CN116133701A - 具有可移除中间分隔层的密封剂敷料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗装置，该医疗装置具有第一多孔基材层和第二基材层以及可移除阻隔层，在该第一多孔基材层上至少具有第一共反应性组分的表面涂层，该第二基材层至少具有与该第一共反应性组分反应的第二共反应性组分的表面涂层层，该可移除阻隔层定位在该第一基材层和该第二基材层之间并与所述第一基材层和所述第二基材层接触。
Description
背景技术
包含两种可交联组分的可吸收止血贴片已在文献中描述，包括在美国公开2011/0045047A1中。用于此类贴片的可交联组分可以是一对共反应性化合物或涂覆有共反应性化合物的基材，该共反应性化合物具有可与基材上的对应共反应性基团形成共价交联的可用单元。此类专利的主要限制是共反应性组分可在含水/潮湿环境中反应，这可随时间降低贴片效能。克服该问题的一种实践是在低水分条件下加工和包装含共反应性的贴片。另一种实践是通过在敷料的相对侧上施加涂层或通过在共反应性组分之间放置膜阻隔层而在共反应性层之间产生一些空间或分隔。
申请人已经确定了一种另选的方法，其中惰性的、可移除的隔板阻隔层定位在共反应性组分之间，以充当防止交互作用的不可渗透的和化学惰性的物理阻隔。此类隔板层还可用作干燥剂以从敷料的直接环境中移除水分。分隔层可以不改变贴片的构型的方式并且以不需要用户的附加程序步骤的方式被移除。在该方法中，两个涂覆层中的每一个涂覆层可通过初级封装材料(在系统中没有附加的阻隔件)以这样的方式分隔：当从包装件中取出装置时，阻隔件(包装件的一部分)将从层中被移除并且使得它们能够在施用装置之前逼近。申请人还已确定了一种方法，在该方法中，两个层彼此平坦远离地定位在初级包装件中，同时沿它们的边缘之一连接(例如作为打开的书)，以防止包装件中的层之间的过早交互作用。
附图说明
图1a和图1b示出了本发明的一个实施方案，其中将单一基材分别涂覆在两个半部上并且在它们的边界处折叠，并且可以使用中间定位的可移除阻隔层或膜来物理分隔这两个共反应性层，或者任选地在没有阻隔层的情况下开放储存。
图2示出了本发明的一个实施方案，其中两个离散的基材层被中间定位的可移除阻隔层或膜物理分隔。
图3a和图3b示出了本发明的一个实施方案，其中两个离散的基材层被分别涂覆并且在铰链处接合，并且可以使用中间定位的可移除阻隔层或膜来物理分隔这两个共反应性层，或者任选地在没有阻隔层的情况下开放储存。
图4示出了本发明的一个实施方案，其中两个离散的基材层在特定的“焊接”点处接合，并且中间定位的可移除阻隔层或膜用于物理分隔这两个层。
图5示出了本发明的一个实施方案，其中两个离散的基材层在特定的“焊接”点处接合，并且中间定位的可移除阻隔层或膜用于物理分隔这两个层，并且分隔层被附着到装置的封装件上或与装置的封装件整合，使得从所述封装件移除装置确保了阻隔层的移除。
图6a和图6b示出了阻隔层和本发明的一个实施方案，其中阻隔层沿其表面具有孔和切口，这允许子层彼此连接以获得更大的结构完整性。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及医疗装置，该医疗装置具有第一多孔基材层，该第一多孔基材层具有至少一个主面向表面，在该至少一个主面向表面上至少具有第一共反应性组分的表面涂层；第二基材层，该第二基材层具有至少一个主面向表面，该至少一个主面向表面至少具有与该第一共反应性组分反应的第二共反应性组分的表面涂层层；以及可移除阻隔层，该可移除阻隔层定位在该第一基材层和该第二基材层之间，并且各自彼此独立地与来自所述第一基材层和所述第二基材层的至少一个主面向表面或表面涂层接触。第一基材层可以是由一种或多种合成聚合物或共聚物、纤维素材料、以及它们的共混物构造的多孔、非织造网。第二基材层是由一种或多种合成聚合物或共聚物、纤维素材料、以及它们的共混物构造的多孔、非织造网。第二基材层可以是任选地施用到第二基材层的面向顶部的表面上的无孔膜。
在一个实施方案中，该第一基材层的至少一个主表面可涂覆有作为该第一共反应性组分的含亲核基团的化合物。另选地，第二基材层的至少一个主表面可涂覆有作为第二共反应性组分的含亲电子基团的化合物。另选地，基材层的至少一个主表面可涂覆有PEG-NHS，其中该PEG-NHS可被涂覆在面向组织的表面上。更进一步地，含PEG-NHS的基材可以涂覆在两侧上，而PEG-胺组分可以仅涂覆在相对的多孔基材层(子层)的一侧上。
在另一个实施方案中，第二共反应性组分还可包含用于第一共反应性组分的活化剂，其中该活化剂可选自由以下项组成的组：酶、缓冲剂、碳二亚胺、催化剂以及它们的组合。
在一个实施方案中，第一基材层、第二基材层和阻隔层可以其中至少三个层堆叠的夹置构型组装。进一步地，在任何实施方案中的第一基材层和第二基材层可以利用多个连接点或焊接点保持在共同的相对位置。
