CN116157115A - 稳定的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的稳定的药物制剂包括：(A)结合至白介素‑6受体的抗体或其抗原结合片段；(B)表面活性剂；(C)稳定剂；以及(D)缓冲剂。根据本发明的稳定的药物制剂尽管在含有抗体时，特别是在含有高浓度的抗体时仍具有低黏度，并依据其在加速条件与严苛条件下的优异稳定性质，其具有优异的长期储存稳定性，并可以经静脉内或皮下施用。

Description

稳定的药物制剂
技术领域
本发明涉及一种稳定的药物制剂，其包含结合至白介素-6受体(IL-6R)的抗体。
背景技术
白介素-6(IL-6)是一种涉及急性炎症反应调节、B细胞分化、T细胞活化、骨代谢、血栓形成与免疫反应等的细胞激素。白介素-6(IL-6)与各种自身免疫疾病、炎性疾病、恶性肿瘤等相关。这些异常疾病可以藉由使用结合至白介素-6受体(IL-6R)的抗体来治疗。
抗体指的是由四个多肽链组成的免疫球蛋白分子，其中两个重链与两个轻链藉由二硫键彼此相连。每个重链由重链可变区和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域(CH1、CH2及CH3)组成。每个轻链由轻链可变区和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域(CL)组成。重链可变区和轻链可变区可以进一步细分为被称作互补决定区(CDR)的高度变异区，它与被称为框架区(FR)的更保守的区域排列在一起。每个重链可变区和轻链可变区是由三个CDR和四个FR组成，其从氨基端到羧基端以如下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
结合到白介素-6受体的抗体是不稳定的蛋白质。这些抗体由于热压力、光压力等对于物理或化学变化为敏感的。因此，在产品储存之后，特别是经过长期储存之后，可能影响其稳定性及/或活性。
也就是说，存在的问题在于，难以在调配包含诸如抗体的生理活性蛋白质的药物组合物的同时确保其稳定性，以在合适的时间下能够保持蛋白质活性。
发明内容
技术问题
本发明所要解决的问题在于提供一种稳定的药物制剂，其包含结合至白介素-6受体的抗体。
本发明所要解决的另一问题在于提供一种填装有药物制剂的药瓶(Vial)。
本发明所要解决的另一问题在于提供一种填装有药物制剂的药匣(Cartridge)。
本发明所要解决的另一问题在于提供一种填装有药物制剂的预填充注射管(Pre-filled syringe)。
本发明所要解决的另一问题在于提供一种包含预填充注射管的自动注射器(Auto-injector)。
技术手段
经由反复研究以克服上述问题的结果，本发明已开发出一种稳定的药物制剂，包含结合至白介素-6受体的抗体。
本发明提供一种药物制剂，其包含：(A)结合至白介素-6受体的抗体或其抗原结合片段；(B)表面活性剂；(C)稳定剂，其为i)氨基酸或氨基酸衍生物，ii)糖或糖醇或其混合物；以及(D)缓冲剂，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区，所述轻链可变区包括包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR3结构域；以及重链可变区，所述重链可变区包括包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR3结构域。
在本发明的一实施例中，药物制剂可以呈液体形式，但本发明并不以此为限。
(A)抗体或其抗原结合片段
在本发明中，术语“抗体”是指由四条多肽链组成的免疫球蛋白分子，其中两条重链和两条轻链藉由二硫键互相连接，且可包括具有变化结构的天然抗体，诸如骆驼科抗体。
在本发明的一个实施例中，根据本发明的抗体或其抗原结合片段为多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、单链抗体、杂交抗体、嵌合抗体、人源化抗体或其片段(抗原结合片段)，较佳为单克隆抗体或其片段。
在本发明中，根据本发明的抗体或其抗原结合片段可以是人源化单克隆抗体或其片段，最佳为人源化免疫球蛋白(免疫球蛋白G，IgG)单克隆抗体，并可以藉由已知的方法制备。
在本发明中，抗原结合片段包括天然存在的、可酶促地取得的、合成或基因工程化的多肽或糖蛋白，其与抗原特异性结合以形成复合物，且例如纳米抗体(nanobodies)等。
在本发明中，人源化抗体又被称为再构型(reshaped)人类抗体，且其中可以是一个非人哺乳类的互补决定区(CDR)，例如将小鼠抗体接枝到人类抗体的互补决定区，并可以藉由其他已知的方法制备。
在本发明中，抗体或其抗原结合片段可以包括轻链可变区，所述轻链可变区包括包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR3结构域；以及重链可变区，所述重链可变区包括包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR3结构域。
在本发明中，抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的轻链可变区；以及包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链可变区。
在本发明中，抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链；以及包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列的重链。
在本发明中，抗体或其抗原结合片段可以是托珠单抗(tocilizumab)、Sarilumab、Sapelizumab、Vobarilizumab或其混合物。较佳地，抗体或其抗原结合片段可以是托珠单抗、Sapelizumab、Vobarilizumab或其混合物。最佳地，抗体或其抗原结合片段可以是托珠单抗。
在本发明中，“托珠单抗”可以是国际公开WO1992-019759号中所描述的hPM-1，本领域中所周知的原始药物物质或其中一种生物相似药。
在本发明中，“Sarilumab”可以是白介素-6受体结合抗体，也被称为
Figure BDA0004100939860000031
或其中一种生物相似药。
在本发明中，“Sapelizumab”可以是白介素-6受体结合抗体，也被称为SA-237或Satralizumab，或其中一种生物相似药。
在本发明中，“Vobarilizumab”也被称为ALX-0061，可以是一种连结至人血清白蛋白纳米抗体的白介素-6受体结合纳米抗体，或其中一种生物相似药。
在本发明的一个实施例中，抗体或其抗原结合片段的浓度可以为1至300mg/ml，较佳为20至250mg/ml，更佳为50至220mg/ml，最佳为100至200mg/ml。当抗体或其与抗原结合的片段的浓度是在以上说明的范围内时，可以增加剂量和给药周期的自由度，并且可以展现优异的长期储存稳定性和低黏度(1cP至15cP，较佳为1cP至10cP)。
在本发明的另一实施例中，可以含有50mg/ml或更多的高浓度(A)抗体或其抗原结合片段。例如，由于本身分子的复杂度与各种分子间相互作用，含有单克隆抗体(mAb)药物的制剂在高浓度下与在低浓度下的制剂具有不同的稳定性与胶体性质，且由于蛋白质的浓度的程度越高，促进更多聚集作用与降解作用，使得稳定的药物制剂发展困难。此外，发生可逆的自结合将影响黏度的增加等，并造成稳定制剂的发展与药物产品制造的困难度。本案发明人经由实验确认，尽管有上述的困难度，本发明的制剂在高浓度下仍是稳定的。
(B)表面活性剂
在本发明中，术语“表面活性剂”是指可以用于显著增加疏水性或油性物质的水溶性，或增加具有不同疏水性质的两个物质的混合性的物质。
