CN116143625A - Grifolin前药设计及其在抑制DNMT1基因中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种化合物，所述化合物为具有至少一个羟基的X且至少一个羟基各自独立地被一个或多个‑Y‑Z所取代、其立体异构体，几何异构体，互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或者药学上可接受的盐；X选自奇果菌素或其类似物，Y为连接基团，Z为助溶基团。本发明的化合物为具有较好水溶性的Grifolin分子前药，给药后将在血浆中缓慢释放原药，稳定了Grifolin的双酚类结构，改善了分子稳定性，可以有效地抑制DNMT1基因表达，从而有助于发挥良好的抗癌效果，为DNMT1基因的研究和癌症的治疗提供了科学研究价值和临床应用价值，具有重要意义。

Description

Grifolin前药设计及其在抑制DNMT1基因中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及Grifolin设计及其在抑制DNMT1基因中的应用。
背景技术
DNMTs全称为DNA甲基化转移酶(DNAmethylation transferases)，是一类能够将来自于S-腺苷-L-高半胱氨酸是S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)的甲基转移至DNA的胞嘧啶核苷酸的酶。这种酶维持了DNA复制后的甲基化模式。在哺乳动物中，DNMTs家族主要包含DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。其中，DNMT1是DNA甲基化维持中含量最丰富的DNMT酶。异常的甲基化形式导致了多种疾病的发生，例如小脑共济失调、耳聋嗜睡、神经病变、遗传和癌症的发生。其中，DNMT1在白血病、鼻咽癌、结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌和恶性胶质瘤中均有高表达，与肿瘤发生发展密切相关。
最近，诸多的肿瘤抑制基因的表达被发现与DNMT1的过度活化有关。例如pten、dapk、E-cadherin和p16作为常见的抑癌基因，在多种肿瘤类型中因DNMT1介导的启动子区甲基化而失活。因此，DNMT1亦成为用于癌症治疗的一个重要靶点。然而，目前临床中，DNMT1抑制剂多为Azacytidine及其核苷类衍生物，毒性极大，稳定性差，具有较强的毒副作用，极大地限制了其临床应用。因此，发现一类新型的低毒性的DNMT1表达抑制剂具有重大的意义。
传统天然产物由于生物代谢的多样性和生态环境的复杂性，来源于天然产物的化合物一般都具有丰富的结构多样性，并且大多具有较好的生物活性。在科学技术飞速发展、化学合成药物占主导地位的今天，生物次生代谢的天然产物仍是新药发现的重要源泉。1950年，Hirata,Y从高等真菌地花菌Albatrellusconfluens子实体内提取到的一类具抗生素功能的多酚类次生代谢产物Grifolin(奇果菌素)。数据表明，Grifolin具有有限的毒性甚至没有毒性。
Grifolin的天然丰度较低，单纯的从真菌体内提取不能满足科研乃至治疗的需求。2016年，Justin T.Mohr等人报道了Grifolin及其衍生物的全合成方法，为Grifolin的实用化带来了希望。然而，Grifolin的分子性质又限制了此类化合物的应用。然而，Grifolin是一类含有Farnesyl的双酚类化合物，稳定性差，容易氧化变质。此外，双酚类的Grifolin的芳香环和三异戊二烯组成的Farnesyl使得其水溶性极差。曹亚等人组在动物实验中不得不长期采用玉米油给药，在长期使用时使小鼠模型表现出了脂肪堆积等副作用，极大的限制了Grifolin的药效和使用。因此，在调节Grifolin的水溶性、稳定性的同时，又不影响该天然产物的生物学活性成为一个重要的研究目标。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了一种化合物、药物组合物和用途，该化合物为具有较好水溶性的Grifolin分子前药，给药后将在血浆中缓慢释放原药，稳定了Grifolin的双酚类结构，改善了分子稳定性，可以有效地抑制DNMT1基因表达，从而有助于发挥良好的抗癌效果，为DNMT1基因的研究和癌症的治疗提供了科学研究价值和临床应用价值，具有重要意义。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为具有至少一个羟基的X且至少一个羟基各自独立地被一个或多个-Y-Z所取代、其立体异构体，几何异构体，互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或者药学上可接受的盐；X选自奇果菌素或其类似物，Y为连接基团，Z为助溶基团。
根据本发明实施例的化合物中，Grifolin(奇果菌素)的结构如下，发明人发现，在这两个羟基上连接助溶基团，可以提高其水溶性。