在一个实施方案中，第一基材层和第二基材层可以通过沿铰链折叠共同的基材材料来形成。
在一个实施方案中，第一基材层和第二基材层具有边缘外围区域，并且所述多个连接点或焊接点设置在沿第一基材层和第二基材层中的每一者上的至少一个边缘外围区域的离散点上。可以沿第一基材层和所述第二基材层的轴线穿过所述惰性膜设置至少多个连接点或焊接点。该阻隔层可以具有沿至少其长度部分的一个或多个狭缝，该一个或多个狭缝对应于该多个连接点或焊接点，该狭缝允许通过牵拉而将所述惰性膜从所述第一基材层和所述第二基材层之间移除，而不必撕裂该阻隔层。
在一个实施方案中，阻隔层的至少一个周边边缘可延伸超过第一基材层和第二基材层中的至少一者的周边边缘。更进一步地，该装置还可包括一个或多个封装组件，其中该阻隔层附接至该封装件并且在该医疗装置与相关联的一个或多个封装组件分隔时被移除。封装组件中的至少一者可为容纳隔室，该容纳隔室具有用于该第一基材层和该第二基材层的两个空间上分隔的部分。容纳隔室可形成为单一部分以保持第一基材层和第二基材层。
在一个实施方案中，本发明涉及在出血部位上实现止血的方法，该方法包括将本文所述的装置施用到出血组织部位上。在替代方案中，PEG-NHS涂覆的基材可以直接施用在出血组织部位上。
在一个实施方案中，本发明涉及用于密封组织的方法，该方法包括将本文所述的装置施用到受伤组织部位上。在一个替代方案中，PEG-NHS涂覆的基材可以直接施用在受伤组织部位上。
具体实施方式
本发明的敷料100包括具有至少两个纤维和/或多孔子层102和104的基材构造的医疗装置，该子层含有共反应性可交联组分。可将无孔的另一外层(未示出)(例如，连续膜)施用在医疗装置的旨在背离组织表面的面上以用于多种目的，诸如提供使得能够适当定向放置的侧面特征部或作为保持和重新定向在医疗装置内经过的流体的阻隔层。
每个子层102、104将具有主面向表面、一个或多个周边边缘区域以及一个或多个侧面深度区域。周边边缘区域和侧面深度区域的数量将取决于医疗装置的形状。
进一步地，至少提供每个子层102、104作为表面涂层，更优选地作为延伸到子层的全部或一些深度中的表面上的反应性和可交联组分的涂层。这些反应性组分涂层诸如通过中间放置且可移除的阻隔层彼此物理分隔。医疗装置或敷料100可由单一基材构造(例如基质)材料构成，该单一基材构造材料被以不同方式涂覆在两个子部分上，优选地大约分成两半，以沿两个活性物质之间的边界108折叠，如图1b中所示，从而产生具有由可移除层106分隔的堆叠的子层102和104的敷料100，如图1a中所示。在一个另选的实施方案中，基材构造可具有至少两个离散的、分隔的含共反应性的子层102、104以及中间定位的可移除阻隔层106，如图2中所示。
子层102和104可经由超声焊接(图4中示出为焊点108)、针刺、热焊接、化学附接、缝线附接而在结构上彼此整合，以便保持相对位置稳定性，尽管每个层在其他方面是物理上不同和分隔的。医疗装置100可被构造为双折构造，该双折构造具有定位在涂覆的子层102和104之间的两个铰链110以及中间定位的可移除隔板阻隔层106，如图3a和图3b中所示。在另选的实施方案中，基材构造可具有至少两个离散的、分隔的含共反应性的子层102和104，该子层在特定点108处结构整合，并且具有中间定位的可移除阻隔层106，如图4或图5中所示，其中该阻隔层106与装置的次级封装件112整合。
基材构造的共反应性载体层可以是织造、非织造或多孔海绵材料的形式。构造的示例性材料是纤维素、合成聚合物、明胶、胶原和细胞外基质。基材可以由选自明胶、胶原蛋白、氧化多糖、脂族聚酯聚合物和/或一种或多种单体的共聚物的组分组成，该单体选自由以下项组成的组：D-乳酸、L-乳酸、丙交酯(包括L-、D-、内消旋形式)、乙醇酸、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯以及它们的混合物或共混物。使用但不限于二异氰酸酯诸如2,6-二异氰酸根合己酸乙酯(ELDI)和2,6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI)连同可降解的脂族聚酯二醇和可降解的增链剂诸如2-羟乙基-2-羟基丙酸酯、4-((1-(1-氨基-2-苯基乙氧基)乙氧基)甲基环己基)甲基-2-氨基-3-苯基丙酸酯、1,1-(己烷-1,6-二基)双(3-(2-羟乙基)脲、乙烷-1,2-二基双(3-(4-羟苯基)丙酸酯、双(2-羟乙基)磷酸酯和双(2-羟己基)磷酸酯制备的可生物降解的聚氨酯也可适合于制备基材。
