CN116139413A

CN116139413A - 氧梯度型微针靶向光动力治疗装置

Info

Publication number: CN116139413A
Application number: CN202310086483.0A
Authority: CN
Inventors: 胡晓明; 王旭; 赵慧婷
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2023-02-09
Filing date: 2023-02-09
Publication date: 2023-05-23

Abstract

本发明涉及一种氧梯度型微针血管靶向光动力治疗装置，其通过刺穿深度可调节的可溶解性微针刺穿皮肤表皮层；并释放微针尖端包含的光敏剂，微针后端溶解速率慢并形成光导器件耦合发光二极管治疗光进入到皮肤浅层如乳头层毛细血管；通过覆盖于皮损表面的氧屏蔽罩开关等物理方式控制空气氧供给表皮层；并进一步通过血氧饱和测量技术获取皮肤局部血氧浓度，根据光敏剂扩散速率及氧浓度变化控制微型发光二极管阵列光源光亮度及治疗时刻，使得毛细血管周围一定范围外的组织处于低氧饱和度状态，实现对毛细血管及其邻近精准调控，实现光动力治疗的精准治疗。

Description

氧梯度型微针靶向光动力治疗装置

技术领域

本发明涉及一种氧梯度型微针靶向光动力治疗装置，以浅层毛细血管为靶向目标，利用光动力治疗引起的光化学耗氧原理，借助毛细血管对周围组织供氧形成的氧浓度梯度，通过调控组织浅层表面的氧浓度及光照明方式，实现对毛细血管的靶向损伤，用于对皮肤、浅层组织内毛细血管的靶向治疗；反之，当采用反向或互补的光照明操作方式，则有利于对血管之外的组织进行靶向治疗。

背景技术

目前仍有大量的皮肤病患者亟需治疗，如鲜红斑痣等毛细血管疾病，静脉注射光敏剂是光动力治疗皮肤病最常见的一种方法，当光敏剂为海姆泊芬时，光动力治疗流程如下：将光敏剂按照5mg/kg的剂量静脉注入患者体内，即刻使用532nm的激光或发光二极管光源以80～100mW/cm²辐照度照射皮损20分钟，利用光敏剂在病变血管内外的浓度差对血管内皮细胞造成杀伤，从而封闭病变血管，覆盖于扩张畸形毛细血管网上的正常表皮层因几乎不含光敏剂不受损伤，位于扩张畸形毛细血管网下的正常真皮深层组织则因激光穿透浅，而达到选择性治疗目的。特别地，对于使用光敏剂的光动力皮肤病治疗方式均存在着肝脏的首过效应、血药浓度可控性差及残余光敏剂需要较长避光时间等副作用；而且，由于其治疗效果不仅受光功率密度(或总能量剂量)、光敏剂浓度和局部氧浓度的影响，乳头层毛细血管实际获得的光剂量还受到皮损部位表皮层厚度、皮肤颜色、皮损位置、血管直径与深度、给药与给光治疗时间间隔、血管结构形态等引起的光损耗与氧供给速率差异因素制约，患者由于治疗伴随的剧烈疼痛无法保持姿态固定不可避免产生运动及位移，这些因素均易引起照光不足与照光过度。

光动力治疗是一种依赖光、光动力药物和氧三种因素共同作用的氧消耗类光化学反应，其中II型光动力治疗对组织的损伤剂量

可近似等效表示为三种因素在组织内部浓度的时间积分：

(1)式中O_2(t)为组织在t时刻的氧浓度，C_(t)为组织在t时刻的光敏剂浓度，L_(t)为组织在t时刻的有效辐照度或光子浓度，T为治疗时间，ζ为光动力化学损伤效率因子系数。当组织受到的损伤剂量

达到某一阈值时，可导致组织有效损伤、凋亡或坏死；若组织损伤剂量/>

低于该一阈值时，组织可自我修复。因此，通过提高或维持靶向组织内光、光动力药物和氧的任一种或几种浓度，并同时降低正常组织内光、光动力药物和氧的任一种或几种浓度，可有效提高光动力治疗的靶向损伤能力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氧梯度型微针靶向光动力治疗装置，用于浅层毛细血管壁或其周围组织为靶向目标的治疗，包括：被置于氧调控罩内的微针阵列和微型发光二极管阵列光源；

