CN116139167B - 刺状TiO2负载Ir团簇的仿酶材料及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种刺状TiO2负载Ir团簇的仿酶材料及其制备和应用，属于生物酶材料领域。本发明提供一种仿酶材料，由刺状TiO2负载Ir团簇形成的纳米酶。本发明采用刺状TiO2负载Ir团簇形成的纳米仿酶材料，Ir通过Ir‑O配位稳定、紧密地结合在TiO2基材上；所得仿酶材料可以产生丰富的•O2 ‑和HClO；能够捕获、杀灭游离S.mutans菌，并抑制生物膜的生长。龋齿预防实验证明，本发明所得纳米酶能有效抑制牙齿表面生物膜的形成与发展，防止牙釉质表面脱矿，从而能有效阻止龋齿的发生。本发明所得纳米酶细胞毒性较低，作为牙膏添加剂比非刺状磨料具有更明显的牙齿美白效果。

Description

刺状TiO2负载Ir团簇的仿酶材料及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一种刺状TiO2负载Ir团簇的仿酶材料及其制备和应用，属于生物酶材料领域。
背景技术
龋齿是全球最普遍且治疗费用最昂贵的牙科疾病之一，它源于牙齿上微生物生物膜的形成，在全球范围内约有23亿人承受着龋齿带来的痛苦。生物膜由高度组织的细菌簇合物组成，它们牢固地附着在牙齿表面，并裹在细胞外聚合物质（EPS）基质中，如胞外多糖。其中的有害细菌变形链球菌（S. mutans）是龋齿的主要病原菌，具有产强酸性和耐酸性，其糖代谢活性过程中所产生的酸性物质能使生物膜局部pH值达到4.5的强酸性，从而造成邻牙釉质持续脱矿和牙周组织损伤。变形链球菌的EPS基质是一种不溶于水的三维天然物理屏障，可以保护变形链球菌不受宿主先天免疫细胞的侵害，还能阻止抗菌药物的渗透，使其难以治疗或清除。临床上可用的抗菌方式仅限于广谱抗菌药物，它们对龋齿生物膜的治疗缺乏疗效和靶向特异性，其治疗效果十分有限。设计能在生物膜环境的酸性pH值下具有增强抗菌功效，既可以破坏EPS的完整结构，同时又能杀死生物膜内的致病菌的材料和方法将是十分有力于消除龋齿带来的危害。
抗菌纳米材料或纳米颗粒通过降低预处理表面的细菌活力和细菌粘附为对抗生物膜提供了一种很有前途的策略。在这众多的抗菌材料中，受天然酶启发的纳米酶抑菌平台可以通过催化ROS的产生，对细菌造成不可逆的损伤，从而达到抑菌的目的。近年来，仿酶纳米材料因可设计性强、功能多样、耐药可能性低、全身毒性风险低等诸多优点，有望成为特定场景抗菌药物的替代品。然而，仿酶抗菌材料的生物活性大多局限于催化产生的抗菌作用，并不能对生物膜造成有效破坏，因此，在生物膜的保护下，材料的抗菌效果十分有限。同时，大部分纳米酶抗菌材料都不能与细菌有效地发生相互作用，而ROS具有寿命短（小于200 ns）、扩散距离短（约20 nm）等固有缺陷，会极大降低仿酶材料的杀菌效果。
刷牙是日常生活中预防龋齿的一个常见和低成本的方法。然而，由于牙齿形状不规则，表面有凹坑和凹槽，牙刷很难对牙齿进行全面清洁，因此刷牙很难完全去除附着在牙齿表面的生物膜。
发明内容
针对上述缺陷，本发明设计并提出了一种类海胆状的铱团簇负载的二氧化钛仿酶材料，合成的纳米酶具备对牙面生物膜的机械去除作用和刺状结构物理抗菌作用，同时，在生物膜酸性环境下，还能通过仿酶催化产生大量•O2 -和HClO，达到进一步的抑菌和去除生物膜效果。因此，所得纳米酶显示了极有前途的防龋特性，并有望为临床口腔龋病预防开辟新的途径，能够用于对抗变形链球菌生物膜和龋病预防。
本发明的技术方案：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种仿酶材料，所述仿酶材料是由刺状TiO2基材负载Ir团簇形成的纳米酶。
进一步，所述Ir团簇的粒径为0.92~1.88 nm。
进一步，所述仿酶材料在酸性条件下具有类POD活性。
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述仿酶材料的制备方法，所述制备方法为：首先采用水热离子交换法将铱搭载于刺状TiO2基材表面，然后于300~600 ℃通过热处理制得刺状TiO2负载Ir团簇的仿酶材料；其中，铱盐与TiO2的摩尔质量比为：1：40～1：20。
进一步，上述方法中，当热处理温度为300~450 ℃时，所述Ir团簇的粒径为0.92~1.32 nm。
进一步，上述方法中，当热处理温度为450~600 ℃时，所述Ir团簇的粒径为1.32~1.88 nm。