Figure BDA0003364620050000021
根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，X选自
Figure BDA0003364620050000022
Figure BDA0003364620050000023
R1和R2各自独立地选自H或-Y-Z，且R1和R2不均为H。
需要说明的是，上述结构式中加粗的化学键代表此处化合物为顺反异构的任一种形式。
根据本发明的实施例，Y选自键、羰基或-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-；n选自1～4的整数。采用上述Y基团可以将Grifolin或其类似物与助溶基团相连接，也不影响化合物的水溶性和稳定性，而其他某些基团会导致化合物的水溶性低，或者会导致化合物的稳定性低，易在体内降解，缩短半衰期，进而影响药效。
根据本发明的实施例，Z选自
Figure BDA0003364620050000031
Figure BDA0003364620050000032
氨基C1～6烷基、-O-((CH2)nO)m-R5、C3～6环烷基、C1～5杂环基或季铵盐基；
所述氨基C1～6烷基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个H、羟基、C1～6烷基所取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H或C1～6烷基；
m和n各自独立地选自1～6的整数。
采用上述Z基团可以提高化合物的水溶性和稳定性，而其他某些基团会导致化合物的稳定性低，易在体内降解，缩短半衰期，进而影响药效。
根据本发明的实施例，Z选自
Figure BDA0003364620050000033
Figure BDA0003364620050000034
氨基C2～6烷基、-O-((CH2)nO)m-R5、C3～6环烷基、C2～5杂环基(杂原子可以为N、O或S)或季铵盐基(阴离子可以为Cl-、SO4 2-或NO3-)；
所述氨基C2～6烷基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个H、羟基、C1～4烷基所取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H或C1～6烷基；
m选自1～6的整数；
n选自1～3的整数。
根据本发明的实施例，所述化合物具有如下式之一所示的结构或其立体异构体，几何异构体，互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或者药学上可接受的盐；
Figure BDA0003364620050000041
其中，R选自
Figure BDA0003364620050000042
R6和R7中，一个为氢，另一个为甲基；
R8选自下列之一的结构：
Figure BDA0003364620050000043
/>
Figure BDA0003364620050000044
R9选自氢或甲基。
通过酯化反应作为反应基础，通过引入若干羟基或氧元素等以期调整分子与水分子的溶剂化相互作用，合成了一类具有较好水溶性的Grifolin分子前药。此前药给药后在血浆中缓慢释放原药，稳定了Grifolin的双酚类结构，改善了分子稳定性。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种药物组合物，根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：前面所述化合物和药学上可接受的辅料。根据本发明实施例的药物组合物水溶性较好，作为Grifolin的前药给药后将在血浆中缓慢释放原药，稳定了Grifolin的双酚类结构，改善了分子稳定性，可以有效地抑制DNMT1基因表达，从而有助于发挥良好的抗癌效果，为DNMT1基因的研究和癌症的治疗提供了科学研究价值和临床应用价值，具有重要意义。
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述化合物或药物组合物在非治疗目的地抑制DNMT1基因表达中的应用。本发明的化合物作为Grifolin的前药，在提高水溶性和稳定性的前提下，仍具有较好的抑制DNMT1基因表达的作用，由此，为DNMT1基因的科学研究奠定了基础，研究价值高。
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述化合物在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于治疗DNMT1高表达所引发的疾病。本发明的化合物为具有较好水溶性的Grifolin前药，给药后将在血浆中缓慢释放原药，稳定了Grifolin的双酚类结构，改善了分子稳定性，可以有效地抑制DNMT1基因表达，从而有助于治疗因DNMT1高表达所引发的疾病。