在一种形式中，该基材构造可以由氧化多糖的层组成，特别是氧化纤维素及其中和衍生物。例如，纤维素可以是羧基氧化或醛基氧化的纤维素。在一种形式中，可以使用氧化再生多糖，包括但不限于氧化再生纤维素。再生纤维素相对仍未再生的纤维素具有更高的均匀度。再生纤维素以及如何制备氧化再生氧化纤维素的详细说明如下列专利所示：美国专利3,364,200、美国专利5,180,398和美国专利4,626,253，这些专利的内容据此如同全文列出一样以引用方式并入。可利用的织物的示例包括但不限于Interceed可吸收粘连阻隔件、
可吸收止血器；
Nu-Knit可吸收止血器；和
Fibrillar可吸收止血器；各自购自Ethicon，Inc.，Somerville，N.J。美国专利5,007,916公开了前述Interceed可吸收粘连阻隔件及其制备方法，该专利公开的全部内容据此以引用方式并入。
基材可另选地或附加地由脂族聚酯聚合物、共聚物或它们的共混物的织物层组成。脂族聚酯通常在单体的开环聚合中合成，该单体包括但不限于丙交酯(包括L-和D-、内消旋形式)、乙醇酸、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮(1,4-二恶烷-2-酮)和三亚甲基碳酸酯(1,3-二恶烷-2-酮)。在一些情况下，脂族聚酯可通过例如D-乳酸、L-乳酸和/或乙醇酸的缩聚制备。在一种形式中，织物包含乙交酯和丙交酯的共聚物，其量为乙交酯和剩余丙交酯的约70摩尔％至95摩尔％。
基材构造还可包括氧化再生纤维素/聚丙烯/聚二氧六环酮(PDS)网，其可从Ethicon，Inc.以商品名Proceed商购获得。美国专利公开2005/0113849A1和2008/0071300A1公开了前述Proceed氧化再生纤维素/聚丙烯/PDS网基材及其制备方法，它们公开的全部内容据此以引用方式并入。在一种形式中，氧化再生纤维素/聚丙烯/PDS网的两个外表面可以基本上涂覆有聚合物涂层，并且在另一种形式中，该基材的仅一个外表面可以基本上涂覆有聚合物涂层。用于形成基材的织物可单独由脂族聚酯聚合物、共聚物或它们的共混物组成，或与氧化多糖纤维组合。
在一个实施方案中，基材由生物材料的层制成，该生物材料选自由以下项组成的组：生物材料，优选地蛋白质、生物聚合物或多糖基质，尤其是胶原、明胶、纤维蛋白、淀粉或壳聚糖基质。优选地，本发明的基质是可生物降解的，即它在一段时间后被患者身体自然吸收。无论如何，材料(包括基质)必须为生物相容的，即对施用该材料的患者没有伤害作用。此类可生物降解材料特别适用于在体内实现止血的情况，即在手术过程中和手术后闭合该部位。
因此，在一个实施方案中，基材构造的一个或多个子层优选地为选自生物聚合物诸如蛋白质或多糖的生物材料。特别优选的是选自由以下项组成的组的生物材料：胶原、明胶、纤维蛋白、多糖例如透明质酸、壳聚糖以及它们的衍生物，更优选地明胶、胶原和壳聚糖，特别优选地明胶和胶原。用于本发明的此类明胶或胶原基质可衍生自任何适于形成凝胶的胶原，包括来自可加工成多孔或纤维基质的液体、糊料、纤维或粉末状胶原物质的材料以及颗粒。用于生产海绵或片的胶原凝胶的制备可包括酸化直到凝胶形成发生和随后的pH中和。为了改善凝胶形成能力或溶解性，胶原可被(部分地)水解或改性，只要在干燥时形成稳定的海绵或片的特性不被削弱即可。用于偶联凝血酶受体活化剂的基质可以是生物聚合物，即天然存在的聚合物或其衍生物，或者可以是合成聚合物。可用于根据本发明的止血材料中的生物聚合物的示例包括多肽，诸如胶原、胶原衍生物诸如明胶、弹性蛋白和弹性蛋白衍生物。
根据本公开的含胶原的实施方案包括多孔基材，该多孔基材具有施用到多孔基材的第一部分的第一共反应性和/或可交联组分和施用到多孔基材的第二部分的第二共反应性和/或可交联组分。可能不同的组分不彼此交联，但涂覆在该层中的一者上的一种组分活化涂覆在一个单独层上的另一组分，在施用时有效并导致止血。
敷料的多孔基材在其表面的至少一部分上具有开口或孔。如下文所详述，用于形成多孔基材的合适材料包括但不限于纤维结构(例如，针织结构、织造结构、非织造结构等)和/或泡沫(例如，开孔或闭孔泡沫)。在实施方案中，孔可具有足够的数量和尺寸以便在多孔基材的整个厚度上互连。织造织物、针织织物和开孔泡沫是结构的例示性示例，其中孔可具有足够的数量和尺寸以便在多孔基材的整个厚度上互连。在实施方案中，孔不在多孔基材的整个厚度上互连。闭孔泡沫或熔融的非织造材料是其中孔可不在多孔基材的整个厚度上互连的结构的例示性示例。泡沫多孔基材的孔可跨越多孔基材的整个厚度。在其他实施方案中，孔不延伸跨越多孔基材的整个厚度，而是存在于其厚度的一部分处。在实施方案中，开口或孔位于多孔基材表面的一部分上，其中多孔基材的其他部分具有无孔纹理。
在多孔基材或其子层为纤维状的情况下，多孔基材或子层可使用任何适于形成纤维结构的方法形成，包括但不限于针织、织造、非织造技术、湿纺、电纺、挤出、共挤出等。用于制造纤维结构的合适技术在本领域技术人员的能力范围内。在实施方案中，纺织物具有三维结构，诸如美国专利7,021,086和6,443,964中描述的纺织物，其公开内容以引用方式全文并入本文。
