CN116102559A - 一种多取代嘧啶并芳环衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代嘧啶并芳环衍生物及其用途，该类化合物对KRAS G12D蛋白活性具有明显的抑制作用，可作为KRAS G12D蛋白抑制剂，可用以制备治疗由KRAS G12D蛋白介导的癌症、免疫系统障碍、炎症性疾病、RAS‑相关的淋巴增生障碍、骨髓增生异常综合症等疾病的药物，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种用作KRAS G12D抑制剂的化合物。
背景技术
RAS(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因，主要有HRAS、NRAS和KRAS三种亚型。其中KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)基因突变占RAS基因突变总数的85％以上(A.T.Baines,D.Xu,C.J.Der,Future Med.Chem.2011，3，1787-1808.)。KRAS也是人类各种癌症中最常见的突变基因，其中在胰腺癌中突变率为96％(Almoguera，C.；Shibata,D.；Forrester,K.；Martin,J.；Arnheim,N.；Perucho,M.Cell 1988,53(4),549–54)，结直肠癌中54％(Bos,J.L.；Fearon,E.R.；Hamilton,S.R.；Verlaan-de Vries,M.；vanBoom,J.H.；van der Eb,A.J.；Vogelstein,B.Nature 1987,327(6120),293–7)，肺癌中39％(Rodenhuis,S.；van de Wetering,M.L.；Mooi,W.J.；Evers,S.G.；van Zandwijk,N.；Bos,J.L.New Engl.J.Med.1987，317，929–935)。
KRAS基因突变最常见的是Gly12，Gly13和Gln61位点发生突变，约占KRAS总突变类型85％～90％。这些突变中，又以G12位的突变为主，占83％。观察到的KRAS G12突变由多到少的顺序是G12D,G12V,G12C,G12A,G12S,G12R，尤以KRAS G12D突变为主，其中G12D,G12V,G12C所占比例分别为41％，28％，14％。可以看出，在KRAS众多亚型和突变类型中，以KRASG12D突变为主，据报道，尤其是在胰腺癌和结肠癌中，KRAS G12D在胰腺癌和结直肠癌的KRAS突变占比最高，分别为47％和44％，其次是NSCLC，占17％。在所有胰腺癌患者中发现有25％出现KRAS G12D突变，在所有结肠癌患者中13.3％，直肠癌患者中10.1％，非小细胞肺癌中4.1％，小细胞肺癌中1.7％(The AACR Project GENIE Consortium，CancerDiscovery 2017，7，818-831)。
由于KRAS的蛋白分子结构特殊，长期以来被认为是不可成药靶点。因此针对该靶点以往的策略大都是采取迂回方式：即避开KRAS，对其上下游信号关键点抑制，如RAF,PI3K和mTOR等或针对其上游EGFR或其突变的药物。最近几年由于成药技术和策略的进展使研发针对KRAS突变的直接靶点药成为现实。针对KRAS G12D的抑制剂开发最近也开始有所报道，如Mirati公司最近公开一篇小分子G12D抑制剂(WO2021041671A1)，Allinky生物制药公司最近公开一类四氢异喹啉类(tetrahydroisoquinoline compounds)化合物用作G12D抑制剂(WO2021005165A1)，Amgen公司最近公开了一类吡啶并嘧啶类化合物作为G12D抑制剂(WO2021081212 A1)，但活性相对甚弱，日本Taiho制药公司最近也公开了一类含嘧啶环的G12D抑制剂(WO2021106231A1；WO2021107160A1)。但本领域现阶段对于G12D抑制剂远未达到临床满足需求，因此研制新的KRAS G12D抑制剂具有非常广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种多取代嘧啶并芳环衍生物，对KRAS G12D具有强效的抑制作用。
为解决上述技术问题，本发明提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
其中，
E选自CR10R10’、C(O)、NR11、O或一键；
L选自NR11’、O；
R10、R10’、R11、R11’分别独立选自氢、卤素、烷基；
R1选自环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R13、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成环烷基、环烯基或脂杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R13、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa；
R2A选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd；
R3选自氢、卤素、氰基、烷基、羟基、氨基、-O-烷基、-N-烷基，其中，所述烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、-O-烷基、-N-烷基、＝O；
n1选自0、1、2、3、4；
R4、R5每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORg、-NRhRi、-C(O)R15、-C(O)RhRi、-C(O)ORg；或R4、R5与其共同相连的碳原子组成环烷基或脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、-O-烷基、-N-烷基；
R6选自烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORj、-NRkRm、-C(O)R17、-C(O)NRkRm、-C(O)ORj，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORj、-NRkRm、-C(O)R17、-C(O)NRkRm、-C(O)ORj；
n2、n3、n4、n5分别独立选自0、1、2、3；
Z选自CR7R7’、C(O)、S(O)、S(O)2、O、NR8R8’；
R7、R7’分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、-ORn、-NRoRp、-C(O)R19、-C(O)NRoRp、-C(O)ORn；
R8、R8’分别独立选自氢、卤素、烷基、-C(O)-烷基；
R9每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORq、-NRrRs、-C(O)R20、-C(O)NRrRs、-C(O)ORq，或R9选自烷基时，任意两个R9与其共同相连的碳原子组成环烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORq、-NRrRs、-C(O)R20、-C(O)NRrRs、-C(O)ORq；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R13、R15、R17、R19、R20、R22、R24每次出现时分别独立选自H、烷基、-N(CH3)2、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。
“R12每次出现时独立选自”，是指当R12的数量大于1时，不同的R12可以选自相同或不同的基团。例如，R12的数量为2时，一个R12可以选自烷基，另一个R12可以选自卤素；或者，两个R12可以均选自烷基；其余类似情况同理。
在本发明中，“两个相邻的R12与其相连的原子共同组成环烷基、环烯基或脂杂环基”是指，R1上两个相邻取代位点上的R12、与该两个被取代位点的原子团共同组成环烷基、环烯基或脂杂环基，与R1共用两个原子团(共有一个环边)；即
构成
为环烷基、环烯基或脂杂环基，与R1共有一个环边形成并环结构。
“R4、R5与其共同相连的碳原子组成环烷基或脂杂环基”是指，R4、R5与其共同相连的同一个碳原子组成环烷基或脂杂环基，即
构成
为环烷基或脂杂环基，其余类似情况同理。
进一步地，R3选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基、氨基、-O-C1～C6烷基、-N-C1～C6烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、-O-C1～C6烷基、-N-C1～C6烷基；
进一步地，R3选自氢、卤素、C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基、-N-C1～C3烷基；
在本发明的一些具体实施方式中，R3为氢。
进一步地，R2A选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd，R23选自氢、C1～C9烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd；
进一步地，R2A选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd，R23选自氢、C1～C6烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd；
进一步地，R2A选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORd、-NReRf，R23选自氢、C1～C6烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORd、-NReRf；
进一步地，R2A选自卤素、C1～C3烷基、-ORd、-NReRf，R2B、R2C分别独立选自氢、C1～C3烷基、卤素、-ORd、-NReRf，R23选自氢、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORd、-NReRf；
在本发明的一些具体实施方式中，R2A选自卤素、-ORd，优选F、羟基，更优选F。
可选地，Rd、Re、Rf每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，Rd、Re、Rf每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
在本发明的一些具体实施方式中，Rd、Re、Rf每次出现时独立选自H、甲基。
进一步地，R11、R11’分别独立选自氢、C1～C6烷基，优选氢、C1～C3烷基，更优选氢；
在本发明的一些具体实施方式中，L为O。
进一步地，E选自CR10R10’、NR11、O或一键；R10、R10’分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基；
在本发明的一些具体实施方式中，E选自NR11或一键；优选一键。
进一步地，本发明的化合物具有式I’所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
进一步地，R1选自C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、3～8元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、3～8元脂杂环基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成C3～C8环烷基、C3～C8环烯基或3～8元杂环烷基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、杂环烷基任选地被一个或多个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORa、-NRbRc；
进一步地，R1选自C3～C6环烷基、C3～C6环烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，环烷基、环烯基、芳基、杂芳基任选地被1～3个R12取代；
在一些具体实施方式中，R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C6环烷基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成C3～C6环烷基、C3～C6环烯基或4～6元氮杂环烷基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、氮杂环烷基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORa、-NRbRc；
进一步地，R1选自环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基，其中，环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基、环戊基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基、环戊基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORa；
进一步地，R1选自环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基，其中，环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORa；
进一步地，R1选自苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基，其中，苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基任选地被1～3个R12取代；
进一步地，R1选自苯基、萘基、吡唑基、苯并噻吩基，其中，所述苯基、萘基、吡唑基、苯并噻吩基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、环丙基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORa；
进一步地，R1选自苯基、萘基、苯并噻吩基，其中，苯基、萘基、苯并噻吩基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORa；
进一步地，R1选自苯基、萘基，其中，苯基、萘基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ORa，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基任选地被1～2个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、-ORa，优选F、Cl、OH，更优选F；
进一步地，R12每次出现时独立选自：CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CF3、-OCF3、Cl、F、OH、CN、NH2、
或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成
进一步地，R12每次出现时独立选自：CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CF3、-OCF3、Cl、F、OH、CN、NH2、
或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成
进一步地，R12每次出现时独立选自：CF3、CH2CH3、CH2CH2OH、Cl、F、-OCF3、OH、
在本发明的一些具体实施方式中，R12每次出现时独立选自：CF3、CH2CH3、CH2CH2OH、Cl、F、-OCF3、OH、
可选地，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基；
进一步地，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被1～3个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基；
在本发明的一些具体实施方式中，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选H、甲基，其中，所述烷基、甲基任选地被1～3个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基，优选F、C1～C3烷基；
在本发明的一些具体实施方式中，Ra选自H、CF3；Rb、Rc为H。
在本发明的一些具体实施方式中，R1选自如下基团：
进一步地，R1选自如下基团：
在本发明的一些具体实施方式中，R1选自如下基团：
在本发明的一些具体实施方式中，n1选自1、2、3，优选1或3，更优选1；
R4、R5每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6元环烷基、3～6元脂杂环基、-ORg、-NRhRi，或R4、R5与其共同相连的碳原子组成C3～C6环烷基或3～6元脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、-O-C1～C6烷基、-N-C1～C6烷基；
进一步地，R4、R5每次出现时独立选自氢、卤素、C1～C3烷基，或R4、R5与其共同相连的碳原子组成C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基、-N-C1～C3烷基；
在本发明的一些具体实施方式中，R4、R5每次出现时独立选自氢、C1～C3烷基，或R4、R5与其共同相连的碳原子组成环丙基，其中，所述烷基、环丙基任选地被1～3个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基、-N-C1～C3烷基；
进一步地，R4、R5每次出现时独立选自氢。
可选地，Rg、Rh、Ri每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基；
进一步地，Rg、Rh、Ri每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基。
进一步地，R6选自C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C3～C10环烯基、3～10元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORj、-NRkRm、-C(O)R17、-C(O)NRkRm、-C(O)ORj，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、-ORj、-NRkRm；
在本发明的一些具体实施方式中，R6选自C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～10元杂环烷基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基任选地被1～3个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORj、-NRkRm、
在本发明的一些具体实施方式中，R6选自C1～C3烷基、C3～C6环烷基、5～8元杂环烷基、-NRkRm，其中，所述杂环烷基中的杂原子选自N和/或O，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被1～3个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORj、-NRkRm、
在本发明的一些具体实施方式中，R6选自C1～C3烷基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、
-NRkRm，其中，所述烷基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、
任选地被1～3个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-NRkRm、
进一步地，R6选自C1～C3烷基、环丙基、
-NRkRm，优选C1～C3烷基、环丙基、
-NRkRm，其中，所述烷基、环丙基、
任选地被1～3个R16取代；
R16每次出现时独立选自F、C1～C3烷基、CH2NRkRm、-NRkRm、
进一步地，R6选自环丙基、
所述环丙基任选地被
取代；所述
任选地被-H、-CH3或F取代；
在本发明的一些具体实施方式中，R6选自如下基团：
在本发明的一些具体实施方式中，所述
分别为：
可选地，Rj、Rk、Rm每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基；
进一步地，Rj、Rk、Rm每次出现时独立选自H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基；
进一步地，Rj、Rk、Rm每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选甲基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基。
在本发明的一些具体实施方式中，其特征在于，n2、n3分别独立选自0、1、2，优选0或1。
在本发明的一些具体实施方式中，n4选自0、1、2，优选0或1，优选1。
进一步地，Z选自CR7R7’、C(O)、S(O)2、O、NR8R8’；
R7、R7’分别独立选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORn、-NRoRp、-C(O)R19、-C(O)NRoRp、-C(O)ORn；
R8、R8’分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、-C(O)-C1～C6烷基；
进一步地，Z选自CR7R7’、C(O)、S(O)2、O、NR8R8’；
R7选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORn、-NRoRp，R7’为氢；
R8、R8’分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基；
进一步地，Z选自CR7R7’、C(O)、S(O)2、O；
R7选自氢、卤素、C1～C3烷基、-NRoRp，R7’为氢；