进一步，所述制备方法为：将刺状 TiO2基材置于去离子水中，超声使其分散均匀，然后加入铱盐使其充分溶解；接着，将反应液于160～200 ℃反应8～12 h；反应结束后，抽滤分离产物，经洗涤、干燥得到负载Ir的TiO2微球；最后将负载Ir的TiO2微球在惰性气体氛围，于300～600 ℃反应1.5～3 h，得到刺状TiO2负载Ir团簇的纳米酶。
进一步，铱盐与刺状TiO2的摩尔质量比为：1：40～1：20。
优选的，所述铱盐选自：IrCl3•xH2O。
本发明要解决的第三个技术问题是指出上述纳米酶在抗菌材料、抗生物膜材料、防龋齿材料或牙齿美白材料中的用途。
本发明要解决的第四个技术问题是提供一种抗菌材料，所述抗菌材料包括纳米酶，所述纳米酶是由刺状TiO2基材负载Ir团簇形成的纳米酶。
优选的，上述抗菌材料中，所述细菌为变形链球菌（S.mutans游离菌）。
本发明要解决的第五个技术问题是提供一种抗生物膜材料，所述抗生物膜材料包括纳米酶，所述纳米酶是由刺状TiO2基材负载Ir团簇形成的纳米酶。生物膜，也称为生物被膜，是指附着于有生命或无生命物体表面被细菌胞外大分子包裹的有组织的细菌群体。
优选的，用于抗生物膜材料时，所述生物膜为变形链球菌生物膜。
本发明要解决的第六个技术问题是提供一种防龋齿材料，所述防龋齿材料包括纳米酶，所述纳米酶是由刺状TiO2基材负载Ir团簇形成的纳米酶。
本发明要解决的第七个技术问题是提供一种牙齿美白材料，所述牙齿美白材料包括纳米酶，所述纳米酶是由刺状TiO2基材负载Ir团簇形成的纳米酶。
本发明的有益效果：
本发明成功开发了一种刺状TiO2负载Ir的纳米仿酶材料（IrNC-TiO2或IrNP-TiO2），可用于口腔抗菌、龋齿预防及牙齿美白。形貌、化学和电子结构分析表明，Ir通过Ir-O配位稳定、紧密地结合在TiO2基材上。类POD和类HPO催化过程揭示，IrNC-TiO2和IrNP-TiO2可以产生丰富的•O2 -和HClO；能够捕获、杀灭游离S. mutans菌，并抑制生物膜的生长。龋齿预防实验证明，本发明所得纳米酶能有效抑制牙齿表面生物膜的形成与发展，防止牙釉质表面脱矿，从而能有效阻止龋齿的发生。另外，本发明所得纳米酶细胞毒性较低，作为牙膏添加剂比非刺状磨料具有更明显的牙齿美白效果。
附图说明
图1 IrNC-TiO2的合成示意图。
图2（a）刺状TiO2的SEM图；（b）刺状TiO2的尺寸分布图；（c）单个刺状TiO2的SEM图。
图3（a）刺状TiO2的TEM图；（b）TiO2及水热12 h之后的TiO2的XRD谱图；（c和d）TiO2的HRTEM图。
图4（a）IrNC-TiO2的SEM图；（b）IrNC-TiO2的TEM图；（c）IrNC-TiO2的HRTEM图；（d）对比例1所得Ir-TiO2的SEM图；（e）对比例2所得纳米酶的SEM图。
图5 （a）IrNC-TiO2的HAADF-STEM图及（b）对应的Ir团簇的粒径分布图；（c）IrNC-TiO2的原子分辨率的HAADF-STEM图；（d）IrNC-TiO2的HAADF-STEM图及对应的EDX图。
图6（a）不同温度热处理的TiO2的XRD谱图（Ar，2 h）；（b）700 ℃热处理的TiO2的SEM图；（c）900 ℃热处理的TiO2的SEM图。
图7（a）IrNP-TiO2的SEM图；（b）IrNP-TiO2的TEM图；（c）IrNP-TiO2的HRTEM图及（d）对应的Ir团簇的尺寸分布图。
图8（a）IrNC-TiO2和IrNP-TiO2的XRD谱图；（b）材料的XPS总谱图。
图9（a）Ir-TiO2，IrNC-TiO2和IrNP-TiO2的Ir 4f轨道XPS谱图和相应的分峰图；（b）Ir-TiO2，IrNC-TiO2和IrNP-TiO2上的Ir的相对百分含量图；（c）材料的Ti 2p轨道XPS谱图。
图10（a）基于TMB氧化的类POD活性测试对应的紫外-可见吸收光谱图；（b）IrNC-TiO2在不同pH条件下的类POD活性结果图（插图为对应的TMB溶液的图）；（c）基于CB降解的类HPO酶活性测试对应的紫外-可见吸收光谱图；（d）材料的类HPO活性结果图。
图11（a）IrNC-TiO2和IrNP-TiO2对H2O2的稳态动力学图；（b）IrNC-TiO2和IrNP-TiO2对H2O2的V max及K m比较图；（c）IrNC-TiO2和IrNP-TiO2与近期报道的POD模拟材料的V max及TON比较图。