根据本发明的实施例，所述药物用于治疗甲基化异常所引发的疾病；所述药物用于激活基因pten、dapk、E-cadherin和p16的表达。
根据本发明的实施例，所述药物用于治疗小脑共济失调、耳聋嗜睡、神经病变、白血病、鼻咽癌、结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌或恶性胶质瘤。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了根据本发明一个实施例的稳定性分析示意图；
图2显示了根据本发明一个实施例的Grifolin前药体内抗肿瘤活性分析，(A)为肿瘤大小分析图；(B)为肿瘤质量分析图；(C)为肿瘤组织切片电镜图；
图3显示了根据本发明一个实施例的在PEG5-Grifolin和5-AD处理下，肿瘤细胞启动子区域甲基化情况分析示意图。
具体实施方式
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明对于辅料的种类不做严格限定，可以根据情况灵活选择。对于注射制剂，药物上可接受的载体可以包括缓冲剂、防腐剂、止痛剂、增溶剂等渗压剂(isotonic agent)和稳定剂。对于局部给药的制剂，药物上可接受的载体可以包括碱，赋形剂，润滑剂和防腐剂。本发明的药物组合物可以与上述的药物上可接受的载体结合被制备成各种剂型。对于注射制剂，药物组合物可以被制备成例如一次剂量的剂型的安瓿或例如多剂量容器的单元型剂型。药物组合物还可以被制备成溶液，悬浮液，药片，药丸，胶囊和长效制剂。
其中，根据本发明的一些具体示例，适合药物配方的辅料中赋形剂和稀释液的可以包括：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯橡胶、藻酸盐、凝胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。
根据本发明的另一些实施例，本发明的辅料还可以包括填充剂，抗凝血剂，润滑剂，保湿剂，芳香剂和防腐剂。
在本文中所使用的术语“给药”指将预定量的物质通过某种适合的方式引入病人。本发明的缀合物可以通过任何常见的途径被给药，只要它可以到达预期的组织。给药的各种方式是可以预期的，包括腹膜、静脉、肌肉、皮下、皮层、口服、局部、鼻腔、肺部和直肠，但是本发明不限于这些已举例的给药方式。然而，由于口服给药时，肽被消化，肽键断裂，因此口服给药的组合物的活性成分应该被包被或被配制以防止其在胃部被降解或破坏。优选地，本发明的化合物或药物组合物可以注射制剂被给药。此外，本发明的化合物或药物组合物可以使用将活性成分传送到靶细胞的特定器械来给药。
本发明的药物组合物的给药频率和剂量可以通过多个相关因素被确定，该因素包括要被治疗的疾病类型、给药途径、病人年龄、性别、体重和疾病的严重程度以及作为活性成分的药物类型。根据本发明的一些实施例，日剂量可分为适宜形式的1剂、2剂或多剂，以在整个时间段内以1次、2次或多次给药，只要达到治疗有效量即可。
术语“治疗有效量”是指化合物足以显著改善某些与疾病或病症相关的症状的量，也即为给定病症和给药方案提供治疗效果的量。例如，在癌症治疗中，减少、预防、延缓、抑制或阻滞疾病或病症的任何症状的药物或化合物应当是治疗有效的。治疗有效量的药物或化合物不需要治愈疾病或病症，但将为疾病或病症提供治疗，使得个体的疾病或病症的发作被延缓、阻止或预防，或者疾病或病症的症状得以缓解，或者疾病或病症的期限被改变，或者例如疾病或病症变得不严重，或者加速康复。
术语“治疗”用于指获得期望的药理学和/或生理学效果，例如抑制癌细胞生长、导致癌细胞死亡或改善疾病或病症。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病(主要指癌症)的治疗，包括：(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病(例如预防癌症)或病症发生；(b)抑制疾病，例如阻滞疾病发展；或(c)缓解疾病，例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物组合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药，包括但不限于将含本文所述缀合物的药物给予有需要的个体。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
1、合成中间体RY-WLG-GI1
Figure BDA0003364620050000101
将984mgGrifolin分子溶于20ml无水二氯甲烷中，充入氮气保护，加入475mg无水吡啶和37mgDMAP。将601mg丁二酸酐分成3批，在6小时内加入。搅拌12小时后，旋转干燥除去溶剂。硅胶柱分离纯化得到产物RY-WLG-GI1707mg。LC-MS:calculated for C30H40O8[M-H]-:527.27,found 527.02.
