生的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的L-麦角硫因、其类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物，作为活性成分。
在一些实施方案中，施用L-麦角硫因通过激活PGC-1α来增强线粒体生物发生。
在一些实施方案中，施用L-麦角硫因增强线粒体生物发生，用来缓解线粒体功能障碍、增强细胞功能或促进健康和长寿。
在一些实施方案中，施用L-麦角硫因增强线粒体生物发生，用来促进健康和长寿。
在一些实施方案中，在一些实施方案中，L-麦角硫因的施用量范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM、1μM至500μM、1μM至5mM、1μM至100mM、1μM至500mM、5μM至500μM、5μM至5mM、5μM至100mM、5μM至500mM、50μM至500μM)。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的施用量范围为2-2000mg、2-500mg、2-200mg、2-150mg、5-100mg或5-50mg。在一些实施方案中，L-麦角硫因以营养品、饮品或药物组合物的形式制备，用于食品、饮料、营养品或医药产品中。
在一些实施方案中，L-麦角硫因作为膳食补充剂或食品中的成分施用。
在一些实施方案中，L-麦角硫因以溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式施用。
在一些实施方案中，L-麦角硫因可以口服、静脉注射、肌肉注射、腹膜内或舌下施用。例如，L-麦角硫因可以通过单次剂量或多次分剂量施用，日剂量范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM，1μM至500μM，1μM至5mM，1μM至500mM，5μM至500μM，5μM至5mM，5μM至100mM，5μM至500mM，50μM至500μM，50μM至5mM)。在一些实施方案中，组合物通过口服施用，麦角硫因的日剂量范围为2-2000mg、2-500mg、2-200mg、2-150mg、5-100mg或5-50mg。
本发明的另一方面涉及一种用于增强哺乳动物线粒体生物发生的组合物，包括治疗有效量的L-麦角硫因、其类似物或其衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物，其中L-麦角硫因有效地增强线粒体生物发生。
在一些实施方案中，组合物通过激活PGC-1α来增强线粒体生物发生。
在一些实施方案中，组合物通过增强线粒体生物发生来减轻线粒体功能障碍和增强细胞功能。
在一些实施方案中，组合物通过改善线粒体生物发生来促进健康和长寿。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的量范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM、1μM至500μM、1μM至5mM、1μM至100mM、1μM至500mM、5μM至500μM、5μM至500μM、5μM至500mM、50μM至500mM)。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的施用量范围为2-2000mg、2-500mg、2-200mg、2-150mg、5-100mg或5-50mg。
本发明的另一方面提供了L-麦角硫因在制造用于增强哺乳动物线粒体生物发生的组合物中的用途。
在一些实施方案中，L-麦角硫因通过激活PGC-1α来增强线粒体生物发生。
在一些实施方案中，L-麦角硫因通过增强线粒体生物发生来缓解线粒体功能障碍并增强细胞功能。
在一些实施方案中，L-麦角硫因通过改善线粒体生物发生来促进健康和长寿。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的量范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM、1μM至500μM、1μM至5mM、1μM至100mM、1μM至500mM、5μM至500μM、5μM至500μM、5μM至500mM、50μM至500mM)。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的施用量范围为2-2000mg、2-500mg、2-200mg、2-150mg、5-100mg或5-50mg。
在一些实施方案中，L-麦角硫因是溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式。
在另一方面，本发明提供了制备用于增强哺乳动物线粒体生物发生的组合物的方法，包括制备有效量的L-麦角硫因、其类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物的步骤。
在一些实施方案中，L-麦角硫因通过激活PGC-1α来增强线粒体生物发生。
在一些实施方案中，组合物通过增强线粒体生物发生来减轻线粒体功能障碍和增强细胞功能，和/或通过改善线粒体生物发生来促进健康和长寿。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的制备量范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM、1μM至500μM、1μM至5mM、1μM至100mM、1μM至500mM、5μM至500μM、5μM至5mM、5μM至100mM、5μM至500mM、50μM至500μM、50μM至5mM)。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的施用量范围为2-2000mg、2-500mg、2-200mg、2-150mg、5-100mg或5-50mg。
在一些实施方案中，L-麦角硫因以溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式制备。