图12（a）以HE为探针的•O2 -检测荧光谱图；（b）TMB催化氧化过程中的自由基猝灭测试图，其中TBA猝灭•OH，BQ猝灭•O2 -，NaN3猝灭1O2；（c）材料产•O2 -的EPR测试图；（d）以APF为探针的HClO检测荧光光谱图。
图13S. mutans在不同浓度的IrNC-TiO2作用后的（a）铺板菌落数以及对应的杀菌率图和（b）S. mutans悬液的OD600值图；S. mutans经不同材料处理后的（c）铺板菌落数量图，（d）平板法对应的杀菌率图。
图14S. mutans在不同浓度的IrNC-TiO2作用后的（a）活/死染色荧光图（标尺：30μm）及（b）对应的杀菌率图。
图15S. mutans在不同浓度的IrNC-TiO2作用后的（a）SEM图（标尺：1 μm）和（b）TEM图（标尺：200 nm）。
图16经不同材料处理后的S. mutans生物膜的（a）活/死染色荧光图（标尺：30 μm），（b）对应的杀菌率图，（c）结晶紫染色定量分析图和（d）SEM图。
图17负载S. mutans菌膜的离体牙经过不同材料处理后的SEM图（标尺：50 μm）。
图18（a）经过不同材料处理的S. mutans菌膜的荧光图（标尺：30 μm）；（b）活/死荧光分析对应的杀菌率图；（c）EPS对应的荧光强度图。
图19龋齿预防实验中经过不同材料处理后牙面的SEM图（标尺：100 μm）。
图20（a）刷牙模拟实验中各组牙齿牙面污渍的照片图；（b）刷牙模拟实验中剩余牙面污渍面积百分数图；（c）刷牙模拟实验中牙面与初始状态的色差图（ΔE）。
图21（a）HUVECs细胞与不同浓度IrNC-TiO2共孵育24 h后的活/死染色荧光图；（b）CCK-8 法测定的HUVECs细胞与不同浓度IrNC-TiO2 共孵育24 h后的相对存活率图。
具体实施方式
本发明通过1）设计生理稳定的纳米尖刺，以增强牙齿上生物膜的机械去除；2）精确设计贵金属簇酶催化位点，引入仿酶催化产ROS的抗生膜策略；设计并提出了一种类海胆状的铱团簇负载的二氧化钛仿酶纳米材料，用于对抗变形链球菌生物膜和龋病预防。实验研究和理论计算表明，合成的纳米酶具备对牙面生物膜的机械去除作用和刺状结构物理抗菌作用，同时，在生物膜酸性环境下，还能通过仿酶催化产生大量•O2 -和HClO，达到进一步的抑菌和去除生物膜效果。因此，本发明所得纳米酶显示了极有前途的防龋特性，并有望为临床口腔龋病预防开辟新的途径。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实例范围之中。
实验所用原料与试剂如表1所示。
表1 实验原料与试剂
Figure SMS_1
实施例1 TiO2负载Ir纳米团簇仿酶材料的合成
1）刺状TiO2基材的合成
通过溶剂热法合成刺状TiO2，分别称取0.35 g草酸钛钾和1 g尿素溶于10 ml 去离子水和30 ml二甘醇的混合液中，搅拌均匀。再将混合液转移至水热釜，于180 ℃反应60min。反应结束后，抽滤分离反应产物，分别用H2O和无水乙醇洗净；烘干即得刺状TiO2基材（简称TiO2）。
2）TiO2负载Ir纳米团簇仿酶材料的合成
称取0.1 g TiO2基材于40 ml去离子水中，超声30分钟使其分散均匀，按照IrCl3•xH2O：TiO2=1：35的摩尔质量比加入IrCl3•xH2O，使其充分溶解。接着，将反应液转移至水热釜，在180 ℃反应12 h。反应结束后，抽滤分离产物，分别用水和乙醇将产物洗净，烘干，得到Ir负载的TiO2微球（Ir-TiO2）。将Ir-TiO2在Ar气氛、温度为300 ℃反应2 h，得到刺状TiO2负载Ir团簇的纳米酶（命名为IrNC-TiO2）。本发明实施例1中刺状TiO2负载Ir纳米团簇的纳米酶（IrNC-TiO2）的制备过程如图1所示。
实施例2 TiO2负载Ir纳米团簇仿酶材料的合成
其他制备过程与实施例1相同，调整热处理温度为600 ℃：将Ir-TiO2在Ar气氛、温度为600 ℃热处理2 h，得到刺状TiO2负载Ir团簇的纳米酶（命名为IrNP-TiO2）。
对比例1
其他制备过程与实施例1相同，调整IrCl3•xH2O与TiO2的摩尔质量比为1：15，结果无法得到刺状结构负载的Ir纳米酶。
对比例2
其他制备过程与实施例1相同，调整热处理温度为900 ℃，无法得到刺状结构负载的Ir纳米酶。
试验例1 材料的形貌和结构表征
1 检测方法