在本发明中，根据本发明的表面活性剂可以是聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯等)、聚氧乙烯烷基醚(例如
Figure BDA0004100939860000041
等)、烷基苯基聚氧乙烯醚(例如Triton-X等)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊咯沙姆、/>
Figure BDA0004100939860000042
等)、十二烷基硫酸钠(SDS)等，但本发明并不以此为限。
在本发明中，表面活性剂可以是聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸钠或其混合物。表面活性剂较佳可以是聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或其混合物，更佳为聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。
在本发明中，表面活性剂可以是聚山梨醇酯、泊咯沙姆或其混合物，较佳为聚山梨醇酯。
在本发明中，表面活性剂可以是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或其混合物，较佳为聚山梨醇酯80。
在本发明的一个实施例中，表面活性剂的浓度可以在不对根据本发明的稳定的药物制剂的稳定性和黏度造成实质不利影响的范围内自由调整。
在本发明的一个实施例中，表面活性剂(B)的浓度可以是0.001至1％(w/v)，较佳为0.005至0.1％(w/v)，最佳为0.01至0.05％(w/v)。当表面活性剂的浓度是在以上说明的范围内时，其展现优异的长期储存稳定性和低黏度。
(C)稳定剂
在本发明中，术语“稳定剂”是指生理上可接受且赋予制剂的稳定性的物质。
在本发明的一个实施例中，(C)稳定剂可以是i)氨基酸或氨基酸衍生物，ii)糖或糖醇；或其混合物。
在本发明的一个实施例中，i)氨基酸或氨基酸衍生物(其限制条件为，其不同于根据本发明的缓冲剂中所含的组氨酸)可以是选自由苏氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、脯氨酸、亮氨酸、甘氨酸、牛磺酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、丙氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、甘氨酸及酪氨酸所组成的组中的任何一种或多种，但不限于此。在本发明中，i)氨基酸或氨基酸衍生物较佳可以为选自苏氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、脯氨酸、亮氨酸、甘氨酸及牛磺酸所组成的组中的任何一种或多种。
在本发明的一个实施例中，ii)糖或糖醇可以是选自由蔗糖、海藻糖、山梨醇、葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖、麦芽糖、乳糖、木糖醇、甘露醇、D-山梨糖醇、肌醇、乳糖醇及异麦芽酮糖醇所组成的组中的任何一种或多种，但不限于此。在本发明中，ii)糖或糖醇较佳可以为选自蔗糖、海藻糖及山梨醇所组成的组中的任何一种或多种。
在本发明的一个实施例中，稳定剂较佳可以为苏氨酸与甲硫氨酸的混合物。
在本发明的实施例中，苏氨酸与甲硫氨酸的混合物的浓度比(即苏氨酸：甲硫氨酸)较佳可以为1：1至10：1，较佳为1：1至8：1，更佳为1：1至7：1。
在本发明中，稳定剂的浓度可以在不对根据本发明的稳定的药物制剂的稳定性和黏度造成实质不利影响的范围内自由调整。
在本发明的一个实施例中，氨基酸或氨基酸衍生物的浓度可以是10至500mM，较佳为30至450mM，更佳为100至400mM，且最佳为130至300mM。
在本发明的一个实施例中，苏氨酸的浓度可以是5至300mM，较佳为100至250mM，更佳为110至190mM。
在本发明的一个实施例中，甲硫氨酸的浓度可以是5至200mM，较佳为10至150mM，更佳为30至110mM。
在本发明的一个实施例中，糖或糖醇的浓度可以是0.1至30％(w/v)，较佳为5至10％(w/v)。
在本发明中，当根据本发明的稳定剂的浓度是在本发明所描述的范围内时，长期储存稳定性和低黏度优异。
(D)缓冲剂
在本发明中，术语“缓冲剂”是指能最小化由酸或碱所造成的pH的变化的物质。
在本发明的一个实施例中，(D)缓冲剂可以是组氨酸或其盐、醋酸或其盐、磷酸或其盐、柠檬酸或其盐、琥珀酸或其盐、谷氨酸或其盐、2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)或其盐、三羟甲基氨基甲烷(Tris)或其盐等，但本发明并不以此为限。较佳地，缓冲剂可以是组氨酸或其盐、醋酸或其盐、磷酸或其盐、柠檬酸或其盐、琥珀酸或其盐，或其混合物。
在本发明中，缓冲剂较佳可以为组氨酸或其盐，或其混合物。
例如，根据本发明的组氨酸盐可以是组氨酸盐酸盐、组氨酸醋酸盐、组氨酸磷酸盐、组氨酸硫酸盐等，但不限于此。
例如，根据本发明的醋酸盐可以是醋酸钠、醋酸锌、醋酸铝、醋酸铵、醋酸钾等等，但不限于此。
例如，根据本发明的磷酸盐可以是磷酸钾、磷酸钠、磷酸铵、磷酸钙、磷酸镁等，但不限于此。
例如，根据本发明的柠檬酸盐可以是柠檬酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾等等，但不限于此。
例如，根据本发明的琥珀酸盐可以是琥珀酸钠、琥珀酸钙、琥珀酸钾、磺基琥珀酸钠、磺基琥珀酸钾、磺基琥珀酸钙等，但不限于此。
例如，根据本发明的谷氨酸盐可以是谷氨酸钠、谷氨酸钾、谷氨酸铵等等，但不限于此。
例如，根据本发明的2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)盐可以是MES氯化物、MES钠等，但不限于此。
例如，根据本发明的三羟甲基氨基甲烷(TRIS)盐可以是三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐、三羟甲基氨基甲烷硼酸盐等等，但不限于此。
在本发明中，缓冲剂的浓度可以在不对根据本发明的稳定的药物制剂的稳定性和黏度造成实质不利影响的范围内自由调整。
在本发明的一个实施例中，缓冲剂(D)的含量可以是0.1至50mM，较佳为1至25mM。
(E)pH
在本发明中，根据本发明的稳定的药物制剂的pH可以藉由使用缓冲剂或pH调整剂在优化治疗效果的范围中调整。
在本发明中，pH可以是5或更高且小于7。当pH在以上说明的范围内时，其展现优异的长期储存稳定性和低黏度。
在本发明中，术语“pH调整剂”是指用于调整制剂的pH的物质。
在本发明的一个实施例中，根据本发明的药物制剂可以进一步包括pH调整剂(酸或碱)。pH调整剂的含量可以在不对根据本发明的稳定的药物制剂的稳定性和黏度造成实质不利影响的范围内自由调整。
在本发明中，pH调整剂可以是醋酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸氢钠等等，但不限于此。
(F)其他成分
在本发明中，根据本发明的稳定的药物制剂可以不含防腐剂。防腐剂可以是常用于相关领域的防腐剂。例如，防腐剂可以是十八烷基二甲基芐基氯化铵、氯化六甲二铵、苯扎氯铵、乙酰胺、苯酚、丁醇、苯甲醇、烷基苯甲酸酯、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇、间甲酚等等，但不限于此。较佳地，制剂不含防腐剂，以使稳定性可以被改善。
如本文所用，术语“不含(not including)”或“不包括(does not include)”意指完全不含任何组分或实质上不含任何组分，也就是说，在不影响抗体活性、药物制剂的稳定性或黏度的范围内包含组分。例如，基于药物制剂的总重量的任何组分是指含有1％(w/v)或更少、1mM或更少、1mg/ml或更少、1ppm(w/v)或更少、或1ppb(w/v)或更少。