本发明涉及在哺乳动物(例如，动物或人)中激活PGC-1α的化合物和方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的L-麦角硫因、其类似物或衍生物，或药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或其衍生物(例如，作为活性成分)。由于L-麦角硫因具有突出的抗氧化能力，可以保护线粒体功能，保护基因稳定性等。根据本发明，令人惊讶地发现L-麦角硫因可以通过上调Sirt1表达来激活PGC-1α。本发明首次提出并实施L-麦角硫因作为活性成分激活PGC-1α。
本发明的一个方面提供了一种在哺乳动物中激活PGC-1α的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的L-麦角硫因，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物，作为活性成分。
在一些实施方案中，施用L-麦角硫因可以上调哺乳动物中的Sirt1表达。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的施用量范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM、1μM至500μM、1μM至5mM、1μM至100mM、1μM至500mM、5μM至500μM、5μM至5mM、5μM至100mM、5μM至500mM、50μM至500μM)。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的施用量范围为2-2000mg、2-500mg、2-200mg、2-150mg、5-100mg或5-50mg。
在一些实施方案中，L-麦角硫因以营养品、饮品或药物组合物的形式制备，用于食品、饮料、营养品或医药产品中。
在一些实施方案中，L-麦角硫因作为膳食补充剂或食品中的成分施用。
在一些实施方案中，L-麦角硫因以溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式施用。
在一些实施方案中，L-麦角硫因通过口服、静脉注射、肌内注射、腹膜内或舌下施用。
在一些实施方案中，L-麦角硫因以0.1μM至1M(例如0.1至500μM)的日剂量施用，通过单剂量施用或多次分剂量施用。在一些实施方案中，组合物通过口服施用，麦角硫因的日剂量范围为2-2000mg、2-500mg、2-200mg、2-150mg、5-100mg或5-50mg。
本发明的另一方面涉及一种用于在哺乳动物中激活PGC-1α的组合物，包含治疗有效量的L-麦角硫因、其类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物，其中L-麦角硫因有效地激活PGC-1α。
在一些实施方案中，L-麦角硫因可有效地上调哺乳动物中的Sirt1表达。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的量范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM、1μM至500μM、1μM至5mM、1μM至100mM、1μM至500mM、5μM至500μM、5μM至500μM、5μM至500mM、50μM至500mM)。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的施用量范围为2-2000mg、2-500mg、2-200mg、2-150mg、5-100mg或5-50mg。
在一些实施方案中，L-麦角硫因是溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式。
在一些实施方案中，组合物被施用到哺乳动物中。在进一步的实施方案中，组合物可以口服给药、静脉注射、肌内注射、腹膜内或舌下施用。例如，该组合物可作为膳食补充剂或食品中的成分施用。
本发明的另一方面涉及L-麦角硫因在制造用于激活哺乳动物PGC-1α的组合物中的用途。
在一些实施方案中，L-麦角硫因上调哺乳动物中的Sirt1表达。
在一些实施方案中，L-麦角硫因量的范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM、1μM至500μM、1μM至5mM、1μM至100mM、1μM至500mM、5μM至500μM、5μM至500μM、5μM至500mM、50μM至500mM)。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的施用量范围为2-2000mg、2-500mg、2-200mg、2-150mg、5-100mg或5-50mg。
在一些实施方案中，L-麦角硫因是溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式。
在进一步的方面，本发明提供了制备用于在哺乳动物中活化PGC-1α的组合物的方法，包括制备有效量的L-麦角硫因、其类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物的步骤。
在一些实施方案中，L-麦角硫因上调哺乳动物中的Sirt1表达。
在一些实施方案中，L-麦角硫因的制备量范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM、1μM至500μM、1μM至5mM、1μM至100mM、1μM至500mM、5μM至500μM、5μM至5mM、5μM至100mM、5μM至500mM、50μM至500μM、50μM至5mM)。在一些实施方案中，L-麦角硫因是溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式。
附图说明
图1是A、B、C和D组细胞的PGC-1α蛋白表达图。
图2是A、B、C和D组细胞的Sirt1蛋白表达图。
具体实施方式
现将详细参考本发明的优选实施方案，进一步说明其实施例。虽然将结合优选实施方案描述本发明，但应当理解它们并不旨在将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明旨在覆盖替代、修改和等同方案，其可以包括在如权利要求书所限定的本发明的精神和范围之内。此外，在本发明的详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其他情况下，没有详细描述众所周知的方法、程序、组分和其他特征，以免不必要地模糊本发明的各方面。