材料形貌通过扫描电子显微镜（SEM，Apreo S HiVoc，美国Thermo FisherScientific公司），透射电子显微镜（TEM，Talos F200X，美国Thermo Fisher Scientific公司），和高角环形暗场扫描透射电子显微镜（HAADF-STEM， JEM-ARM 200F，日本JEOL公司）进行表征。材料的晶体结构通过X射线衍射仪（XRD，Ultima，日本Rigaku公司）表征。材料表面元素组成及结合能信息通过X射线光电子能谱（XPS，ESCAL 250，英国VG Scientific公司）进行测量，以Al Kα单色X射线为源，XPS峰均以结合能为284.8 eV的污染碳标准C 1s峰进行标定，数据通过Avantage软件分析。
2 检测结果
TiO2基材的形貌如图2 a和c所示，呈类似海胆的形状，统计平均尺寸约为1.13 μm（如图2 b）。
TiO2基材的TEM图像如图3 a所示，XRD显示，TiO2基材XRD衍射峰并不明显，证明其具有低结晶度；经过12 h水热处理，TiO2基材结晶度明显提高（图3 b）。可见，水热离子交换过程能够提高基材的结晶度。TiO2基材的HRTEM表征如图3 c和d所示，其晶格内部存在许多非结晶区域，这些晶格缺陷可能对水热离子交换过程中Ir的负载是至关重要的。
IrNC-TiO2的SEM和TEM图像分别如图4 a和b所示。IrNC-TiO2保留了TiO2基材的海胆状形貌。在IrNC-TiO2的HRTEM图像中可以明显观察到TiO2表面分散均匀的Ir纳米团簇（图4 c）；对比例1所得Ir负载的TiO2微球（Ir-TiO2）未进行热处理后的材料的SEM图如图4d所示，由图4d可知：当以1：15的摩尔质量比制备Ir负载的TiO2微球时，刺状形貌被明显破坏；对比例2经过热处理温度900 ℃所得纳米酶的SEM图如图4e所示，由图4e可知：温度太高导致刺状破坏，最终无法得到刺状结构负载的Ir纳米酶。
为了确定Ir纳米团簇的原子结构，通过HAADF-STEM对IrNC-TiO2进行了表征。如图5 a所示，在TiO2上负载了高度分散的亚纳米级Ir团簇，通过粒径统计，Ir团簇平均尺寸约为0.92 nm（图5 b）。IrNC-TiO2的原子分辨HAADF-STEM图像如图5 c所示，经测量，0.35 nm间距的晶格条纹对应于TiO2基材的（101）晶面，与没有Ir团簇的TiO2基材相比，其晶格缺陷明显变少，说明IrNC-TiO2合成过程伴随着空位缺陷的闭合。HAADF-STEM对应的EDX图像显示，TiO2表面的Ir元素有明显的聚集现象（图5 d），证明了Ir团簇的存在。
XRD分析显示，TiO2基材为锐钛矿晶型（PDF #21-1272）（图6 a）。对TiO2基材进行不同温度热处理，在温度不超过600 ℃时，其晶型未发生明显变化；当热处理温度达到700 ℃时，材料依然保持刺状形貌（图6 b），但XRD谱图2θ =27.4°和36.1°处出现了微弱的结晶峰，分别对应金红石型TiO2的（110）和（101）晶面（PDF #21-1276）。证明在700 ℃热处理基材使其发生部分晶型转变。当热处理温度达到900 ℃时，金红石晶型已成为TiO2基材的主要晶型，且基材的刺状形貌被破坏（图6 c）。
本发明实施例2所得IrNP-TiO2的SEM和TEM图像分别如图7 a和b所示。IrNP-TiO2呈海胆形貌，其上分布着明显可见的Ir纳米团簇（图7 b）。IrNP-TiO2的HRTEM图像如图7 c，经统计，IrNP-TiO2上的Ir团簇平均粒径约为1.88 nm（图7 d），明显大于IrNC-TiO2上的Ir团簇的粒径（0.92 nm），说明更高的温度导致TiO2表面的Ir发生明显团聚。
如图8 a所示，IrNC-TiO2和IrNP-TiO2的XRD谱图十分相似，均在衍射角2θ =25.3o、37.8o、48.0o、53.9o和55.1o处出现了明显的衍射峰，分别对应于锐钛矿型TiO2（PDF #21-1272）的（101）、（004）、（200）、（105）和（211）晶面。此外，两者并未出现Ir对应的结晶峰，这归因于TiO2基材的高结晶度以及Ir相对较低的含量。材料的XPS总谱如图8 b所示，与纯TiO2基材相比，Ir的负载在XPS谱图结合能为62 eV位置附近出现明显的特征峰，对应于Ir 4f轨道。
