CN116096432A - 血管炎症的脂质体辅助成像 - Google Patents
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Abstract
本文描述了脂质体,其能够在血管内靶向呈递至少一种血管炎症标志物的预期组织区域并增强其中的成像对比度。本文描述了靶向脂质体的方面,该靶向脂质体能够将针对至少一种血管炎症标志物的抗体和造影剂携带至呈递至少一种血管炎症标志物的预期组织区域,由此该脂质体能够锚定至预期血管炎症部位并增强其成像对比度。本文还描述了使用靶向脂质体将脂质体锚定至血管炎症和成像血管炎症的方法。
Description
技术领域
本公开一般涉及用于血管炎症成像的组合物和方法。具体而并非排他地,本公开涉及用于将成像剂靶向血管炎症的靶向脂质体以及用于血管炎症成像的相关方法。
背景技术
存在多种成像剂组合物,其提供静脉内造影介质(造影剂,对比剂,contrastmedium)增强以用于成像和检测血管炎症。然而,这些成像剂提供的成像对比度增强取决于许多复杂因素,例如包括介质类型、体积、浓度、成像技术和组织特性。这些因素和成像剂在血管空间外的扩散会降低病变的显著性和成像质量,从而严重限制炎症部位的成像。使用许多这些造影剂,并且采用大多数常用造影剂,这种增强无法针对特异性靶标,如组织中的蛋白质。特别是在颅内动脉瘤(IA)的成像和检测中,该成像剂提供的图像不足以将炎性细胞或其他炎症相关标志物(即炎症标志物)与健康细胞和组织区分开来。因此,需要改善的组合物和方法,其能增强血管炎症的成像和检测,并且,例如提供成像IA和其他血管病理的损伤显著性和成像质量,使得能够详细检测和分析动脉瘤或血管壁。因此,改善的成像方法和成像剂将具有广泛的临床应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于血管炎症成像和检测的静脉内造影介质增强的组合物和方法。本发明的目的是通过携带用于锚定和增强血管炎症成像对比度的试剂的靶向脂质体和相关方法实现,其特征在于独立权利要求中所述的内容。在从属权利要求中提出了本发明的一些有利实施方式。
本文描述了用于动脉瘤成像(体内)的靶向脂质体(即免疫脂质体)的各方面,该靶向脂质体包含针对至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的抗体和标记(标签,label)和/或造影剂(contrast agent)。
本文还描述了用于将携带针对至少一种血管炎症标志物的抗体和标记和/或造影剂的靶向脂质体锚定至分泌至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的预期组织区域的靶向方法的各方面,该方法包括向受试者给予该脂质体。
本文还描述了用于血管炎症成像的成像方法的各方面,该成像方法包括通过使用检测该靶向脂质体中携带的标记和/或造影剂的成像方法检测预期组织区域。
本文还描述了靶向脂质体的各方面。该靶向脂质体能够用于本文中公开的靶向方法和成像方法。该靶向脂质体包含至少一种类型的脂质和针对至少一种与动脉瘤相关的炎症标志物的抗体。该脂质体还包括至少一种标记和/或造影剂。
本文还描述了用于递送活性药物成分(API)的囊泡(载体,vehicle)的各方面,其中本文中公开的靶向脂质体用于将API递送到呈递或分泌至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的预期组织区域上。
本文还描述了用于递送标记和/或造影剂的载体(运载物,carrier)的各方面,其中本文中公开的靶向脂质体用于将标记和/或造影剂递送到分泌至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的预期组织区域。
本发明的一个优点是,它可以允许该靶向脂质体锚定至血管炎症组织部位(位点,site),例如预期成像的动脉瘤部位处。它可以进一步扩展成像窗口而获得可接受的对比度。
本发明的一个优点还在于,它可以允许将API携带到预期组织区域(即靶标)或血管炎症部位处的靶标的紧邻处(贴近部位,close proximity)。
本发明的优点还在于,它可以提供对血管炎症和由血管炎症引起的病况、病症或疾病进行成像的安全、无创方式。
下面详细讨论其他方面、实施方式和这些示例性方面和实施方式的优点。此外,应当理解的是,上述信息和以下详细描述都仅仅是各个方面和实施方式的举例说明性实施例。除非另有明确说明,否则示例性而非限制性的实施方式可以相互自由组合。
以下详细描述中的实施方式仅作为实例提供,本领域技术人员也可以以与所述描述中描述的方式不同的一些其他方式实施本发明的基本思想。大多数实施方式能够与其他实施方式的各种组合而实现。尽管该描述可以在几个地方引用某个或多个实施方式,这并不意味着各引用仅针对一个所描述的实施方式,或所描述的特性仅能够用于一个所述的实施方式中。多个实施方式的各特性可以进行组合,而由此可以提供本发明的新实施方式。此外,如本领域技术人员所理解的是,所提出的关于靶向脂质体的各种实施方式的考虑因素可以灵活地应用于作必要变通的方法的实施方式,反之亦然。
附图说明
图1示意性地示出了靶向脂质体与血管炎症标志物锚定的实例。
图2示出了根据一个实施方式的靶向脂质体合成的主要步骤的方案。
图3示出了根据一个实施方式的具有包封羧基荧光素的靶向脂质体的所测量荧光光谱。
图4示出了根据各实施方式的动态光散射(DLS)光谱。
图5a-c、6a-c和7a-c示出了根据各实施方式的未缀合和缀合靶向脂质体的荧光染色。
具体实施方式
申请人已经发现,通过使用临床上合适的成像方法,如在磁共振成像(MRI)中,成像对比度和血管炎症的质量可以增强,并且通过将成像造影剂和/或成像标记包封于特异性靶向脂质体(在其表面上携带针对血管炎症处呈递的血管炎标志物的特异性抗体)内可以靶向血管炎症。与本发明的造影剂和方法相比,根据本发明的靶向脂质体可以允许增加造影剂浓度并延长炎症部位的造影剂存在,由此可以提高炎症部位成像的质量和对比度。通过将该靶向脂质体附着于动脉瘤壁或其他血管病理中的血管壁中表达或过表达生物标志物上,能够获得用于客观评价血管病理和例如动脉瘤破裂风险的可靠诊断工具。本文提供的靶向脂质体和方法还能够用于识别与血管炎症相关的其他病况、病症或疾病,如动脉粥样硬化、中风、脓肿、梗塞、缺血和/或血管炎。
在本公开中,“标记和/或造影剂”代表通过成像方法能够可视化的标记和/或造影剂。
在本公开中,“磁性或发光或荧光部分”分别代表具有磁性、发光或荧光性能的分子的(有机)亚结构。
在本公开中,“能够自组装成脂质体的两亲性胶体形式的脂质”代表一种优选基于其电化学性能而有利于脂质体形成的脂质。
在本公开中,“能够稳定脂质体的两亲胶体形式的聚合物赋形剂”代表稳定该脂质体结构的聚合物。
在本公开中,“活性药物成分”或“能够对炎症产生预期效果的API”代表具有治疗性抗炎功能的活性药物成分(API)。
图1示意性地示出了靶向脂质体与血管炎症标志物锚定的实例。图片(a)显示了靶向脂质体,其中101是脂质核;102是连接到脂质核的聚乙二醇(PEG)链;103是通过PEG链附着到靶向脂质体的外表面的抗体;而104是包封于靶向脂质体内的标记和/或造影剂。图片(b)显示了动脉瘤圆顶。图片(c)显示了具有壁和炎性细胞的动脉瘤壁。图片(d)显示了该靶向脂质体的抗体与血管炎症标志物的表位(又称抗原决定簇)之间的结合(即锚定)。
本公开提供了用于成像和检测受试者血管系统中的特异性靶标,例如,用于检测和评价血管炎症的组合物和方法。例如,血管炎症的成像对于预测和/或诊断局部和全身性疾病和病症和/或器官、组织或血管损伤(例如,缺血性、炎性、感染等)是很重要的。
