CN116162118A - 一种一步法合成阿卡地新的方法 - Google Patents

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刘同昶
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Abstract

本发明涉及药物中间体合成技术领域，特别是涉及一种一步法合成阿卡地新的方法，具体包括以下步骤：将化合物Ⅱ和浓氨水依次加入耐压反应釜内，密封反应釜，并将反应釜置于高温油浴中保温；反应完成后，将反应釜降至室温，经减压蒸馏除去氨水，反应残留物经乙醇热提取后浓缩去除大部分乙醇，析出固体，混合物经过滤、硅胶柱层析得到化合物Ⅰ。本发明工艺步骤简短，浓氨水是除起始原料肌苷外唯一在反应中使用的化学品，本发明避免使用大量有毒有害的有机溶剂和其他化学品，具备环境友好的特点；本发明极大地减少废水的产生，不需要考虑多步反应中各中间体的分离与纯化，能够极大地缩短生产周期，节约生产成本，有利于规模性工业化生产。

Description

一种一步法合成阿卡地新的方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，特别是涉及一种一步法合成阿卡地新的方法。
背景技术
阿卡地新(英文名Acadesine,简称AICAR，化合物Ⅰ)是一种可通透细胞膜AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激活剂，同时，AICAR也是合成核苷及核苷酸类药物的重要中间体。AMPK是一种异源二聚体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，是代谢调控的关键蛋白，当能量供应不足时，AMP/ATP的比率上调，AMPK就会被激活，抑制合成代谢。AICAR可以激活AMPK，但不影响ATP、、ADP和AMP的水平。在细胞或动物水平，AICAR可以通过激活AMPK从而促进骨骼肌非胰岛素依赖的葡萄糖摄入。AICAR诱导的骨骼肌葡萄糖摄入不能被PI3K的抑制剂所阻断。
目前文献报道合成阿卡地新的方法有多种，一般都是以价格便宜且容易获得的肌苷(Inosine，化合物Ⅱ)为起始原料，肌苷的市场价在每公斤300元左右，而阿卡地新目前的市场报价在每10克5000元左右。
日本化学家Yamamoto等在2003年报道了一种便捷地从肌苷合成阿卡地新的方法(SYNTHESIS 2003,No.17,pp 2639-2642)，其公开的阿卡地新制备方法中，反应式具体为：
Figure BDA0004095800860000011
Figure BDA0004095800860000021
由此可见，现有技术中，以化合物Ⅱ为原材料制备阿卡地新(化合物Ⅰ)往往都需要经过多步化学反应，其合成步骤复杂。此外，合成过程中需要采用大量、多种有机溶剂和吡啶、二氯甲烷和具有强腐蚀性的氢氧化钠等有毒有害化学试剂，大多还要使用催化加氢等危险生产工艺，不可避免地对环境造成不良的影响，产生的中间体需要分离后才能进行下一步反应，生产成本高昂，最终的总产率均低于60％，因而不具备环保优势，无法应用于大规模制备。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一步法合成阿卡地新的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种一步法合成阿卡地新(化合物Ⅰ)的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0004095800860000022
其合成方法为：在惰性气体氛围下，将化合物Ⅱ溶于浓氨水，并在无催化剂条件下进行合成反应，经后处理纯化得到化合物Ⅰ，具体包括以下步骤：
S1、将化合物Ⅱ和浓度为25～28％的浓氨水依次加入耐压反应釜内，密封耐压反应釜，确保反应釜密闭隔绝空气且无泄漏，再将耐压反应釜置于高温油浴中保温，进行合成反应，合成反应时间为2～5天，合成过程中避免打开反应釜，防止掺入空气导致后续反应中发生氧化聚合等副反应，避免因此降低反应收率；
S2、反应完成后，将反应釜降至室温，反应釜内的混合物经减压蒸馏或旋蒸除去氨水得到反应残留物，再通过乙醇热提取、浓缩得到含有少量乙醇的黄色固体混合物，所得混合物过滤即得化合物Ⅰ粗产品；
S3、步骤S2所得化合物Ⅰ粗产品经纯化得到目标化合物Ⅰ纯品。
作为本发明的进一步方案，步骤S1中，化合物Ⅱ与浓氨水的重量体积比为每10g化合物Ⅱ加入100～200mL浓氨水，溶液pH为10～12。
作为本发明的进一步方案，步骤S1中，耐压反应釜内压强为8～12个大气压，油浴温度为140～160℃，优选150℃。