材料的Ir 4f轨道XPS光谱及相应的分峰如图9 a所示，其中结合能为60.5 eV、61.8 eV和62.5 eV处的特征峰分别对应于Ir0，Ir3+和Ir4+物种。图9 b显示了各组材料的Ir的相对百分含量，结果表明，Ir-TiO2上的Ir以Ir0和Ir3+形式存在，且Ir3+物种占多数（62.0%）。热处理得到的IrNC-TiO2和IrNP-TiO2上的Ir3+物种消失，主要以Ir0和部分的Ir4+形式存在。Ti的2p轨道XPS谱图如图9 c所示，热处理前后峰位未出现明显的偏移，说明热处理的电子转移过程主要发生在Ir内部。综上，热处理前后Ir3+量的改变表明，该过程中伴随着电子的转移；Ir4+物种的出现证明了Ir团簇与TiO2基材之间有Ir-O键合，热处理使Ir稳定地结合在TiO2基底上。
试验例2材料的催化性能测试
1 检测方法
过氧化物酶活性检测
以3, 3’, 5, 5’-四甲基联苯胺（TMB）为底物监测ROS的产生，测定材料的过氧化物酶活性。在2 mL离心管中加入1940 μL pH为4.5的乙酸-乙酸钠缓冲液（HAc-NaAcbuffer），加入10 μL材料分散液（2 mg/mL，溶剂为H2O），混合均匀。再依次加入25 μL TMB（10 mg/mL, 溶剂为DMF）和25 μL H2O2（100 mM），充分混合，并在室温下孵育10 min。随后，吸取200 μL反应液于96孔板中，用光吸收全波长酶标仪（ReadMax 1900，闪谱生物科技）检测波长为475~800 nm范围的吸收光谱和波长在652 nm处的吸光度。使用不同pH的缓冲液测试材料的酶活性对pH的依赖性。
稳态动力学
材料的稳态动力学在室温下进行，所用HAc-NaAc缓冲液pH为4.5。为了研究材料对H2O2的反应动力学，固定材料和TMB浓度，通过改变反应液中的H2O2浓度，用紫外-可见-近红外光谱仪（SPECORD 200 plus，Analytik Jena）记录反应液对652 nm波长光的吸光度随时间的变化曲线。将反应速率和底物浓度在Michaelis-Menten方程中拟合，计算动力学常数（V max和K m），Michaelis-Menten方程如2-1：
Figure SMS_2
（2-1）
V 0为初始反应速率，V max为最大反应速率。[S]为底物浓度。K m为米氏常数，表示反应速率达到V max一半时的底物浓度。以每个催化活性中心的最大转化底物量（TON）表示材料的催化活性，计算公式如2-2：
Figure SMS_3
（2-2）
其中，E0金属活性位点的摩尔浓度。
2 检测结果
基于TMB氧化的材料的类POD活性测试结果如图10a所示。与纯TiO2基材和IrNP-TiO2相比，IrNC-TiO2的类POD催化活性最高，纯TiO2基材没有类POD活性。而且，IrNC-TiO2的类POD活性与溶液pH值相关：在偏酸性环境中，材料表现出明显的POD活性；越接近中性，材料的类POD活性越弱（图10 b）。另外，以天青石蓝（CB）为底物研究材料的类HPO活性，如图10c和d所示，IrNC-TiO2和IrNP-TiO2均具有明显的类HPO活性。
对材料以H2O2为底物的类POD催化动力学参数进行研究，结果如图11 a和b所示。与IrNP-TiO2（V max=61.08×10-8Ms-1, TON=145.10×10-3 s-1,K m=3.17 mM）相比，IrNC-TiO2具有更大的V max （87.26×10-8Ms-1）和TON（308.30×10-3 s-1），以及更低的K m（2.12 mM），证明了IrNC-TiO2对H2O2具有更高的催化能力和更佳的亲和力。IrNC-TiO2的类POD催化活性与近期报道的POD模拟材料进行比较（图11 c，表2），IrNC-TiO2和IrNP-TiO2显示出较高的TON值。
表2 本工作制备的材料与已报道的POD模拟材料对H2O2底物的V max和TON比较
Figure SMS_4
以HE作为探针研究材料类POD催化产生的ROS的具体类型（图12 a），结果表明所产ROS为超氧阴离子（•O2 -），而且IrNC-TiO2比IrNP-TiO2具有更佳的产•O2 -能力。在TMB的催化氧化过程中（图12 b），BQ作为•O2 -猝灭剂，明显抑制了TMB的氧化；而分别作为•OH和1O2猝灭剂的TBA和NaN3在测试中对TMB的氧化无明显抑制作用，说明IrNC-TiO2在类POD催化过程中只产生•O2 -，没有•OH和1O2的生成。EPR测试同样证明了材料催化•O2 -的产生（图12 c）。以APF为探针检测材料类HPO催化产生的HClO，荧光光谱显示IrNC-TiO2和IrNP-TiO2在催化过程中能产生HClO（图12 d）。
试验例3抗游离菌
1 检测方法