2、合成产物RY-WLG-GP1
Figure BDA0003364620050000111
将528mgRY-WLG-GI1溶于5ml二氯甲烷中，加入230mgEDCI和12mgDMAP，室温下搅拌15分钟后，加入620mgethane-1,2-diol，继续放置于室温下搅拌12小时。将二氯甲烷旋蒸除去。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液萃取有机相。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂。硅胶柱分离纯化得到产物RY-WLG-GP1408 mg。LC-MS:calculated for C34H48O10[M+H]+:617.32,found 617.38.
3、合成产物RY-WLG-GP2
Figure BDA0003364620050000112
将528mgRY-WLG-GI1溶于5ml二氯甲烷中，加入230mg EDCI和12mg DMAP，室温下搅拌15分钟后，加入1060mg2,2'-oxybis(ethan-1-ol)，继续放置于室温下搅拌12小时。将二氯甲烷旋蒸除去。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液萃取有机相。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂。硅胶柱分离纯化得到产物RY-WLG-GP2389 mg。LC-MS:calculated for C38H56O12[M+H]+:705.38,found 705.44.
4、合成产物RY-WLG-GP3
Figure BDA0003364620050000113
将528mgRY-WLG-GI1溶于5ml二氯甲烷中，加入230mg EDCI和12mg DMAP，室温下搅拌15分钟后，加入1500mg 2,2'-(ethane-1,2-diylbis(oxy))bis(ethan-1-ol)，继续放置于室温下搅拌12小时。将二氯甲烷旋蒸除去。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液萃取有机相。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂。硅胶柱分离纯化得到产物RY-WLG-GP3 414mg。LC-MS:calculated for C42H64O14[M+H]+:793.43,found 793.87.
5、合成产物RY-WLG-GP4
Figure BDA0003364620050000121
将528mgRY-WLG-GI1溶于5ml二氯甲烷中，加入230mg EDCI和12mg DMAP，室温下搅拌15分钟后，加入1942mg2,2'-((oxybis(ethane-2,1-diyl))bis(oxy))bis(ethan-1-ol)，继续放置于室温下搅拌12小时。将二氯甲烷旋蒸除去。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液萃取有机相。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂。硅胶柱分离纯化得到产物RY-WLG-GP4 477mg。LC-MS:calculated for C46H72O16[M+H]+:881.48,found 882.01.
6、合成产物RY-WLG-GP5
Figure BDA0003364620050000122
将528mgRY-WLG-GI1溶于5ml二氯甲烷中，加入230mg EDCI和12mg DMAP，室温下搅拌15分钟后，加入2383mg3,6,9,12-tetraoxatetradecane-1,14-diol，继续放置于室温下搅拌12小时。将二氯甲烷旋蒸除去。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液萃取有机相。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂。硅胶柱分离纯化得到产物RY-WLG-GP5 331mg。LC-MS:calculated for C50H80O18[M+H]+:969.53,found 970.11.1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):6.76(s,2H),5.06(m,3H),4.26(t,J＝4.12,4H),3.70-3.60(m,36H),3.12(d,J＝6.16,2H),2.87(t,J＝6.52,4H),2.76(m,6H),2.29(s,3H),2.03-1.93(m,8H),1.70(s,3H),1.66(s,3H),1.58(s,3H),1.56(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):172.20,170.78,149.44,137.22,135.80,135.20,131.38,124.49,124.11,123.50,121.37,120.93,72.66,70.70,70.67,70.64,70.39,69.16,64.07,61.82,29.18,29.08,26.84,26.71,25.83,23.66,21.10,17.81,16.43,16.14.