在本发明的一些具体实施方式中，Z选自CH2、CHNH2、C(O)、S(O)2、O，优选CH2。
可选地，Rn、Ro、Rp每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基；
进一步地，Rn、Ro、Rp每次出现时独立选自H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基；
进一步地，Rn、Ro、Rp每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选H，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基。
在本发明的一些具体实施方式中，
选自如下基团：-CH2-、-CH2CH2-、-CHNH2-、-C(O)-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2S(O)2CH2-，优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-，更优选-CH2-或-CH2CH2。
进一步地，
为5～9元杂环烷基且为单环；
进一步地，
为6～8元杂环烷基且为单环；
在本发明的一些具体实施方式中，
为
其中n6、n7分别独立选自1～5的整数，优选2、3、4，更优选2、3；
在本发明的一些具体实施方式中，
选自
优选
更优选
进一步地，n5选自0、1、2，优选0或1；
进一步地，R9每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORq、-NRrRs、-C(O)R20、-C(O)NRrRs、-C(O)ORq，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORq、-NRrRs、-C(O)R20、-C(O)NRrRs、-C(O)ORq；
进一步地，R9每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORq、-NRrRs，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORq、-NRrRs；
进一步地，R9每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORq、-NRrRs，其中，所述烷基任选地被1～3个R21取代；
R21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-ORq、-NRrRs；
进一步地，R9每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被1～3个R21取代；R21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORq、-NRrRs；
在本发明的一些具体实施方式中，，R9每次出现时独立选自甲基、CH2CN。
可选地，Rq、Rr、Rs每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基；
进一步地，Rq、Rr、Rs每次出现时独立选自H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基；
进一步地，Rq、Rr、Rs每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基。
在本发明的一些具体实施方式中，
选自如下基团：
更优选如下基团：
进一步地，
为
可选地，R13、R15、R17、R19、R20、R22每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-N(CH3)2，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R13、R15、R17、R19、R20、R22每次出现时独立选自H、C1～C6烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R13、R15、R17、R19、R20、R22每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基；进一步地，R13、R15、R17、R19、R20、R22为C1～C3烷基，优选甲基。
在本发明的一些具体实施方式中，E选自一键；
L选自O；
R3为氢；
R2A选自氢、卤素、-ORd，优选氢、F、羟基，更优选氢、F；
R1选自苯基、萘基，其中，所述苯基、萘基任选地被1～3个R12取代；
进一步地，R12每次出现时独立选自：CF3、CH2CH3、CH2CH2OH、Cl、F、-OCF3、OH、
进一步地，R1选自如下基团：
进一步地，R6选自环丙基、
所述环丙基任选地被
取代；所述
任选地被-H、-CH3或F取代；
进一步地，R6选自如下基团：
进一步地，所述
分别为：
R4、R5每次出现时独立选自氢或C1～C3烷基，或R4、R5与其共同相连的碳原子组成C3～C6环丙基；
进一步地，R4、R5每次出现时均为氢或R4、R5与其共同相连的碳原子组成环丙基；
n4选自0或1，更优选1；
n5选自0或1；
R9每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基；进一步地，R9每次出现时独立选自甲基、CH2CN；
进一步地，
选自如下基团：
进一步地，
为
在本发明的一些具体实施方式中，所述化合物结构选自如下之一：
以下化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
进一步地，所述化合物药学上可接受的盐中，优选盐酸、甲酸、三氟乙酸。
本发明所述“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括无机酸、有机酸、酸性氨基酸。本发明所述“药学上可接受的盐”优选一盐酸盐、二盐酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐。
本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成份选自上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供了上述化合物或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代同位素衍生物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，以及上述药用组合物在制备KRAS抑制剂中的用途；
进一步地，所述KRAS抑制剂为KRAS G12D抑制剂。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及上述药用组合物在制备用于治疗由KRASG12D介导的疾病的药物中的用途。
可选地，所述疾病选自：癌症、免疫系统障碍、炎症性疾病、RAS-相关的淋巴增生障碍、骨髓增生异常综合症。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及上述药用组合物在制备治疗致使KRAS G12D蛋白过度表达的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及上述药用组合物在制备治疗KRAS G12D蛋白过度表达所致疾病的药物中的用途。
含有本发明化合物或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代同位素衍生物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶的药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。
在本发明中，如无特别说明，其中：
“任选地被一个或多个···取代”是指可以被一个或多个指定的取代基取代，也可以为非取代；“一个或多个”中的“多个”，若未限定，则最小值为2，最大值为被取代基团的可取代位点的数值。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的基团所替换。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。
本发明中所述“一键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。例如，当E为一键时，表示R1直接与含A的环相连。
本文所用的化学结构中的术语“氢”或“H”，除非另有说明外，应当被理解为不仅包括1H，还包括氘(2H，D)、氚(3H，T)或其混合。
“氘代同位素衍生物”，是指化合物中一个或多个H原子被D原子取代后得到的相应化合物。
“烷基”，是指脂肪族烃基团，指直链或支链或环状的饱和烃基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环己基等。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。烯基可以是未取代的烯基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、正丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基可以是未取代的炔基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代。
本发明中使用的C1～Cn包括C1～C2、C1～C3……C1～Cn，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“C1～C6烷基”是指含有1个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
“杂烷基”是指含有杂原子的烷基。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。
“环烷基”指饱和的环状烃取代基。
“环烯基”指环骨架上至少含有一个碳碳双键的环状取代基。
“杂环烷基”指环骨架上含有杂原子的饱和环取代基。
“脂环基”指不具备芳香性的环状取代基，可以是环烷基、环烯基、脂杂环基等。
“脂杂环基”指环骨架上含有至少一个杂原子且不具备芳香性的杂环化合物形成的取代基团，“脂杂环基”中包含“杂环烷基”。
典型的脂杂环基包括但不限于：
“芳基”，是指具有芳香性的单环或多环基团，其平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数；典型的芳基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
“杂芳基”是指含有杂原子并具有芳香性的单环或多环基团。
典型的杂芳基包括但不限于：
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“羟基”是指-OH。
“(O)”是指＝O，如-C(O)R13是指
C(O)是指
S(O)是指
S(O)2是指
“环丙基”结构式为
“环己基”结构式为
“环己烯”结构式为
“四氢吡咯”结构式为
“哌啶”结构式为
“吡咯”结构式为
“呋喃”结构式为
“吡唑”结构式为
“吡啶”结构式为
“嘧啶”结构式为
“噻吩”结构式为
“苯并噻吩”结构式为
本发明的有益效果是：
本发明提供了一系列对KRAS G12D蛋白具有明显的抑制作用的化合物，抑制活性优于MRTX-1133，为以KRAS G12D为治疗的靶点的疾病如癌症等的治疗提供新的方案，可用于制备治疗相关疾病的药物，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用AVANCE NEO 400MHz Bruker仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定是用ISQ-EC Thermo Fisher LC-MS仪器。制备色谱所用仪器是GX-281Gilson色谱仪，分离方法有：(1)Sun
Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mm Column，0.04％ HCl水溶液/乙腈；(2)Sun
Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mm Column，0.02％TFA水溶液/乙腈；(3)Sun
Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mm Column，0.06％甲酸水溶液/乙腈；(4)
Prep C18OBDTM 5μL，30x150mm Column，10mM NH4HCO3水溶液/乙腈；(5)Xbridge
Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mm Column，0.6％NH3.H2O水溶液/乙腈。
实施例中如无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
DIPEA是指二异丙基乙基胺；
DMSO是指二甲亚砜；
Pd2(dba)3是指三(二亚苄基丙酮)二钯；
DCE是指二氯乙烷；
MTBE是指甲基叔丁基醚；
DCM是指二氯甲烷；
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；
NMP是指N-甲基吡咯烷酮；
TFA是指三氟乙酸；
NBS是指N-溴代丁二酰亚胺；
NIS是指N-典代丁二酰亚胺；
EA是指乙酸乙酯；
ACN是指乙腈；
PE是指石油醚；
中间体I 2,4-二氯-8-氟-7-碘喹唑啉-6-腈的合成(intermediate I)
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(4.51g,19.2mmol)溶解于70mL DMF中，加入NaHCO3(2.40g,28.8mmol),在氮气保护下降温至0℃，然后将CH3I(3.00g,21.5mmol)加入反应瓶中，室温反应16小时。反应完成后，加入饱和的醋酸钾溶液(30mL)搅拌30分钟,乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用10mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品通过硅胶柱纯化得到化合物b(4.60g,18.5mmol,收率96％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:248.1,250.1[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(4.6g,18.5mmol)，Zn(CN)2(3.41g,29.0mmol),Pd(PPh3)4(500mg,0.42mmol)溶解在50mL DMF中，在氮气的保护下于100℃下封管反应3小时。反应完成后，加入水和用乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品通过硅胶柱纯化得到化合物c(3.2g,16.5mmol,收率89％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.94(s,1H),7.79-7.96(m,1H),7.40(s,2H),3.84(s,3H)。
ESI-MS m/z:195.1[M+H]+。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(3.21g,16.5mmol)溶解于30mL THF中，氮气保护下加入三氯乙酰异氰酸酯(3.40g,18.1mmol)，室温反应1小时。反应完成后在30℃将溶剂旋干。将所得的粗品加入100mL的封管中，然后加入80mL的7M氨甲醇溶液，升至80℃反应16小时。反应完成后，将反应试管降温到室温，溶剂旋干，所得的固体转入石油醚:乙酸乙酯＝10:1的体系中洗涤三次(每次150mL)，过滤收集固体。所得的白色固体即为化合物d(2.80g,13.7mmol,收率81％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.92(s,1H),7.73(d,J＝11.0Hz,1H)。
步骤四、化合物e的合成
将化合物d(100mg,0.48mmol)溶解在10mL的THF中，在氮气的保护下降温至-78℃，将LDA(1.2mL,2.0M,2.4mmol)缓慢地滴加入反应瓶中，保持-78℃反应1小时，然后把溶解在2mL的THF中的I2(431mg,1.70mmol)滴加到反应体系中，在-78℃的条件下继续反应2小时。反应完成后，加入10mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭,用乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用10mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过反相柱纯化得到化合物e(101mg,0.30mmol,收率63％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.75(s,1H)。
步骤五、2,4-二氯-8-氟-7-碘喹唑啉-6-腈的合成
将化合物e(100mg,0.30mmol)加入4mL甲苯，氮气置换3次，加入DIPEA(117mg,0.90mmol)，再在室温的条件下加POCl3(231mg,1.51mmol),升温至110℃反应4小时。当反应完成后，将溶剂旋干，得到粗品过硅胶柱纯化得到2,4-二氯-8-氟-7-碘喹唑啉-6-腈(58mg,0.15mmol,收率50％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:367.1[M+H]+。
中间体II 2-(3-氯-5-(乙氧甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成(intermediate II)
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(20g,78mmol)溶解于200mL的THF中，室温下加入频哪醇硼烷(20g,156mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(1.3g,9.34mmol)，氮气置换3次，在氮气的吹拂下将甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(Ir(OMe)(cod))2(2.6g,3.9mmol)分批次加入到反应瓶中，升温至60℃反应3h，TLC反应监控,原料反应完，所得的溶液b直接用于下一步。
步骤二、化合物c的合成
向上一步的反应液b中加入100mL的水和50mL的乙酸，降温到0℃，滴加50mL的30％过氧化氢水溶液，保持0℃反应3h，TLC反应监控，原料反应完，用饱和的亚硫酸钠溶液洗涤2次，再用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，收集有机相，用饱和的亚硫酸钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。此粗品过硅胶柱纯化得到化合物c(12.0g,43.8mmol，两步收率56％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.08(s,1H),6.88(s,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm:-54.60。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(2.0g,7.32mmol)溶解于20mL DCM中，于冰浴下加入DIEA 2.6mL，乙氧基甲基氯(829mg,8.77mmol),常温搅拌反应1h。反应完成后将反应液加入水萃取，再用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。此粗品过硅胶柱纯化，得到无色油状化合物d(2.0g,6.04mmol，收率83％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.32(s,1H),7.14(s,1H),5.23(s,2H),3.71(q,J1＝14.2Hz,J2＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm:-54.77。
步骤四、2-(3-氯-5-(乙氧甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
将化合物d(2.0g,6.0mmol)加入30mL 1,4-二氧六环中，于常温下加入KOAc(1.76g,18.0mmol),Pd(dppf)Cl2(439mg,0.60mmol),TLC反应监控,原料反应完。将反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品，过硅胶柱纯化得化合物2-(3-氯-5-(乙氧甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(1.2g,3.16mmol，收率52％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.18(s,1H),6.97(s,1H),5.23(s,2H),3.70(q,J＝7.2,14.0Hz,2H),1.36(s,12H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm:-57.43。
中间体III 3-氯-2-环丙基-5-(乙氧基甲氧基)苯硼酸酯的合成(intermediateIII)
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(7.0g,22.2mmol)，环丙基硼酸(2.5g,28.9mmol)，K3PO4(17.0g,79.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(812mg,2.22mmol)加入反应瓶中，加140mL的1,4-二氧六环和35mL的水溶解，用氮气置换3次，在氮气的保护下于100℃下反应12小时。反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品硅胶纯化再用反相MPLC纯化得到无色油状化合物b(1.6g,6.96mmol,收率31％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.46(dd,J＝8.0,1.2Hz 1H),7.30(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),1.88-1.73(m,1H),1.23-1.14(m,2H),0.80-0.74(m,2H)。