以变形链球菌（S. mutansUA159, ATCC 700610）为龋病病原菌代表，考察材料模拟酶催化产活性氧及刺状结构物理作用结合细菌杀除能力。将浓度为200 μg/mL的材料与200 μM的H2O2与1 mL细菌悬液相混合，置于37 ℃恒温厌氧培养箱中孵育10 h。然后使用紫外-可见光谱仪测定处理后的悬浮液在600 nm波长的吸光度（OD600）。同时，将培养悬液分别稀释1×103、1×104、1×105、1×106倍后涂附于琼脂平板以统计细菌数量，研究对比不同体系的抗菌差异。通过改变IrNC@TiO2组的浓度，研究该材料自身的抗菌性能。
与样品共孵育后的细菌，用戊二醛（2.5%）固定，再用乙醇溶液进行梯度脱水。通过SEM和TEM观察细菌形态以及材料与细菌的作用情况。此外，用Live/Dead BacLight活性试剂盒（活细菌用SYTO-9染色，死亡细菌用碘化丙啶染色）对细菌进行染色，再用荧光显微镜和共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）进行观察。
2检测结果
S. mutans是口腔生物膜中的主要细菌，也是龋齿的主要致病菌，因此，对口腔游离S. mutans的杀灭是抑制牙齿生物膜、预防龋齿的首要要求。通过平板计数及600 nm光密度值（OD600）评价了IrNC-TiO2对游离变形链球菌的抑菌效果，结果如图13 a和b所示。浓度为100 μg/mL的IrNC-TiO2的抑菌率为88.7%，提高材料浓度到200 μg/mL，IrNC-TiO2可完全抑制游离变形链球菌的生长。通过平板计数得到的菌落数和杀菌率显示（图13 c和d），与非刺状的商用TiO2（P25）对比，纯刺状TiO2对细菌具有一定的抗菌活性（77%），这归因于刺状结构对游离细菌的物理抑制作用；引入Ir团族酶仿酶催化产ROS的作用，IrNC-TiO2的抗菌效果明显提高，抑菌率接近100%；同时，用相同浓度的H2O2单独处理细菌，几乎没有抑菌作用，从而排除了该浓度下H2O2自身可能的抗菌效果。
通过细菌活/死荧光分析验证了材料对细菌捕获及杀灭效果（图14 a和b）。在空白对照组和H2O2组的荧光图像中几乎观察不到死亡细菌；而在IrNC-TiO2组中几乎不能观察到存活细菌。荧光强度统计分析显示，P25和TiO2组仅具有有限的抗菌活性；而IrNC-TiO2具有最佳的杀菌效果。另外，TiO2组和IrNC-TiO2组均可以观察到荧光聚集，而其他组荧光图像视野内荧光较为分散，表明TiO2和IrNC-TiO2的刺状结构对游离菌具有捕获和物理杀灭行为。
本发明认为，IrNC-TiO2的三维刺状结构可以有效的捕获细菌，并在少量H2O2存在的情况下，IrNC-TiO2协同仿酶催化迅速生成的•O2 -可以直接扩散到被捕获的细菌中，破坏细菌膜，影响其通透性，进而引起细菌DNA损伤。通过SEM和TEM对S. mutans的形态学特征进行了分析。如图15 a和b所示，发现经IrNC-TiO2处理的菌膜发生了明显的变形和损伤；相比而言，空白对照组，H2O2组，以及P25组细菌依然保持菌膜结构的完整性；TiO2组少量细菌膜被破坏，表明其单纯物理抗菌效果是有限的。综上本发明证实了IrNC-TiO2具有优异的根除S. mutans游离菌的性能。
试验例4抗生物膜
1 检测方法
将1×108 CFU/mL的变形链球菌加到96孔板中，加入含有1%蔗糖的BHI培养基，将孔板置于37 ℃恒温厌氧培养箱中孵育24 h形成生物膜。用100 μg/mL的材料处理生物膜，孵育12 h。用结晶紫染色法检测生物膜的生物量。另外，采集生物膜，先用戊二醛（2.5%）进行固定，再用乙醇溶液进行梯度脱水，用SEM观察生物膜形态已经材料与生物膜作用情况。进一步地，使用Live/Dead BacLight活性试剂盒对生物膜进行染色，并用CLSM进行观察和统计分析。
2 检测结果
不同材料处理S. mutans生物膜后的细菌活/死染色的荧光图像如图16 a所示，对荧光图像进行统计分析如图16 b所示。与空白对照组相比，H2O2组和P25组几乎没有杀菌能力。TiO2组细菌死亡率为30%，IrNC-TiO2中的细菌明显出现大量死亡，生物膜内约有的70%的S. mutans菌被杀灭。对生物膜进行结晶紫染色并测定吸光度定量分析生物膜含量的结果如图16 c所示。经IrNC-TiO2处理的生物膜含量最低，另外，各组的生物膜的SEM图像如图16d所示，IrNC-TiO2能明显对生物膜造成破坏，证明IrNC-TiO2对S. mutans菌生物膜具有最佳的抑制效果。
试验例5龋病预防
1 检测方法