在本发明中，本发明的稳定的药物制剂可进一步包括本领域中已知的添加剂，其范围不会实质上不利地影响制剂的稳定性与黏度。添加剂可以例如是水性载剂、抗氧化剂或其混合物。在本发明中，水性载剂可以是有用于制备药物制剂的载剂，其在施用至人类时是安全且无毒性的。水性载剂的实施例包括但不限于用于注射的无菌水(SWFI)、注射用的抑菌水(BWFI)、无菌盐水溶液、林格氏液、右旋糖等等。在本发明中，抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸。
(G)“稳定的”药物制剂
在本发明中，术语“稳定的(stable)”或“稳定(stabilization)”意指，在制造过程及/或储存期间或储存的期间，根据本发明的组分或包括该组分的组合物或制剂能展现其物理稳定性、化学稳定性及/或生物活性。在本发明中，用于测量稳定性的各种分析技术皆可以轻易获得。
在本发明中，物理稳定性可以藉由本领域中已知的方法评估，例如，可以藉由测量样品对光的外观衰减(吸光度，或光密度)进行评估。这种光衰减的测量与制剂的浊度有关。此外，对于物理稳定性而言，可以测量高分子量成份的含量、低分子量成份的含量、完整蛋白质的量及不溶性杂质颗粒的数量。
在本发明中，化学稳定性可以藉由本领域中已知的方法评估，例如，检测和量化抗体的化学改变形式来测量电荷变化，其可以藉由离子交换层析术(例如，由于脱酰胺或氧化而产生的电荷变化)，或电荷变体(酸性峰或碱性峰)等来评估。
在本发明中，生物活性可以藉由本领域中已知的方法评估，例如，经由酶联免疫吸附分析法(ELISA)来测量抗原结合亲和力。
在本发明的一实施例中，术语“稳定的”药物制剂是指满足以下(G)-1至(G)-11中的一项或多项的药物制剂。
(G)-1浊度
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天、5天、10天、2周、3周或4周的后用分光光度计测量的吸光度A600为0至0.03。
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用分光光度计测量的吸光度A600为0至0.06。
(G)-2主要成分含量(主峰％)
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天、5天、10天、2周、3周或4周的后用SEC-HPLC测量的主要成分的含量为98％至100％。
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用SEC-HPLC测量的主要成分的含量为97％至100％。
(G)-3高分子量成分的含量(滞留时间早于主峰(完整的IgG)的峰值(峰前％))
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天(0周)、5天、10天、2周、3周或4周的后用SEC-HPLC测量的高分子量成分的含量为0至1.5％。
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用SEC-HPLC测量的高分子量成分的含量为0至2％。
(G)-4低分子量成分的含量(滞留时间晚于主峰(完整的IgG)的峰值(峰后％))
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天(0周)、5天、10天、2周、3周或4周的后用SEC-HPLC测量的低分子量成分的含量为0至1％。
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用SEC-HPLC测量的低分子量成分的含量为0至1.5％。
(G)-5完整免疫球蛋白G的含量
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天(0周)、5天、10天、2周、3周或4周的后用非还原型CE-SDS测量其中完整免疫球蛋白G的含量(完整的IgG％)为96％至100％。
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用非还原型CE-SDS测量其中完整免疫球蛋白G的含量(完整的IgG％)为93％至100％。
(G)-6完整的重链与轻链含量
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天(0周)、5天、10天、2周、3周或4周的后用还原型CE-SDS测量完整的重链与轻链含量(完整的HC+LC％)为99％至100％。
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用还原型CE-SDS测量完整的重链与轻链含量(完整的HC+LC％)为98％至100％。
(G)-7不溶性杂质颗粒的数量
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天(0周)、5天、10天、2周、3周或4周的后用MFI测量不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为0至1000，且不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为0至150。
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用MFI测量不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为0至2000，且不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为0至200。
(G)-8氧化率
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天(0周)、5天、10天、2周、3周或4周的后用LC-MS测量重链Met 106的氧化率为0％至6％。
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用LC-MS测量重链Met 106的氧化率为0％至10％。
(G)-9电荷变体(离子交换色谱中除酸性或碱性峰以外的主峰)
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天(0周)、5天、10天、2周、3周或4周的后用IEC-HPLC测量主峰为60％至70％。
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用IEC-HPLC测量主峰为40％至60％。
(G)-10IL-6R的结合亲和力
一种药物制剂，其中，在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用ELISA测量的IL-6R的结合亲和力为80％至120％。
(G)-11黏度
一种药物制剂，其中，在5±3℃的温度下储存0天(0周)、5天、10天、2周、3周或4周的后用黏度计测量的黏度为1cP至11cP。
一种药物制剂，其中在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的封闭条件下储存0周、5天、10天、2周、3周、4周或6周的后用黏度计测量的黏度为1cP至15cP。
在本发明的一个实施例中，根据本发明的稳定的药物制剂的黏度可以是1至15cP，较佳为1至10cP。
在本发明的另一实施例中，根据本发明的稳定的药物制剂包括：