在实施方案中，多孔基材或其子层由氧化纤维素的纤维制成。此类材料是已知的并且包括可以商品名
商购获得的氧化纤维素止血材料。用于制备氧化纤维素止血材料的方法是本领域中那些技术人员已知的并且公开于例如美国专利3,364,200；4,626,253；5,484,913和6,500,777中，其公开内容以引用方式全文并入本文。
当多孔基材或子层为泡沫时，多孔基材或子层可使用任何适于形成泡沫或海绵的方法形成，包括但不限于组合物的冻干或冷冻干燥。泡沫可为交联的或非交联的，并且可包括共价键或离子键。用于制备泡沫的合适技术在本领域技术人员的能力范围内。
多孔基材的一个或多个子层可为至少0.1cm厚，在某些实施方案中为约0.2cm至约1.5cm厚。多孔基材的子层中的孔的尺寸可为约2微米至约300微米，在某些实施方案中为约50微米至约150微米。可以想象，基材的子层的孔可以以任何方式布置在基材中。例如，孔可以以随机或均匀的方式构造。在一些实施方案中，可使用海藻酸铜形成孔以产生蜂巢形状的多孔基材。在其它实施方案中，孔可被构造成在多孔基材中产生梯度。该梯度可进一步增强多孔基材吸收生理流体并引导携带第一共反应性组分的生理流体向第二共反应性组分迁移的能力。
在实施方案中，敷料及其基材构造由非变性胶原或通过加热或任何其它方法已至少部分丧失其螺旋结构的胶原制成，其主要由分子量接近100kDa的非水解α链组成。术语“非变性胶原”是指尚未丧失其螺旋结构的胶原。用于本敷料的敷料的胶原可以是天然胶原或去端肽胶原，特别是通过胃蛋白酶消化和/或在如先前所定义的适度加热之后获得的。胶原先前可能已通过氧化、甲基化、乙基化、琥珀酰化或任何其它已知方法进行化学改性。胶原也可以用任何合适的交联剂交联，诸如京尼平、异氰酸酯和醛。胶原的来源和类型可以如上述非敷料所指示。
在其它实施方案中，可利用明胶或胶原(包括本文所述的任何胶原)作为前体之一。如下文更详细描述的，胶原前体上的亲核胺基团可与第一共反应性组分上的亲电子基团自由反应，从而形成本公开的基材。
在实施方案中，该基材或其多孔胶原层可通过冷冻干燥浓度为2至50克/升(g/l)且初始温度为4至25℃的胶原的含水酸溶液来获得。溶液中胶原的浓度可以为约1g/l至约30g/l，在实施方案中为约10g/l。有利地将该溶液中和至约6至8的pH。该敷料还可以通过冷冻干燥由胶原或加热的胶原溶液制备的流体泡沫来获得，在可变相应量的空气体积(空气的体积:水从约1到约10变化)的存在下乳化。
在一个实施方案中，基材构造具有施用到第一子层上的第一共反应性组分和施用到其上的第二共反应性组分。术语“第一共反应性组分”和“第二共反应性组分”各自是指聚合物、官能聚合物、大分子、小分子或交联剂，它们可参与反应以形成交联分子网络，诸如水凝胶。
在一个实施方案中，第一共反应性组分和第二共反应性组分各自是多官能的，是指其包含两个或更多个亲电子或亲核官能团，使得例如第一共反应性组分上的亲核官能团可与第二共反应性组分上的亲电子官能团反应以形成共价键。第一共反应性组分或第二共反应性组分中的至少一者包括两个以上官能团，使得由于亲电子-亲核反应，前体结合形成交联聚合物产物。此类反应被称为“交联反应”。
在某些实施方案中，第一共反应性组分和第二共反应性组分各自仅包含一类官能团，或者仅包含亲核基团或者仅包括亲电子官能团，只要在交联反应中同时使用亲核前体和亲电子前体。因此，例如，如果第一共反应性组分具有亲核官能团诸如胺，则第二共反应性组分可具有亲电子官能团诸如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。另一方面，如果第一共反应性组分具有亲电子官能团诸如磺基琥珀酰亚胺，则第二共反应性组分可具有亲核官能团诸如胺或硫醇。因此，可使用官能聚合物诸如蛋白质、聚(烯丙基胺)、巯基(或硫醇)封端的PEG、或胺封端的二官能或多官能聚(乙二醇)(“PEG”)。
第一共反应性组分和第二共反应性组分可具有生物惰性和水溶性核。当核是水溶性的聚合物区域时，可以使用的优选聚合物包括：聚醚，例如，聚环氧烷诸如聚乙二醇(“PEG”)、聚环氧乙烷(“PEO”)、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物(“PPO”)、聚环氧乙烷嵌段共聚物或无规共聚物和聚乙烯醇(“PVA”)；聚(乙烯吡咯烷酮)(“PVP”)；聚(氨基酸)；多糖，诸如葡聚糖、壳聚糖、藻酸盐、羧甲基纤维素、氧化纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸；以及蛋白质，诸如白蛋白、胶原、酪蛋白和明胶。聚醚以及更特别是聚(氧化烯)或聚(乙二醇)或聚乙二醇特别有用。当核本质上是小分子时，各种亲水官能团中的任何一种都可用于使第一共反应性组分和第二共反应性组分成为水溶性的。例如，水溶性的官能团如羟基、胺、磺酸酯和羧酸酯可用于制备水溶性前体。此外，辛二酸的N-羟基琥珀酰亚胺(“NHS”)酯不溶于水，但通过向琥珀酰亚胺环添加磺酸酯基团，可使辛二酸的NHS酯成为水溶性的，而不影响其对胺基的反应性。