收集临床中健康、无龋坏牙齿作为离体牙（经四川大学华西口腔医学院伦理委员会批准）。将干净无菌的牙齿置于含有2 mL变形链球菌悬液（1×108 CFU/mL）的离心管中，细菌BHI培养液中含有1%蔗糖，在37 ℃恒温厌氧培养箱中孵育24 h，让生物膜在牙齿表面生成。用生理盐水清洗牙齿及离心管两次，去除游离细菌及代谢产物，再加入新鲜培养基以及最终浓度为100 μg/mL的材料和最终浓度为200 μM的H2O2。每12 h按照上述方法处理一次样品。6周后，收集牙齿上的生物膜，用SYTO 9和PI标记活细菌和死亡细菌，用Alexa Fluor647-葡聚糖共轭物标记细胞外聚合物质（EPS），通过共聚焦激光扫描显微镜对生物膜进行分析。将材料处理后的牙齿样本清洗干净，用SEM对牙齿表面的生物膜及牙釉质状况进行表征。
2 检测结果
S. mutans菌是牙齿生物膜形成的主要病原体，通常会导致不可逆的龋病。根除牙齿上形成的生物膜是十分具有挑战性的工作。前面已经证实了IrNC-TiO2对游离的S. mutans以及菌膜都有较好的抑制效果，下面将对IrNC-TiO2预防龋病进行研究。如图17的SEM图像所示，正常洁净的牙面没有生物膜包覆，空白对照组牙面明显包覆一层密实的生物膜，H2O2及P25组牙面的生物膜结构也较为紧密，TiO2组表面的生物膜密度明显减少，IrNC-TiO2组牙面的生物膜密度进一步降低。
收集牙齿表面生物膜进行染色并用CLSM分析，结果如图18 a所示。在空白对照组、H2O2组和P25组中，S. mutans菌生物膜呈圆顶状细菌簇，在空间上分布着EPS基质。EPS为生物膜的主要组成物质，是在高糖环境中形成的，是龋病形成的主要因素。与前面三组不同，IrNC-TiO2组的生物膜中的细菌大量死亡，且EPS分布较为稀疏，说明材料对生物膜的形成有明显的抑制作用。变形链球菌在生物膜中的存活率和EPS基质的数量均可通过各自的荧光强度进行量化（图18 b和c）。H2O2和P25对生物膜中S. mutans菌的杀灭效果并不明显，而TiO2和IrNC-TiO2处理组生物膜中S. mutans菌分别有25%和74%被杀灭，IrNC-TiO2组的EPS含量最低。因此，通过IrNC-TiO2的物理捕获及仿酶催化产ROS活性，能对牙面生物膜造成明显的破坏，并能抑制生物膜的生长，从而起到龋齿预防的效果。
通过SEM观察牙样本表面矿化结构，结果如图19所示。空白对照组在S. mutans生物膜的影响下出现大面积的牙釉质表面斑点状脱矿的现象，类似于临床上常见的早期龋损。相比之下，H2O2组，P25组及TiO2组均出现了不同程度的釉质破坏。IrNC-TiO2组的牙样本表面牙釉质依然保持完整，基本没有斑点状脱矿现象。综上，本发明证明了IrNC-TiO2能有效抑制牙齿表面生物膜的形成与发展，防止牙釉质表面脱矿，从而能有效预防龋病的发生。
试验例6牙面污渍去除
1 检测方法
选取临床拔出的被明显染色的离体牙并将其固定在一个定制的刷牙模拟仪器中。将刺状二氧化钛和商用球形二氧化钛分别以2 mg/g的浓度与商用牙膏（Sensodyne，英国）混合均匀；取0.5 g混合牙膏于附有牙污渍的牙齿咬合面，使用电动牙刷进行刷牙模拟，模拟时长为60 min。模拟过程中，定期取出牙齿，用去离子水冲洗干净，收集照片，为了表征材料对牙面污渍的清除效果，采用CIELab（Commission international ale De L’eclairage）系统对牙面颜色变化进行表征，并进行定量分析。该系统使用三个变量来表征颜色变化，其中ΔL表示亮（L = 100）与暗（L = 0）的差值，Δa表示红-绿轴上的颜色差，Δb表示蓝-黄轴上的颜色差，牙面在经过处理后的色差（ΔE）计算公式如下：
Figure SMS_5
2 检测结果
在日常生活中，使用含有磨料添加剂的牙膏，在机械作用下清除牙齿表面的色素是一种方便安全的牙齿美白方法。但是，该方法美白作用有限，短期内并不能达到明显的牙齿美白效果。此外，很少有研究去分析磨料形态对美白效果的影响。牙齿表面是十分复杂且多孔的粗糙结构，牙齿一旦被污渍染色，普通磨料并不能接触到牙面空隙位置的污渍，因此很难对牙面污渍进行全面的清洁。而刺状结构更容易接触到牙面空隙的污渍，因此会具有更好的美白效果。为了验证这一设想，本发明使用临床收集的明显染色的牙齿样本进行刷牙模拟实验，在刷牙过程对样本进行排照、对比。可以直观地看到，IrNC-TiO2组具有最明显的污渍去除效果（图20 a）。统计模拟刷牙过程中牙齿表面剩余污渍面积百分比来定量表征牙齿美白效果，结果如图20 b所示。与空白对照组（8.1%）和P25组（24.5%）对比，IrNC-TiO2组具有最高的牙面污渍去除率（70.0%）。此外，采用CIELab比色系统对牙面色度进行了跟踪测试（图20 c），在60 min的刷牙模拟处理之后，IrNC-TiO2组的色差（ΔE）明显大于P25组和空白对照组，证明IrNC-TiO2作为牙膏添加剂比非刺状磨料具有更明显的牙齿美白效果。