(A)1至300mg/ml的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区，所述轻链可变区包括包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ IDNO：2的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR3结构域；以及重链可变区，所述重链可变区包括包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ IDNO：5的氨基酸序列的CDR2结构域、及包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR3结构域；(B)0.001至1％(w/v)的表面活性剂；(C)10至500mM的氨基酸或氨基酸衍生物作为稳定剂；以及(D)0.1至50mM的缓冲剂。
在本发明的另一实施例中，根据本发明的稳定的药物制剂包括：
(A)1至300mg/ml的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区，所述轻链可变区包括包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ IDNO：2的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR3结构域；以及重链可变区，所述重链可变区包括包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ IDNO：5的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR3结构域；(B)0.001至1％(w/v)的表面活性剂；(C)0.1至30％(w/v)的糖或糖醇作为稳定剂；以及(D)0.1至50mM的缓冲剂。
[产品]
在本发明的一个实施例中，本发明提供一种根据本发明的稳定的药物制剂，以及一种包括容器的产品，该容器以封闭状态接收该稳定的药物制剂。
稳定的药物制剂是如上文所描述的。
在本发明中，容器可以由诸如玻璃、聚合物(塑料)、金属等等的材料构成，但不限于此。
例如，根据本发明的容器可以是瓶子、药瓶、药匣、注射管(如预填充注射管)、自动注射器等或试管(Tube)，较佳为玻璃或聚合物的药瓶，或玻璃或聚合物的预充填的预填充注射管，但本发明并不以此为限。
在本发明的一个实施例中，本发明提供一种填装有根据本发明的稳定的药物制剂的药瓶、一种填装有药物制剂的药匣、以及一种填装有药物制剂的预填充注射管或含有预填充注射管的自动注射器。
上述诸如药瓶、药匣、预填充注射管、自动注射器等具体产品类型，以及将稳定的药物制剂装填至药瓶、药匣、预填充注射管、自动注射器等的方法，可以由具备本发明内容所涉及技术领域的通常技术的人员轻易获得或实施。例如，美国专利编号4,861,335号和6,331,174号等，揭露了预填充注射管的具体产品形式和填充方法。例如，美国专利第5,085,642号和第5,681,291号等，揭露了自动注射器的具体产品形式和组装方法。而且，药瓶、药匣、预填充注射管、自动注射器等可以直接使用市售可得产品，或可以考虑物理性质、施用位置以及稳定的药物制剂的剂量使用独立定制化的产品。
在本发明中，容器可以是用于单次施用的容器。
在本发明中，根据本发明的产品可以进一步包括提供稳定的药物制剂的使用方法、该制剂的贮存方法，或两者的说明。使用制剂的方法包括白介素-6受体相关疾病的治疗方法、施用途径、剂量或施用时间。
在本发明中，就商业观点和用户观点，产品可以包括其他所需的器具，例如针头、注射管等等。
[制备稳定的药物制剂的方法]
本发明的稳定的药物制剂可以使用任何已知的方法来制备，且不限于特定的方法。例如，可以在调整含有表面活性剂与稳定剂的溶液的pH的同时加入缓冲剂的后，在经混合的溶液中加入抗体来制备所述稳定的药物制剂。作为另一实施例，可以在纯化过程的最后步骤中制备包括抗体、缓冲剂与稳定剂的溶液的后，向所述溶液中加入表面活性剂来制备稳定的药物制剂。
[如何使用稳定的药物制剂]
在本发明中，根据本发明的稳定的药物制剂可以在与白介素-6受体相关的疾病上展现治疗效果。
在本发明中，与白介素-6受体相关的疾病可以是自身免疫疾病、炎性疾病、恶性肿瘤、斯蒂尔病、血管炎、幼年原发性关节炎、骨关节炎等等。例如，与白介素-6受体相关的疾病为类风湿性关节炎(RA)、成人斯蒂尔病(AOSD)、全身型幼年原发性关节炎(sJIA)、多关节性幼年特发性关节炎(pJIA)、castleman病(CD)、巨细胞动脉炎(GCA)、高安氏动脉炎(TAK)、全身性硬化症(SSc)、全身性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)、细胞因子释放综合征(CRS)、手部骨关节炎、风湿性多发性肌痛症(PMR)、抗嗜中性白血球细胞质抗体相关血管炎(ANCA-AAV)、复发性多软骨炎(RP)、2型糖尿病(T2D)、僵直性脊椎炎(AS)、轴突性脊柱关节炎(axSpA)、牛皮癣(Ps)、牛皮癣性关节炎(PsA)、炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、甲状腺相关眼病(TAO)、类风湿性关节炎相关心血管疾病、急性移植物抗宿主病(GVHD)、非ST上升型MI(心肌梗塞，NSTEMI)系统性红斑狼疮(SLE)、思觉失调症、眼色素层炎、卵巢癌、视神经脊髓炎(NMO)、肾小球肾炎(GN)、慢性肾小球肾炎、结肠直肠癌、肺炎及肺癌，但本发明并不以此为限。较佳地，与白介素-6受体相关的疾病为选自由类风湿性关节炎、成人斯蒂尔病、全身型幼年原发性关节炎、多关节性幼年特发性关节炎、castleman病、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎、全身性硬化症、全身性硬化症相关间质性肺病、细胞因子释放综合征及风湿性多发性肌痛症所组成的组中的任何一种或多种。
在本发明中，根据本发明的稳定的药物制剂可以用于静脉内(IV)施用或皮下(SC)施用。
在本发明的一个实施例中，稳定的药物制剂在使用的前可以进行稀释。在本发明中，本发明用于皮下(SC)施用的制剂经由稀释步骤作为用于静脉内(IV)施用的制剂。
在本发明的一实施例中，稳定的药物制剂在使用的前可以不进行重构(Reconstitution)步骤。
包括抗体的其他成分在所述药物制剂中的浓度如上所述，且根据本发明的药物制剂的总体积可以为0.9至20mL。
药物制剂的施用剂量和施用时间可以根据疾病的种类、疾病的严重程度和病程、患者的健康和对治疗的反应以及治疗医生的判断而变化，且并不限于一特殊剂量和施用时间。
[治疗方法与稳定化方法]
在本发明的一个实施例中，本发明提供一种治疗与白介素-6受体相关的疾病的方法，包括对患有与白介素-6受体相关的疾病的病患施用稳定的药物制剂，包括(A)结合至白介素-6受体的抗体或其抗原结合片段；(B)表面活性剂；(C)稳定剂；以及(D)缓冲剂。
在本发明的另一实施例中，本发明提供一种使药物制剂中的抗体稳定化的方法，该方法包含制备稳定的药物制剂，含有：(A)结合至白介素-6受体的抗体或其抗原结合片段；(B)表面活性剂；(C)稳定剂；以及(D)缓冲剂。
稳定的药物制剂是如上文所描述的。
根据本发明的治疗方法或稳定化方法是依据如上文所描述的。
以上说明的每个特征可以组合使用，且事实上每个列举在不同附属项中的特征并不表示它们不能组合使用。
有益效果
根据本发明的稳定的药物制剂尽管在含有抗体时，特别是在含有高浓度的抗体时仍具有低黏度，并依据其在加速条件与严苛条件下的优异稳定性质，其具有优异的长期储存稳定性，并可以用于静脉内或皮下施用。
附图说明
图1为实施例1至5的主要成分的含量的测量结果。
图2为实施例1至5的高分子量成分的含量的测量结果。
图3为实施例1至5的低分子量成分的含量的测量结果。
图4为实施例6至13的主要成分的含量的测量结果。
图5为实施例6至13的高分子量成分的含量的测量结果。
图6为实施例6至13的低分子量成分的含量的测量结果。