血管成像(例如,特异性血管部位的成像)能够使用本领域已知的常规成像方法进行。例如,成像方法选自由磁共振成像(MRI)、磁共振血管造影(MRA)、x-射线成像、计算机断层扫描(CT)、计算机断层成像(CTA)、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和数字减影血管造影(DSA)组成的组。
动脉瘤能够根据其形状和结构分为不同类型。囊状动脉瘤是最常见的颅内动脉瘤(IA)类型,占所有蛛网膜下腔出血(SAH)病例的70%,而在20%的病例中,其起源无法确定,并且其余的病例由破裂的动静脉畸形(AVMS)和梭状动脉瘤引起。动脉瘤壁的形态不同于健康动脉壁,这一差异可以通过使用本文中公开的靶向脂质体和方法可检测。动脉瘤的发展是一个由以下组成的复杂过程:内皮侵蚀、管腔内血栓形成、动脉粥样硬化机会、炎症、死亡,例如,平滑肌细胞凋亡和细胞外基质重组。IA最常形成于Willis环中的动脉分叉部位。健康动脉壁由三个不同的层组成:内膜(tunica intima)、中膜(tunica media)和外膜(tunica adventitia)。组织学动脉瘤相关分析显示出正常分层结构丧失和细胞外基质降解。在IA中,通过平滑肌细胞(SMC)的凋亡和增殖的中层重塑是与破裂相关的。这些变化导致动脉瘤壁变得脆弱并失去弹性。当血流动力学应力超过IA壁的抗拉强度时,就会发生破裂。在IA中,血流动力学力的变化似乎会诱导促炎信号和白细胞浸润。在颅外动脉瘤中,某些血流动力学力与动脉瘤生长有关。在一个实施方式中,血管炎症与动脉瘤有关。在一个实施方式中,血管炎症是颅内动脉瘤。在一个实施方式中,血管炎症与脑动脉瘤有关。
在血管系统中,炎症也与动脉粥样硬化、中风、脓肿、梗死、缺血和其他血管病变如血管炎有关。
动脉粥样硬化是一种由于内膜中富脂质斑块堆积而导致动血管腔变窄的疾病。动脉粥样硬化的危险因素包括胆固醇水平异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、家族史和不健康饮食。斑块由脂肪、胆固醇、钙、炎性细胞及其残余物和血液中的其他物质组成。动脉粥样硬化与斑块自身内部的炎症过程以及与滞留的低密度脂蛋白(LDL)颗粒相关的血管壁内皮细胞中的炎症过程有关。这种滞留(retention)可以是潜在炎症过程的原因、结果或两者兼而有之。在一个实施方式中,血管炎症与动脉粥样硬化有关。
中风是由于血管闭塞(缺血性中风)或血管破裂(出血性中风)引起的脑血管疾病而引发的急性神经症状突现。两种类型中风的主要危险因素是高血压。其他危险因素包括吸烟、肥胖、高血液胆固醇和糖尿病。在一个实施方式中,血管炎症与中风有关。
缺血能够表征为由于血液供应中断而导致组织区域的氧和营养供应不足。供应受影响区域的血管可以因狭窄、血栓形成、栓塞或其他局部血管病理阻塞而受阻。在一个实施方式中,血管炎症与缺血有关。
梗塞是指由于受影响区域的血液供应不足而导致组织死亡。它可以是由长时间缺血引起。在一个实施方式中,血管炎症与梗死有关。
血管炎是血管炎症。它会导致血管壁变化,包括增厚、弱化、变窄或瘢痕。这些变化可能会限制血液流动,导致器官和组织损伤。血管炎有多种类型。血管炎可以由感染如单纯疱疹病毒感染引发。血管炎可以只影响一个器官或几个器官。这种病症可以是急性或慢性的。在一个实施方式中,血管炎症与血管炎相关。
血管系统的炎症可以是无菌的,也可以是由感染引起。换句话说,血管系统的炎症可以是自身免疫或感染引发的。由感染引起的炎症的一个例子是由单纯疱疹病毒引起的血管炎。
由于血管细胞内的炎症变化,因而炎症因子(通常可能是蛋白质)会在血管壁(如动脉瘤壁)中表达或过表达。这些特定蛋白质能够被认为是炎症的生物标志物(即炎症标志物),其在本公开的上下文中是很重要的。血管炎症中存在的炎症标志物能够通过附着于靶向脂质体的抗体而用作靶向脂质体的锚定靶标或目标,所述抗体与炎症部位分泌的或呈递的炎症标志物相关。
环氧合酶-2(Cox2)是一种参与前列腺素合成的酶。它是一种被充分研究的蛋白质和炎症标志物,也是诸多药物如乙酰水杨酸(阿司匹林)和布洛芬的靶标。先前的研究表明,IA壁中Cox2的表达升高。许多其他蛋白质的上调也存在于IA中,因此这些在IA部位存在、由IA部位分泌或IA部位积聚的其他蛋白质都可以以类似方式用于将靶向脂质体锚定至炎症部位。原则上,靶向脂质体的锚定物(锚,anchor)能够是在血管炎症中丰富但在健康和/或非炎症血管系统中缺乏的任何蛋白质。具体而言,该锚定物可以是任何在动脉瘤或其他血管病变中丰富而在健康血管中缺乏的蛋白质。因此,炎症标志物作为靶向脂质体的锚定物,通过靶向脂质体携带的抗体而将其附着到血管内皮或其他所关注的结构或标志物上。
有几种炎症标志物与无菌炎症以及由不同感染引起的炎症有关。换句话说,有几种炎症标志物与血管炎症有关,这种血管炎症可以是自身免疫性的,也可以是感染引发的。炎症标志物是血管炎症的指示物和/或产物,其可以用根据本公开的成像方法进行成像。在一个实施方式中,生物炎症标志物是与动脉瘤或动脉粥样硬化相关的血管炎症的指示物和/或产物。在一个实施方式中,生物炎症标志物是与中风、脓肿、梗塞、缺血和/或其他血管病理如血管炎等相关的血管炎症的指示物和/或产物。
在各种实施方式中,至少一种血管炎症标志物分泌自无菌炎症。
在各种实施方式中,该炎症与动脉瘤、动脉粥样硬化、中风、脓肿、梗塞、缺血和/或另一种血管病理如血管炎有关。
在各种实施方式中,该炎症是由感染引起的。该感染可以是血管炎。
炎症标志物和其他标志物与血管炎症相关。分泌自或积聚于或存在于血管炎症中并能够根据本公开用于将靶向脂质体锚定至血管炎症部位的炎症标志物呈现于表1和表2中。该炎症标志物也可以是表1和表2中所列以外的标志物。
在本文中,术语炎症标志物是指与炎症有关或相关的任何生物标志物。因此,在本文中,例如,炎症标志物也可以是炎症标志物中的炎症介质(mediator),或与炎症相关的标志物或另一炎症因子。
表1
表2
在一个实施方式中,该炎症标志物是细胞因子,如肿瘤坏死因子α(TNF-a)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)、干扰素γ(INF-γ)、白介素IL-1α、白介素IL-2β或白介素IL-18。
在一个实施方式中,该炎症标志物是趋化因子,如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。
在一个实施方式中,该炎症标志物是转录因子核因子κB(NFκB)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、过敏毒素C3a、过敏毒素C5a。
在一个实施方式中,该炎症标志物或与所关注的病理学相关标志物是由动脉瘤壁或其他所关注的血管病理学中的细胞表达的受体,如CD163。
在一个实施方式中,该炎症标志物是环氧合酶-2(Cox2)。
通常而言,该抗体是免疫球蛋白分子或所述分子的结构域,其包含与抗原(例如,炎症标志物)形成非共价键的抗原结合部位。相互作用的量影响某些抗体对某些抗原的亲和力。由于抗体能够以可变的亲和力结合特定抗原的表位区域,因此抗体具有许多科学、诊断和治疗应用。市售有许多不同的抗体。
在一个实施方式中,该血管炎症存在于动脉瘤中,并且其中所述抗体选自表1中所示的针对血管炎症标志物的抗体列表。
在一个实施方式中,该抗体选自针对表1中所示的血管炎症标志物的抗体列表。