作为本发明的进一步方案，热提取时，温度设置为70℃，乙醇与反应残留物的料液比为1：8～12，提取时间为40～80min/次，重复提取2～3次。
作为本发明的进一步方案，合成反应在氮气或稀有气体气氛保护下进行。
作为本发明的进一步方案，步骤S3中，纯化选用制备板分离法或硅胶柱层析法。
作为本发明的进一步方案，硅胶柱层析时的流动相选用体积比为3:1的乙酸乙酯-乙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明与现有技术相比，采用相同的起始原料肌苷，但合成仅需一步完成，本发明提供的工艺步骤简短，操作方便，极大地缩短了产品的生产周期，能够有效节约生产成本。
2.本发明除起始原材料外，合成反应中无需添加任何有机溶剂或有害的有机化学品，只需要在浓氨水中进行，反应后处理也无需用水，即合成生产中能够避免产生废水；此外，本发明粗品纯化步骤也仅需要使用乙醇和乙酸乙酯，具备环境友好的特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明制备得到的阿卡地新(化合物Ⅰ)的LC-MS图谱；
图2为本发明制备得到的阿卡地新(化合物Ⅰ)的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供的一步法合成阿卡地新(化合物Ⅰ)的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0004095800860000041
本发明提供的一步法合成阿卡地新的方法是在惰性气体氛围下，将化合物Ⅱ溶于浓氨水，并在无催化剂条件下进行合成反应，经后处理纯化得到化合物Ⅰ，其化学反应可能的机理如下：
Figure BDA0004095800860000042
实施例1：
本实施例提供了一种一步法合成阿卡地新的方法，其具体包括以下步骤：
S1、在氮气气氛下，将化合物Ⅱ和25％浓氨水以每10g化合物Ⅱ加入150mL浓氨水的配比依次加入耐压反应釜内，溶液pH为11，密封耐压反应釜，确保反应釜密闭隔绝空气且无泄漏，再将耐压反应釜置于高温油浴中，调节油浴温度至150℃、反应釜内压强为8～12个大气压，保温并搅拌进行合成反应，合成反应时间为2天，合成过程中避免打开反应釜，防止掺入空气导致后续反应中发生氧化聚合等副反应，避免因此降低反应收率；
S2、反应完成后，将反应釜降至室温，反应后的混合物经减压蒸馏或旋蒸除去氨水，反应残留物中分批加入乙醇并于70℃进行热提取，料液比为1:8，热提取时间为40～80min/次，重复提取2～3次，合并提取液并浓缩得到含有少量乙醇的黄色固体混合物，所得混合物经过滤得到化合物Ⅰ粗产品；
S3、以乙酸乙酯-乙醇＝3:1为洗脱剂，将步骤S2所得粗产品通过硅胶柱(YMC-PackSIL，4.0×250mm，SL06S05-2546WT)层析得到纯品，每10g原料肌苷合成得到6.5g化合物Ⅰ纯品，收率为67％。
具体地，取用10g化合物Ⅱ与150mL 25％浓氨水按上述步骤反应，最终得到的化合物Ⅰ纯品质量为6.5g，收率为67％。
实施例2：
本实施例提供了一种一步法合成阿卡地新的方法，本实施例与实施例1的不同之处在于，在氮气或氩气气氛下，将化合物Ⅱ和28％浓氨水以每10g化合物Ⅱ加入100mL浓氨水的配比依次加入耐压反应釜内，溶液pH为12，合成反应时间为5天，本实施例提供的合成方法中，每10g原料化合物Ⅱ合成得到5.78g化合物Ⅰ纯品，收率为60％，其余步骤均与实施例1相同。
具体地，取用500g化合物Ⅱ与5L 28％浓氨水按上述步骤反应，最终得到的化合物Ⅰ纯品质量为289g，收率为60％。
根据实施例1-2提供的合成方法均能够得到收率不低于60％的化合物Ⅰ纯品，对实施例1-2所得产物化合物Ⅰ进行质谱检测和核磁共振氢谱检测，检测结果分别如图1-2所示，由图1-2图谱可以证实被合成的化合物Ⅰ为目标产物阿卡地新。其中，1HNMR(溶剂DMSO；内标TMS)：δppm 7.30(s,1H),6.70(bd,2H),5.93(s,2H),5.45(d,1H),5.38(d,1H),5.24(t,1H),5.17(d,1H),4.28(q,1H),4.03(m,1H),3.90(q,1H),3.57(m,2H)。MS[M+H]+259。
本发明与现有技术相比，合成方法独特新颖，工艺步骤简短，采用一步法合成阿卡地新的方法，浓氨水是除起始原料肌苷外唯一在反应中使用的化学品，即使是粗品纯化步骤也仅需使用乙醇和乙酸乙酯，本发明能够避免使用大量有毒有害的有机溶剂和其他化学品；且能够极大地减少废水的产生，不需要考虑多步反应中各中间体的分离与纯化，极大地缩短了生产周期，节约了生产成本，具备环境友好的特点，有利于规模性工业化生产。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (8)