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(1.0g,4.32mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.66g,13.0mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-联二吡啶(120mg,0.43mmol)，甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(140mg,0.22mmol)加入反应瓶中，加20mL的四氢呋喃溶解，在氮气的保护下于60℃下反应2小时，当反应完成后，减压浓缩干得到棕色油状粗品化合物c(2.0g,粗品)直接用于下一步反应。
步骤三、化合物d的合成
在反应瓶中投入化合物c粗品(2.0g,粗品)，加入THF(20mL)，醋酸(10mL)，水(10mL)，冷却至0℃，缓慢加入双氧水(0.51g，5.59mmol，含量37％)，在0℃下反应1h；反应完成后加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相用饱和盐水(30mLx3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩干，柱层析纯化(PE/EA＝4/1),得到无色油状物化合物d(920mg，3.74mmol，两步总收率87％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:248.9[M-H]-。
步骤四、化合物e的合成
在反应瓶中投入化合物d(820mg，3.31mmol)，加入DCM(20mL)溶解，再加入DIEA(0.86g，6.62mmol)，氯甲基乙醚(0.34g，3.64mmol)，室温下反应1h，反应完成后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到无色油状化合物e(855mg，收率85％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:305.0/307.0[M+H]+。
步骤五、3-氯-2-环丙基-5-(乙氧基甲氧基)苯硼酸酯的合成
将化合物e(655mg,2.14mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.1g,4.30mmol)，醋酸钾(630mg,6.42mmol)和Pd(dppf)Cl2(160mg,0.21mmol)加入反应瓶中，加20mL的二氧六环溶解，用氮气置换3次，在氮气的保护下于100℃下反应8小时，当TLC和LC-MS显示反应完成后，加入500mL水，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取,合并有机相，再用50mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品硅胶纯化(PE/EA＝100/1)得到无色油状3-氯-2-环丙基-5-(乙氧基甲氧基)苯硼酸酯(365mg,1.04mmol,收率48％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.11-7.07(m,2H),5.17(s,2H),3.70(q,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.91(m,1H),1.37(s,12H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-0.93(m,2H),0.55-0.47(m,2H)。
中间体IV((6-(乙氧基甲氧基)-2-氟-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(50.0g，324mmol)，丙二酸环(亚)异丙酯(51.4g，357mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.37g，27.6mmol)溶解于200mL乙腈中，再加入DIPEA(116mL，697mmol)，然后将特戊酰氯(43.0g，357mmol)缓慢滴加到反应液中并控制温度在45℃以下反应2小时。反应完成后将反应液降温到0℃，缓慢滴加1M HCl(500mL)，并在0℃下搅拌1小时。反应液过滤得到固体粗品。得到的粗品用乙腈/水(200ml/800mL)清洗得到化合物b(80g,237mmol,产率91％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:281.1[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(80.0g，285mmol)溶解于200mL叔丁醇中，然后升温到90℃反应2小时。LC-MS检测反应完成后,将反应液减压浓缩得到化合物c(60.0g,285mmol,产率83％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:253.1[M+H]+。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(60.0g，237mmol)溶解于100mL二氯甲烷，然后滴加100mL的三氟乙酸。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后将反应液减压浓缩得到粗品，得到的粗品通过石油醚打浆过滤得到化合物d(40.2g,204mmol,产率87％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:197.1[M+H]+。
步骤四、化合物e的合成
将化合物d(40.0g，203mmol)溶解于200mL三氟甲磺酸。然后在室温下搅拌反应12小时。反应完成后将反应液加入到冰水中淬灭，再用碳酸氢钠调节pH到5-6。用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩干，硅胶柱纯化得到化合物e(20.1g,113mmol,产率56％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:179.0[M+H]+。
步骤五、化合物f的合成
将化合物e(7.00g,39.3mmol),(2-溴乙炔基)三异丙基硅烷(11.3g,43.2mmol),乙酸钾(7.71g,78.6mmol),二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(1.20g,1.96mmol)溶解在100mL二氧六环，在氮气保护下于110℃反应3小时。当反应完成后，有机相加水稀释，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥后浓缩干，硅胶柱纯化得到化合物f(12.1g,33.8mmol,产率86％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:359.1[M+H]+。
步骤六、化合物g的合成
在反应瓶中投入化合物f(12.0g，33.5mmol)，加入二氯甲烷(120mL)溶解，再加入DIPEA(13.0g，100mmol)，之后在0℃下滴加氯甲基乙醚(3.79g，40.1mmol)，恢复到室温搅拌反应1小时。反应完成后加水萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩干，硅胶柱层析纯化得到化合物g(10.2g，24.5mmol,产率：72％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:417.2[M+H]+。
步骤七、化合物h的合成
在反应瓶中投入化合物g(10.7g，5.58mmol)，加入二氯甲烷(120mL)溶解，再加入DIPEA(10.0g，77.0mmol)，之后在-40℃下滴加三氟甲磺酸酐(10.9g，38.5mmol)，恢复到室温搅拌反应1小时。反应完成后加水萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩干，硅胶柱层析纯化得到化合物h(13.1g，23.9mmol,产率93％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:549.2[M+H]+。
步骤八、((6-(乙氧基甲氧基)-2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成
将化合物h(5.00g,9.11mmol),联硼酸频那醇酯(3.47mg,13.7mmol),乙酸钾(2.68g,27.3mmol),和Pd(dppf)Cl2(331mg,0460mmol)溶解在50.0mL的二氧六环中，用氮气置换3次，在氮气的保护下于100℃反应12小时。反应完成后加水稀释，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥后浓缩干，硅胶柱层析纯化得到((6-(乙氧基甲氧基)-2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(2.22g,4.22mmol,产率：46％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:527.3[M+H]+。
实施例1 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈二盐酸盐的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(33mg,0.08mmol)溶解于2.0mL二氯甲烷中，室温下将DIPEA(24uL，0.13mmol)和b(21mg,0.09mmol)加入到反应液中，在氮气的保护下室温反应1小时。反应完成后，加入水(5.0mL)淬灭,用二氯甲烷(3x3.0mL)萃取,合并有机相，再用5mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品用硅胶柱纯化得到化合物c(42mg,0.077mmol,收率97％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:544.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(42mg,0.077mmol)，化合物d(10mg,0.08mmol)，Cs2CO3(48mg,0.14mmol),Pd(OAc)2(1.6mg,0.007mmol)，BINAP(9mg,0.014mmol)加入反应瓶中，加2mL甲苯溶解，在氮气的保护下于80℃下反应2小时，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品用硅胶柱纯化得到化合物e(40mg,0.064mmol,收率83％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:623.1[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(40mg,0.064mmol)，f(36mg,0.09mmol)，Na2CO3(28mg,0.26mmol)，Pd(PPh3)4(7mg,0.006mmol)加入10mL反应瓶中，加THF 2mL和水0.4mL溶解，在氮气的保护下于90℃下反应3小时，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过反相柱纯化得到化合物g(30mg,0.04mmol,收率67％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:749.2[M+H]+。
步骤四、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈二盐酸盐的合成
将化合物g(30mg,0.04mmol)溶于2mL的4M的盐酸/1,4-二氧六环中，在室温的条件下反应30分钟。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法1)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈二盐酸盐(5.0mg，0.0072mmol,收率18％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.44(s,1H),10.25(br,1H),9.64(br,1H),9.33(br,1H),8.49(s,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),4.76-4.51(m,4H),4.15(s,2H),3.90-3.80(m,3H),3.62-3.56(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.93(d,J＝2.4Hz,3H),2.29-2.23(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.95-1.86(m,6H)。
ESI-MS m/z:591.2[M+H]+。
实施例2 4-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈二盐酸盐的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(58mg,0.15mmol)溶解于2mL DCM中，室温下将DIPEA(36uL，0.20mmol)和b(38mg,0.16mmol)加入到反应液中，在氮气的保护下室温反应1小时。反应完成后，加入水和DCM萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物c(51mg,0.09mmol收率60％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:558.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(50mg,0.09mmol)，化合物d(17mg,0.10mmol)，Cs2CO3(60mg,0.18mmol),Pd(OAc)2(2mg,0.009mmol)，BINAP(11mg,0.017mmol)加入10mL反应瓶中，加2mL甲苯溶解，在氮气的保护下于80℃下反应2小时。当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物e(51mg,0.07mmol,收率83％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:681.2[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(50mg,0.07mmol)，化合物f(30mg,0.08mmol)，Na2CO3(15mg,0.14mmol),Pd(PPh3)4(8mg,0.007mmol)加入反应瓶中，加THF 2mL和水0.4mL溶解，在氮气的保护下于90℃下反应3小时。当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过反相柱纯化得到化合物g(30mg,0.04mmol,收率53％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:807.3[M+H]+。
步骤四、4-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
将化合物g(30mg,0.04mmol)溶于2mL 4M的1,4-盐酸二氧六环中，在室温的条件下反应30分钟。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法1)纯化得到白色化合物4-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈二盐酸盐(2.3mg，0.003mmol,收率7.5％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.38(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.2Hz,1H),5.60(d,J＝51.6Hz,1H),5.03-4.95(m,3H),4.79-4.68(m,2H),4.13-3.88(m,7H),3.55-3.47(m,1H),2.78-2.57(m,2H),2.49-2.34(m,3H),2.26-2.11(m,5H),2.05-1.96(m,1H)。
ESI-MS m/z:649.2[M+H]+。
实施例3～4 4-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(55mg,0.15mmol)溶解于2mL DCM中，室温下将DIPEA(36uL，0.20mmol)和b(38mg,0.16mmol)加入到反应液中，在氮气的保护下室温反应1小时。反应完成后，加入水和DCM萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物c(73mg,0.13mmol,收率87％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:530.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(73mg,0.13mmol)，化合物d(26mg,0.15mmol)，Cs2CO3(90mg,0.27mmol),Pd(OAc)2(2mg,0.009mmol)，BINAP(11mg,0.017mmol)加入10mL反应瓶中，加2mL甲苯溶解，在氮气的保护下于80℃反应2小时。当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物e(68mg,0.10mmol,收率77％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:653.2[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(68mg,0.10mmol)，化合物f(45mg,0.12mmol)，Na2CO3(23mg,0.21mmol),Pd(PPh3)4(11mg,0.01mmol)加入反应瓶中，加2.5mL THF和0.5mL水溶解，在氮气的保护下于90℃反应3小时。当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过反相柱纯化得到化合物g(41mg,0.05mmol,收率50％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:773.3[M+H]+。
步骤四、化合物4-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的两个非对映异构体的合成
将化合物g(41mg,0.05mmol)溶于2mL 4M的1,4-盐酸二氧六环中，在室温的条件下反应30分钟。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法4)纯化得到化合物4-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的两个非对映异构体。
其结构表征如下：
实施例3(异构体一，2mg，0.003mmol，收率6％),保留时间9.085min(WatersACQUITY UPLC BEH C18 100mm*3mm 1.7um，Mobile Phase:A:10mM NH4HCO3 in Water，B:乙腈)
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.37(s,1H),7.13(s,1H),6.66(s,1H),5.42～5.25(d,J＝53.6Hz,1H),4.55(s,2H),4.35-4.28(m,3H),3.89(d,J＝10.4Hz,1H),3.32-3.22(m,5H),3.10-3.01(m,1H),2.43-2.22(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.98～1.89(m,2H)。
ESI-MS m/z:621.2[M+H]+。
实施例4(异构体2，1.5mg，0.0024mmol，收率5％),保留时间9.659min(WatersACQUITY UPLC BEH C18 100mm*3mm 1.7um，Mobile Phase:A:10mM NH4HCO3 in Water，B:乙腈)
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.37(s,1H),7.13(s,1H),6.65(s,1H),5.31(d,J＝53.6Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.55(s,2H),4.32(d,J＝10.8Hz,2H),4.25(d,J＝10.4Hz,1H),4.00(s,1H),3.87(d,J＝10.4Hz,1H),3.31-3.29(m,2H),3.29-3.18(m,3H),3.16-3.01(m,1H),2.43-2.22(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.98-1.89(m,2H)。
ESI-MS m/z:621.2[M+H]+。