在实施方案中，第一共反应性组分和第二共反应性组分都可以是能够交联的大分子。例如，在实施方案中，前体之一可以是分子量为约2,000至约20,000道尔顿的多官能PEG。在具有亲电子基团的实施方案中，该多官能PEG可与分子量为约100,000道尔顿的胶原反应。在其它实施方案中，可使用分子量为约50,000至约100,000道尔顿的明胶代替胶原。
如果期望由第一共反应性组分和第二共反应性组分的反应产生的生物相容性交联聚合物是可生物降解的或可吸收的，则第一共反应性组分和第二共反应性组分中的一者或多者可具有存在于官能团之间的可生物降解连接键。可生物降解连接键还可以可选地用作前体中的一个或多个前体的水溶性核。在替代方案中，或此外，可以选择第一共反应性组分和第二共反应性组分的官能团，使得它们之间的反应产物产生可生物降解连接键。对于每种方法，可选择可生物降解连接键，使得所得可生物降解的生物相容性交联聚合物将在期望的时间段内降解、溶解或吸收。优选地，选择在生理条件下降解成无毒产物的可生物降解连接键。
可生物降解连接键可以是螯合物或化学或酶促可水解或可吸收的。示例性的化学可水解的可生物降解连接键包括乙交酯、d-丙交酯、丙交酯、己内酯、二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯的聚合物、共聚物和低聚物。示例性的酶可水解的可生物降解连接键包括可被金属蛋白酶和胶原酶裂解的肽键。其它示例性的可生物降解连接键包括聚(羟基酸)、聚(原碳酸酯)、聚(酸酐)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(碳酸酯)、聚(糖)和聚(膦酸酯)以及可降解聚氨酯的聚合物和共聚物。在实施方案中，可生物降解连接键可以含有酯连接键。一些非限制性示例包括琥珀酸、戊二酸、丙酸、己二酸或氨基酸的酯以及羧甲基酯。
在实施方案中，多官能亲电子聚合物诸如用多个NHS基团官能化的多臂PEG可用作第一共反应性组分，并且多官能亲核组分诸如三赖氨酸可用作第二共反应性组分。在其它实施方案中，多官能亲电子聚合物诸如用多个NHS基团官能化的多目标PEG可用作第一共反应性组分，并且多官能亲核聚合物诸如胶原和/或胶原衍生物可用作第二共反应性组分。用多个NHS基团官能化的多臂PEG可以例如具有四个、六个或八个臂并且具有约5,000至约25,000的分子量。适合的第一前体和第二前体的许多其它示例描述于美国专利6,152,943、6,165,201、6,179,862、6,514,534、6,566,406、6,605,294、6,673,093、6,703,047、6,818,018、7,009,034和7,347,850中，其各自的全部内容通过引用并入本文。
参见图1，可将第一共反应性组分施用到多孔基材的第一部分102并将第二共反应性组分施用到多孔基材的第二部分104。例如，前体可以干燥形式(诸如颗粒物质)或以固体或半固体状态(诸如膜或泡沫)来施用。在实施方案中，将第一共反应性组分或第二共反应性组分中的至少一者作为膜施用到多孔基材。可使用本领域技术人员已知的任何合适的方法将第一共反应性组分施用到多孔基材上，这些方法包括但不限于喷涂、刷涂、浸渍、浇注、层压等。在实施方案中，第一共反应性组分可以能够形成止血敷料的任何浓度、尺寸和构型作为涂层施用到基材上。
在某些实施方案中，第一共反应性组分涂层可穿透多孔基材构造的孔。涂层可以形成无孔层或多孔层。在某些实施方案中，第一共反应性组分可以作为层压到基材的至少一侧上的膜施用。
同样可以使用本领域中那些技术人员已知的任何合适的方法来将第二共反应性组分施用到多孔基材，该方法包括但不限于喷涂、刷涂、浸涂、浇注、层压等。
在一些实施方式中，第二共反应性组分可以在形成多孔基材之前结合到多孔基材中。在其它实施方案中，第二共反应性组分可定位在多孔基材的孔中或在基材形成后定位到多孔基材的表面上。在其它实施方案中，可在施用第二共反应性组分之前压延多孔基材，从而允许第二前体渗透到基材上由压延工艺产生的开口中。在其它实施方案中，可在溶液中将第二共反应性组分施用到多孔基材，随后蒸发或冻干溶剂。在某些实施方案中，第二共反应性组分可以作为在基材的至少一侧上的涂层或作为层压到基材的至少一侧上的膜施用到多孔基材上。
应当理解，作为泡沫胶原或明胶的替代方案，多孔基材构造或其子层可以是纤维结构。因此，在实施方案中，多孔基材或子层可以是纤维结构，即，织造或非织造结构。第一共反应性组分和第二共反应性组分可使用上文关于泡沫多孔基材所述的基本上相同的技术施用到纤维多孔基材构造或其部分。因此，与上述泡沫多孔基材一样，其中多孔基材或子层是纤维状的，第一和/或第二共反应性组分可以例如作为从溶液沉积的颗粒、通过干燥成膜溶液形成的无孔膜、或作为施用到纤维状多孔基材的至少一部分的泡沫来施用。