如本文所用，术语“或”旨在包括“和”和“或”。换句话说，术语“或”也可以被替换为“和/或”。
如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”旨在也包括复数形式。
如本文所用，术语“包含”或“包括”或其变化形式指以下情况，其中该术语以其非限制性含义使用，指包括该词语后的项目，但并不排除未特别提及的项目。其还包括更限制性的动词‘基本上由……组成’和‘由……组成’。
如本文所用，术语“哺乳动物”或“受试者”可互换使用以指代可以应用或施用本公开的方法和组合物的任何动物。动物可能患有病痛或其他疾病，但动物不需要生病才能受益于本公开的方法和组合物。因此，任何动物都可以利用所公开的组合物或成为所公开方法的接受者。更典型地，本文所指的哺乳动物包括人或家养动物。例如，家养动物包括狗、猫或任何农场动物，包括马、牛、绵羊、山羊、猪或鸡。
本发明中使用的术语“施用”、“施用”或“施用”是指直接向受试者施用化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向受试者施用该化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物，它们可以在受试者体内形成等量的活性化合物。
“药学上可接受的盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质并通过与无机酸反应获得的盐，例如酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸或有机酸，例如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)等。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。
术语“有效量”是指根据本发明的化合物的施用或使用的量，足以达到预期的效果或结果。根据上下文，术语有效量可以包括药学有效量或治疗有效量或与其同义。可通过本领域技术人员已知的方法确定有效量。
根据特定的L-麦角硫因制剂和形式，预期的方法包括施用量范围为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM，1μM至500μM，1μM至5mM，1μM至100mM，1μM至500mM，5μM至500μM，5μM至5mM，5μM至100mM，5μM至500mM，50μM至500μM，50μM至5mM)的L-麦角硫因。每天的量可以一次或分多次施用。通常，每天一次或多次施用的L-麦角硫因的量为0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM，1μM至500μM，1μM至5mM，1μM至100mM，1μM至500mM，5μM至500μM，5μM至5mM，5μM至100mM，5μM至500mM，50μM至500μM，50μM至5mM)。可以在每天的任何时间段内施用一个剂量或多个剂量。例如，可以每天给予有效剂量，持续一天、几天、多天或无限期地以每天为基础。通常，每天一次或多次施用的L-麦角硫因的量为或介于2-2000mg，2-500mg，2-200mg，2-150mg，5-100mg或5-50mg之间。
一般而言，本发明的各种实施方案提供了通过激活PGC-1α来增强线粒体生物发生，通过增强线粒体生物发生来减轻线粒体功能障碍和促进细胞功能，和/或通过改善线粒体生物发生来促进健康和长寿的化合物和方法-包括在哺乳动物(例如，动物或人类)中施用治疗有效量的L-麦角硫因，其类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或其衍生物(例如，作为活性成分)。特别是，L-麦角硫因可以通过上调Sirt1表达来激活PGC-1α。此外，L-麦角硫因可以以多种形式制备或施用，例如溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品。例如，L-麦角硫因可以以0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM，1μM至500μM，1μM至5mM，1μM至100mM，1μM至500mM，5μM至500μM，5μM至5mM，5μM至100mM，5μM至500mM，50μM至500μM，50μM至5mM)的量制备或施用(例如，通过口服)。此外，本发明还提供了L-麦角硫因在制备激活哺乳动物PGC-1α的组合物中的用途，以及制备激活哺乳动物PGC-1α的组合物的方法，包括制备有效量的L-麦角硫因、其类似物或其衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物的步骤。
本发明的各种实施方案提供了在哺乳动物(例如，动物或人)中激活PGC-1α的化合物和方法，包括包含/施用治疗有效量的L-麦角硫因，其类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐，酸，酯，类似物或其衍生物，例如，作为活性成分。特别是，L-麦角硫因可以通过上调Sirt1表达来激活PGC-1α。此外，L-麦角硫因可以以多种形式制备或施用，例如溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品形式。例如，L-麦角硫因可以以0.1μM至1M(例如，0.1μM至500μM，1μM至500μM，1μM至5mM，1μM至100mM，1μM至500mM，5μM至500μM，5μM至5mM，5μM至100mM，5μM至500mM，50μM至500μM，50μM至5mM)的量制备或施用(例如，通过口服)。此外，本发明还提供了L-麦角硫因在制备激活哺乳动物PGC-1α的组合物中的用途，以及制备激活哺乳动物PGC-1α的组合物的方法，包括制备有效量的L-麦角硫因、其类似物或其衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物的步骤。
以下实施例是对本发明的选择实施方案的说明，并不意味着限制本发明的范围。
实施例
靶细胞(内皮细胞、C2C12骨骼肌细胞等)是根据本领域常规方法获得的。