实施例5～6 4-(3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈二盐酸盐的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(55mg,0.15mmol)溶解于2mL DCM中，室温下将DIPEA(36uL，0.20mmol)和b(38mg,0.16mmol)加入到反应液中，在氮气的保护下室温反应1小时。反应完成后，加入水和DCM萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物c(61mg,0.11mmol,收率73％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:558.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(61mg,0.11mmol)，化合物d(20mg,0.12mmol)，Cs2CO3(60mg,0.18mmol),Pd(OAc)2(2mg,0.009mmol)，BINAP(11mg,0.017mmol)加入10mL反应瓶中，加2mL甲苯溶解，在氮气的保护下于80℃反应2小时。当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品并过硅胶柱纯化得到化合物e(49mg,0.07mmol,收率66％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:681.2[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(49mg,0.07mmol)，化合物f(30mg,0.08mmol)，Na2CO3(15mg,0.14mmol),Pd(PPh3)4(8mg,0.007mmol)加入反应瓶中，加1,4-二氧六环2mL和水0.4mL溶解，在氮气的保护下于90℃反应3小时。当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品并用反相柱纯化得到化合物g(32mg,0.04mmol,收率57％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:807.3[M+H]+。
步骤四、4-(3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的两个非对映异构体的二盐酸盐的合成
将化合物g(32mg,0.04mmol)溶于2mL 4M的1,4-盐酸二氧六环中，在室温的条件下反应30分钟。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法1)纯化得到化合物4-(3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的两个非对映异构体的二盐酸盐。
其结构表征如下：
化合物5(异构体1，3mg，0.005mmol，收率12％)：保留时间12.15min(WatersACQUITY UPLC BEH C18 100mm*3mm 1.7um，Mobile Phase:A:0.01％ TFA in Water，B:0.01％ TFA in乙腈)
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.45(s,1H),7.24(s,1H),6.78(s,1H),5.62(d,J＝51.6Hz,1H),4.84-4.68(m,2H),4.66-4.17(m,5H),4.14-3.84(m,4H),3.57-3.42(m,1H),2.61-2.56(m,2H),2.48-2.44(m,2H),2.35-2.32(m,3H),2.28-2.18(m,3H),2.14-2.01(m,2H)。
ESI-MS m/z:649.2[M+H]+。
化合物6(异构体2，3.5mg，0.0054mmol，收率13％)：保留时间：12.27min(WatersACQUITY UPLC BEH C18 100mm*3mm 1.7um，Mobile Phase:A:0.01％ TFA in Water，B:0.01％ TFA in乙腈)
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.45(s,1H),7.24(s,1H),6.78(s,1H),5.62(d,J＝51.6Hz,1H),4.84-4.68(m,2H),4.66-4.17(m,5H),4.14-3.84(m,4H),3.57-3.42(m,1H),2.61-2.56(m,2H),2.48-2.44(m,2H),2.35-2.32(m,3H),2.28-2.18(m,3H),2.14-2.01(m,2H)。
ESI-MS m/z:649.2[M+H]+。
实施例7 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-6-甲腈甲酸盐的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(66mg,0.16mmol)溶解于4mL二氯甲烷，室温下将DIPEA(34mg，0.26mmol)和化合物b(42mg,0.18mmol)加入到反应液中，在氮气保护下室温反应1小时。反应完成后，加水淬灭，二氯甲烷萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品并通过硅胶柱纯化得到化合物c(79mg,0.15mmol,收率91％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:544.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(75mg,0.14mmol)，化合物d(23mg,0.18mmol)，KF(32mg,0.55mmol)，加2.0mL DMSO溶解，用氮气置换3次，在氮气的保护下于120℃反应3小时，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品并通过硅胶柱纯化得到化合物e(68mg,0.11mmol,收率76％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:637.1[M+H]+。
步骤二、化合物g的合成
将化合物e(68mg,0.107mmol)，化合物f(48mg,0.13mmol)，Na2CO3(23mg,0.21mmol),Pd(PPh3)4(12mg,0.011mmol)加入反应瓶中，加2mL的THF和0.4mL水溶解，在氮气的保护下于90℃反应3小时。当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品并用反相柱纯化得到化合物g(35mg,0.046mmol,收率43％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:763.3[M+H]+。
步骤三、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-6-甲腈甲酸盐的合成
将化合物g(35mg,0.046mmol)溶于1mL乙腈中，加入1mL 4M的盐酸1,4-二氧六环，在室温的条件下反应30分钟。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法3)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-6-甲腈甲酸盐(4.8mg，0.0074mmol,收率16％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.33(s,1H),8.20(s,1H),7.22(s,1H),6.79(s,1H),4.40-4.30(m,2H),4.24(s,2H),3.61-3.55(m,4H),2.26-2.25(m,2H),2.17(s,6H),1.66-1.64(m,4H),0.63(s,2H),0.41(s,2H)。
ESI-MS m/z:605.2[M+H]+。
实施例8 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈甲酸盐的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(60mg,0.11mmol)，b(20mg,0.14mmol)，Cs2CO3(72mg,0.22mmol),Pd(OAc)2(2.5mg,0.011mmol)，BINAP(14mg,0.022mmol)加入反应瓶中，加2mL甲苯溶解，用氮气置换3次，在氮气的保护下于80℃反应2小时，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品通过硅胶柱纯化得到化合物c(48mg,0.074mmol,收率67％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:649.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(30mg,0.046mmol)，化合物d(21mg,0.06mmol)，Na2CO3(9mg,0.09mmol),Pd(PPh3)4(5mg,0.005mmol)加入反应瓶中，加THF 2mL和水0.4mL溶解，在氮气的保护下于90℃反应3小时，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过反相柱纯化得到化合物e(35mg,0.045mmol,收率98％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:775.3[M+H]+。
步骤三、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈甲酸盐的合成
将化合物e(35mg,0.045mmol)溶于1mL 乙腈中，加入1.0mL 4M的盐酸1,4-二氧六环，在室温下反应30分钟。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备色谱(方法3)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈甲酸盐(2.5mg，0.004mmol,收率8％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.22(s,1H),6.77(s,1H),4.40-4.30(m,2H),4.09(s,2H),3.68-3.54(m,4H),3.01-2.97(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.85-1.74(m,4H),1.64-1.57(m,5H)。
ESI-MS m/z:617.2[M+H]+。
实施例9 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉-6-甲腈三氟乙酸盐的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(60mg,0.11mmol)，b(16mg,0.15mmol)，Cs2CO3(72mg,0.22mmol),Pd(OAc)2(2.5mg,0.011mmol)，BINAP(14mg,0.022mmol)加入反应瓶中，加2mL甲苯溶解，用氮气置换3次，在氮气的保护下于80℃下反应2小时，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品通过硅胶柱纯化得到化合物c(39mg,0.064mmol,收率58％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:610.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(39mg,0.064mmol)，化合物d(23mg,0.066mmol)，Na2CO3(9mg,0.09mmol),Pd(PPh3)4(5mg,0.005mmol)加入反应瓶中，加THF 2mL和水0.4mL溶解，在氮气的保护下于90℃反应3小时，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过反相柱纯化得到化合物e(29mg,0.039mmol,收率62％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:736.2[M+H]+。
步骤三、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉-6-甲腈三氟乙酸盐的合成
将化合物e(29mg,0.039mmol)溶于1mL 乙腈中，加入1mL 4M的盐酸1,4-二氧六环，在室温下反应30分钟。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备色谱(方法2)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉-6-甲腈三氟乙酸盐(4mg,0.006mmol,收率14％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.30(s,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),4.82-4.69(m,2H),4.55-4.47(m,2H),4.30-4.33(m,1H),4.25(s,2H),3.93-3.88(m,3H),3.83(q,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.15-2.07(m,5H),2.04-1.90(m,2H),1.86-1.78(m,1H)。
ESI-MS m/z:578.2[M+H]+。
实施例10 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(600mg,1.1mmol)，化合物b(240mg,0.15mmol)，Cs2CO3(720mg,2.2mmol),Pd(OAc)2(25mg,0.11mmol)，BINAP(140mg,0.22mmol)加入反应瓶中，加20mL甲苯溶解，在氮气的保护下于80℃下反应2小时，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品，通过硅胶柱纯化得到化合物c(538mg,0.081mmol,收率73％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:667.2[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(34mg,0.050mmol)，化合物d(18mg,0.06mmol)，Na2CO3(12mg,0.11mmol),Pd(PPh3)4(5mg,0.005mmol)加入反应瓶中，加THF 2mL和水0.4mL溶解，在氮气的保护下于90℃反应3小时。当反应完成后加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品，过反相柱纯化得到化合物e(16mg,0.018mmol,收率36％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:775.3[M+H]+。
步骤三、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
将化合物e(16mg,0.018mmol)溶于1mL 乙腈中，加入1.0mL 4M的盐酸1,4-二氧六环，在室温下反应30分钟。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备色谱(方法4)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈(2.5mg，0.004mmol,收率22％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.29(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(d,J＝52.0Hz,1H),4.38-4.07(m,3H),3.82-3.58(m,4H),3.32-3.12(m,4H),3.08-2.93(m,1H),2.40-1.91(m,6H),1.91-1.71(m,4H)。
ESI-MS m/z:619.2[M+H]+。
实施例11 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(5-羟基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(30mg,0.045mmol)，化合物b(19mg,0.05mmol)，Pd(PPh3)4(6mg,0.004mmol),Cs2CO3(37mg,0.113mmol)溶解于3mL 1,4-二氧六环:水(4:1)中，在90℃氮气保护下反应2小时。反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品，过反相柱纯化得到化合物e(19mg,0.023mmol,收率51％)。
步骤二、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(5-羟基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
将化合物e(16mg,0.018mmol)溶于1mL 乙腈中，加入1.0mL 4M的盐酸1,4-二氧六环，在室温下反应30分钟。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备色谱(方法4)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(5-羟基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈(5.1mg，0.008mmol,收率45％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.28(s,1H),7.18(s,1H),6.71(s,1H),5.44-5.31(d,J＝53.6Hz,1H),4.58-4.56(m,2H),4.38-4.31(m,2H),3.76-3.67(m,4H),3.47-2.38(m,3H),3.15-3.09(m,1H),2.48-2.08(m,6H),1.95-1.80(m,4H)。
ESI-MS m/z:635.2[M+H]+。
实施例12 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-(2-羟乙基)萘-1-基)喹唑啉-6-甲腈的合成
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(2.86g,10mmol)加入反应烧瓶内，N2置换3次后加入45mL THF搅拌溶解，将反应液降温到-70℃，缓慢加入n-BuLi的THF溶液(7mL，11.2mmol)搅拌反应30min，然后加入环氧乙烷(65mL)，保持低温搅拌4h。反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品，过反相柱纯化得到化合物b(1.30g，5.18mmol，收率52％)。
步骤二、化合物c的合成
室温下将化合物b(1.30g,5.18mmol),3,4-二氢-2H-吡喃(0.656g,7.8mmol),对甲苯磺酸(90mg,0.52mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，N2保护下搅拌反应过夜。反应完全后，将反应液直接减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得淡黄色油状化合物c(1.35g,4.03mmol，收率78％)。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(335mg,1.00mmol),联硼酸频那醇酯(508mg,2.00mmol),Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol),KOAc(295mg,3.0mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护下升温至110℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液直接减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得化合物d(302mg,0.79mmol，收率89％)。
步骤四、化合物f的合成
将化合物e,化合物d(26mg,0.0675mmol),CataCxium A Pd G3(7mg,0.0090mmol),K3PO4(20mg,0.090mmol)溶于1,4-二氧六环/H2O(1mL/0.2mL)中，N2保护下微波升温100℃反应2h。反应完成后，将反应液直接减压浓缩得粗品，此粗品用高压液相制备(方法3)到白色化合物f(18mg,0.0226mmol,收率50％)。
ESI-MS m/z:795.0[M+H]+。
步骤五、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-(2-羟乙基)萘-1-基)喹唑啉-6-甲腈的合成
将化合物f(18mg,0.0226mmol)溶于1mL乙腈，在0℃加入0.5mL 4M(2.0mmol)的盐酸1,4-二氧六环，在0℃下反应0.5h，反应完全后将反应液低温浓缩得到粗品并用高压液相制备(方法4)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-(2-羟乙基)萘-1-基)喹唑啉-6-甲腈(1.44mg,2.36umol,收率10％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.52(t,J＝8.0,1H),7.46-7.41(m,2H),5.32(d,J＝54.8Hz,1H),4.67(t,J＝10.0,1H),4.58-4.48(m,1H),4.31(d,J＝10.4Hz,1H),4.24(d,J＝10.4Hz,1H),3.80-3.74(m,1H),3.70-3.60(m,3H),3.59-3.44(m,2H),3.25(s,1H),3.20(s,1H),3.18-3.14(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H),2.31 -2.11(m,3H),2.00(m,2H),1.95-1.75(m,5H)。
ESI-MS m/z:611.3[M+H]+。