阻隔层是无孔的并且对设置在每个子层上的共反应性组分是惰性的，或者具有抑制共反应性组分通过的孔径，以防止不同层中的材料之间的交互作用。通过适当地选择降低医疗装置内的水分水平以改善货架期的材料，阻隔件可以是干燥剂或包括干燥剂。阻隔层106防止子层102和子层104的粘附。在一些实施方案中，阻隔层106可形成为用于医疗装置的初级或次级封装件的一部分或与初级或次级封装件整合，如图5中所例示。阻隔层106通常是平的膜层，但是可以被纹理化以在涂覆的子层之间提供一些附加的空间和分隔。
阻隔层106可以以这样的方式定位在子层102和104之间：阻隔层106延伸超过一个或两个涂覆的子层102、104的至少一个周边边缘，使得使用者可以在使用之前抓握并移除阻隔层106。在图5的整合封装件实施方案中，阻隔层106可以附接在封装材料112的至少一部分处，使得在将装置100从封装件112中移除时，阻隔层106以相同的运动从涂覆的子层102和104之间移除。阻隔层106可沿其表面具有孔114和切口116，这允许子层102和104彼此连接以获得更大的结构完整性。如图6中所示，位于沿阻隔层106的周边边缘区域的选定点处的此类孔114和切口116以这样的方式设计：可以通过牵拉动作将阻隔层106容易地从子层102和104之间移除。在一个另选的实施方案中，狭缝和任选的开口可至少设置在阻隔层的轴线的一部分上，以使得能够在除子层的外围边缘区域之外的空间中互连。
在移除阻隔层106和随后与组织接触时，生理流体将渗透敷料、迁移并与不同子层102和104上的共反应性组分交互作用。据设想，在流体朝向第一部分102渗入时，溶液将与第二共反应性组分进行接触并且被生理流体溶解并与生理流体混合。这种混合将活化第一前体和第二前体并允许它们交互作用和/或交联以形成密封，从而有助于敷料100的密封和止血功能。在组分中的一种是另一种的活化剂的情况下，生理流体将能够活化该组分，在它遇到组织或生理流体时，该组分可以导致密封或止血。在某些实施方案中，该新形成的水凝胶/生理流体敷料还可以充当粘连阻隔件。
在一个实施方案中，一个或多个子层102或104包括非织造织物和增强织物。增强织物提供背衬，非织造织物可直接或间接地附接到该背衬。非织造织物用作本文所述的增强的可吸收多层织物的第一可吸收非织造织物。第一可吸收非织造织物由包含脂族聚酯聚合物、共聚物或它们的共混物的纤维组成。脂族聚酯通常由单体的开环聚合反应合成，该单体包括但不限于乳酸、丙交酯(包括L-、D-、内消旋、和D、L混合物)、乙醇酸、乙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1,4-二氧六环-2-酮)和三亚甲基碳酸酯(1,3-二氧六环-2-酮)。优选地，第一可吸收非织造织物包含乙交酯和丙交酯的共聚物，其量为乙交酯和剩余丙交酯的约70摩尔％至95摩尔％。
在一个另选的实施方案中，第一可吸收非织造织物包含由脂族聚酯聚合物、共聚物或它们的共混物组成的纤维与氧化多糖纤维的组合。优选地，非织造织物通过除了纺丝、织造或针织之外的方法制成。例如，非织造织物可由通过包括纺丝、织造或针织的方法制成的纱线、稀松布、结网或长丝制备。将纱线、稀松布、结网和/或长丝卷曲以增强彼此的缠结和对第二可吸收织造或针织织物的附接。然后可将此类卷曲纱线、稀松布、结网和/或长丝切割成足够长以缠结的短纤维。短纤维的长度可在约0.1英寸和3.0英寸之间，优选在约0.75英寸和2.5英寸之间，最优选在约1.5英寸和2.0英寸之间。可梳理短纤维以产生非织造絮，然后可将其针刺或压延成第一可吸收非织造织物。另外，短纤维可被扭结或堆积。
非织造织物的子层厚度可在约0.25mm至2mm范围内。非织造织物的基重在约0.01g/in2至0.2g/in2；优选约0.03g/in2至0.1g/in2；最优选约0.04g/in2至0.08g/in2范围内。基于增强的可吸收多层织物的总重量计，第一可吸收非织造织物的重量百分比可在约10％至80％范围内。
第二可吸收织造织物或针织织物用作增强织物并包含氧化多糖，特别是氧化纤维素及其中和衍生物。例如，纤维素可以是羧基氧化或醛基氧化的纤维素。更优选地，可将包括但不限于氧化再生纤维素的氧化再生多糖用于制备第二可吸收织造或针织织物。再生纤维素因其相对仍未再生的纤维素具有较高的均匀度而为优选的。再生纤维素以及如何制备氧化再生氧化纤维素的详细说明如下列专利所示：美国专利3,364,200、5,180,398和4,626,253，这些专利中的每一个的内容据此以引用方式全文并入本文。