进行体外测试用以证明L-麦角硫因可以增强线粒体生物发生。将靶细胞(内皮细胞、C2C12骨骼肌细胞等)分为A、B、C和D组，B组和D组细胞用50μM的L-麦角硫因培养12小时。A组和C组未用麦角硫因培养，仅用常规的营养液培养12小时。然后使用一定浓度的H2O2对C和D组细胞造成损伤，A和B组未使用H2O2。通过量化线粒体质量和线粒体DNA(mtDNA)含量来测量线粒体生物发生。采用流式细胞术和荧光显微镜测定线粒体质量，用定量PCR分析mtDNA拷贝数。
表1
相对线粒体质量百分比，％ 相对mtDNA含量百分比，％
A 100 100
B 112 118
C 78 89
D 90 93
表1显示了四组的相对线粒体质量和相对mtDNA含量的结果。与A组相比，B组(用L-麦角硫因培养)的相对线粒体质量和相对mtDNA含量显着增加，A组和B组均未用H2O2处理。通过H2O2处理对C组和D组均造成细胞损伤，D组(用L-麦角硫因培养)的相对线粒体质量和相对mtDNA含量高于C组。结果表明，L-麦角硫因可以增强线粒体生物发生。
进行体外测试用以证明L-麦角硫因可以激活PGC-1α。将靶细胞(内皮细胞、C 2C12骨骼肌细胞等)分为A、B、C和D组，B组和D组细胞用50μM的L-麦角硫因培养12小时，A组和C组不用麦角硫因培养，仅用常规的营养液培养12小时。使然后使用一定浓度的H2O2对C和D组细胞造成损伤，A和B组未使用H2O2。然后采用蛋白质印迹法分析PGC-1α蛋白表达和Sirt1蛋白水平。
图1是A、B、C和D组细胞PGC-1α蛋白表达图。A、B、C和D组PGC-1α水平分别约为0.0046、0.005、0.0036、0.0043。B组(用L-麦角硫因培养)的PGC-1α水平高于A组，两组均未用H2O2处理。H2O2处理对C组和D组均有细胞损伤，D组(用L-麦角硫因培养)的PGC-1α水平高于C组。图2是A、B、C和D组细胞的Sirt1蛋白表达图。A、B、C和D组的Sirt1水平分别约为0.79、0.85、0.65、0.75。B组(用L-麦角硫因培养)的Sirt1水平高于A组，两者均未用H2O2处理。H2O2处理对C组和D组均造成细胞损伤，D组(L-麦角硫因培养)Sirt1水平高于C组。结果表明，L-麦角硫因可以激活靶细胞中的PGC-1α，并上调Sirt1的表达。
尽管本文已经说明了本发明的特定实施方案和实施例，但本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的原则的情况下进行任何修改和变动。上面的实施例和说明并不限制本发明的范围。本发明的实施方案的任何组合，以及其任何明显的扩展或类似物，均在本发明的范围内。此外，本发明涵盖旨在实现相同目的而存在的任何布置，以及落入所附权利要求书的范围内的所有这些变动和修改。
除非另有明确说明，否则本说明书中公开的所有特征(包括任何所附权利要求书、摘要和附图)可以由具有相同、等同或相似目的的替代特征代替。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征是等同或相似特征的通用系列的一个实例。
其他实施方案
应当理解，虽然已经结合本发明的详细描述和附图描述了本发明，但前述描述和附图仅旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其他方面、优点和修改在所附权利要求书的范围之内。本文引用的所有出版物均以引用方式全文并入。

Claims (40)

1.一种增强哺乳动物线粒体生物发生的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的L-麦角硫因、其类似物或衍生物，或药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或其衍生物，作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的方法，其中施用L-麦角硫因通过激活PGC-1α来增强线粒体生物发生。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中施用L-麦角硫因增强线粒体生物发生，进而用来缓解线粒体功能障碍、增强细胞功能或促进健康和长寿。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中L-麦角硫因的施用量范围为0.1μM至1M。
5.根据权利要求5所述的方法，其中L-麦角硫因的施用量范围为0.1μM至500μM。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中L-麦角硫因以营养品、饮品或药物组合物的形式制备，用于食品、饮料、营养品或医药产品中。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中L-麦角硫因作为膳食补充剂或食品中的成分施用。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中L-麦角硫因以溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式施用。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中L-麦角硫因通过口服、静脉注射、肌内注射、腹膜内或舌下施用。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中L-麦角硫因以0.1μM至1M或0.1至500μM的日剂量通过单次剂量或多次分剂量施用。
11.一种用于增强哺乳动物线粒体生物发生的组合物，包括治疗有效量的L-麦角硫因、其类似物或其衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物，其中L-麦角硫因有效地增强线粒体生物发生。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物通过激活PGC-1α来增强线粒体生物发生。
13.根据权利要求11或12所述的组合物，其中该组合物通过增强线粒体生物发生来减轻线粒体功能障碍、增强细胞功能或促进健康和长寿。
14.根据权利要求11-13任一项所述的组合物，其中L-麦角硫因的量范围为0.1μM至1M。