图7为实施例14至16的主要成分的含量的测量结果。
图8为实施例14至16的高分子量成分的含量的测量结果。
图9为实施例14至16的低分子量成分的含量的测量结果。
图10为实施例17至22的主要成分的含量的测量结果。
图11为实施例17至22的高分子量成分的含量的测量结果。
图12为实施例17至22的低分子量成分的含量的测量结果。
图13为实施例23至27的主要成分的含量的测量结果。
图14为实施例23至27的高分子量成分的含量的测量结果。
图15为实施例23至27的低分子量成分的含量的测量结果。
图16为实施例25及28至30的主要成分的含量的测量结果。
图17为实施例25及28至30的高分子量成分的含量的测量结果。
图18为实施例25及28至30的低分子量成分的含量的测量结果。
图19为实施例31及32与比较例1的电荷变体的测量结果。
图20为实施例33至35与比较例2的IL-6R结合亲和力的测量结果。
具体实施方式
以下将参照实施例详细描述本发明内容。以下实施例仅用于说明本发明内容，而本发明内容的范围不仅限于以下实施例。本发明所参考的文件将通过引用全部并入本文。
关于以下实验实施例所使用的抗体，使用在赛特瑞恩研究机构(CelltrionResearch Institute)培养与纯化的托珠单抗。以下实验实施例所使用的药物制剂的物理特性、化学稳定性及生物活性是用以下方式测量。
-浊度
使用紫外-可见光分光光度计(UV-Vis spectrophotometer)测量在600nm处的吸光度。
-主要成分的含量
主要成分含量(主峰％)使用尺寸排阻高效液相色谱(size exclusion high-performance liquid chromatography；SEC-HPLC)测量。
-高分子量成分的含量
高分子量成分的含量(峰前％)使用SEC-HPLC测量。
-低分子量成分的含量
低分子量成分的含量(峰后％)使用SEC-HPLC测量。
-完整免疫球蛋白G的含量(完整的IgG％)
完整免疫球蛋白G的含量(％)使用非还原型毛细电泳-十二烷基硫酸钠(non-reduced capillary electrophoresis-sodium dodecyl sulfate；NR CE-SDS)测量。
-完整的重链和轻链含量(完整的HC+LC％)
完整的重链和轻链含量使用还原型毛细电泳-十二烷基硫酸钠(reducedcapillary electrophoresis-sodium dodecyl sulfate；R CE-SDS)测量。
-不溶性杂质颗粒的数量
不溶性杂质颗粒的数量使用微流成像仪(micro flow imaging；MFI)测量。
-氧化率
重链Met 106的氧化率(％)以肽映射的方式使用液相色谱-质谱(liquidchromatography-mass spectrometry；LC-MS)测量。
-电荷变体
主峰(％)使用离子交换-高效液相色谱(ion exchange chromatography-highperformance liquid chromatography；IEC-HPLC)测量。
-IL-6R的结合亲和力
IL-6R的结合亲和力(％)使用酶联免疫吸附分析法(enzyme-linkedimmunosorbent assay；ELISA)测量。
-黏度
黏度使用装备有流动池(B05传感器型式；50μm池深)的微毛细流动系统(视剪切速率：103到105s-1)，在500μL注射管中于25℃±0.1℃测量。
实验实施例1：包含结合至白介素-6受体(IL-6R)的抗体的药物制剂的制备
下表1中的实施例1至37为藉由制备每一缓冲剂使其具有合适的pH，加入稳定剂，然后加入抗体的后加入表面活性剂来制备。每个组分的具体含量如下表1所示。
[表1]
Figure BDA0004100939860000141
/>
Figure BDA0004100939860000151
实验实施例2：缓冲剂的比较
根据实验实施例1制备的实施例1至5的稳定性在初始条件与热加速条件下进行测量，并将结果示于下表2及图1至3中。初始条件是测试在温度为5±3℃的条件下储存0至5天的样品，以及热加速条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存10天的样品。
[表2]
Figure BDA0004100939860000161
在初始条件下，发现到所有实施例1至5显示出0.03或更低的浊度，98％或更高的主成分含量，1.5％或更低的高分子量成分的含量，1％或更低的低分子量成分的含量，1cP至11cP的黏度，并且为药学上可接受的且稳定的。
其中，实施例1及5在主要成分的含量上为最高的，分别是99.57％与99.72％，并且在高分子量成分的含量上为最低的，分别是0.43与0.28，表示包含醋酸钠或组氨酸缓冲剂的实施例具有最高的稳定性。
在热加速条件下，发现到所有实施例1至5显示出0.06或更低的浊度，97％或更高的主成分含量，2％或更低的高分子量成分的含量，1.5％或更低的低分子量成分的含量，1cP至15cP的黏度，并且为药学上可接受的且稳定的。
其中，发现到实施例5在主要成分的含量上为99.36％是最高的，并且在高分子量成分的含量上为0.38％是最低的，表示包含组氨酸缓冲剂的实施例具有最高的稳定性。
在实验实施例2中，测量出包含醋酸钠或组氨酸缓冲剂的实施例的稳定性高，并且在实验实施例3中将另外测试包含醋酸钠缓冲剂的各种实施例，以及在实验实施例4中将另外测试包含组氨酸缓冲剂的几个实施例。
实验实施例3：在包含醋酸钠缓冲剂的实施例中的稳定剂的比较
根据实验实施例1制备的实施例6至13的稳定性在初始条件与热加速条件下进行测量，并将结果示于下表3及图4至6中。初始条件是测试在温度为5±3℃的条件下储存0天的样品，以及热加速条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存10天的样品。
[表3]
Figure BDA0004100939860000171
在初始条件下，发现到所有实施例6至13显示出0.03或更低的浊度，98％或更高的主成分含量，1.5％或更低的高分子量成分的含量，1％或更低的低分子量成分的含量，1cP至11cP的黏度，并且为药学上可接受的且稳定的。
其中，实施例9及12在主要成分的含量上为最高的，分别是99.72％与99.74％，并且在高分子量成分的含量上为最低的，分别是0.28与0.26，表示包含苏氨酸或牛磺酸稳定剂的实施例具有最高的稳定性。
在热加速条件下，发现到所有实施例6至13显示出0.06或更低的浊度，97％或更高的主成分含量，2％或更低的高分子量成分的含量，1.5％或更低的低分子量成分的含量，1cP至15cP的黏度，并且为药学上可接受的且稳定的。
其中，发现到实施例9及12在主要成分的含量上为最高的，分别是99.35％与99.37％，表示包含苏氨酸或牛磺酸稳定剂的实施例具有最高的稳定性。
在实验实施例3中，测量出包含苏氨酸或牛磺酸稳定剂的实施例的稳定性高，并且在实验实施例4中将另外测试基于以上的各种实施例。
实验实施例4：包含组氨酸缓冲剂的几个实施例的稳定性实验
实验实施例4-1稳定剂的比较
根据实验实施例1制备的实施例14至16的稳定性在初始条件与长期条件及热加速1与热加速2条件下进行测量，并将结果示于下表4及图7至9中。初始条件是测试在温度为5±3℃的条件下储存0天的样品，及长期条件是测试在5±3℃的温度的条件下储存4周的样品，以及热加速1条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存2周的样品，及热加速2条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存4周的样品。
[表4]
Figure BDA0004100939860000181
/>
Figure BDA0004100939860000191