在一个实施方式中,用于动脉瘤诊断或成像的靶向脂质体包括针对至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的抗体和标记和/或造影剂。在一个实施方式中,所述至少一种血管炎症标志物包括α-平滑肌细胞肌动蛋白。在另一个实施方式中,所述至少一种血管炎症标志物选自由CD31+内皮细胞、环氧化酶2、α-平滑肌细胞肌动蛋白和CD45+白细胞组成的组。在另一个实施方式中,所述至少一种血管炎症标志物选自由以下组成的组:α-平滑肌细胞肌动蛋白,肌球蛋白重链,平滑肌蛋白,S100A4,层粘连蛋白-1,纤维连接蛋白,胶原蛋白(I、III、IV、V),CD31+内皮细胞,血管细胞粘附分子1,细胞间粘附分子1,CD34+前内皮细胞,连接蛋白(Cx37、Cx40、Cx43),弹力蛋白,中性粒细胞(CD11b、CD16和CD66b),CD45+白细胞,CD163+巨噬细胞,CD68+巨噬细胞,单核细胞/巨噬细胞标志物(CD4、CD14、CD114、CD11a、CD11b、CD91、CD16),CD3+T淋巴细胞,淋巴细胞标志物(CD4、CD8、CD19、CD20、CD24、CD25、CD38、CD22),天然杀伤细胞(CD16、CD56、CD30、CD38),人白细胞抗原-DR,类胰蛋白酶/糜蛋白酶+肥大细胞,纤维蛋白,血小板(CD61),纤溶酶和纤溶酶原激活剂,血型糖蛋白A+红细胞,血清淀粉样蛋白A,C-反应蛋白,载脂蛋白B-100+极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和低密度脂蛋白,载脂蛋白A-1+高密度脂蛋白,载脂蛋白E,ATP-结合盒转运蛋白,羟基壬烯醛+氧化脂质,丙二醛+氧化脂质,牙龈卟啉单胞菌(Porfyromonas gingivalis)、有核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、放线菌共生体(Agregatibacter actinomycetemcomitans)、齿密螺旋体(Treponema denticola)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)和/或连翘单核菌(Tannerella forsythia)的细菌和细菌片段,脂多糖,单核细胞趋化蛋白-1,髓过氧化物酶,血红素氧合酶1,前列腺素E2受体,环氧化酶2,补体蛋白(C5b9、C3a、C5a)、白介素(IL2、IL6、IL1-36),肿瘤坏死因子α,基质金属蛋白酶9,基质金属蛋白酶2,基质金属蛋白酶(1-28),组织蛋白酶(D、G、S、B、K),中性粒细胞弹性蛋白酶,嗜脂蛋白,生长因子(血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β)及其受体。
在一个实施方式中,用于动脉瘤诊断或成像的靶向脂质体包括标记和/或造影剂,其包含包封于靶向脂质体内(包括保持于脂质体膜中)的部分,该部分选自磁性部分、放射活性部分、放射核素部分、发光部分和荧光部分。
在一个用于锚定靶向脂质体的靶向方法的实施方式中,所述脂质体将与动脉瘤相关的血管炎症标志物的抗体和标记和/或造影剂携带至分泌至少一种与动脉瘤有关的血管炎症标志物的预期组织区域,该方法包括向受试者给予该脂质体。在一个实施方式中,至少一种血管炎症标志物包括α-平滑肌细胞肌动蛋白。在另一个实施方式中,至少一种血管炎症标志物选自由CD31+内皮细胞、环氧化酶2、α-平滑肌细胞肌动蛋白和CD45+白细胞组成的组。在另一个实施方式中,至少一种血管炎症标志物选自由以下组成的组:α-平滑肌细胞肌动蛋白,肌球蛋白重链,平滑肌蛋白,S100A4,层粘连蛋白-1,纤维连接蛋白,胶原蛋白(I、III、IV、V),CD31+内皮细胞,血管细胞粘附分子1,细胞间粘附分子1,CD34+前内皮细胞,连接蛋白(Cx37、Cx40、Cx43),弹力蛋白,中性粒细胞(CD11b、CD16和CD66b),CD45+白细胞,CD163+巨噬细胞,CD68+巨噬细胞,单核细胞/巨噬细胞标志物(CD4、CD14、CD114、CD11a、CD11b、CD91、CD16),CD3+T淋巴细胞,淋巴细胞标志物(CD4、CD8、CD19、CD20、CD24、CD25、CD38、CD22),天然杀伤细胞(CD16、CD56、CD30、CD38),人白细胞抗原-DR,类胰蛋白酶/糜蛋白酶+肥大细胞,纤维蛋白,血小板(CD61),纤溶酶和纤溶酶原激活剂,血型糖蛋白A+红细胞,血清淀粉样蛋白A,C-反应蛋白,载脂蛋白B-100+极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和低密度脂蛋白,载脂蛋白A-1+高密度脂蛋白,载脂蛋白E,ATP-结合盒转运蛋白,羟基壬烯醛+氧化脂质,丙二醛+氧化脂质,牙龈卟啉单胞菌、有核梭杆菌、变形链球菌、放线菌共生体、齿密螺旋体、中间普雷沃氏菌和/或连翘单核菌的细菌和细菌片段,脂多糖,单核细胞趋化蛋白-1,髓过氧化物酶,血红素氧合酶1,前列腺素E2受体,环氧化酶2,补体蛋白(C5b9、C3a、C5a),白介素(IL2、IL6、IL1-36),肿瘤坏死因子α,基质金属蛋白酶9,基质金属蛋白酶2,基质金属蛋白酶(1-28),组织蛋白酶(D、G、S、B、K),中性粒细胞弹性蛋白酶,嗜脂蛋白,生长因子(血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β)及其受体。
在本文件中,术语“成像”或“临床成像”是指使用任何成像方法,通过测量组织传输或吸收的能量吸收差异,在体内或体外可视化结构,例如血管、毛细血管、血池、炎症或斑块。成像方法包括磁共振成像(MRI)、磁共振血管造影(MRA)、x-射线成像、计算机断层扫描(CT)、计算机断层成像血管造影(CTA)、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)、数字减影血管造影(DSA)等。
磁共振血管造影(MRA)和计算机断层成像血管造影(CTA)是用于诊断血管疾病或相关病症如动脉瘤或闭塞或其他病理的无创成像方法的实例。通常而言,CTA使用造影材料注入受试者的血管并使用CT扫描辅助诊断和评价血管疾病或相关疾病,如动脉瘤或阻塞。MRA具有优于CT血管造影的益处,因为它不会产生电离辐射。通常而言,对比度增强MRA使用钆类试剂等增加图像中的T1信号,并产生关于受试者血管系统的更准确信息。
正电子发射断层扫描(PET)是一种使用放射性对比材料可视化和测量受试者中的不同过程的成像方法。根据受试者体内的目标过程,不同的造影剂、示踪剂和/或标记用于各种成像目的。缀合有氟-18(18F)的氟代脱氧葡萄糖(FDG)是PET成像最常用的造影剂。成像FDG或其他造影剂的浓度指示组织代谢活动,因为其对应于造影材料的区域吸收。
单光子发射计算机断层扫描(SPECT)是一种利用伽马射线提供受试者的3D信息的成像方法。该方法需要向受试者输送伽马射线放射性同位素,通常通过注入血流。SPECT中通常用作造影剂、标记和/或示踪剂的放射性同位素是碘-123、锝-99m、氙-133、铊-201、氟-1和镓(III)同位素。一般而言,该标志放射性同位素附着于特异性配体上而产生放射性配体,其功能是将其与某些类型的组织结合。
数字减影血管造影(DSA)是一种用于血管可视化和血管疾病诊断的有创荧光透视成像方法。不透射线结构如骨骼从图像中以数字方式减去,从而容许精确描绘血管内腔。
在本公开中,该成像方法以及标记和/或造影剂选自本领域已知的能够进行血管成像的方法。