用于根据血氧饱和度对微型发光二极管阵列光源进行控制的控制单元，以及对光动力治疗装置进行供电的电源；其中，所述微针阵列包括多个可溶解性微针，刺穿皮肤表皮层深度可根据皮肤乳头层毛细血管深度进行调节；

所述微型发光二极管阵列光源用于对准所述微针阵列以施加光动力的治疗光；

所述氧调控罩用于调节或隔离治疗目标皮肤区域表面与外界氧气的交换通路；

所述治疗装置可切换地工作于反馈模式或无反馈模式。

根据本发明的光动力治疗装置，通过氧调控罩物理屏蔽控制氧通过扩散而对组织的供氧能力，利用光化学反应的化学消耗进一步控制毛细管附近区域的氧浓度高低形成光动力治疗单线态氧靶向损伤。

具体的，本发明所涉微针阵列的各微针包括尖端部分、后端部分及基底部分，尖端部分的材料包括可溶性生物组织材料透明质酸钠或聚乳酸，以及光动力治疗用的光敏剂，所述光敏剂分散于所述可溶性生物组织材料，通过固化使尖端部分形成为实心锥形体；微针阵列通过多个微针的基底部分形成为一体而构成，微针阵列由n*m数量的微针组成，n和m可选自1～200的自然数。

在一种优选的方式中，微针尖端部分与后端部分交界处距离皮肤表面的深度H1为待损伤毛细血管在皮肤组织中平均深度的40～100％，微针穿透到皮肤后微针尖端到皮肤表面的深度H2为待损伤毛细血管在皮肤组织中平均深度值的100～200％；或者，深度H1大于微针间距的50％与表皮层厚度之和。

尽管本发明的治疗装置优选工作于反馈模式，但无反馈模式下依然允许工作，此时所述阵列光源以直流持续光照或者固定占空比的脉冲调制方式被控制单元控制，其中以占空比调制中无光照时间为氧由毛细血管扩散至靶组织并形成有效浓度所需的时间的1至3倍。

根据本发明的光动力治疗装置，反馈模式时进一步包括血氧监测单元，所述血氧检测单元具有至少一个传感器，所述控制单元按照氧饱和度峰值为同步触发时刻对微型发光二极管阵列光源进行控制以发出光能量脉冲。

根据本发明的光动力治疗装置，通过控制毛细血管周围组织的氧浓度进一步提高了光动力治疗对毛细血管壁的靶向损伤能力，并可根据血氧饱和度变化信息实现毛细血管损伤能力的评估，实现光动力治疗的精准区域治疗；反之，当采用反向或互补的光照明操控方式，则有利于对血管之外的组织进行靶向治疗。

附图说明

图1a为本发明的光动力治疗装置一体化构成组装示意图；

图1b为本发明的光动力治疗装置另外一种构成组装示意图；

图1c为本发明的光动力治疗装置又一种简化构成组装示意图。

图2示出模拟隔离空气与有空气时，血管及空气对皮肤供氧形成的氧浓度随时间变化的等高线二维刨面图。

图3a为根据本发明的用微针阵列的一种剖面结构图。

图3b为根据本发明的用微针阵列的一种微针与阵列光源相间排列方式的结构示意图。

图4为微针针尖光敏剂在组织内部溶解释放时，不同时刻光敏剂归一化浓度曲线分布等高线二维剖面图。

图5a为根据本发明的光动力治疗装置中的光脉冲调制方式示意图。以血氧饱和度峰值为同步触发时刻，在同步时刻后延迟时间t开启光脉冲调制方式。

图5b为根据本发明的光动力治疗装置中的另一种光脉冲调制方式示意图。以血氧饱和度峰值为同步触发时刻，在同步时刻后延迟时间t开启，且由多个脉冲串构成的光脉冲复合调制方式。