在初始与长期条件中，所有实施例14至16显示出0.03或更低的浊度，98％或更高的主成分含量，1.5％或更低的高分子量成分的含量，以及1％或更低的低分子量成分的含量，且实验结果示于图7至9中。并且，藉由MFI所测量的不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为1000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为150或更少，具有1cP至11cP的黏度，96％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，99％或更高的完整的重链和轻链含量，以及6％或更低的氧化率，并且发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
在热加速1及2的条件下，所有实施例14至16显示出0.06或更低的浊度，97％或更高的主成分含量，2％或更低的高分子量成分的含量，及1.5％或更低的低分子量成分的含量，且实验结果示于图7至9中。并且，藉由MFI所测量的不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为2000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为200或更少，具有1cP至15cP的黏度，93％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，98％或更高的完整的重链和轻链含量，以及10％或更低的氧化率，并且发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
因此，发现到牛氨酸、苏氨酸或苏氨酸与甲硫氨酸的混合物加入以作为稳定剂，以及组氨酸加入以作为缓冲剂是药学上可接受的稳定制剂。
实验实施例4-2稳定剂的浓度的比较
根据实验实施例1制备的实施例17至22的稳定性在初始条件与热加速1与热加速2条件下进行测量，并将结果示于下表5及图10至12中。初始条件是测试在温度为5±3℃的条件下储存0天的样品，热加速1条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存3周的样品，及热加速2条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存6周的样品。
[表5]
Figure BDA0004100939860000201
Figure BDA0004100939860000211
在初始条件下，所有实施例17至22显示出0.03或更低的浊度，98％或更高的主成分含量，1.5％或更低的高分子量成分的含量，以及1％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为1000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为150或更少，其中，数量是由MFI测量，96％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，以及60％至70％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
在热加速1及2的条件下，所有实施例17至22显示出0.06或更低的浊度，97％或更高的主成分含量，2％或更低的高分子量成分的含量，及1.5％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为2000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为200或更少，其中，数量是由MFI测量，93％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，80％至120％的IL-6R的结合亲和力，以及40％至60％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
因此，发现到苏氨酸与甲硫氨酸的混合物加入以作为稳定剂，以及组氨酸加入以作为缓冲剂是药学上可接受的稳定制剂。
实验实施例4-3缓冲剂的浓度的比较
根据实验实施例1制备的实施例23至27的稳定性在初始条件与长期条件及热加速1与热加速2条件下进行测量，并将结果示于下表6及图13至15中。初始条件是测试在温度为5±3℃的条件下储存0天的样品，热加速1条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存3周的样品，及热加速2条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存6周的样品。
[表6]
Figure BDA0004100939860000212
/>
Figure BDA0004100939860000221
在初始条件下，所有实施例23至27显示出0.03或更低的浊度，98％或更高的主成分含量，1.5％或更低的高分子量成分的含量，以及1％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为1000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为150或更少，其中，数量是由MFI测量，96％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，以及60％至70％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
在热加速1及2的条件下，所有实施例23至27显示出0.06或更低的浊度，97％或更高的主成分含量，2％或更低的高分子量成分的含量，及1.5％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为2000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为200或更少，其中，数量是由MFI测量，93％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，80％至120％的IL-6R的结合亲和力，以及40％至60％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
实验实施例4-4抗体的浓度的比较
根据实验实施例1制备的实施例25及28至30的稳定性在初始条件与热加速1与热加速2条件下进行测量，并将结果示于下表7及图16至18中。初始条件是测试在温度为5±3℃的条件下储存0天的样品，热加速1条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存3周的样品，及热加速2条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存6周的样品。
[表7]
Figure BDA0004100939860000231
在初始条件下，所有实施例25、28至30显示出0.03或更低的浊度，98％或更高的主成分含量，1.5％或更低的高分子量成分的含量，以及1％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为1000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为150或更少，其中，数量是由MFI测量，96％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，以及60％至70％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