7、合成产物RY-WLG-GP6
Figure BDA0003364620050000131
将528mgRY-WLG-GI1溶于5ml二氯甲烷中，加入230mg EDCI和12mg DMAP，室温下搅拌15分钟后，加入356mg2-amino-2-methylpropan-1-ol，继续放置于室温下搅拌12小时。将二氯甲烷旋蒸除去。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液萃取有机相。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂。硅胶柱分离纯化得到产物RY-WLG-GP6 593mg。LC-MS:calculated for C38H58N2O8[M+H]+:671.42,found 671.33.1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):6.75(s,2H),5.75(s,2H),5.07(m,3H),3.56(s,4H),3.11(d,J＝5.68,2H),2.90(t,J＝6.12,4H),2.51(m,4H),2.29(s,3H),2.01-1.93(m,8H),1.70(s,3H),1.66(s,3H),1.58(s,3H),1.57(s,3H),1.26(s,12H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):172.00,171.60,149.45,137.36,135.95,135.24,131.43,124.46,124.09,123.58,121.26,120.95,70.35,56.38,39.81,39.75,31.53,29.82,29.62,26.85,26.73,25.84,23.69,21.11,17.82,16.44,16.16.
8、合成产物RY-WLG-GP7
Figure BDA0003364620050000132
将528mgRY-WLG-GI1溶于5ml四氢呋喃和二氧六环混合溶剂(v/v＝1：1)旋中，加入230mg EDCI和12mg DMAP，室温下搅拌15分钟后，加入920mg甘油，继续放置于室温下搅拌12小时。将四氢呋喃和二氧六环混合溶剂旋蒸除去。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分液萃取有机相。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂。硅胶柱分离纯化得到产物RY-WLG-GP7 529mg。LC-MS:calculated for C36H52O12[M+H]+:677.35,found677.27.1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):6.76(s,2H),5.07(m,3H),4.23-4.14(m,4H),3.89(t,J＝4.24,2H),3.64(dd,J＝2.92,J＝11.36,2H),3.55(dd,J＝5.76,J＝11.16,2H),3.11(d,J＝6.32,2H),2.90(t,J＝5.76,4H),2.74(m,8H),2.30(s,3H),2.05-1.93(m,8H),1.72(s,3H),1.67(s,3H),1.58(s,3H),1.57(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):172.50,171.24,149.36,137.49,136.09,135.31,131.45,124.47,124.05,123.68,121.20,70.13,65.75,63.32,39.81,39.72,29.28,29.10,26.85,26.68,25.84,23.70,21.09,17.82,16.42,16.15.
9、合成产物RY-WLG-GP8
Figure BDA0003364620050000141
取486mg羰基二咪唑溶于20ml无水二氯甲烷，冰浴下缓慢加入300mg 1-甲基哌嗪，充入氩气保护，搅拌1小时后，缓慢加入328mgGrifolin，继续搅拌至Grifolin完全反应完毕。旋转蒸发除去除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯，加入饱和氯化钠萃取洗涤。分离保留乙酸乙酯，除去乙酸乙酯，通过硅胶色谱柱分离纯化，得到RY-WLG-GP8 93mg。LC-MS:calculatedfor C34H52N4O4[M+H]+:581.41,found 581.88.