1.一种一步法合成阿卡地新的方法，其特征在于，化合物Ⅰ为阿卡地新，其合成路线如下：
Figure FDA0004095800830000011
其合成方法为：在惰性气体氛围下，将化合物Ⅱ溶于浓氨水，并在无催化剂条件下进行合成反应，经后处理纯化得到化合物Ⅰ，具体包括以下步骤：
S1、将化合物Ⅱ和浓度为25～28％的浓氨水依次加入耐压反应釜内，密封耐压反应釜，并将耐压反应釜置于高温油浴中保温，进行合成反应，合成反应时间为2～5天；
S2、反应完成后，将反应釜降至室温，反应釜内的混合物经减压蒸馏或旋蒸除去氨水得到反应残留物，再通过乙醇热提取、浓缩得到含有少量乙醇的黄色固体混合物，所得混合物过滤即得化合物Ⅰ粗产品；
S3、步骤S2所得化合物Ⅰ粗产品经纯化得到目标化合物Ⅰ纯品。
2.根据权利要求1所述的一步法合成阿卡地新的方法，其特征在于，步骤S1中，化合物Ⅱ与浓氨水的重量体积比为每10g化合物Ⅱ加入100～200mL浓氨水，溶液pH为10～12。
3.根据权利要求1所述的一步法合成阿卡地新的方法，其特征在于，步骤S1中，耐压反应釜内压强为8～12个大气压，油浴温度为140～160℃。
4.根据权利要求3所述的一步法合成阿卡地新的方法，其特征在于，步骤S1中，油浴温度为150℃。
5.根据权利要求1所述的一步法合成阿卡地新的方法，其特征在于，热提取时，温度设置为70℃，乙醇与反应残留物的料液比为1：8～12，提取时间为40～80min/次，重复提取2～3次。
6.根据权利要求1所述的一步法合成阿卡地新的方法，其特征在于，合成反应在氮气或稀有气体气氛保护下进行。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的一步法合成阿卡地新的方法，其特征在于，步骤S3中，纯化选用制备板分离法或硅胶柱层析法。
8.根据权利要求7中所述的一步法合成阿卡地新的方法，其特征在于，硅胶柱层析时的流动相选用体积比为3:1的乙酸乙酯-乙醇。
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