在热加速1及2的条件下，所有实施例25、28至30显示出0.06或更低的浊度，97％或更高的主成分含量，2％或更低的高分子量成分的含量，及1.5％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为2000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为200或更少，其中，数量是由MFI测量，93％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，80％至120％的IL-6R的结合亲和力，以及40％至60％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
实验实施例4-5pH的比较
根据实验实施例1制备的实施例31及32以及比较例1的稳定性在初始条件与热加速1与热加速2条件下进行测量，并将结果示于下表8及图19中。初始条件是测试在温度为5±3℃的条件下储存0天的样品，热加速1条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存3周的样品，及热加速2条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存6周的样品。
[表8]
Figure BDA0004100939860000241
Figure BDA0004100939860000251
/>
在初始条件下，所有实施例31及32显示出0.03或更低的浊度，98％或更高的主成分含量，1.5％或更低的高分子量成分的含量，以及1％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为1000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为150或更少，其中，数量是由MFI测量，96％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，以及60％至70％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
在热加速1及2的条件下，所有实施例31及32显示出0.06或更低的浊度，97％或更高的主成分含量，2％或更低的高分子量成分的含量，及1.5％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为2000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为200或更少，其中，数量是由MFI测量，93％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，80％至120％的IL-6R的结合亲和力，以及40％至60％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
然而，在比较例1中，确认了电荷变体(主峰％)在热加速2条件下是小于40％，由此发现具有pH为7或更高的实施例的稳定性是劣化的。
实验实施例4-6表面活性剂的比较
根据实验实施例1制备的实施例33至35以及比较例2的稳定性在初始条件与热加速1与热加速2条件下进行测量，并将结果示于下表9及图20及21中。初始条件是测试在温度为5±3℃的条件下储存0天的样品，热加速1条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存3周的样品，及热加速2条件是测试在40±2℃的温度和75±5％的相对湿度的条件下储存6周的样品。
[表9]
Figure BDA0004100939860000261
在初始条件下，所有实施例33至35显示出0.03或更低的浊度，98％或更高的主成分含量，1.5％或更低的高分子量成分的含量，以及1％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为1000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为150或更少，其中，数量是由MFI测量，96％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，以及60％至70％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
在热加速1及2的条件下，所有实施例33至35显示出0.06或更低的浊度，97％或更高的主成分含量，2％或更低的高分子量成分的含量，及1.5％或更低的低分子量成分的含量，且不溶性杂质颗粒(10μm≤，<100μm)的数量为2000或更少，不溶性杂质颗粒(25μm≤，<100μm)的数量为200或更少，其中，数量是由MFI测量，93％或更高的完整免疫球蛋白G的含量，80％至120％的IL-6R的结合亲和力，以及40％至60％的电荷变体(主峰％)，且作为结果，发现到这些为药学上可接受的且稳定的实施例。
另一方面，在比较例2中，在热加速2条件下IL-6R的结合亲和力是低于80％。由此发现，不含表面活性剂的实施例的稳定性是差的。
<110> 赛特瑞恩股份有限公司
<120> 稳定的药物制剂
<130> CPD2021065KR
<160> 10
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 轻链 CDR 1
<400> 1
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 轻链 CDR 2
<400> 2
Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 轻链 CDR 3
<400> 3
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 4
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 重链 CDR 1
<400> 4
Ser Asp His Ala Trp Ser
1 5
<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 重链 CDR 2
<400> 5
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 重链 CDR 3
<400> 6
Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 7
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 轻链 可变区
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 8
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 重链 可变区
<400> 8
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 轻链
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 10
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 托珠单抗 重链
<400> 10
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys

Claims (30)

1.一种稳定的药物制剂，其包括：
(A)抗体或其抗原结合片段，其结合至白介素-6受体；
(B)表面活性剂；