10、合成产物RY-WLG-GP9
Figure BDA0003364620050000142
取328mgGrifolin分子溶于20ml无水二氯甲烷，充入氩气保护，加入316mg无水吡啶，冰浴下缓慢加入303mgdimethylglycinoyl chloride，搅拌至TLC检测反应完全。除去二氯甲烷，硅胶色谱柱分离纯化得到终产物RY-WLG-GP9 56mg。LC-MS:calculated forC30H46N2O4[M+H]+:499.35,found 499.45.
11、合成产物RY-WLG-GP10
Figure BDA0003364620050000143
取328mg Grifolin分子溶于20ml无水二氯甲烷，充入氩气保护，加入316mg无水吡啶，冰浴下缓慢加入430mg，搅拌至TLC检测反应完全。除去二氯甲烷，HPLC分离纯化得到终产物RY-WLG-GP10 46mg。LC-MS:calculated for C32H52N2O4 2+528.39,found 264.33.
实施例2
测定实施例1制备的化合物RY-WLG-GP1～10和Grifolin的溶解度，具体方法如下：
精密称取取待测化合物Mmg，溶于体积为Vml的乙腈，作为标准浓度母液Cmg/ml。将上述母液加入乙腈梯度稀释，分别得到浓度为1/2C，1/4C，1/8C，1/16C，1/32C，1/64C梯度稀释液。
取定量v1 ml梯度稀释液通过HPLC测得吸光度峰面积，得标准曲线。再称取过量的前药化合物，加入PBS缓冲液，震摇过夜。离心后取上清溶液，通过微孔滤膜，测得峰面积A。将A代入如上测得的标准曲线即求得该前药的溶解度。测试条件为：25℃，PBS(pH＝7.4)溶液。
结果如表1所示，可以看出，本发明的化合物GP1～10的溶解度相比于Grifolin均有不同程度的提升。
表1溶解度
Figure BDA0003364620050000151
/>
Figure BDA0003364620050000161
/>
Figure BDA0003364620050000171
实施例3
化合物RY-WLG-GP1～10具有相近的稳定性，下面以对化合物RY-WLG-GP5为例，进行稳定性研究，具体方法如下：
精密称取RY-WLG-GP5化合物加入等量PBS缓冲液(pH＝7.4)。室温下分别放置0d、1d、2d、3d、4d、5d、6d、7d、8d。参照如上表1所述方法，分别绘制1～8d峰面积与0d峰面积比例，绘得标准降解曲线如图1所示。通过非线性回归曲线得，半衰期约为68天。
实施例4
将Grifolin前药(RY-WLG-GP5)进行如下动物实验研究：
1、培养基
人源鼻咽癌细胞系C666-1使用的培养条件如下：
RPMI1640培养基，10％v/v热灭火胎牛血清(FBS)，1％w/vglutamine和1％w/v双抗，37摄氏度，5％二氧化碳细胞培养箱
2、试剂及材料
5-Aza(Decitabine)购自MedChemExpress
3、动物移植瘤实验
本实验采用5周雌性BALB/c免疫缺陷鼠。向小鼠皮下注射4×106个鼻咽癌细胞系C666-1细胞系，待细胞长至80-100mm3后，将小鼠随机分为三组：对照组、5-Aza组和前药组，每组8只。对照组每日注射PBS溶液，5-Aza组每日注射1mg/kg的5-Azacytidine(简称5-AD)，前药组每日注射90mg/kg的RY-WLG-GP5(PEG5-Grifolin)化合物。每两天给药一次，持续17天。每日测量肿瘤大小和小鼠生存情况。实验结束后将小鼠二氧化碳处死，肿瘤组织被取出并称重。结果如图2的(A)和(B)所示。Grifolin前药RY-WLG-GP5(PEG5-Grifolin)和5-AD的处理均可抑制肿瘤细胞生长，缩减了肿瘤体积和质量。同时，RY-WLG-GP5(PEG5-Grifolin)前药处理组的小鼠未引起小鼠生存状态的明显异常，而5-AD处理组小鼠则产生死亡现象。
肿瘤组着被进一步的切片脱蜡冻干。随后使用一抗(Anti-DNMT1、Anti-DAPK、anti-PTEN及Anti-Ecadherin)4℃孵育过夜。用DAB显色，苏木精染色试剂盒复染。结果如图2的(C)所示。Grifolin前药通过下调DNMT1，重新激活肿瘤抑制基因pten、dapk、E-cadherin和p16的表达。将肿瘤组织切片，并通过相应抗体实施IHC实验。抗体结合部分被染为棕色，细胞核染为蓝色。每实验设置三组平行实验，使用星号(*，**)代表不同的显著性差异(p<0.05,p<0.01)，NS代表无显著性差异。从染色结果可知，在RY-WLG-GP5(PEG5-Grifolin)和5-AD的处理下，肿瘤细胞的DNMT1表达均下降，其中RY-WLG-GP5(PEG5-Grifolin)下降更为显著。与此同时，下降的DNMT1使得DAPK1、PTEN、E-cad、p16等抑癌基因的表达增加。