包括颅内动脉瘤在内的动脉瘤能够通过开放式显微外科手术(夹闭(clipping)或血管重造)或血管内(介入栓塞(coiling)或支架植入(stenting))方法进行治疗。根据动脉瘤壁的生物学特性和炎症的特点,所选择的治疗方案可能会产生严重的影响。例如,这些影响可以是开放式显微外科手术后形成的残余动脉瘤,或血管内治疗引起的血运重建(再输通,recanalization)或残余动脉瘤。
本领域仍缺乏的是,检测特异性动脉瘤中正在发生的炎症过程的种类,包括从动脉瘤分泌的血管炎症标志物的种类,以及进一步用于基于所述动脉瘤炎症过程的检测而选择最佳治疗方案。
在一个实施方式中,该成像方法还包括选择治疗选项,该治疗选项能够选自由以下组成的列表:夹闭、介入栓塞、支架植入和血管重造,对于所检测的动脉瘤,治疗选项基于靶向脂质体中携带的抗体与从所检测的组织区域分泌的至少一种血管炎症标志物相结合。这会提供检测与特异性动脉瘤相关的更精确的炎症形式或炎症途径的机会,因此,它会为所关注的动脉瘤选择正确治疗方案提供机会,从而避免所治疗的颅内动脉瘤的残余或血运重建。该方法还能够包括多个成像阶段,使得可以改善与所述动脉瘤相关的不同炎症标志物的具体指定,其中在该方法中:
a.在第一成像阶段,通过使用包含针对分泌自所检测的动脉瘤的某些血管炎症标志物的至少两种、优选至少四种、更优选至少六种不同抗体的靶向脂质体,检测分泌至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的预期组织,和
b.在至少一个后续成像阶段中,通过使用与前述成像阶段中使用的靶向脂质体相比缺少至少一种抗体的另一种靶向脂质体,检测分泌至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的预期组织。
在各种实施方式中,该靶向脂质体包括至少一种类型的脂质和至少一种针对至少一种炎症标志物的抗体,以及本领域已知的能够在成像方法中增强成像对比度的至少一种标记和/或造影剂。
在各种实施方式中,根据本公开的靶向脂质体的至少一种类型的脂质选自由磷脂酰胆碱(phosphatidylcholide)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、含聚乙二醇的脂质(即peg化脂质)、聚乙二醇化磷脂、神经酰胺、鞘脂、脂肪酸和胆固醇组成的组。
该靶向脂质体的至少一些脂质能够产生具有至少一个脂质双层的球形囊泡。所述脂质体双层形成隔离环境,其中分子如标记和/或造影剂可以包封于内部。
该靶向脂质体可以包含至少一种选自包括以下的组的脂质:1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-双硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、马来酰亚胺衍生DSPE-PEG2000(DSPE-PEG-2000-Mal)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、罗丹明标记的磷脂酰乙醇胺(Rh-DPE)和胆固醇(CHOL)。
在各种实施方式中,至少一种类型的脂质是磷脂衍生物。
在一个实施方式中,该磷脂衍生物是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。在一个实施方式中,该磷脂衍生物是二硬脂酰磷酸乙醇胺[甲氧基聚(乙二醇)-2000](mPEG2000-DSPE)。
在一个实施方式中,该靶向脂质体的所述至少一个脂质双层包含至少一种第一脂质或磷脂、至少一种第二脂质或磷脂和至少一种第三脂质或磷脂衍生物。
在一个实施方式中,该靶向脂质体包含至少一种第一脂质或磷脂、至少一种第二脂质或磷脂和至少一种第三脂质或磷脂衍生物。
该靶向脂质体可以包括附着于该靶向脂质的外表面上的接头脂质或磷脂。此外,抗体可以通过接头脂质或磷脂附着于该靶向脂质体上。
在一个实施方式中,该靶向脂质体包含至少一种第一脂质或磷脂、至少一种第二脂质或磷脂,至少一种第三脂质或磷脂衍生物,和接头脂质或磷脂。该接头脂质或磷脂附着于该靶向脂质体的脂质体外表面上。
基于该靶向脂质体的总脂质量,该至少一种第一脂质或磷脂可以以约55-92.5mol%的量,更优选约65-85mol%的量,更加优选约70-85mol%,而最优选约75-85mol%的量存在。而且,基于该靶向脂质体的总脂质量,该至少一种第二脂质或磷脂以约4-25mol%的量,更优选约7.5-22.5mol%的量,更加优选约8.5-20mol%的量,而最优选约15-20mol%的量存在。此外,基于该靶向脂质体的总脂质量,该至少一种第三种脂质或磷脂以约2.5-15mol%的量,更优选约3.5-12.5mol%的量,更加优选约4.0-10mol%的量,而最优选约4-6mol%的量存在。另外,基于该靶向脂质体的总脂质量,接头脂质或磷脂以约0.5-12.5mol%的量,更优选约1-10mol%的量,更加优选约0.5-7.5mol%的量,而最优选约0.5-2mol%的量存在。
在一个实施方式中,至少一种第一脂质或磷脂是DPPC,至少一种第二脂质或磷脂是胆固醇,至少一种第三脂质或磷脂衍生物是mPEG2000-DSPE,并且接头脂质或磷脂是Mal-PEG2000-DSPE。
在一个实施方式中,至少一种第一脂质或磷脂是DPPC,并且基于该靶向脂质体的总脂质量以约80mol%的量存在,至少一种第二脂质或磷脂是胆固醇,并且基于该靶向脂质体的总脂质量以约10mol%的量存在,至少一种第三脂质或磷脂衍生物是mPEG2000-DSPE,并且基于该靶向脂质体的总脂质量以约5mol%的量存在,而接头脂质或磷脂是Mal-PEG2000-DSPE,并且基于该靶向脂质体的总脂质量以约5mol%的量存在。
在一个实施方式中,至少一种第一脂质或磷脂是DPPC,至少一种第二脂质或磷脂是DPPE,至少一种第三脂质或磷脂衍生物是mPEG2000-DSPE,而接头脂质或磷脂是Mal-PEG2000-DSPE。
在一个实施方式中,至少一种第一脂质或磷脂是DPPC并且基于该靶向脂质体的总脂质量以约90mol%的量存在,至少一种第二脂质或磷脂是DPPE,并且基于该靶向脂质体的总脂质量以约5mol%的量存在,至少一种第三脂质或磷脂衍生物是mPEG2000-DSPE并且基于该靶向脂质体的总脂质量以约4mol%的量存在,而接头脂质或磷脂是Mal-PEG2000-DSPE并且基于该靶向脂质体的总脂质量以约1mol%的量存在。
在各种实施方式中,该接头脂质是磷脂衍生物。
在一个实施方式中,该接头脂质是Mal-PEG2000-DSPE。
在一个实施方式中,该靶向脂质体包含以下磷脂:二棕榈酰-磷脂酰-胆碱(DPPC)、来自蛋雏鸡(egg chicken)的磷脂酰胆碱(eggPC)、二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰-磷酸乙醇胺[甲氧基(聚乙二醇)-2000](mPEG2000-DSPE)、马来酰亚胺衍生PEG2000-DSPE(mal-PEG2000-DSPE)、二硬脂酰-磷酸乙醇胺[羧基(聚乙二醇)-2000](羧基PEG2000-DSPE)、罗丹明标记磷脂酰二棕榈酰乙醇胺(Rh-PE)和胆固醇(CHOL)。脂质的摩尔比范围如下:DPPC或eggPC–70-90%;CHOL–10-40%;DPPE–10-20%;mPEG2000-DSPE–4-10%;mal-PEG2000-DSPE–1-5%;羧基-PEG2000-DSPE–1-5%;Rh-PE-0.5-1%。脂质的这种含量及其摩尔比确保适用于体内成像的该靶向脂质体的稳定脂质结构。