试验例7生物安全性评价
1 检测方法
将人脐带血管内皮细胞（HUVECs）以每孔1×105个种于96孔板并培养24 h。接着，移除孔板内的培养基，用碱式磷酸盐缓冲液（PBS）清洗三次，去除细胞代谢物和未贴壁细胞。随后，设置不同的材料浓度与细胞共培养，孵育24 h。最后，进行活/死染色，并用荧光显微镜（IX83，Olympus）进行观察，另外按照CCK-8标准方案进行细胞活性检测。
2 检测结果
通过细胞活/死荧光分析（图21 a）和CCK-8试验（图21 b）检测IrNC-TiO2的细胞毒性。结果表明，与IrNC-TiO2共孵育24 h的血管内皮细胞，在材料浓度高达200 μg/mL时，细胞仍保持较好的活力。IrNC-TiO2的良好细胞相容性可归结于Ir和TiO2的良好生物相容性。因此，IrNC-TiO2在口腔抗菌、美白和防龋齿应用中细胞毒性较低。
综上可知，本发明成功开发了一种Ir团簇负载的刺状TiO2纳米仿酶材料，可用于口腔抗菌、龋齿预防及牙齿美白。形貌、化学和电子结构分析表明，Ir纳米团簇通过Ir-O配位稳定、紧密地结合在TiO2基材上。类POD和类HPO催化过程揭示，IrNC-TiO2可以产生丰富的•O2 -和HClO。IrNC-TiO2能够捕获、杀灭游离S. mutans菌，并抑制生物膜的生长。龋齿预防实验证明，IrNC-TiO2能有效抑制牙齿表面生物膜的形成与发展，防止牙釉质表面脱矿，从而能有效阻止龋齿的发生。另外，IrNC-TiO2细胞毒性较低，作为牙膏添加剂比非刺状磨料具有更明显的牙齿美白效果。相信这项工作能为口腔抗菌提供一种有效的产ROS型纳米材料，也为临床口腔龋病预防开辟新的途径。

Claims (10)

1.一种仿酶材料，其特征在于，所述仿酶材料是由刺状TiO2负载Ir团簇形成的纳米酶；并且，所述仿酶材料采用下述方法制得：首先采用水热离子交换法将铱搭载于刺状TiO2基材表面，然后于300~600℃通过热处理制得刺状TiO2负载Ir团簇的仿酶材料；其中，铱与刺状TiO2的摩尔质量比为：1：40～1：20。
2.根据权利要求1所述的一种仿酶材料，其特征在于，仿酶材料在酸性条件下具有类POD活性。
3.权利要求1或2所述仿酶材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：首先采用水热离子交换法将铱搭载于刺状TiO2基材表面，然后于300~600℃通过热处理制得刺状TiO2负载Ir团簇的仿酶材料；其中，铱与刺状TiO2的摩尔质量比为：1：40～1：20。
4.根据权利要求3所述仿酶材料的制备方法，其特征在于，
当热处理温度为300~450℃时，所述Ir团簇的粒径为0.92~ 1.32 nm；或：
当热处理温度为450~600℃时，所述Ir团簇的粒径为1.32~1.88 nm。
5.根据权利要求3所述仿酶材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将刺状TiO2基材置于去离子水中，超声使其分散均匀，然后加入铱盐使其充分溶解；接着，将反应液于160～200℃反应8～12 h；反应结束后，抽滤分离产物，经洗涤、干燥得到负载Ir的TiO2微球；最后将负载Ir的TiO2微球在惰性气体氛围，于300～600℃反应1.5～3 h，得到刺状TiO2负载Ir团簇的纳米酶；其中，铱盐与刺状TiO2的摩尔质量比为：1：40～1：20；或：
所述铱盐选自：IrCl3•xH2O。
6.权利要求1或2所述仿酶材料在制备抗菌材料、抗生物膜材料、防龋齿材料或牙齿美白材料中的用途。
7.一种抗菌材料，其特征在于，所述抗菌材料包括权利要求1或2所述的仿酶材料。
8.一种抗生物膜材料，其特征在于，所述抗生物膜材料包括权利要求1或2所述的仿酶材料。
9.一种防龋齿材料，其特征在于，所述防龋齿材料包括权利要求1或2所述的仿酶材料。
10.一种牙齿美白材料，其特征在于，所述牙齿美白材料包括利要求1或2所述的仿酶材料。
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