在本发明中利用的增强织物可以是织造的或针织的，前提条件是该织物具有在设想施用中使用所必需的物理性能。此类织物例如在美国专利4,626,253、5,002,551和5,007,916中有所描述，这些专利的内容据此如同全文列出一样以引用方式并入本文。在优选的实施方案中，增强织物是由有光人造丝纱线构造的经编特里科织物，其随后被氧化以包含能够有效地为织物提供生物降解能力的量的羧基或醛部分。
在一个另选的实施方案中，第二可吸收织造或针织织物包含氧化多糖纤维与由脂族聚酯聚合物、共聚物或它们的共混物组成的纤维的组合。
第二可吸收织造或针织织物优选包含氧化再生纤维素并且可具有在约0.001g/in2至0.2g/in2范围内，优选在约0.01g/in2至0.1g/in2范围内，并且最优选在约0.04g/in2至0.07g/in2范围内的基重。
第一可吸收非织造织物直接或间接地附接到第二可吸收织造或针织织物。例如，非织造织物可经由针刺、压延、压花或水刺、或化学或热粘结而结合到第二可吸收织造或针织织物中。第一可吸收非织造织物的短纤维可以彼此缠结并嵌入第二可吸收织造或针织织物中。更具体地，对于除化学或热粘结以外的方法，可将第一可吸收非织造织物附接到第二可吸收织造或针织织物，使得第一可吸收非织造织物的短纤维的至少约1％、优选约10-20％并且优选不大于约50％暴露在第二可吸收织造或针织织物的另一侧上。这确保了第一可吸收非织造织物和第二可吸收织造或针织织物保持接合并且在正常处理条件下不分层。增强的可吸收多层织物是均匀的，使得第二可吸收织造或针织织物中基本上没有一者可视地缺乏被第一可吸收非织造织物的覆盖。
在一个实施方案中，用反应性PEG，优选PEG-胺(NH2)，即多伯胺官能化的聚乙二醇衍生物喷涂作为增强层和可吸收层的组合的基质A，并且用共反应性PEG，优选PEG-NHS，即多-N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)官能化的聚乙二醇喷涂作为合成聚合物的非织造基质的基质B。这两个子层在沿表面区域的若干点处借助于超声焊接、针刺、热焊接、化学附接、缝合附接等来彼此连接。阻隔膜设置在两个基质之间。该阻隔层是柔性的并且在使用前手动地和/或在该敷料被从该包装件中牵拉时通过连接到外封装件而移除。阻隔层可由例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或聚苯乙烯或Tyvek制成。
在使用期间，该敷料被取向为施用第一共反应性组分的部分更靠近组织，并且具有施用于其的第二共反应性组分的部分与其相邻但离组织更远。在实施方案中，第一部分和第二部分可通过添加对比染料、表面纹饰、着色或其它视觉提示而彼此区分。在与组织诸如受伤组织接触时，敷料将吸收生理流体，并且第一水凝胶共反应性组分将被流体溶解。当流体渗入并迁移穿过敷料时，其将携带沿敷料穿过的溶解的第一共反应性组分。最终，流体将充分地迁移穿过敷料以到达第二共反应性组分所施用到的第二部分，从而溶解第二共反应性组分。然后第一共反应性组分和第二共反应性组分将反应形成生物相容性交联材料，从而在支架降解时帮助组织向内生长和重塑。在一些实施方案中，通过第一共反应性组分和第二共反应性组分的反应产生的生物相容性交联材料还为敷料提供抗粘附特性。
以下实施例仅提供用于示出目的，并不旨在限制本公开的范围。
实施例：
使用超声喷涂机用11.59mg/cm2的PEG-NH2 5K(20克，在100ml的丙酮中)涂覆2英寸×4英寸的基质(基质A)。然后，使用超声喷涂机将由90％乙交酯和10％ L-丙交酯的共聚物以两种不同纤维密度(8.5克/絮和15.0克/絮)形成的两个2英寸×4英寸PG910絮(基质B)用13.91mg/cm2的PEG-NHS 10K(20克，在100ml的丙酮中)涂覆。允许两种涂覆的基质在室温下在氮气箱中干燥过夜，其中它们彼此不物理接触。
将两个基质(A和B)切割成3cm×3cm的正方形并定位在彼此的顶部上。然后，将该叠层放置在体外脾出血模型(用肝素化牛血灌注)中的10mm圆形活检缺陷上，填塞2分钟。定性地(视觉观察出血)以及定量地(测量流出缺陷的出血量，以克/分钟计)评估施用前后的出血水平。
对于覆盖构造中的基质，其中基质B为8.5g/絮密度。施用后没有从缺陷处观察到血液流动，并且所测量的血液流动从27.74g的血液/分钟下降到0g的血液。
对于覆盖构造中的基质，其中基质B为15g/絮密度。施用后没有从缺陷处观察到血液流动，并且所测量的血液流动从11.59g的血液/分钟下降到0g的血液。这表明，用密度为8.5g/絮和15g/絮的PEG-NHS(基质B)涂覆的两个絮在消除缺陷的出血方面是有效的。此外，尽管两种基质没有机械或化学附接，但没有观察到层的分层，因为似乎血液和两种共反应性PEG通过血液的可能活化在缺陷部位处将层接合在一起。然而，相对于用两种共反应性PEG共涂覆的贴片，分隔两种共反应性PEG改善了产品稳定性。