图6为皮肤组织内部采用本发明的氧梯度型微针靶向光动力治疗装置的治疗前/治疗时氧浓度剖面示意对照图。

附图中各标记：微针阵列11，微型发光二极管阵列光源12，控制单元13，血氧监测单元14，电源15、氧调控罩16、治疗目标皮肤17，微针针尖111，微针后端112，微针基底113，发光二极管单元121，治疗目标皮肤表皮层171，治疗目标皮肤真皮层172。

具体实施方式

下面结合附图与实例，对本发明做更进一步详细说明。在此，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但不作为对本发明的限定。

如图1(a)所示，根据本发明的氧梯度型微针靶向光动力治疗装置，包括被置于氧调控罩16内的微针阵列11和微型发光二极管阵列光源12，用于对发光二极管驱动电流进行控制的控制单元13和用于在光动力治疗时实施血氧监测的血氧监测单元14，电源15用于在控制单元13的预定控制方法下，向微型发光二极管阵列光源12、控制单元13以及血氧监测单元14供电，达成对治疗目标皮肤17内部的毛细血管壁及周围组织进行靶向光动力治疗。

微针阵列11包括可溶性材料，用于承载光敏剂并刺穿治疗目标皮肤17，微型发光二极管阵列光源12以对准微针阵列的方式向微针阵列上的各微针施加光动力(能量)，以使光敏剂发挥作用。

除微针阵列11和光源12外，根据本发明的氧梯度型微针靶向光动力治疗装置的控制单元13、血氧监测单元14和电源15并不必然需被置于氧调控罩16内，如图1(b)和(c)所示的，控制单元13和/或血氧监测单元14可通过导线连接到氧调控罩16的外部空间,从而可以减少氧调控罩16的体积，有利于控制的精准，并减低安全性的要求。

具体的，形成微针阵列11中的各微针尖端部分的材料包括可溶性生物组织材料透明质酸钠或聚乳酸，以及光动力治疗用的光敏剂，如ALA-5、海姆泊芬、PSD007等，所述光动力治疗制剂分散于所述可溶性生物组织材料尖端部位，通过固化使尖端部分形成为实心锥形体。形成微针后端部分的材料包括可溶性生物组织材料如聚乙烯醇，其在皮肤组织的溶解速率比尖端材料慢，并具有较低的光衰减系数；优选的，构成微针阵列11的基底部分为柔性材料形成的柔性结构，以可贴附于皮肤表面，基底部分可与后端采用同种材料。

微型发光二极管阵列光源12也形成在柔性基底上，微针阵列各微针的中心与治疗阵列光源各单元的中心大致对齐作为对准方式；如微针间距小于发光二极管阵列间距，也可采用相间排列方式作为对准方式；

电源15并不限定类型，可选择通用的充电电池或一次性电池，如锂电池、钠电池灯，也可使用常规交流电源、直流电源供电，或同时具备其中多种；

血氧监测单元14优选采用单波长、双波长或者多光谱技术测量治疗目标皮肤17区域或其紧接的周围组织的血氧饱和度信息。

控制单元13将电源15输出的电力转化为微型发光二极管阵列光源的驱动电流，并根据血氧监测单元的监测数据控制驱动电流调制方式、给药与给光治疗时间间隔、同步光照延迟时长与照射时长。

氧调控罩16用于隔绝治疗区域表面与氧气的交换通路，优选的以不透气压敏胶等方式将氧调控罩16粘接或者压紧在皮肤17表面，达到隔绝空气氧气的目的；氧调控罩16进一步具有气路连接部(未图示)，通过气路连接到供氧装置，调节控罩覆盖区域表面的氧气浓度。

本发明的氧梯度型微针靶向光动力治疗装置的构成原理与实施光动力的过程包括以下四个主要环节：其一，采用可溶解性微针刺穿皮肤表皮层，且微针刺穿深度可根据皮肤乳头层毛细血管深度进行调节；其二，微针尖端包含光敏剂且在皮肤内的溶解速率快，微针后端溶解速率慢并形成光导器件，耦合发光二极管发出的治疗光进入到乳头层毛细血管；其三，通过覆盖于上述皮肤表面的氧屏蔽罩可开关等物理方式控制表皮层氧浓度，使被控罩覆盖的表皮层只能通过皮肤内部毛细血管的扩散获得氧供给，使表皮层内部区域氧浓度降低，抑制光敏剂的光动力化学反应对表皮层损伤；最后，通过血氧饱和监测获取皮肤局部血氧浓度，根据光敏剂扩散速率、氧浓度变化及靶向组织相对毛细血管的距离控制微型发光二极管阵列光源光的亮度、同步触发延迟时间、给药与给光治疗时间间隔及发光时长，使得毛细血管周围一定范围外的组织处于低氧饱和度状态，实现对毛细血管高氧含量区域光动力反应的精准调控。