在一个实施方式中,该靶向脂质体的脂质含量由以下磷脂组成:二棕榈酰-磷脂酰-胆碱(DPPC)、来自蛋雏鸡的磷脂酰胆碱(eggPC)、二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰-磷酸乙醇胺[甲氧基(聚乙二醇)-2000](mPEG2000-DSPE)、马来酰亚胺衍生PEG2000-DSPE(mal-PEG2000-DSPE)、二硬脂酰-磷酸乙醇胺[羧基(聚乙二醇)-2000](羧基PEG2000-DSPE)、罗丹明标记磷脂酰二棕榈酰乙醇胺(Rh-PE)和胆固醇(CHOL)。
在一些实施方式中,该靶向脂质体具有约70-250nm的平均直径。
在一些实施方式中,该靶向脂质体具有小于约150nm的平均直径。
在一些实施方式中,该靶向脂质体具有大于约80nm的平均直径。
在一些实施方式中,该靶向脂质体具有约80-150nm的平均直径。
在一些实施方式中,该靶向脂质体具有约30-90nm的平均直径。
在一些实施方式中,该靶向脂质体具有约90-120nm的平均直径。
在一些实施方式中,该靶向脂质体具有约100nm的平均直径。
在一些实施方式中,该靶向脂质体具有约90nm的平均直径。
在一些实施方式中,该靶向脂质体具有约80nm的平均直径。
在一些实施方式中,至少一种类型的脂质能够自组装成脂质体的两亲胶体形式。
在一些实施方式中,脂质体包含至少一种能够稳定该靶向脂质体的两亲胶体形式的聚合物赋形剂。
在一些实施方式中,至少一种聚合物赋形剂是聚乙二醇(PEG)的衍生物。
在一个实施方式中,该靶向脂质体包含针对至少一种炎症标志物的抗体。
在一个实施方式中,该靶向脂质体包含针对一种炎症标志物的抗体。
在一个实施方式中,该靶向脂质体包含针对两种单独的炎症标志物的抗体。
在一个实施方式中,该靶向脂质体包含针对三种或更多种不同炎症标志物的抗体。
在一些实施方式中,至少一种抗体是针对抗环氧化酶-2(Anti-Cox2)的。
在一些实施方式中,至少一种抗体标志物是针对免疫球蛋白G(igG)的。
在一些实施方式中,至少一种抗体是针对母鸡溶菌酶(hen lysozyme)的。
在一些实施方式中,至少一种抗体是针对α-平滑肌细胞肌动蛋白(aSMA)的。
该靶向脂质体通常可以包封或缔合造影剂和/或标记。应注意的是,为了本公开的目的,该标记或造影剂的种类并不重要。换言之,为了本公开的目的,该靶向脂质体将以类似的方式使用,而不考虑所使用的标记和/或造影剂。然而,例如,合适的造影剂和标记可以包括荧光染料如异硫氰酸荧光素(FITC)和罗丹明;CT造影剂,包括碘化化合物,如阿西索(asiohexol)、碘克沙醇(iodixanol)和碘罗兰(iotrolan);和MRI造影剂,包括镧系氨基羧酸盐络合物,如钆(III)DTPA、Gd-DOTA、Gd-DOTAP和Gd-DOTMA。
在各种实施方式中,该标记和/或造影剂包括包封于脂质体中的部分,该部分选自磁性部分、放射活性部分、放射核素部分、发光部分和荧光部分。
该靶向脂质体可以包含活性药物成分(API)。在一些实施方式中,API能够对受试者的炎症产生预期效果,其中所述炎症与从所述炎症分泌的至少一种血管炎症标志物相关。
在一个实施方式中,该API防止和/或抑制血液凝结(结块,clotting)和/或免疫反应。
在一些实施方式中,该靶向脂质体包含经由接头分子在抗体和API之间具有连接的缀合物(结合物,conjugate)。
在一些实施方式中,该API与标记和/或造影剂共包封于该靶向脂质体中。
例如,根据本公开的靶向脂质体或包含该靶向脂质的组合物可以利用本领域已知的任何适用的给药方法和/或器件如通过注射递送至受试者。一种优选的给药方法是注射。一种优选的给药方法是静脉给药。
无论所用的给药方法或途径如何,可以以合适的水合形式使用的脂质体或包含该靶向脂质体的组合物通过本领域已知的常规方法配制成药用剂型。
根据本公开的脂质体的有效量通常是以当以生理上可耐受的组合物给药时,足以能增强或改善受试者体内血管部位如发炎血管、动脉粥样硬化斑块、动脉瘤或病变等或其他血管病理的部位的检测或成像的量。
本公开还涉及对受试者中的血管炎症进行成像的方法,该受试者已注射了包含根据本公开的靶向脂质体的组合物,该靶向脂质体携带针对至少一种炎症标志物的抗体和至少一种标记和/或造影剂。该方法包括使用检测该靶向脂质体携带的标记和/或造影剂的成像方法扫描血管炎症的生物活性。
受试者可以是人或动物。
图2示出了根据一个实施方式的靶向脂质体的主要合成步骤的方案,其中合成包括以下步骤:
I.多层脂质体向单层脂质体的转化;
II.用2'-亚氨基硫烷(iminothilane)或Traut试剂对抗体的伯胺进行改性,使其附着于位于单层脂质体(即靶向脂质体)外表面上的接头脂质或接头磷脂的马来酰亚胺基团;
III.经由接头脂质或磷脂的马来酰亚胺基团将抗体的改性蛋白缀合至该靶向脂质体上;和
IV.通过超离心从包含缀合抗体的靶向脂质体中分离出未缀合抗体。
实施例
提供以下实施例以进一步举例说明本发明,然而,并非将本发明限制于此。
实施例1-靶向脂质体的制备
将含有90% DPPC、5% DPPE和5% DSPE-PEG2000的脂质膜水合于含有10mM浓度的染料5(6)羧基荧光素的PBS缓冲溶液中。还向缓冲溶液中加入螯合剂EDTA以去除钙离子。PEG-脂质用于制备适合免疫系统的成形大单层囊泡(LUV)。动态光散射证实LUV成形。经由使样品通过3个Sephadex G50过滤器而去除未包封的羧基荧光素。加入Triton-X洗涤剂后通过测量40%的荧光增量,证实了包封。该实验用1mM-10mM范围内的不同LUV浓度进行了多次。然后使用Vivaspin过滤器在离心机中浓缩含有染料的LUV。通过样品中无机磷酸盐量的定量,用Bartlett测定法测定脂质浓度。
包封证实成功后,将蛋白质添加到脂质体表面。将母鸡溶菌酶用作模型蛋白,以建立方案并表征蛋白与所产生的靶向脂质体的缀合。将1%的DSPE-PEG2000马来酰亚胺(DSPE-PEG2000-Mal)添加到所成形的脂质体组合物中,以经由含马来酰亚胺的PEG聚合物将抗体附着至所成形的脂质体上。
然后将溶菌酶与Traut试剂温育以打开二硫键,并与含马来酰亚胺的LUV进行缀合。样品在室温下温育3小时,使得马来酰亚胺和蛋白质的硫醇基之间成键。通过使用sephadex G50凝胶过滤从样品中分离出过量的蛋白质。脂质体完整性通过包封羧基荧光素的动态光散射和荧光光谱测量得以证实。SDS-PAGE电泳用于证实溶菌酶的附着。使用了Biorad迷你蛋白无染色凝胶,因为它含有三卤代化合物,能够增强色氨酸荧光,在UV光温育后使蛋白质可视化。
图3示出了包封羧基荧光素(CF)的靶向脂质体的测量荧光光谱,表明在实验期间该靶向脂质体的完整性得以保留。
实施例2-靶向脂质体的选择和工程设计的原理
选择标准
抗-COX-2抗体入选,是因为COX-2是不稳定动脉瘤的炎症标志物之一,而在动脉瘤破裂前其存在会显著增加。
平滑肌细胞的抗-aSMA抗体入选,是因为在破裂和易破裂的动脉瘤中缺乏与炎症环境相关的平滑肌细胞。
脂质体由以下磷脂组成:1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、马来酰亚胺衍生DSPE-PEG2000(DSPE-PEG200-Mal)、1,2二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、罗丹明标记磷脂酰乙醇胺(Rh-DPPE)和胆固醇(CHOL)。所有这些都可商购获得。