实施例13 4-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(50mg，0.14mmol)，化合物b(35mg,0.16mmol)，DIPEA(53mg,0.41mmol)加入反应瓶中，加5mL的DCM溶解，在20℃下反应2小时，当反应完成后，反应液通过真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物c(53mg,0.098mmol,收率72％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:544.0[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(53mg,0.098mmol)，化合物d(20mg,0.13mmol)，Cs2CO3(95mg,0.29mmol)，BINAP(12mg,0.020)和Pd(OAc)2(2.2mg,0.0098mmol)加入反应瓶中，加8.0mL的甲苯溶解，在氮气的保护下于80℃反应4小时，反应完成后，加入10mL水，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取,合并有机相，再用15mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物e(45mg,0.068mmol,收率69％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:667.1[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(45mg,0.068mmol)，化合物f(中间体IV，33mg，0.087mmol)，Na2CO3(21mg,0.20mmol)和Pd(PPh3)4(7.8mg,0.0068mmol)加入反应瓶中，加4.0mL的二氧六环和1.0mL水溶解，在氮气的保护下于100℃微波下反应2小时。反应完成后通过真空浓缩得粗品。得到的粗品用高压液相制备(方法2)纯化得到化合物g(25mg,0.032mmol,收率46％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:793.2[M+H]+。
步骤三、4-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
将化合物g(25mg,0.032mmol)溶于2.0mL乙腈，降温至0℃，加入2.0mL 4M(1.2mmol)的盐酸1,4-二氧六环，在0℃下反应1小时。反应完成后，用DIPEA将盐酸中和，pH值调到8，低温浓缩得到粗品并用高压液相制备(方法4)纯化得到4-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈(2.7mg，0.0042mmol,收率14％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.42(s,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(d,J＝53.6Hz,1H),5.04(s,1H),4.80(s,1H),4.41-4.21(m,4H),3.61-3.35(m,5H),3.23-2.97(m,1H),2.57-2.20(m,4H),2.20-1.88(m,6H)。
ESI-MS m/z:635.2[M+H]+。
实施例14 4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(50mg,0.14mmol)，化合物b(33mg,0.17mmol)，DIPEA(53mg,0.41mmol)加入反应瓶中，加5mL的DCM溶解，在20℃下反应2小时，当反应完成后，反应液通过真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到浅黄色固体化合物c(51mg,0.096mmol,收率69％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:530.0[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(51mg,0.096mmol)，化合物d(20mg,0.13mmol)，Cs2CO3(93mg,0.28mmol),BINAP(12mg,0.019)和Pd(OAc)2(2.2mg,0.0098mmol)加入反应瓶中，加8.0mL的甲苯溶解，在氮气的保护下于80℃反应4小时，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品，过硅胶柱(纯化得到化合物e(46mg,0.071mmol,收率73％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:653.2[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(45mg,0.069mmol)，化合物f(33mg,0.087mmol)，Na2CO3(22mg,0.21mmol)和Pd(PPh3)4(7.9mg,0.0069mmol)加入反应瓶中，加4mL的1,4-二氧六环和1.0mL水溶解，在氮气的保护下于100℃微波下反应2小时，当反应完成后，反应液通过真空浓缩得粗品。得到的粗品用反相MPLC纯化得到浅黄色固体化合物g(25mg,0.032mmol,收率46％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:779.3[M+H]+。
步骤三、4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成的合成
将化合物g(25mg,0.032mmol)溶于2mL乙腈，降温至0℃，加入2mL 4M(1.2mmol)的盐酸1,4-二氧六环，在0℃下反应1小时。反应完成后，用DIPEA将盐酸中和，pH值调到8，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法4)纯化得到白色化合物4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R,7As)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈(7.1mg，0.011mmol,收率34％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.61(s,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),5.47(dt,J＝59.2,5.6Hz,1H),4.73-4.60(m,4H),4.60-4.40(m,4H),4.09-3.65(m,3H),3.50-3.27(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.71-2.40(m,2H),2.40-2.20(m,3H),2.15-2.08(m,1H),1.92(d,J＝10.4Hz,1H)。
ESI-MS m/z:621.2[M+H]+。
实施例15 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-乙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((2R,7As)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈甲酸盐的合成
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(950mg,4.44mmol)溶于40ml的二氯甲烷中，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(1.26g,8.88mmol)，然后滴加三乙基硅烷(1.55g,13.32mmol)，升温至30℃搅拌反应12h，当反应完成后，加入饱和食盐水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品并过硅胶柱纯化得到化合物b(700mg,3.5mmol收率79％)。
步骤二、化合物c的合成
取化合物b(588mg,2.79mmol)溶于6mL的二氯甲烷中，降温至0℃，加入DIEA(721mg，5.58mmol)，氯甲基乙基醚(395mg,4.18mmol)，于室温下搅拌反应2h,当反应完成后，加入饱和食盐水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到无色透明油状液体c(256mg，1.05mmol，收率38％)。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(256mg,1.05mmol)加入单口瓶中，加入联硼酸频哪醇酯(635mg，2.5mmol)，醋酸钾(294mg,0.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(73.2mg,0.1mmol)。加入1,4-二氧六环8ml，氮气置换3次，升温至90℃搅拌反应过夜，反应完成后冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取分层，再用l饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到无色透明油状液体d(180mg，0.62mmol，收率59％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.19-5.15(s,2H),3.64(q,J＝7.2Hz,2H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(s,12H),1.13–1.10(m,3H),1.07(d,J＝7.5Hz,3H)。
步骤四、化合物f的合成
将化合物e(90mg，0.135mmol)，化合物d(78.8mg,0.27mmol)，Pd(PPh3)4(15.6mg,0.014mmol)，Na2CO3(29mg,0.27mmol)加入封管中，加入10mL(THF/H2O＝3/1)的混合溶剂，氮气置换3次，密封，升温至90℃搅拌反应2h，当反应完成后，降温至室温，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品通过反相MPLC纯化得到化合物f(60mg，0.085mmol，收率63％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:705.2[M+H]+。
步骤五、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-乙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((2R,7As)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈甲酸盐的合成
将化合物f(60mg,0.085mmol)溶于2ml乙腈中，加入3ml HCl/1,4-dioxane溶液，常温搅拌30min，当反应完成后，真空除去体系中的溶剂得到粗品，用2ml甲醇溶解，此粗品用高压液相制备(方法3)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-乙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((2R,7As)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈甲酸盐(22mg，0.037mmol,收率43％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:δ8.40(s,1H),8.28(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(dd,J＝4.2,9.23Hz,1H),6.66(d,J＝2.6Hz,1H),5.45(d,J＝52.8Hz,1H),4.72-4.63(m,2H),4.55-4.43(m,2H),3.98(s,2H),3.87-3.78(m,2H),3.75-3.48(m,3H),3.22-3.29(m,1H),2.60-2.35(m,4H),2.34-2.26(m,1H),2.24-2.13(m,2H),2.10-1.93(m,5H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)。
ESI-MS m/z:561.2[M+H]+。
实施例16 7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-4-((S)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(150mg,0.408mmol)，DIPEA(105mg,0.816mmol)，化合物b(92mg,0.41mmol)加入反应瓶中，加3mL的二氯甲烷溶解，0℃下反应1h。反应完成后，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物c(220mg,0.396mmol,收率97％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:557.0[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(220mg,0.396mmol)，化合物d(86mg,0.538mmol)，Pd(OAc)2(10mg,0.0396mmol)，Cs2CO3(270mg,0.828mmol)和BINAP(50mg,0.0792mmol)加入反应瓶中，加5mL的甲苯溶解，在氮气的保护下于80℃反应2小时，当反应完成后，真空浓缩得粗品。得到的粗品过反相柱纯化得到化合物e(231mg,0.34mmol,收率82％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:680.2[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(70mg,0.103mmol)，化合物f(60mg,0.155mmol)，Pd(PPh3)4(24mg,0.0206)，Na2CO3(22mg,0.206mmol)溶于加2mL的THF和0.4mL水中溶解，在氮气的保护下于100℃下微波反应2小时。反应完成后，减压浓缩得到粗品，此粗品用反相MPLC纯化得到白色化合物g(15mg，0.0186mmol,收率15％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:806.2[M+H]+。
步骤四、化合物7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-4-((S)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
将化合物g(15mg,0.0186mmol)溶于1mL乙腈，降温至0℃，加入1.0mL 4M(1.2mmol)的盐酸乙酸乙酯，在0℃下反应1小时。反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法4)纯化得到白色化合物7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-4-((S)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈(4.8mg，0.0074mmol,收率40％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.29(s,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(d,J＝54.0Hz,1H),4.57(m,1H),4.32(m,3H),3.75-3.51(m,1H),3.28-3.21(m,4H),3.13-3.10(m,1H),3.10–2.86(m,3H),2.75-2.65(m,2H),2.48–2.08(m,3H),2.12–1.76(m,3H)。
ESI-MS m/z:648.2[M+H]+。
实施例17 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(150mg,0.408mmol)，DIPEA(105mg,0.816mmol)，化合物b(75mg,0.347mmol)加入反应瓶中，加3mL的二氯甲烷溶解，0℃下反应1h。反应完成后，真空浓缩得粗品。粗品硅胶柱层析纯化得到浅黄色固体化合物2(168mg,0.309mmol,收率96％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:544.0[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(168mg,0.310mmol)，化合物d(60mg,0.372mmol)，Pd(OAc)2(7mg,0.0310mmol)，Cs2CO3(200mg,0.620mmol)和BINAP(40mg,0.0620mmol)加入反应瓶中，加5.0mL的甲苯溶解，在氮气的保护下于80℃反应2小时。当反应完成后，真空浓缩得粗品。粗品反相柱纯化得到化合物e(170mg,0.255mmol,收率82％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:668.0[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(100mg,0.150mmol)，化合物f(74mg,0.195mmol)，Pd(PPh3)4(35mg,0.0300)，Na2CO3(22mg,0.206mmol)溶于加2mL的THF和0.4mL水中溶解，在氮气的保护下于100℃下微波反应3小时。反应完成后，减压浓缩得到粗品，粗品用反相柱纯化得到白色化合物g(40mg，0.0504mmol,收率34％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:793.2[M+H]+。
步骤四、化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
将化合物g(40mg,0.0504mmol)溶于1mL乙腈，降温至0℃，加入1mL 4M(1.2mmol)的盐酸乙酸乙酯，在0℃的条件下反应1小时。反应完成后，低温浓缩得到粗品，粗品用高压液相制备(方法4)纯化得到白色化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-yl)甲氧基)喹唑啉-6-腈(4.8mg，0.0074mmol,收率40％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.28(s,1H),7.15(s,1H),6.69(s,1H),5.34(d,J＝54.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.33(d,J＝10.8Hz,1H),4.26(d,J＝10.8Hz,1H),3.26-3.25(m,5H),3.06(m,1H),2.95(d,J＝12.8Hz,2H),2.49–2.23(m,2H),2.24-1.99(m,7H),1.93(m,1H)。
ESI-MS m/z:635.2[M+H]+。
实施例18 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(70mg,0.105mmol)，化合物b(74mg,0.211mmol)，Pd(PPh3)4(12.1mg,0.021mmol)和Na2CO3(33.4mg,0.315mmol)加入反应瓶中，加4mL的二氧六环和1mL的水溶解，氮气保护下微波加热至100℃反应2小时。反应完成后加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品,柱层析纯化得到化合物c(45mg,0.059mmol,收率65％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:765[M+H]+。
步骤二、化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
将化合物c(45mg,0.059mmol)溶于2mL二氯甲烷，降温至0℃，加入2mL 4M(0.8mmol)的盐酸乙酸乙酯，在0℃下反应1小时。反应完成后，低温浓缩得到粗品，并用高压液相制备(方法4)纯化得到化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(3-氯-2-环丙基-5-羟基苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈(10.4mg，0.017mmol,收率29％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.33(s,1H),7.02(s,1H),6.67(s,1H),5.49(d,J＝52.6Hz,1H),4.79-4.71(m,1H),4.67-4.48(m,3H),4.04(s,2H),3.90(m,1H),3.82-3.73(m,2H),3.70-3.66(m,3H),2.74-2.38(m,2H),2.37-2.15(m,3H),2.14-1.92(m,5H),1.83–1.79(m,1H),0.64(td,J＝9.9,4.3Hz,2H),0.30–0.09(m,2H)。
ESI-MS m/z:607.2[M+H]+。
实施例19 4-((1R,5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-4,7-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈甲酸盐的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(200mg,0.38mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,加入4M HCl/EA(1mL)搅拌反应30min。反应完全后室温下减压浓缩，得到化合物b(117mg，0.38mmol，产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:469.2[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
在室温下将化合物b(117mg,0.38mmol)溶于ACN(5mL)中，加入selectfluor(202mg，0.57mmol)，升温至80℃搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全，减压浓缩，粗品通过硅胶柱纯化得化合物c(81mg，0.167mmol，产率44％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：487.2[M+H]+。
步骤三、化合物e的合成