如皮肤表皮层距离表面0.25-0.40mm的深度范围内其氧气来源主要来自大气中的氧气，且氧在组织内的扩散系数约为1500μm²/s，空气及动脉的氧浓度均约为9mmol/L,当微针被挤压贴敷于皮肤表面或通过物理屏蔽将治疗区域(及附近周边)与空气分割后，由于表皮层浅层距离毛细血管远且组织本身存在氧消耗，皮肤表面的氧浓度可降至接近零。图2示出了模拟当存在空气供氧及隔离空气两种状态下，处于真皮层的毛细血管对周围组织供氧形成的瞬态归一化氧浓度等高线剖面图，当皮肤表皮层与毛细血管距离远并同时存在代谢氧消耗及光动力治疗氧消耗时，表皮层由于处于缺氧状态而难以形成光动力损伤。特别地，当氧调控罩16隔离空气扩散进入表皮层后，表皮层原来存储的氧气会因生物代谢逐渐消耗尽，表皮层不满足光动力治疗所需的光化学反应条件，为避免表皮层由于长时间缺氧造成的损伤，氧调控罩可通过外界气体装置对表皮层进行间断定量供氧，如治疗5分钟后通氧停止光照1分钟，然后将氧气排空，如此反复；或者在微针针尖光敏剂扩散至表皮层前通过氧调控罩连接氧气，当光敏剂扩散至表皮层后隔离氧气。

根据本发明的光动力装置的一种示意性实施方式，其中的任一微针可以为实心，由可溶性生物组织材料(如透明质酸钠、聚乳酸)构成，并按照治疗剂量添加一定浓度的光动力治疗药物(如1％浓度或10mg/mL的光敏剂海姆泊芬、ALA5)，经过模具、真空、干燥后形成具有硬度的可溶性固体。微针的示例性形态如图3(a)和(b)所示的，微针阵列上的任一微针主要包括尖端部分111、后端部分112及基底部分113三部分，尖端部分111含有光敏剂，该尖端部分的结构形状可被形成为圆锥、三棱锥、四棱锥、牙型等，刺穿皮肤后在预定深度溶解于患者皮肤真皮层及皮下组织内，并通过药物扩散至刺穿部位周围组织。优选地，在形成过程中，通过不同的工艺参数和材料而达成微针尖端111部分便于其刺穿皮肤，在皮肤内溶解速度快；而后端部分112和基底部分113在皮肤内的溶解速度慢，对治疗光照的吸收率小，折射率高形成光导作用，增加皮肤真皮层的光照利用率。

尖端部分111的高度优选为100～2500μm，边长或直径为100～800μm。虽然单独的使用单个微针亦可实施给药，但一般的，微针使用时多为多个微针构成规则或规则外形的阵列，即形成微针阵列的方式使用；优选地，为制作方便，微针阵列由n*m的矩形或圆形阵列组成，优选地n和m可选1～200个，基底通过多个实心微针的基底部分形成为一体而构成，如图3(a)所示，构成阵列的各微针中心距19为100～2000μm。

优选地，微针间距19由光敏剂的扩散系数与给药到治疗(即施加光动力)开始延迟时间确定，近似地：

上式中，T为光能量脉冲峰的延迟时间，x为靶向组织至毛细管内壁的平均距离，D为氧在组织中的扩散系数，优选地k取值为1～3。如光敏剂海姆波芬在组织内的扩散系数约为50μm²/s,平均扩散200μm距离需要约400秒。若微针间距19为400um时，优选控制微针尖端在400秒内完全溶解，并在微针插入组织后在400秒以上时开始治疗光照即可保证组织内存在光敏剂，给药与给光治疗时间间隔优选为光敏剂扩散至微针间距一半所需时间的0.5～3倍。图4示出了模拟典型微针插入到皮肤真皮层的组织后，不同时刻光敏剂扩散到周围形成的光敏剂归一化浓度剖面图。