DPPC的相变为41℃,因此使用DPPC作为芯脂质会在生理温度下提供脂质体的热稳定性。胆固醇被称为脂质双层的硬度调节剂和稳定剂。因此,胆固醇的使用会给脂质体带来额外稳定性。磷脂的聚乙二醇化会形成保护层,使脂质体对网状内皮系统不太可见,从而在注射至受试者体内时延长靶向脂质体的循环。
脂质体的制备
使用薄膜水合法以摩尔比80:10:10制备含有DPPC、CHOL和DSPE-PEG2000的PEG化脂质体。将磷脂(DPPC和DSPE-PEG2000)、CHOL和羧基荧光素(作为荧光标记)溶解于圆底烧瓶中的氯仿中,并首先在氮气流下干燥而形成薄脂质膜,并且然后在真空下消除痕量氯仿。作为接头脂质或磷脂,将DSPE-PEG2000-Mal以DPPC:CHOL:DPE-PEG2000:DPE-PEG2000-Mal=80:10:5:5的摩尔比添加到脂质体悬浮液中。然后,用含有0.1M EDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH 7.4)使脂质膜水合1-2h。然后,通过使用孔径为0.1mm的聚碳酸酯膜过滤器挤出所得到的多层分散体,以产生所谓的大单层囊泡(LUV)。
对于共焦显微镜,将相对于总脂质(即DPPC和DSPE-PEG2000)0.5mol%的Rh-DPPE添加到脂质体制剂中。
通过Sephadex G25柱,采用PBS和0.1M EDTA应用重力方案除去未包封的羧基荧光素。
最终聚乙二醇化脂质体颗粒储存于4-8℃的黑暗容器中。
抗体与脂质体的缀合
抗COX2与所制备的PEG化脂质体的缀合是基于Traut试剂的二硫醚改性和抗体分子表面的-SH基团的形成以及随后与脂质体中PEG2000-DSPE处的马来酰亚胺部分的连接。在室温(RT)下,用PBS和0.1M EDTA中的2-亚氨基硫烷以50:1的2-亚氨硫烷:抗体摩尔比将抗体硫醇化2h。用PBS和0.1M EDTA通过Sephadex G-25凝胶柱除去未反应的2-亚氨基硫烷。然后,立即在4-8℃下将硫醇化抗COX2与含马来酰亚胺的聚乙二醇化脂质体温育12h或过夜,用于制备Ab-LUV。
为了去除未连接的抗体,将溶液进行超速离心并以100,000g旋转2小时。小心去除离心溶液中的上清液,并在4-6℃下将所分离的颗粒(小球,pellet)在PBS和EDTA缓冲液中在温和搅拌下再水合4小时。重新溶解的颗粒含有缀合的靶向脂质体。
如上所述的缀合抗COX2的相应操作用于将aSMA缀合至所产生的靶向脂质体。
图4a示出了描绘添加Mal-PEG2000-DSPE的接头脂质或磷脂前后所成形的靶向脂质体的粒径分布的动态光散射(DLS)光谱,清楚地表明添加不会影响脂质体的大小和多分散性。
图4b示出了在对颗粒和上清液超速离心之前附着有抗-COX2和ΑSMA的成形靶向脂质体的DLS。
图4c显示了在对颗粒和上清液超速离心之后附着有抗-COX2和ΑSMA的成形靶向脂质体的DLS。
实施例3
脂质体的制备
通过将脂质粉末溶解于氯仿中制备浓脂质溶液,并将其储存于冰箱(-20℃)中。脂质体由以下磷脂组成:二棕榈酰-磷脂酰-胆碱(DPPC)、蛋雏鸡磷脂酰胆碱(eggPC)、二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰-磷酸乙醇胺[甲氧基(聚乙二醇)-2000](mPEG2000-DSPE)、马来酰亚胺衍生PEG2000-DSPE(mal-PEG2000-DSPE)、二硬脂酰-磷酸乙醇胺[羧基(聚乙二醇)-2000](羧基PEG2000-DSPE)、罗丹明标记磷脂酰二棕榈酰乙醇胺(Rh-PE)和胆固醇(CHOL)。DPPC、eggPC、DPPE、CHOL和Rh-PE购自Avanti Polar Lipids。mPEG2000-DSPE和mal-PEG2000-DSPE购自Quanta BioDesign。所有脂质均为高的超过96%的分析纯级。
使用Hamilton玻璃注射器制备脂质体,在圆底烧瓶中等分相应量的脂质。使用的脂质的摩尔比范围如下:DPPC或eggPC–70-90%;CHOL–10-40%;DPPE–10-20%;mPEG2000-DSPE–4-10%;mal-PEG2000-DSPE–1-5%;羧基-PEG2000-DSPE–1-5%;Rh-PE-0.5-1%。在混合所需量的脂质后,将其在氮气流下黑暗中室温干燥,直到氯仿蒸发并形成脂质膜。为了完全去除痕量氯仿,将该脂质膜置于真空下至少4小时或过夜。然后,为了制备多层分散体,将该脂质膜用含有1-5mM EDTA的10mM磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH 7.4)水合1-2h。水合步骤在高于脂质体中脂质相变的温度下进行,该温度由DPPC或eggPC的存在确定,并设定于41-50℃的范围内。
为了生产大单层囊泡(LUV),将所得的多层膜溶液在压力30-45PSI(最佳值40PSI)下穿过来自Avestin的挤出机LiposoFast中孔径为100nm的聚碳酸酯膜过滤器20-25次。在水浴中,在高于相变的温度下,在41-50℃的范围内进行挤出。
通过使用Malvern动态光散射仪评价脂质体的大小和多分散性。仪器用100nm聚苯乙烯珠进行检查。所获得的直径处于70-150nm范围内,多分散指数为0.02-0.3,且最佳值分别为100nm和0.05。脂质体的最佳尺寸为约100nm。尺寸较小的颗粒被细胞调理的效率会较低,而尺寸较大的脂质体则被网状内皮系统更快地从体内清除。为了确定炎症生物标志物的量,需要多分散指数才能确保存在特定有效载荷(payload)的标志物或造影剂。
所获得的脂质体保存在于深色玻璃小瓶中,并储存于4℃下。
抗体与脂质体的缀合
抗-COX-2抗体入选是因为COX-2是不稳定动脉瘤的炎症标志物之一,而在动脉瘤破裂前该标志物的存在会显著增加。
针对平滑肌细胞的抗-aSMA抗体入选是因为在破裂和易破裂动脉瘤中缺乏与炎症环境相关的平滑肌细胞。
选择抗-CD31+内皮细胞和抗-CD45+白细胞以证明用于靶向的方法适用于其他抗体。
抗体与脂质体的缀合
方法1
抗-ΑSMA(α-平滑肌肌动蛋白Α抗体(抗-αSMA-Ab))、抗-CD31+内皮细胞和抗-CD45+白细胞抗体与所制备的含马来酰亚胺脂质体的缀合是基于通过Traut试剂对蛋白质的二硫醚改性和抗体分子表面的-SH基团形成。巯基,也称为“硫醇基”,与马来酰亚胺基会发生特异性反应,由此在脂质体中的PEG2000-DSPE处提供与马来酰亚胺部分的连接。首先在室温(RT)下,以10-50:1的2-亚氨基硫烷:抗体摩尔比范围,用2-亚氨基氧烷将抗体硫醇化1-3h。硫醇化反应在pH 7.0-8.0范围内是有效的。因此,在硫醇化过程中使用了10-20mM磷酸盐缓冲盐水和10-20mM Hepes缓冲盐水。此外,在反应缓冲液中加入1-5mM EDTA以螯合二价离子,因此保护巯基不被氧化。
其次,使用PBS和1-5mM EDTA缓冲液平衡的脱盐凝胶柱Sephadex G-25去除未反应的2-亚氨基硫烷。最后,为了制备抗体连接的脂质体,将硫醇化抗体立即与含马来酰亚胺的PEG化脂质体混合,并在4-8℃下温育12-18h。为了去除未连接的抗体,将溶液进行超速离心,并以100,000g旋转1-3h。小心除去上清液。将所需体积的PBS添加到颗粒中,并在4-6℃下温和搅拌至少3h或过夜进行再水合。重新溶解的颗粒含有抗体缀合的LUV,且能够用于进一步的测试。
方法2