Claims (26)
1.一种医疗装置，包括：
a.第一多孔基材层，所述第一多孔基材层具有至少一个主面向表面，在所述至少一个主面向表面上至少具有第一共反应性组分的表面涂层；
b.第二基材层，所述第二基材层具有至少一个主面向表面，所述至少一个主面向表面至少具有与所述第一共反应性组分反应的第二共反应性组分的表面涂层层；和
c.可移除阻隔层，所述可移除阻隔层定位在所述第一基材层和所述第二基材层之间，并且各自彼此独立地与来自所述第一基材层和所述第二基材层的至少一个主面向表面或表面涂层接触。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述第一基材层是由一种或多种合成聚合物或共聚物、纤维素材料、以及它们的共混物构造的多孔非织造网。
3.根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述第二基材层是由一种或多种合成聚合物或共聚物、纤维素材料、以及它们的共混物构造的多孔非织造网。
4.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述第二基材层是无孔膜。
5.根据权利要求3所述的医疗装置，其中将无孔膜施用到所述第二基材层的面向顶部的表面上。
6.根据权利要求3所述的医疗装置，其中所述第一基材层的至少一个主表面涂覆有作为所述第一共反应性组分的含亲核基团的化合物。
7.根据权利要求3所述的医疗装置，其中所述第二基材层的至少一个主表面涂覆有作为所述第二共反应性组分的含亲电子基团的化合物。
8.根据权利要求1所述的医疗装置，其中基材层的至少一个主表面是涂覆的PEG-NHS。
9.根据权利要求8所述的医疗装置，其中所述PEG-NHS涂覆的基材是面向组织的表面。
10.根据权利要求8所述的医疗装置，其中PEG-NHS基材涂覆在基材层的两侧上，并且PEG-胺仅涂覆在相对的多孔基材的一侧上。
11.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述第二共反应性组分还包含用于所述第一共反应性组分的活化剂。
12.根据权利要求11所述的医疗装置，其中所述活化剂选自由以下项组成的组：酶、缓冲剂、碳二亚胺、催化剂以及它们的组合。
13.根据权利要求3所述的医疗装置，其中所述第一基材层、所述第二基材层和所述阻隔层以其中所述至少三个层堆叠的夹置构型组装。
14.根据权利要求6所述的医疗装置，其中所述第一基材层和所述第二基材层利用多个连接点或焊接点保持在共同的相对位置。
15.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述第一基材层和所述第二基材层通过沿铰链折叠共同的基材材料来形成。
16.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述第一基材层和所述第二基材层具有边缘外围区域，并且所述多个连接点或焊接点设置在沿所述第一基材层和所述第二基材层中的每一者上的至少一个边缘外围区域的离散点上。
17.根据权利要求16所述的医疗装置，其中沿所述第一基材层和所述第二基材层的轴线穿过所述惰性膜设置至少多个连接点或焊接点。
18.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述阻隔层具有沿至少其长度部分穿过的狭缝，所述狭缝对应于所述多个连接点或焊接点，所述狭缝允许通过牵拉而将所述惰性膜从所述第一基材层和所述第二基材层之间移除，而不必撕裂所述阻隔层。
19.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述阻隔层的至少一个周边边缘延伸超过所述第一基材层和所述第二基材层中的至少一者的周边边缘。
20.根据权利要求1所述的医疗装置，还包括一个或多个封装组件，其中所述阻隔层附接到所述封装件并且在所述医疗装置与相关联的一个或多个封装组件分隔时被移除。
21.根据权利要求20所述的套件，其中所述封装组件中的至少一者是容纳隔室，所述容纳隔室具有用于所述第一基材层和所述第二基材层的两个空间上分隔的部分。
22.根据权利要求20所述的套件，其中所述容纳隔室是保持所述第一基材层和所述第二基材层的单一部分。
23.一种在出血部位上实现止血的方法，包括将根据权利要求1所述的贴片施用到出血组织部位上。
24.根据权利要求23所述的方法，其中将PEG-NHS涂覆的基材直接施用在所述出血组织部位上。
25.一种用于密封组织的方法，包括将根据权利要求1所述的贴片施用到受伤的组织部位上。
26.根据权利要求25所述的方法，其中将PEG-NHS基材直接施用在所述受伤组织部位上。
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