15.L-麦角硫因在制造用于增强哺乳动物线粒体生物发生的组合物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中L-麦角硫因通过激活PGC-1α来增强线粒体生物发生。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中L-麦角硫因通过增强线粒体生物发生来缓解线粒体功能障碍、增强细胞功能或促进健康和长寿。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的用途，其中L-麦角硫因通过改善线粒体生物发生来促进健康和长寿。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的用途，其中L-麦角硫因的量范围为0.1μM至1μM。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的用途，其中L-麦角硫因以溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式施用。
21.一种在哺乳动物中激活PGC-1α的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的L-麦角硫因、其类似物或其衍生物，或药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或其衍生物，作为活性成分。
22.根据权利要求21所述的方法，其中施用L-麦角硫因以上调哺乳动物中Sirt1的表达。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中L-麦角硫因的施用量范围为0.1μM至1M。
24.根据权利要求23所述的方法，其中L-麦角硫因的施用量范围为0.1μM到500μM。
25.根据权利要求21-24中的任一项所述的方法，其中L-麦角硫因以营养品、饮品或药物组合物的形式制备，用于食品、饮料、营养品或医药产品中。
26.权利要求21-25中的任一项所述的方法，其中L-麦角硫因作为膳食补充剂或食品中的成分施用。
27.权利要求21-26中的任一项所述的方法，其中L-麦角硫因以溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式施用。
28.权利要求21-27中的任一项所述的方法，其中L-麦角硫因通过口服、静脉注射、肌内注射、腹膜内或舌下施用。
29.根据权利要求21-28中的任一项所述的方法，其中L-麦角硫因以0.1μM至1M或0.1至500μM的日剂量通过单次剂量或多次分剂量施用。
30.一种用于在哺乳动物中激活PGC-1α的组合物，包括治疗有效量的L-麦角硫因、其类似物或其衍生物，或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物，其中L-麦角硫因有效地激活PGC-1α。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中L-麦角硫因有效地上调哺乳动物中Sirt1的表达。
32.根据权利要求30或31所述的组合物，其中L-麦角硫因的量范围为0.1μM至1μM。
33.根据权利要求30-32任一项所述的组合物，其中L-麦角硫因是溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式。
34.权利要求30-33中任一项所述的组合物，其中所述组合物被施用到哺乳动物中。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述组合物通过口服、静脉注射、肌内注射、腹膜内或舌下施用。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述组合物作为膳食补充剂或食品中的成分施用。
37.L-麦角硫因在制造用于激活哺乳动物PGC-1α的组合物中的用途。
38.根据权利要求37所述的用途，其中L-麦角硫因上调哺乳动物中的Sirt1表达。
39.根据权利要求37或38所述的用途，其中L-麦角硫因的量范围为0.1μM至1μM。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的用途，L-麦角硫因是溶液，液体悬浮剂，肠胃外溶液，注射剂，片剂，丸剂，颗粒，粉末，膜剂，(微)胶囊，气雾剂，滋补剂，糖浆，饮料和营养品的形式。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2745376A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Lifespan Extension Llc Methods and compositions for altering health, wellbeing, and lifespan
US20120141611A1 (en) * 2010-12-05 2012-06-07 Oxis International Inc. Methods and compositions using ergothioneine to treat a variety of health related factors
KR20140054066A (ko) * 2011-07-15 2014-05-08 뉴서트 사이언시스, 인크. 대사 경로 조절을 위한 조성물 및 방법
US20150157648A1 (en) * 2012-06-26 2015-06-11 Entia Biosciences, Inc. Nutritional approach to improving athletic performance and reducing injury with l-ergothioneine and/or vitamin d2
WO2021141955A1 (en) * 2020-01-06 2021-07-15 Juvn3 Holdings, Llc Compositions and methods for increasing cellular vitality and longevity and decreasing molecular ageing

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