室温下将化合物c(81mg,0.167mmol)、CataXium A Pd G3(9.2mg,0.013mmol)、化合物d(100mg,0.151mmol)、Cs2CO3(98mg,0.302mmol)溶于1,4-dioxane(4mL)/H2O(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下微波100℃搅拌反应1h。将反应液减压浓缩，反相柱纯化得化合物e(83mg，0.0923mmol，产率61％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:899.4[M+H]+。
步骤四、化合物f的合成
将化合物e(83mg，0.0923mmol)溶于DMF(3mL)中，加入氟化铯(140mg，0.923mmol)和氯甲基乙醚(9.5mg，0.101mmol。在室温条件下搅拌4hs，LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩，得到的粗品通过反向柱层析纯化得到化合物f(60mg，0.075mmol，产率81％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:801.0[M+H]+。
步骤五、4-((1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-4，7-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈甲酸盐的合成
室温下将化合物f(60mg,0.075mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,加入4M HCl/EA(1mL)搅拌反应30min。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩，然后高压液相制备(方法3)纯化得到4-((1R,5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-4,7-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈甲酸盐(7.2mg，0.0112mmol，产率15％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.51(s,1H),8.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.20(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),5.42(d,J＝53.2Hz,1H),4.73-4.65(m,1H),4.63-4.54(m,1H),4.51–4.35(m,2H),3.99-3.70(m,4H),3.65-3.41(m,4H),3.25-3.15(m,1H),2.54-2.32(m,2H),2.30-2.08(m,3H),2.08-1.84(m,5H)。
ESI-MS m/z:643.2[M+H]+。
实施例20 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈甲酸盐的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(1.0g,6.10mmol)溶于AcOH(15mL)和氢溴酸的醋酸溶液(33％,1.5mL)中，在0℃缓慢加入Br2(1.1g,352uL,6.71mmol)。然后在室温条件下搅拌反应3h。反应液加DCM(40mL)稀释，用水洗涤(3x30mL),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到棕色的油。然后将其溶解到DMF(15mL)中。向反应液中加入溴化锂(905mg,10.4mmol)和碳酸锂(770mg,10.4mmol),升温到160℃反应2hs。LC-MS监测反应完全，反应液加EA(40mL)稀释，用饱和食盐水洗涤(3x40mL),有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相减压浓缩，硅胶柱层析得化合物b(901mg，5.56mmol，产率91％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:161.0[M-H]-。
步骤二、化合物d的合成
将化合物b(901mg,5.56mmol),(2-溴乙炔基)三异丙基硅烷(1.60g,6.12mmol),乙酸钾(1.36g,13.9mmol),二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(340mg,1.96mmol)溶解在1,2二氯乙烷(12mL)中，在氮气保护下于80℃反应3小时。当反应完成后，有机相加水稀释，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥后浓缩干，硅胶柱纯化得到化合物d(1.1g,3.22mmol,产率58％)
结构表征如下：ESI-MS m/z：341.2[M-H]-。
步骤三、化合物e的合成
在反应瓶中投入化合物d(1.1g，3.22mmol)，加入二氯甲烷(12mL)溶解，再加入DIPEA(831mg，6.44mmol)，之后在-40℃下滴加三氟甲磺酸酐(999mg，354mmol)，恢复到室温搅拌反应1小时。反应完成后加水萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化得到化合物e(1.2g，2.53mmol,产率79％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:475.1[M+H]+。
步骤四、化合物f的合成
将化合物e(1.2g,2.53mmol),联硼酸频那醇酯(835mg,3.29mmol),乙酸钾(744mg,7.59mmol),和Pd(dppf)Cl2(184mg,0.253mmol)溶解在20.0mL的二氧六环中，用氮气置换3次，在氮气的保护下于100℃反应12小时。反应完成后加水稀释，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化得到化合物f(800mg,1.77mmol,产率：70％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:453.2[M+H]+。
步骤五、化合物h的合成
室温下将化合物g(80mg,0.120mmol)、CataXium A Pd G3(9.2mg,0.013mmol)、化合物f(65mg,0.144mmol)、Cs2CO3(78.4mg,0.240mmol)溶于1,4-dioxane(4mL)/H2O(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下微波100℃搅拌反应1h。将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物h(81mg，0.0936mmol，产率78％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:865.4[M+H]+。
步骤六、化合物i的合成
将化合物h(81mg,0.094mmol)溶解于5mL的DMF中，在室温下加入氟化铯(71mg,0.47mmol)，升温到40℃反应1小时。反应完成后过滤并减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物i(55mg，0.078mmol，产率83％)。
步骤七、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈甲酸盐的合成
将化合物i(55mg，0.078mmol)溶于EA(2mL)中，加入4M HCl/EA(1mL)，搅拌反应30min，LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩。然后高压液相制备(方法3)纯化得到4-((1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈甲酸盐(14.2mg，0.023mmol，产率30％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.51(s,1H),8.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.20-8.12(m,2H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),5.41(d,J＝53.2Hz,1H),4.75-4.64(m,1H),4.64-4.53(m,1H),4.52-4.32(m,2H),3.95-3.68(m,4H),3.63-3.38(m,4H),3.23-3.15(m,1H),2.53-2.31(m,2H),2.31-2.08(m,3H),2.05-1.85(m,5H)。
ESI-MS m/z:609.2[M+H]+。
实施例21 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-羟基-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈甲酸盐的合成
步骤一、化合物b的合成
将苄醇(30mg,0.27mmol)加2mL THF溶解，用氮气置换3次，取NaH(8mg,0.18mmol,60％)加入反应体系中，在室温下反应30分钟，取化合物a(48mg,0.070mmol)加入反应瓶中，室温反应2小时，当反应完成后，加入10mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取,合并有机相，再用15mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物b(28mg,0.038mmol,收率54％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:737.2[M+H]+。
步骤二、化合物d的合成
将化合物b(28mg,0.038mmol)，化合物c，21mg，0.06mmol)，Na2CO3(9mg,0.09mmol),Pd(PPh3)4(5mg,0.005mmol)加入10mL反应瓶中，加THF 2mL和水0.4mL溶解，在氮气的保护下于90℃反应3小时，反应完成后加入10mL水，用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取,合并有机相，再用15mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品，过反相柱纯化得到化合物d(12mg,0.014mmol,收率37％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:864.3[M+H]+。
步骤三、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-羟基-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈甲酸盐的合成
将化合物d(12mg,0.014mmol)溶于0.5mL三氟乙酸中，于60℃下反应1小时，LC-MS显示反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法3)纯化得到白色化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-氯-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)-8-羟基-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的甲酸盐(1.8mg，0.0027mmol,收率20％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.02(s,1H),8.20(s,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.58-4.48(m,2H),4.15(s,2H),3.82-3.76(m,2H),3.51-2.43(m,2H),3.27-3.15(m,2H),2.14-2.11(m,4H),2.01-1.92(m,8H)。
ESI-MS m/z:615.2[M+H]+。
实施例22 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((二甲氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈的合成
步骤一、化合物c的合成
室温下将化合物a(60mg,0.11mmol)、化合物b(29mg,0.22mmol)、KF(26mg,0.44mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，氮气保护下在120℃下搅拌4小时。反应完成后加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品并通过硅胶柱纯化得到化合物c(63mg,0.09mmol,收率90％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:637.2[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(60mg,0.09mmol)，化合物d(74mg,0.14mmol)，Na2CO3(20mg,0.19mmol),cataCxium A Pd-G3(6mg,0.009mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温90℃反应4小时。反应完成后将反应液减压浓缩，反相MPLC分离纯化得化合物e(35mg，0.04mmol，产率43％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:909.5[M+H]+。
步骤三、化合物f的合成
将化合物e(35mg，0.04mmol)，CsF(12mg,0.08mmol)于DMF(2mL)中，室温下搅拌反应2小时。反应完成后加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品并通过反相MPLC纯化得到化合物f(20mg，0.03mmol，产率66％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:753.4[M+H]+。
步骤四、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((二甲氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈的合成
将化合物f(20mg，0.03mmol)溶于2mL乙腈中，降温至0℃，加入0.6mL 4M的盐酸二氧六环溶液，在0℃下反应30分钟，LC-MS监测反应完成，0℃浓缩得到粗品，高压液相制备(方法4)纯化得白色固体化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((二甲氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈(3.7mg，0.006mmol，产率21％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.25(s,1H),8.27(s,1H),8.01(dd,J1＝6.0Hz,J2＝9.0Hz,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),4.36-4.31(m,2H),4.22(s,2H),4.00(m,1H),3.66-3.52(m,4H),2.28-2.20(m,2H),2.16(s,6H),1.76-1.54(m,4H),0.69-0.56(m,2H),0.48-0.31(m,2H)。
ESI-MS m/z:595.3[M+H]+。
实施例23 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((二甲氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈的合成
步骤一、化合物c的合成
室温下将化合物a(100mg,0.27mmol)溶于DCM(10mL)中，加入DIEA(96uL,0.54mmol)、化合物b(63mg,0.29mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应完成后减压浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物c(102mg，0.19mmol，产率69％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:544.1[M+H]+。
步骤二、化合e的合成
室温下中间体c(102mg,0.19mmol)，化合物d(39mg,0.24mmol)，Cs2CO3(124mg,0.38mmol),Pd(OAc)2(4mg,0.019mmol)，BINAP(24mg,0.038mmol)溶于甲苯(4mL)中，置换氮气，在80℃的条件下反应2小时，LC-MS监测反应完成，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物e(113mg，0.17mmol，产率89％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:667.1[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
室温下将化合物e(110mg,0.16mmol)、化合物f(109mg,0.21mmol)、Cs2CO3(104mg,0.32mmol)、CataXium A Pd G3(12mg,0.016mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至90℃反应4小时，LC-MS监测反应完成。将反应液减压浓缩，反相MPLC分离纯化得到化合物g(95mg，0.10mmol，产率63％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:939.5[M+H]+。
步骤四、化合物h的合成
将化合物g(95mg，0.10mmol)、CsF(30mg,0.20mmol)于DMF(4mL)中，室温下搅拌反应2小时。反应完成后加入水和乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品。粗品通过反相MPLC纯化得到化合物h(64mg，0.08mmol，产率82％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:783.3[M+H]+。
步骤五、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
将化合物h(64mg，0.08mmol)溶于3mL乙腈中，降温至0℃，加入1mL 4M的盐酸1,4-二氧六环溶液，在0℃的条件下反应30分钟，LC-MS监测反应完成，0℃下浓缩得到粗品，高压液相制备(方法4)纯化得白色固体化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈(34mg，0.05mmol，产率68％)。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.25(s,1H),8.40(s,1H),8.01(dd,J1＝5.6Hz,J2＝9.0Hz,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(s,1H),5.27(d,J＝54.4Hz,1H),4.77(s,1H),4.30-3.94(m,5H),3.29-3.26(m,1H),3.15-3.02(m,4H),3.00(s,1H),2.88-2.77(m,1H),2.19-2.06(m,2H),2.06-1.91(m,3H),1.91-1.73(m,5H)。
ESI-MS m/z:625.3[M+H]+。
实施例24 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((二甲氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈的合成
步骤一、化合物c的合成
室温下将化合物a(110mg,0.29mmol)溶于DCM(10mL)中，加入DIEA(103uL,0.58mmol)、化合物b(68mg,0.32mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应完成后减压浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物c(126mg，0.23mmol，产率79％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:544.1[M+H]+。
步骤二、化合e的合成
室温下中间体c(120mg,0.21mmol)，化合物d(45mg,0.28mmol)，Cs2CO3(137mg,0.42mmol),Pd(OAc)2(5mg,0.021mmol)，BINAP(26mg,0.042mmol)溶于甲苯(4mL)中，置换氮气，在80℃下反应2小时，LC-MS监测反应完成，减压浓缩，正相分离纯化得化合物e(128mg，0.19mmol，产率91％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:667.1[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
室温下将化合物e(120mg,0.18mmol)、化合物f(113mg,0.22mmol)、Cs2CO3(110mg,0.36mmol)、CataXium A Pd G3(13mg,0.018mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至90℃下搅拌反应4小时，LC-MS监测反应完成。将反应液减压浓缩，反相分离纯化得到化合物g(106mg，0.11mmol，产率62.7％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:939.5[M+H]+。
步骤四、化合物h的合成
将化合物g(106mg，0.11mmol)、CsF(33mg,0.22mmol)于DMF(4mL)中，室温下搅拌反应2小时。反应完成后加入水和乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩得粗品，粗品用反相MPLC纯化得到化合物h(67mg，0.08mmol，产率78％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:783.3[M+H]+。