优选地，微针可完全插入组织使的位置基底113与皮肤表面完全重合，则可认为微针穿透到皮肤后其尖端部分与后端部分交界处距离皮肤表面的深度H1优选为待损伤毛细血管在皮肤组织中平均深度的40～100％，微针穿透到皮肤内的深度H2优选为待损伤毛细血管在皮肤组织中平均深度值的100～200％；更优地，H1大于微针间距的50％与表皮层厚度之和，当开始光照治疗时光敏剂尚未有效扩散至表皮层，可更有效地保护表皮层免受到光化学损伤。

阵列光源采用微型发光二极管焊接在柔性电路板上实现，或者直接使用OLED等柔性光源，优选地，可使微针阵列11上各微针的中心与微型发光二极管阵列光源12各发光单元的中心对齐，从而提高光源的利用效率。如当采用0201封装长宽高为0.65x 0.35x 0.4mm的发光二极管时，考虑系统加工成本，发光二极管的优选中心间距为1mm，若微针间距为1mm时可采用微针单元中心与发光二极管中心一一对齐；若微针间距为0.5mm时，可选择微针与发光二极管中心间隔一个微针对齐的方式，图3(b)所示。

血氧监测单元14优选包括两个位于监测范围，分别为监测覆盖治疗目标皮肤表面的主血氧饱和度传感器及位于其附近的从传感器，主传感器可借助微针将反应血氧的检测信号透过表皮层导入及导出，用于根据光谱吸收、散射测量皮损治疗时的心率、血氧变化信息；附近的从传感器监测不接受光照区域的血氧变化影响，两者数据通过主控芯片的算法识别完成光照治疗停止时间调控及治疗效果监测。一种示例性的对治疗区域皮肤下毛细血管损伤算法识别为：治疗光照实施20分钟后，停止光照以暂停光动力治疗，然后监测主从血氧传感器的交流幅值变化情况：当主传感器获得的血氧饱和度在30秒内交流幅值仍小于从传感器交流幅值的10％时，则认为毛细血管壁已经丧失供氧能力可停止治疗；否则，则再实施光照2分钟，并重复上述检测方法。

虽然本发明的氧梯度型微针靶向光动力治疗装置提供了包括多个传感器的血氧监测单元，优选的工作于借助传感器反馈的上述反馈工作模式下，但依然不排除为降低系统成本而省略其中一个或多个传感器的方式，如图1b)及c)所示，允许操作者完全根据经验剂量参数实施光动力治疗而工作于无反馈模式。如采用固定辐照度的直流持续光照固定时间，或者固定占空比的脉冲调制方式，其中治疗装置优选地被设置为无光照时间为氧由毛细血管扩散至靶组织并形成有效浓度所需的时间的1～3倍。

控制单元13依据预定的方式对微型发光二极管阵列光源12进行光调制，根据毛细血管对周围组织供氧形成的梯度扩散时间选择，其目标是可采用单脉冲调制或者多脉冲串调制方式利用光化学耗氧原理限制毛细血管周围一定范围外的氧浓度。

在这种预定方式中，根据扩散理论近似计算可知，氧扩散200μm距离需要约13秒，而扩散20μm距离需要约0.13秒。若治疗目标为损伤血管动脉壁内侧径向向外20um的区域，可采用血氧饱和度达到峰值时作为触发条件进行同步，使用延迟时间t＝0.13的无光则可使氧扩散至毛细血管周围区域20um范围内，然后使用高辐照度光照(图5光调制亮状态对应时刻)满足光动力条件并快速消耗氧，同时降低向周围组织的扩散氧分子数量，使得单线态氧主要生成于毛细血管动脉附近约20um范围内靶向治疗；或可通过直流低辐照度光照对毛细管周围高氧含量区域形成持续氧消耗，降低氧扩散到周围区域的范围。典型地，氧扩散20μm距离需要约0.13秒，则单个心动周期内图5a光调制为延迟时间的时间同样为0.13秒，或者如图5b所示，在单个心动周期内形成的脉冲时间串低电平(暗)时间长为0.13秒，并调整光强度使得周围组织氧浓度低于某个阈值，如毛细血管周围20um外的组织氧饱和度低于5％，达到平衡组织代谢缺氧引起的损伤与光动力化学损伤的目的。