抗-ΑSMA抗体与所制备的含马来酰亚胺的PEG化脂质体的缀合是基于蛋白质的二硫醚化改性,首先与3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(SPDP)反应,然后与二硫代苏糖醇(DTT)反应。
抗体与SPDP以5-10:1的SPDP:蛋白质摩尔比反应30分钟。用PBS和1-5mM EDTA缓冲液平衡的Sephadex G-25脱盐柱将未反应的SPDP从吡啶基二硫醇改性的蛋白质中分离出来。然后,该吡啶基二硫醇基团用100mM DTT还原,从而形成硫醇改性的蛋白质。然后用PBS和1-5mM EDTA缓冲液平衡的Sephadex G-25柱分离出硫醇化蛋白。最后,为了制备抗体连接的脂质体,将硫醇化抗体立即与含马来酰亚胺的PEG化脂质体混合,并在4-8℃下温育12-18小时。为了去除未连接的抗体,将溶液进行超速离心,并以100,000g旋转1-3小时。小心除去上清液。将所需体积的PBS(10mM磷酸盐缓冲盐水)/1-5M EDTA缓冲液添加到颗粒中,并在4-6℃下温和搅拌至少3小时或过夜进行再水合。重新溶解的颗粒含有抗体缀合的LUV,且能够用于进一步的测试。
方法3
抗-ΑSMA抗体与所制备的含羧酸的PEG化脂质体的缀合是基于利用[乙基-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)/羟基磺基琥珀酰亚胺(NHS)的混合物对位于PEG化脂质DSPE-PEG2000远端的羧基进行的活化。本文中EDC用于活化脂质体表面的羧基,以形成交联剂。NHS与EDC一起添加使得该接头更稳定并避免不期望的水解。所得到的改性脂质体与抗体上的伯胺结合。与之前的方法相比,PEG化脂质体上的羧基活化是在0.1M MES缓冲液(pH6.0)中进行。因此,单层囊泡在0.1M MES缓冲液中制备,然后在室温下与EDC/NHS混合15-60分钟。EDC与NHS的摩尔比在1:1-1:4范围变化。羧基-PEG2000-DSPE与EDC的摩尔比为1:5-1:20。未反应的EDC/NHS用PBS缓冲液平衡的Sephadex G-25柱从碳二亚胺改性的PEG化脂质体中分离出来。最后,为了制备抗体连接的脂质体,将改性的PEG化脂质体立即与相应的抗体混合,并在4-8℃下温育12-18小时。为了去除未连接的抗体,随后将溶液进行超速离心,并以100,000g旋转1-3小时。小心除去上清液。将所需体积的PBS(10mM磷酸盐缓冲盐水)缓冲液添加到颗粒中,并在4-6℃下温和搅拌至少3小时或过夜。重新溶解的颗粒含有抗体缀合的LUV,且能够用于进一步的测试。
图5a-c、图6a-c和图7a-c示出了未缀合的靶向脂质体、α-平滑肌肌动蛋白抗体(αSMA-Ab)缀合的靶向脂质体的荧光染色,以及各自的αSMA-Ab对照染色。这些脂质体如前述实施例3中所述采用缀合方法1进行制备。
图5a-c示出了染色后在荧光显微镜下成像的人类扁桃体组织中的动脉的圆形截面;对于未缀合的靶向脂质体,动脉呈阴性,图5a中标记为101,但对于αSMA-Ab缀合的靶向脂质体(图5b中标记的102)和αSMA-Ab(图5c中标记为103)则呈阳性。
图6a-c示出了人体扁桃体组织中的动脉的另一实例;类似于图5a-c中所示的实例,对于图6a中的未缀合的靶向脂质体101,动脉呈阴性,但对于图6b中的αSMA-ab缀合的靶向脂质体102和图6c中的αSMA-ab 103则呈阳性。
图7a-b示出了恶化的人颅内动脉瘤(IA)壁截面中的平滑肌细胞,染色后在荧光显微镜下成像;在图7a中,对于未缀合的靶向脂质体101,IA壁呈阴性,但对于图7b中的αSMA-ab缀合的靶向脂质体102则呈阳性。图7c示出了IA壁截面的示意图,如图7a-b中所示。在图7c中,参考标号510表示细胞核,对细胞类型没有特异性,520是指αSMA,表示平滑肌细胞,而530是指结缔组织。
上文已经描述了根据本公开的脂质体、化合物和方法的一些有利实施方式。本公开不限于上述方面和各实施方式,但本发明构思却能够在权利要求的范围内以多种方式进行应用。
除非另有明确说明,否则从属权利要求中所述的特征可以相互自由组合。
Claims (23)
1.一种用于动脉瘤成像的靶向脂质体,所述靶向脂质体包含针对至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的抗体,以及标记和/或造影剂。
2.根据权利要求1所述的靶向脂质体,其中至少一种血管炎症标志物包括α-平滑肌细胞肌动蛋白。
3.根据权利要求1所述的靶向脂质体,其中至少一种血管炎症标志物选自由CD31+内皮细胞、环氧化酶2、α-平滑肌细胞肌动蛋白和CD45+白细胞组成的组。
4.根据权利要求1所述的靶向脂质体,其中至少一种血管炎症标志物选自由以下组成的组:α-平滑肌细胞肌动蛋白,肌球蛋白重链,平滑肌蛋白,S100A4,层粘连蛋白-1,纤维连接蛋白,胶原蛋白(I、III、IV、V),CD31+内皮细胞,血管细胞粘附分子1,细胞间粘附分子1,CD34+前内皮细胞,连接蛋白(Cx37、Cx40、Cx43),弹性蛋白,中性粒细胞(CD11b、CD16和CD66b)、CD45+白细胞,CD163+巨噬细胞,CD68+巨噬细胞,单核细胞/巨噬细胞标志物(CD4、CD14、CD114、CD11a、CD11b、CD91、CD16)、CD3+T-淋巴细胞,淋巴细胞标志物(CD4、CD8、CD19、CD20、CD24、CD25、CD38、CD22),天然杀伤细胞(CD16、CD56、CD30、CD38),人白细胞抗原-DR,类胰蛋白酶/糜蛋白酶+肥大细胞,纤维蛋白,血小板(CD61),纤溶酶和纤溶酶原激活剂,血型糖蛋白A+红细胞,血清淀粉样蛋白A、C-反应蛋白,载脂蛋白B-100+极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和低密度脂蛋白,载脂蛋白A-1+高密度脂蛋白,载脂蛋白E,ATP-结合盒转运蛋白,羟基壬烯醛+氧化脂质,丙二醛+氧化脂质,牙龈卟啉单胞菌(Porfyromonas gingivalis)、有核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、放线菌共生体(Agregatibacter actinomycetemcomitans)、齿密螺旋体(Treponema denticola)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)和/或连翘单核菌(Tannerella forsythia)的细菌或细菌片段,脂多糖,单核细胞趋化蛋白-1,髓过氧化物酶,血红素氧合酶1,前列腺素E2受体,环氧化酶2,补体蛋白(C5b9、C3a、C5a),白介素(IL2、IL6、IL1-36),肿瘤坏死因子α,基质金属蛋白酶9,基质金属蛋白酶2,基质金属蛋白酶(1-28),组织蛋白酶(D、G、S、B、K),中性粒细胞弹性蛋白酶,嗜脂蛋白,生长因子(血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β)及其受体。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的靶向脂质体,其中所述标记和/或造影剂包含包封于所述靶向脂质体内的部分,所述部分选自磁性部分、放射活性部分、放射核素部分、发光部分和荧光部分。
6.一种靶向方法,用于将携带血管炎症标志物的抗体以及标记和/或造影剂的靶向脂质体锚定至分泌至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的预期组织区域,所述方法包括向受试者给予所述脂质体。