步骤五、4-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈的合成
将化合物h(67mg，0.08mmol)溶于3mL乙腈中，降温至0℃，加入1mL 4M的盐酸1,4-二氧六环溶液，在0℃下反应30分钟，LC-MS监测反应完成，0℃浓缩得到粗品，高压液相制备(方法4)纯化得化合物4-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-腈(34mg，0.05mmol，产率68％)。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(s,1H),8.01(dd,J1＝6.0Hz,J2＝9.0Hz,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),5.27(d,J＝53.6Hz,1H),4.98-4.86(m,2H),4.15-4.06(m,1H),4.06-3.94(m,2H),3.12-2.98(m,5H),2.86-2.74(m,3H),2.17-2.08(m,1H),2.07-1.90(m,6H),1.87-1.73(m,3H)。
ESI-MS m/z:625.3[M+H]+。
实施例25 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-(1-氯乙烯基)-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(33mg,0.08mmol)溶解于2.0mL二氯甲烷中，室温下将DIPEA(17mg，0.13mmol)和化合物b(21mg,0.09mmol)加入到反应液中，在氮气的保护下室温反应1小时，LC-MS检测反应完成后，加入水(5.0mL)淬灭,用二氯甲烷(3x3.0mL)萃取,合并有机相，再用5mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品通过硅胶柱纯化得到浅黄色固体化合物c(42mg,0.077mmol,收率96.6％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:544.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(42mg,0.077mmol)，化合物d(10mg,0.08mmol)，Cs2CO3(48mg,0.14mmol),Pd(OAc)2(1.6mg,0.007mmol)，BINAP(9mg,0.014mmol)加入反应瓶中，加2mL甲苯溶解，用氮气置换3次，在氮气的保护下于80℃下反应2小时，当反应完成后，加入10mL水，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取,合并有机相，再用15mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品通过硅胶柱纯化得到浅黄色固体化合物5-4(40mg,0.064mmol,收率83％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:667[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(60mg,0.09mmol)，化合物f(55mg,0.11mmol)，K3PO4(18mg,0.18mmol)和cataCxium APd-G3(13mg,0.018mmol)加入反应瓶中，加2mL的THF和0.4mL水溶解，用氮气置换3次，在氮气的保护下于60℃下反应16小时，当反应完成后，加入10mL水，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取,合并有机相，再用15mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱纯化得到浅黄色固体化合物g(50mg,0.054mmol,收率60％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:925.5[M+H]+。
步骤四、化合物h的合成
将化合物g(50mg,0.054mmol)溶于2mL的DMF中，加入CsF(32mg,0.21mmol),在室温的条件下反应3小时，LC-MS显示反应完成后，加入20mL水，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，合并有机相，再用15.0mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝1/10纯化得到浅黄色固体化合物h(28mg,0.036mmol,收率67％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:769.3[M+H]+。
步骤五、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-(1-氯乙烯基)-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
将化合物h(28mg,0.036mmol)溶于1.0mL乙腈中，降温至0℃，加入1.0mL 4M的盐酸二氧六环，在0℃的条件下反应3小时，LC-MS显示反应完成后，用DIPEA将盐酸中和，pH值调到8，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法3)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-(1-氯乙烯基)-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈(1.7mg，0.0025mmol,收率7.1％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.22(s,1H),8.28(s,1H),8.21(s,1H),8.07-8.03(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.17-7.13(m,1H),5.36-5.17(m,3H),4.40-4.29(m,2H),4.17-3.99(m,2H),3.62-3.51(m,4H),3.09-3.00(m,3H),2.82-2.81(m,1H),2.14-1.59(m,10H)。
ESI-MS m/z:661.2[M+H]+。
实施例26 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(50mg,0.08mmol)，化合物b(44mg,0.09mmol)，K3PO4(15mg,0.15mmol)和cataCxium APd-G3(10mg,0.015mmol)加入反应瓶中，加2mL的THF和0.4mL水溶解，用氮气置换3次，在氮气的保护下于60℃下反应16小时，当TLC和LC-MS显示反应完成后，加入10mL水，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取,合并有机相，再用15mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化得到浅黄色固体化合物c(53mg,0.06mmol,收率75％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:907.4[M+H]+。
步骤二、化合物d的合成
将化合物c(53mg,0.06mmol)溶于2mL的DMF中,加入CsF(35mg,0.23mmol)，在室温下反应3小时，LC-MS显示反应完成后，加入20mL水，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取,合并有机相，再用15mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品通过硅胶柱纯化得到浅黄色固体化合物d(28mg,0.037mmol,收率62％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:751.3[M+H]+。
步骤三、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈的合成
将化合物d(28mg,0.037mmol)溶于4.0mL乙腈，降温至0℃，加入0.68mL 4M(1.2mmol)的盐酸二氧六环，在0℃的条件下反应3小时，LC-MS显示反应完成后，用DIPEA将盐酸中和至pH 8，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备(方法3)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈(5.5mg，0.009mmol,收率24.8％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.25(s,1H),8.26(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(d,J＝53.8Hz,1H),4.34(d,J＝10.8Hz,2H),4.12-4.08(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.63-3.55(m,5H),3.09-3.01(m,3H),2.83-2.81(m,1H),2.14-1.99(m,3H),1.86-1.75(m,3H),1.75-1.54(m,4H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm:-124.84,-124.86,-172.10,-172.18。
ESI-MS m/z:607.2[M+H]+。
实施例27 4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-6-甲腈三氟乙酸盐的合成
步骤一、化合物b的合成
将3-溴4-三氟甲基苯酚(500mg,2.07mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，于冰浴下加入DIEA(2ml,11.3mmol)，再加入乙氧基甲基氯(293mg,3.1mmol),常温搅拌1h，TLC反应监控(EA:PE＝5:1),原料反应完，有小极性新点生成。用10mL乙酸乙酯和10mL饱和食盐水萃取，再用10ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩除去溶剂得粗品，硅胶柱纯化得到600mg无色油状化合物b(600mg，2.01mmol，收率97％)。
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(200mg,0.7mmol)加入含8mL的1,4-二氧六环的反应瓶中，于常温下加联硼酸频哪醇酯(358mg,1.41mmol)，KOAc(206mg，2.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(51mg,0.07mmol)，90℃反应过夜。TLC反应监控(EA:PE＝5:1),原料反应完，有新点生成。将反应液加入10mL水中，用乙酸乙酯萃取(2x10mL)，有机相用食盐水30ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩除去溶剂得粗品。此粗品通过硅胶柱纯化得无色油状化合物c(140mg，0.40mmol，产率58％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.66–7.59(m,1H),7.22–7.12(m,2H),5.28(s,2H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),1.26(s,12H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤三、化合物e的合成
将化合物c(35mg,0.10mmol)，化合物d(21mg,0.06mmol)，Na2CO3(9mg,0.09mmol),Pd(PPh3)4(5mg,0.005mmol)加入反应瓶中，加THF 2mL和水0.4mL，氮气置换3次，在氮气的保护下于90℃下反应3小时，反应完成后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用15mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。得到的粗品过反相柱纯化得到浅黄色固体化合物e(34mg,0.045mmol,收率75％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:759.3[M+H]+。
步骤四、4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-6-甲腈三氟乙酸盐的合成
将化合物e(34mg,0.045mmol)溶于1.0mL乙腈，加入1.0mL 4M的盐酸二氧六环，在室温下反应30分钟，反应完成后，低温浓缩得到粗品，此粗品用高压液相制备色谱(方法2)纯化得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-羟基-2-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-6-甲腈的三氟乙酸盐(7mg，0.010mmol,收率22％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.35(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),5.59(d,J＝52Hz,1H),4.74-4.66(m,4H),4.36(s,2H),4.08–3.83(m,5H),3.52–3.47(m,1H),2.80–2.55(m,2H),2.42-2.49(m,1H),2.33-2.41(m,2H),2.10-2.26(s,5H)。
ESI-MS m/z:601.1[M+H]+。
实施例28 4-((1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-羟基-2-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-6-甲腈的合成
根据实施例27从步骤一到步骤四的合成方法，将步骤一的3-溴4-三氟甲基苯酚替换为3-溴4-三氟甲氧基苯酚，步骤四此粗品用高压液相制备(方法5)，其他操作方法相同，得到化合物4-((1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-羟基-2-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-6-甲腈。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm:8.28(s,1H),7.34(d,J＝10.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.90(d,J＝3.2Hz,1H),5.33(d,J＝53.6Hz,1H),4.56-4.53(m,2H),4.32-4.22(m,2H),3.81-3.65(m,4H),3.30 -3.18(m,3H),3.09 -2.96(m,1H),2.34-2.15(m,3H),2.09-1.95(m,3H),1.89-1.74(m,4H)。
ESI-MS m/z:617[M+H]+。
生物活性测试试验例：
试验例1化合物对KRASG12D靶点体外酶学活性抑制检测方法(KRASG12D-SOS1Binding测试方法)
通过HTRF技术检测KRASG12D抑制剂对KRASG12D与SOS1蛋白之间相互作用的影响，从而评估其对KRASG12D蛋白的抑制活性。所用蛋白和检测试剂采用KRASG12D-SOS1 bindingassay kits(Cisbio)，首先将2mM受试化合物母液(溶于DMSO中)用DMSO逐次进行5倍浓度梯度稀释，得到化合物工作液1(200×)共8个浓度。再依次对8个浓度的工作液1进行20倍浓度梯度稀释，即吸取5μL工作液1加入到95μL Diluent稀释缓冲液中，漩涡混合器上充分震荡混匀，得到筛测化合物工作液2(10×)共8个浓度。在384孔浅孔白板中，每孔依次加入4μLTag2-KRASG12D溶液、2μL化合物工作液2(10×)和4μL Tag1-SOS1溶液，混匀，室温孵育15min；每孔依次加入Anti-tag1-Tb3+工作液和Anti-tag2-XL665工作液各5μL，混匀，于4℃孵育3h。将384孔板置于配置HTRF功能的酶标仪上，设置激发光波长为337nm，记录620nm和665nm的读值。数据结果以每孔665nm信号值与620nm信号值的比值呈现，即：Ratio＝104×665nm信号值/620nm信号值。通过下面公式计算抑制率：
％抑制率＝[(Ratio阴性-Ratio化合物)/(Ratio阴性-RatioBlank)]×100
注：阴性为不加抑制剂组；Blank为不加酶组。
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件,选择log(inhibitor)vs.response—Variable Slope(four parameters)进行拟合计算。测试结果详见表1。
试验例2筛测化合物体外AGS细胞增殖检测方法
通过
试剂检测活细胞数量，从而评估化合物对细胞增殖的抑制作用。收集处于对数生长期的AGS细胞，接种到96孔板，每孔80μl，密度800个/孔，37℃、5％ CO2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行5倍稀释，得到8个浓度的梯度稀释液，然后分别用RPMI-1640(10％FBS)细胞培养基稀释得到化合物工作液(5×)，按每孔20μL加入细胞上清中，37℃、5％ CO2条件下继续培养5天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及
混合试剂保持平衡约10-30分钟；吸弃50ul培养基上清，加入40μL
试剂。用微孔振荡器使细胞与
混合试剂充分混合2min，室温下孵化10min。将96孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
注：阴性对照为不加抑制剂组
通过下面公式计算抑制率：
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算。测试结果详见表1。
表1
MRTX-1133为Mirati Therapeutics公司研发的KRAS G12D选择性抑制剂，目前处于临床前阶段，现有数据显示巨大潜力。
从表1数据可以看出，本发明化合物对KRAS G12D具有明显的抑制作用，可用作KRAS G12D抑制剂，在由KRAS G12D介导的癌症、免疫系统障碍、炎症性疾病、RAS-相关的淋巴增生障碍、骨髓增生异常综合症等疾病等领域具有广阔的应用前景。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (32)
1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
其中，
E选自CR10R10’、C(O)、NR11、O或一键；
L选自NR11’、O；
R10、R10’、R11、R11’分别独立选自氢、卤素、烷基；
R1选自环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R13、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成环烷基、环烯基或脂杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R13、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa；
R2A选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd；
R3选自氢、卤素、氰基、烷基、羟基、氨基、-O-烷基、-N-烷基，其中，所述烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、-O-烷基、-N-烷基、＝O；
n1选自0、1、2、3、4；
R4、R5每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORg、-NRhRi、-C(O)R15、-C(O)RhRi、-C(O)ORg；或R4、R5与其共同相连的碳原子组成环烷基或脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、-O-烷基、-N-烷基；
R6选自烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORj、-NRkRm、-C(O)R17、-C(O)NRkRm、-C(O)ORj，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORj、-NRkRm、-C(O)R17、-C(O)NRkRm、-C(O)ORj；
n2、n3、n4、n5分别独立选自0、1、2、3；
Z选自CR7R7’、C(O)、S(O)、S(O)2、O、NR8R8’；
R7、R7’分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、-ORn、-NRoRp、-C(O)R19、-C(O)NRoRp、-C(O)ORn；
R8、R8’分别独立选自氢、卤素、烷基、-C(O)-烷基；
R9每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORq、-NRrRs、-C(O)R20、-C(O)NRrRs、-C(O)ORq，或R9选自烷基时，任意两个R9与其共同相连的碳原子组成环烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORq、-NRrRs、-C(O)R20、-C(O)NRrRs、-C(O)ORq；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R13、R15、R17、R19、R20、R22、R24每次出现时分别独立选自H、烷基、-N(CH3)2、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R3选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基、氨基、-O-C1～C6烷基、-N-C1～C6烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、-O-C1～C6烷基、-N-C1～C6烷基；