(C)稳定剂，其为i)氨基酸或氨基酸衍生物，ii)糖或糖醇或其混合物；以及
(D)缓冲剂，
其中，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区；以及重链可变区，所述轻链可变区包括包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR3结构域；所述重链可变区包括包含SEQ IDNO：4的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR3结构域。
2.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的轻链可变区；以及包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链可变区。
3.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链；以及具有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的重链。
4.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述抗体或其抗原结合片段为托珠单抗。
5.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述药物制剂为液体。
6.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述药物制剂具有用于治疗与白介素-6受体相关的疾病的效果。
7.如权利要求6所述的稳定的药物制剂，其中，所述与白介素-6受体相关的疾病为选自由以下项所组成的组中的任何一种或多种：类风湿性关节炎、成人斯蒂尔病、全身型幼年原发性关节炎、多关节性幼年特发性关节炎、castleman病、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎、全身性硬化症、全身性硬化症相关间质性肺病、细胞因子释放综合征、手部骨关节炎、风湿性多发性肌痛症、抗嗜中性白血球细胞质抗体相关血管炎、复发性多软骨炎、2型糖尿病、僵直性脊椎炎、轴突性脊柱关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、甲状腺相关眼病、类风湿性关节炎相关心血管疾病、急性移植物抗宿主病、非ST上升型心肌梗塞、系统性红斑狼疮、思觉失调症、眼色素层炎、卵巢癌、视神经脊髓炎、肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、结肠直肠癌、肺炎及肺癌。
8.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述抗体或其抗原结合片段的浓度为1至300mg/ml。
9.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述表面活性剂为聚山梨醇酯、泊咯沙姆，或其混合物。
10.如权利要求9所述的稳定的药物制剂，其中，所述表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80，或其混合物。
11.如权利要求10所述的稳定的药物制剂，其中，所述表面活性剂为聚山梨醇酯80。
12.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述表面活性剂的浓度为0.001至1％(w/v)。
13.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述氨基酸或氨基酸衍生物为选自由以下项所组成的组中的任何一种或多种：苏氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、脯氨酸、亮氨酸、甘氨酸及牛磺酸。
14.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述糖或糖醇为选自由蔗糖、海藻糖及山梨醇所组成的组中的任何一种或多种。
15.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述氨基酸或氨基酸衍生物的浓度为10至500mM。
16.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述糖或糖醇的浓度为0.1至30％(w/v)。
17.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述稳定剂为苏氨酸与甲硫氨酸的混合物。
18.如权利要求17所述的稳定的药物制剂，其中，所述苏氨酸与甲硫氨酸的混合物的浓度比为1：1至10：1。
19.如权利要求17所述的稳定的药物制剂，其中，所述苏氨酸的浓度为5至300mM，且所述甲硫氨酸的浓度为5至200mM。
20.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述缓冲剂为组氨酸或其盐、醋酸或其盐、磷酸或其盐、柠檬酸或其盐、琥珀酸或其盐，或其混合物。
21.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述缓冲剂的含量为0.1至50mM。
22.如权利要求1所述的稳定的药物制剂，其中，所述稳定的药物制剂具有5或更高且小于7的pH。
23.一种稳定的药物制剂，其包括：
(A)1至300mg/ml的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区，以及重链可变区；所述轻链可变区包括包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR3结构域；所述重链可变区包括包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR3结构域；
(B)0.001至1％(w/v)的表面活性剂；
(C)10至500mM的氨基酸或氨基酸衍生物作为稳定剂；以及
(D)0.1至50mM的缓冲剂。
24.一种稳定的药物制剂，其包括：
(A)1至300mg/ml的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区，以及重链可变区；所述轻链可变区包括包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR3结构域；所述重链可变区包括包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR1结构域、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的CDR2结构域，及包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR3结构域；
(B)0.001至1％(w/v)的表面活性剂；
(C)0.1至30％(w/v)的糖或糖醇作为稳定剂；以及
(D)0.1至50mM的缓冲剂。
25.如权利要求1至24中任一项所述的稳定的药物制剂，其中，所述药物制剂用于静脉内施用或皮下施用。
26.如权利要求25所述的稳定的药物制剂，其中，用于皮下施用的所述药物制剂经由稀释步骤作为用于静脉内施用的制剂。
27.填装有如权利要求1至26中任一项所述的稳定的药物制剂的药瓶。
28.填装有如权利要求1至26中任一项所述的稳定的药物制剂的药匣。
29.填装有如权利要求1至26中任一项所述的稳定的药物制剂的预填充注射管。
30.包含如权利要求1至26中任一项所述的预填充注射管的自动注射器。
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