7.根据权利要求5所述的靶向方法,其中至少一种血管炎症标志物包括α-平滑肌细胞肌动蛋白。
8.根据权利要求6所述的靶向方法,其中至少一种血管炎症标志物选自由CD31+内皮细胞、环氧化酶2、α-平滑肌细胞肌动蛋白和CD45+白细胞组成的组。
9.根据权利要求6所述的靶向方法,其中至少一种血管炎症标志物选自由以下组成的组:α-平滑肌细胞肌动蛋白,肌球蛋白重链,平滑肌蛋白,S100A4,层粘连蛋白-1,纤维连接蛋白,胶原蛋白(I、III、IV、V),CD31+内皮细胞,血管细胞粘附分子1,细胞间粘附分子1,CD34+前内皮细胞,连接蛋白(Cx37、Cx40、Cx43),弹性蛋白,中性粒细胞(CD11b、CD16和CD66b),CD45+白细胞,CD163+巨噬细胞,CD68+巨噬细胞,单核细胞/巨噬细胞标志物(CD4、CD14、CD114、CD11a、CD11b、CD91、CD16),CD3+T-淋巴细胞,淋巴细胞标志物(CD4、CD8、CD19、CD20、CD24、CD25、CD38、CD22),天然杀伤细胞(CD16、CD56、CD30、CD38),人白细胞抗原-DR,类胰蛋白酶/糜蛋白酶+肥大细胞,纤维蛋白,血小板(CD61),纤溶酶和纤溶酶原激活剂,血型糖蛋白A+红细胞,血清淀粉样蛋白A,C-反应蛋白,载脂蛋白B-100+极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和低密度脂蛋白,载脂蛋白A-1+高密度脂蛋白,载脂蛋白E,ATP-结合盒转运蛋白,羟基壬烯醛+氧化脂质,丙二醛+氧化脂质,牙龈卟啉单胞菌、有核梭杆菌、变形链球菌、放线菌共生体、齿密螺旋体、中间普雷沃氏菌和/或连翘单核菌的细菌或细菌片段,脂多糖,单核细胞趋化蛋白-1,髓过氧化物酶,血红素氧合酶1,前列腺素E2受体,环氧化酶2,补体蛋白(C5b9、C3a、C5a),白介素(IL2、IL6、IL1-36),肿瘤坏死因子α,基质金属蛋白酶9,基质金属蛋白酶2,基质金属蛋白酶(1-28),组织蛋白酶(D、G、S、B、K),中性粒细胞弹性蛋白酶,嗜脂蛋白,生长因子(血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β)及其受体。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的靶向方法,其中所述标记和/或造影剂包含包封于所述靶向脂质体中的部分,所述部分选自磁性部分、放射活性部分、放射核素部分、发光部分和荧光部分。
11.根据权利要求6-10中任一项所述的方法,其中至少一种血管炎症标志物是由于炎症而呈递的。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述炎症是由感染引起的。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述感染是血管炎。
14.一种靶向脂质体,所述脂质体包含:
-至少一种类型的脂质,和针对至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的抗体;和
-至少一种标记和/或造影剂。
15.根据权利要求14所述的靶向脂质体,其中至少一种血管炎症标志物包括α-平滑肌细胞肌动蛋白。
16.根据权利要求14所述的靶向脂质体,其中至少一种血管炎症标志物选自由CD31+内皮细胞、环氧化酶2、α-平滑肌细胞肌动蛋白和CD45+白细胞组成的组。
17.根据权利要求14所述的靶向脂质体,其中至少一种血管炎症标志物选自由以下组成的组:α-平滑肌细胞肌动蛋白,肌球蛋白重链,平滑肌蛋白,S100A4,层粘连蛋白-1,纤维连接蛋白,胶原蛋白(I、III、IV、V),CD31+内皮细胞,血管细胞粘附分子1,细胞间粘附分子1,CD34+前内皮细胞,连接蛋白(Cx37、Cx40、Cx43),弹性蛋白,中性粒细胞(CD11b、CD16和CD66b),CD45+白细胞,CD163+巨噬细胞,CD68+巨噬细胞,单核细胞/巨噬细胞标志物(CD4、CD14、CD114、CD11a、CD11b、CD91、CD16),CD3+T-淋巴细胞,淋巴细胞标志物(CD4、CD8、CD19、CD20、CD24、CD25、CD38、CD22),天然杀伤细胞(CD16、CD56、CD30、CD38),人白细胞抗原-DR,类胰蛋白酶/糜蛋白酶+肥大细胞,纤维蛋白,血小板(CD61),纤溶酶和纤溶酶原激活剂,血型糖蛋白A+红细胞,血清淀粉样蛋白A,C-反应蛋白,载脂蛋白B-100+极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和低密度脂蛋白,载脂蛋白A-1+高密度脂蛋白,载脂蛋白E,ATP-结合盒转运蛋白,羟基壬烯醛+氧化脂质,丙二醛+氧化脂质,牙龈卟啉单胞菌、有核梭杆菌、变形链球菌、放线菌共生体、齿密螺旋体、中间普雷沃氏菌和/或连翘单核菌的细菌或细菌片段,脂多糖,单核细胞趋化蛋白-1,髓过氧化物酶,血红素氧合酶1,前列腺素E2受体,环氧化酶2,补体蛋白(C5b9、C3a、C5a),白介素(IL2、IL6、IL1-36),肿瘤坏死因子α,基质金属蛋白酶9,基质金属蛋白酶2,基质金属蛋白酶(1-28),组织蛋白酶(D、G、S、B、K),中性粒细胞弹性蛋白酶,嗜脂蛋白,生长因子(血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β)及其受体。
18.一种用于动脉瘤成像的成像方法,其中所述成像方法包括通过使用检测根据权利要求14-17中任一项所述的靶向脂质体中携带的所述标记和/或造影剂的成像方法,检测分泌至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的预期组织区域。
19.根据权利要求18所述的成像方法,其中所述成像方法选自由以下组成的组:磁共振成像(MRI)、磁共振血管造影(MRA)、x-射线成像、计算机断层扫描(CT)、计算机断层成像血管造影(CTA)、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)和数字减影血管造影(DSA)。
20.根据权利要求18或19所述的成像方法,其中所述方法还包括基于与从所检测的组织区域分泌的至少一种血管炎症标志物结合的权利要求15-17所述的靶向脂质体中携带的抗体的种类,对所检测的动脉瘤选择治疗选项。
21.根据权利要求20所述的成像方法,其中所述成像包括多个成像阶段,其中:
a.在第一成像阶段,通过使用包含针对权利要求17中的一些血管炎症标志物的至少2种、优选至少4种、更优选至少6种不同抗体的靶向脂质体,检测分泌至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的预期组织,和
b.在至少一个后续成像阶段中,通过使用与前述成像阶段中使用的所述靶向脂质体相比缺少至少一种抗体的另一种靶向脂质体,检测所述分泌至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的所述预期组织。
22.根据权利要求20所述的成像方法,其中所述治疗选项选自由夹闭、介入栓塞、支架植入和血管重造组成的列表。
23.一种用于递送活性药物活性成分(API)的囊泡,其中权利要求14-17中任一项所述的靶向脂质体用于将所述API递送到分泌所述至少一种与动脉瘤相关的血管炎症标志物的预期组织区域上。
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