进一步地，R3选自氢、卤素、C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基、-N-C1～C3烷基；
更进一步地，R3为氢。
3.根据权利要求1～2所述化合物，其特征在于，R2A选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd，R23选自氢、C1～C9烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd；
进一步地，R2A选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd，R23选自氢、C1～C6烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、-ORd、-NReRf、-C(O)R24、-C(O)ReRf、-C(O)ORd；
进一步地，R2A选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORd、-NReRf，R23选自氢、C1～C6烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORd、-NReRf；
进一步地，R2A选自卤素、C1～C3烷基、-ORd、-NReRf，R2B、R2C分别独立选自氢、C1～C3烷基、卤素、-ORd、-NReRf，R23选自氢、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORd、-NReRf；
进一步地，R2A选自卤素、-ORd，优选F、羟基，更优选F。
4.根据权利要求1～3所述化合物，其特征在于，Rd、Re、Rf每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，Rd、Re、Rf每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
更进一步地，Rd、Re、Rf每次出现时独立选自H、甲基。
5.根据权利要求1～4所述化合物，其特征在于，R11、R11’分别独立选自氢、C1～C6烷基，优选氢、C1～C3烷基，更优选氢；
进一步地，L为O。
6.根据权利要求1～5所述化合物，其特征在于，E选自CR10R10’、NR11、O或一键；R10、R10’分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基；
进一步地，E选自NR11或一键；优选一键。
7.根据权利要求1～6所述化合物，其特征在于，具有式I’所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
8.根据权利要求1～7所述化合物，其特征在于，R1选自C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、3～8元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、3～8元脂杂环基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成C3～C8环烷基、C3～C8环烯基或3～8元杂环烷基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、杂环烷基任选地被一个或多个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORa、-NRbRc；
进一步地，R1选自C3～C6环烷基、C3～C6环烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，环烷基、环烯基、芳基、杂芳基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C6环烷基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成C3～C6环烷基、C3～C6环烯基或4～6元氮杂环烷基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、氮杂环烷基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORa、-NRbRc；
进一步地，R1选自环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基，其中，环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基、环戊基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基、环戊基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORa；
进一步地，R1选自环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基，其中，环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORa；
进一步地，R1选自苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基，其中，苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基任选地被1～3个R12取代；
进一步地，R1选自苯基、萘基、吡唑基、苯并噻吩基，其中，所述苯基、萘基、吡唑基、苯并噻吩基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、环丙基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORa；
进一步地，R1选自苯基、萘基、苯并噻吩基，其中，苯基、萘基、苯并噻吩基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ORa、-NRbRc，或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORa；
进一步地，R1选自苯基、萘基，其中，苯基、萘基任选地被1～3个R12取代；
R12每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ORa，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基任选地被1～2个R14取代；
R14每次出现时独立选自卤素、-ORa，优选F、Cl、OH，更优选F；
进一步地，R12每次出现时独立选自：CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CF3、-OCF3、Cl、F、OH、CN、NH2、
或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成
进一步地，R12每次出现时独立选自：CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CF3、-OCF3、Cl、F、OH、CN、NH2、
或两个相邻的R12与其相连的原子共同组成
进一步地，R12每次出现时独立选自：CF3、CH2CH3、CH2CH2OH、Cl、F、-OCF3、OH、
进一步地，R12每次出现时独立选自：CF3、CH2CH3、CH2CH2OH、Cl、F、-OCF3、OH、
9.根据权利要求1～8所述化合物，其特征在于，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基；
进一步地，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被1～3个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基；
进一步地，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选H、甲基，其中，所述烷基、甲基任选地被1～3个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基，优选F、C1～C3烷基；
进一步地，Ra选自H、CF3；Rb、Rc为H。
10.根据权利要求1～9任一项所述化合物，其特征在于，R1选自如下基团：
进一步地，R1选自如下基团：
进一步地，R1选自如下基团：
11.根据权利要求1～10任一项所述化合物，其特征在于，n1选自1、2、3，优选1或3，更优选1；
R4、R5每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6元环烷基、3～6元脂杂环基、-ORg、-NRhRi，或R4、R5与其共同相连的碳原子组成C3～C6环烷基或3～6元脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、-O-C1～C6烷基、-N-C1～C6烷基；
进一步地，R4、R5每次出现时独立选自氢、卤素、C1～C3烷基，或R4、R5与其共同相连的碳原子组成C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基、-N-C1～C3烷基；
进一步地，R4、R5每次出现时独立选自氢、C1～C3烷基，或R4、R5与其共同相连的碳原子组成环丙基，其中，所述烷基、环丙基任选地被1～3个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基、-N-C1～C3烷基；
进一步地，R4、R5每次出现时独立选自氢。
12.根据权利要求1～11任一项所述化合物，其特征在于，Rg、Rh、Ri每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基；
进一步地，Rg、Rh、Ri每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基。
13.根据权利要求1～12任一项所述化合物，其特征在于，R6选自C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C3～C10环烯基、3～10元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORj、-NRkRm、-C(O)R17、-C(O)NRkRm、-C(O)ORj，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、-ORj、-NRkRm；
进一步地，R6选自C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～10元杂环烷基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基任选地被1～3个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORj、-NRkRm、
进一步地，R6选自C1～C3烷基、C3～C6环烷基、5～8元杂环烷基、-NRkRm，其中，所述杂环烷基中的杂原子选自N和/或O，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被1～3个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORj、-NRkRm、
进一步地，R6选自C1～C3烷基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、
-NRkRm，其中，所述烷基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、
任选地被1～3个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORj、-NRkRm，其中，所述烷基任选地被一个或多个R18取代；
R18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-NRkRm、
进一步地，R6选自C1～C3烷基、环丙基、
-NRkRm，优选C1～C3烷基、环丙基、
-NRkRm，其中，所述烷基、环丙基、
任选地被1～3个R16取代；
R16每次出现时独立选自F、C1～C3烷基、CH2NRkRm、-NRkRm、
进一步地，R6选自环丙基、
所述环丙基任选地被
取代；所述
任选地被-H、-CH3或F取代；
进一步地，R6选自如下基团：
进一步地，所述
分别为：
14.根据权利要求1～13任一项所述化合物，其特征在于，Rj、Rk、Rm每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基；
进一步地，Rj、Rk、Rm每次出现时独立选自H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基；
进一步地，Rj、Rk、Rm每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选甲基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基。
15.根据权利要求1～14任一项所述化合物，其特征在于，n2、n3分别独立选自0、1、2，优选0或1。
16.根据权利要求1～15任一项所述化合物，其特征在于，n4选自0、1、2，优选0或1，优选1。
17.根据权利要求1～16任一项所述化合物，其特征在于，Z选自CR7R7’、C(O)、S(O)2、O、NR8R8’；
R7、R7’分别独立选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORn、-NRoRp、-C(O)R19、-C(O)NRoRp、-C(O)ORn；
R8、R8’分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、-C(O)-C1～C6烷基；
进一步地，Z选自CR7R7’、C(O)、S(O)2、O、NR8R8’；
R7选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORn、-NRoRp，R7’为氢；
R8、R8’分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基；
进一步地，Z选自CR7R7’、C(O)、S(O)2、O；
R7选自氢、卤素、C1～C3烷基、-NRoRp，R7’为氢；
进一步地，Z选自CH2、CHNH2、C(O)、S(O)2、O，优选CH2。
18.根据权利要求1～17任一项所述化合物，其特征在于，Rn、Ro、Rp每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基；
进一步地，Rn、Ro、Rp每次出现时独立选自H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基；
进一步地，Rn、Ro、Rp每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选H，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基。
19.根据权利要求1～18任一项所述化合物，其特征在于，
选自如下基团：-CH2-、-CH2CH2-、-CHNH2-、-C(O)-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2S(O)2CH2-，优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-，更优选-CH2-或-CH2CH2。
20.根据权利要求1～19任一项所述化合物，其特征在于，
为5～9元杂环烷基且为单环；
进一步地，
为6～8元杂环烷基且为单环；
进一步地，
为
其中n6、n7分别独立选自1～5的整数，优选2、3、4，更优选2、3；
进一步地，
选自
优选
更优选
21.根据权利要求1～20任一项所述化合物，其特征在于，n5选自0、1、2，优选0或1；
R9每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORq、-NRrRs、-C(O)R20、-C(O)NRrRs、-C(O)ORq，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORq、-NRrRs、-C(O)R20、-C(O)NRrRs、-C(O)ORq；
进一步地，R9每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORq、-NRrRs，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-ORq、-NRrRs；
进一步地，R9每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORq、-NRrRs，其中，所述烷基任选地被1～3个R21取代；
R21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-ORq、-NRrRs；
进一步地，R9每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被1～3个R21取代；R21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORq、-NRrRs；
进一步地，R9每次出现时独立选自甲基、CH2CN。
22.根据权利要求1～21任一项所述化合物，其特征在于，Rq、Rr、Rs每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、-C(O)R22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基；
进一步地，Rq、Rr、Rs每次出现时独立选自H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基；
进一步地，Rq、Rr、Rs每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基。
23.根据权利要求1～22任一项所述化合物，其特征在于，
选自如下基团：
进一步地，
为
24.根据权利要求1～23任意一项所述化合物，其特征在于，R13、R15、R17、R19、R20、R22每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-N(CH3)2，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基。
25.根据权利要求1～24任意一项所述化合物，R13、R15、R17、R19、R20、R22每次出现时独立选自H、C1～C6烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R13、R15、R17、R19、R20、R22每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基；进一步地，R13、R15、R17、R19、R20、R22为C1～C3烷基，优选甲基。
26.根据权利要求1～25任意一项所述化合物，其特征在于，E选自一键；
L选自O；
R3为氢；
R2A选自氢、卤素、-ORd，优选氢、F、羟基，更优选氢、F；
R1选自苯基、萘基，其中，所述苯基、萘基任选地被1～3个R12取代；
进一步地，R12每次出现时独立选自：CF3、CH2CH3、CH2CH2OH、Cl、F、-OCF3、OH、
进一步地，R1选自如下基团：
进一步地，R6选自环丙基、
所述环丙基任选地被
取代；所述
任选地被-H、-CH3或F取代；
进一步地，R6选自如下基团：
进一步地，所述
分别为：
R4、R5每次出现时独立选自氢或C1～C3烷基，或R4、R5与其共同相连的碳原子组成C3～C6环丙基；
进一步地，R4、R5每次出现时均为氢或R4、R5与其共同相连的碳原子组成环丙基；
n4选自0或1，更优选1；
n5选自0或1；
R9每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基；进一步地，R9每次出现时独立选自甲基、CH2CN；
进一步地，
选自如下基团：
进一步地，
为
27.以下化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
优选地，所述化合物药学上可接受的盐中，优选盐酸、甲酸、三氟乙酸。
28.一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成份选自权利要求1～27任一项所述化合物化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶中的一种或两种以上的组合。
29.权利要求1～27任一项所述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及权利要求28所述的药用组合物在制备KRAS抑制剂中的用途；
进一步地，所述KRAS抑制剂为KRAS G12D抑制剂。
30.权利要求1～27任意一项所述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及权利要求28所述的药用组合物在制备用于治疗由KRAS G12D介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述疾病选自：癌症、免疫系统障碍、炎症性疾病、RAS-相关的淋巴增生障碍、骨髓增生异常综合症。
31.权利要求1～27任一项所述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及权利要求28所述的药用组合物在制备治疗致使KRAS G12D蛋白过度表达的疾病的药物中的用途。
32.权利要求1～27任一项所述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及权利要求28所述的药用组合物在制备治疗KRAS G12D蛋白过度表达所致疾病的药物中的用途。
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