分离提取肿瘤小鼠模型组织，采用BSP方法测试。具体地，使用组织DNA试剂盒(QIAGEN,Inc.，Hilden,Germany)提取基因组DNA，并使用EZ DNA Methylation-GoldTM Kit(Zymo Research,USA)处理。采用touchdown PCR从分离的DNA中扩增出相应基因启动子序列，从琼脂糖凝胶中提取并加载到Puc18-T vector(Sangon Biotech Co.，Ltd,Shanghai,China)中，由上海Sangon Biotech公司进行TA克隆和测序。每组选取10个个体克隆，将检测到的甲基化CpG位点数除以10个克隆，计算每个CpG位点的甲基化百分比。通过平均每个CpG位点的甲基化率，计算各组启动子内核心CpG区域的总甲基化状态。
结果如图3所示，Grifolin前药RY-WLG-GP5(PEG5-Grifolin)和5-AD可以引起肿瘤抑制基因(TSGs)启动子区域去甲基化，效果优于5-AD。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为具有至少一个羟基的X且至少一个羟基各自独立地被一个或多个-Y-Z所取代、其立体异构体，几何异构体，互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或者药学上可接受的盐；
X选自奇果菌素或其类似物，Y为连接基团，Z为助溶基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自
Figure FDA0003364620040000011
Figure FDA0003364620040000012
R1和R2各自独立地选自H或-Y-Z，且R1和R2不均为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y选自键、羰基或-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-；
n选自1～4的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z选自
Figure FDA0003364620040000013
Figure FDA0003364620040000014
氨基C1～6烷基、-O-((CH2)nO)m-R5、C3～6环烷基、C1～5杂环基或季铵盐基；
所述氨基C1～6烷基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个H、羟基、C1～6烷基所取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H或C1～6烷基；
m和n各自独立地选自1～6的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式之一所示的结构或其立体异构体，几何异构体，互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或者药学上可接受的盐；
Figure FDA0003364620040000021
其中，R选自
Figure FDA0003364620040000022
R6和R7中，一个为氢，另一个为甲基；
R8选自下列之一的结构：
Figure FDA0003364620040000023
Figure FDA0003364620040000024
R9选自氢或甲基。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括：权利要求1～5任一项所述化合物和药学上可接受的辅料。
7.权利要求1～5任一项所述化合物或权利要求6所述药物组合物在非治疗目的地抑制DNMT1基因表达中的应用。
8.权利要求1～5任一项所述化合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗DNMT1高表达所引发的疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗甲基化异常所引发的疾病；
所述药物用于激活基因pten、dapk、E-cadherin和p16的表达。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗小脑共济失调、耳聋嗜睡、神经病变、白血病、鼻咽癌、结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌或恶性胶质瘤。
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