如图6所示，展示了根据本发明的光动力治疗装置，在治疗时和治疗前的氧梯度型微针血管靶向光动力治疗损伤及氧浓度示意图，可以看出治疗前毛细血管部分具有较高的血氧浓度，周围组织血氧浓度相对较低，而治疗时由于光动力治疗对氧的消耗，有效提高了光动力治疗对毛细血管壁的靶向性，减少了对周围组织中非靶向位置皮肤的损害。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims

1.一种氧梯度型微针靶向光动力治疗装置，用于浅层毛细血管壁或其周围组织为靶向目标的治疗，包括：被置于氧调控罩内的微针阵列和微型发光二极管阵列光源；

所述治疗装置可切换地工作于反馈模式或无反馈模式。

2.如权利要求2所述的光动力治疗装置，所述形成所述微针阵列的各微针包括尖端部分、后端部分及基底部分，尖端部分的材料包括可溶性生物组织材料透明质酸钠或聚乳酸，以及光动力治疗用的光敏剂，所述光敏剂分散于所述可溶性生物组织材料，通过固化使尖端部分形成为实心锥形体；微针阵列通过多个微针的基底部分形成为一体而构成，微针阵列由n*m数量的微针组成，n和m可选自1～200的自然数。

3.如权利要求3所述的光动力治疗装置，所述尖端部分的结构形状可被形成为圆锥、三棱锥、四棱锥或牙型的任一种或多种的组合；所述尖端部分包含的光敏剂在皮肤内的溶解速率快，后端部分溶解速率慢并形成光导器件耦合所述微型发光二极管阵列发出的治疗光进入到乳头层毛细血管。

4.如权利要求3所述的光动力装置，所述尖端部分与后端部分交界处距离皮肤表面的深度H1为待损伤毛细血管在皮肤组织中平均深度的40～100％，微针穿透到皮肤后微针尖端到皮肤表面的深度H2为待损伤毛细血管在皮肤组织中平均深度值的100～200％。

5.如权利要求3所述的光动力治疗装置，所述微针穿透到皮肤后所述尖端部分与后端部分交界处距离皮肤表面的深度H1大于微针间距的50％与表皮层厚度之和。

6.如权利要求2-5任一所述的光动力治疗装置，其特征在于在无反馈模式下，所述阵列光源以直流持续光照或者固定占空比的脉冲调制方式被控制单元控制，其中以占空比调制中无光照时间为氧由毛细血管扩散至靶组织并形成有效浓度所需的时间的1至3倍。

7.如权利要求2-5任一所述的光动力治疗装置，所述治疗装置工作于反馈模式时进一步包括血氧监测单元，所述血氧检测单元具有至少一个传感器，该传感器采用单波长、双波长或者多光谱测量方式获得治疗目标皮肤区域或其周围组织的血氧饱和度信息，并进一步根据氧浓度的峰值时刻延迟氧扩散距离所需时间进行光调制治疗；所述控制单元按照氧饱和度峰值为同步触发时刻对微型发光二极管阵列光源进行控制以发出光能量脉冲：

其中T为光能量脉冲峰相比同步点的延迟时间，x为靶向组织至毛细管内壁的平均距离，D为氧在组织中的扩散系数,k取值为1～3。

8.如权利要求6所述的光动力治疗装置，所述微针阵列中各微针的中心距为100～2000μm，给药与给光治疗时间间隔为微针尖端光敏剂扩散至微针间距一半所需时间的0.5～3倍。

9.如权利要求7所述的光动力治疗装置，所述微针的后端部分和基底作为光导亦将治疗目标皮肤区域或其周围组织的血氧饱和度信息传出至传感器。

10.如权利要求1-9所述的光动力治疗装置，所述电源选自充电电池、一次性电池、交流电源、直流电源供电的任一种或其组合。