CN116077721A - 一种明胶-金属离子可注射水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种明胶‑金属离子可注射水凝胶及其制备方法和应用。本发明提供了一种明胶‑金属离子可注射水凝胶，按照质量百分比计，包括以下制备原料：明胶5～40％、金属盐0.2～10％和水50～90％；所述金属盐包括铁盐、铜盐、锌盐、钙盐和锆盐中的一种或多种；所述制备原料不包括交联剂。在本发明中，明胶可与金属离子配位形成水凝胶，该水凝胶是一种可通过针管注射的水凝胶。本发明提供的明胶‑金属离子可注射水凝胶不采用交联剂，避免了加入化学交联剂导致的毒性，从而使其具有良好的生物相容性。同时，金属离子本身所具有的抗菌性，降低了创口愈合期感染的可能。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种明胶-金属离子可注射水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，通过抵御各种外来的侵袭来保持身体健康。如果发生严重的并发症(如严重感染)，皮肤损伤有时是致命的。因此，身体发展出一个复杂的修复过程来迅速愈合受伤的皮肤。这一过程包括止血、炎症、增殖和重塑等时间和空间重叠的阶段。感染、糖尿病和缺血引起的正常愈合过程的紊乱，通过抑制血管生成和破坏细胞内稳态等几个病理问题，可导致伤口修复延迟。因此，有效解决伤口修复延迟是具有重要的意义。
水凝胶能够为伤口愈合提供一个良好的愈合环境，保持湿润的环境，阻挡微生物的入侵，并创造低氧环境，促进细胞释放生长因子，加速伤口的愈合，且水凝胶是一个多孔的结构，能促进伤口部位营养物质的交换，能够加速伤口的在上皮化。由于单一材料的性能无法满足伤口愈合过程中多元化的需求，因此，具有多重功能的复合水凝胶敷料得到了相应的发展。复合水凝胶敷料在力学性能、透水透气性、吸液速率、保湿性以及生物活性等方面比单一的水凝胶敷料更加优异，能够满足不同创伤情况的要求，在医用敷料领域具有独特的优势。然而，现有的水凝胶多需要加入化学交联剂，而交联剂存在毒性，从而导致其生物相容性不佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种明胶-金属离子可注射水凝胶及其制备方法和应用，本发明提供的明胶-金属离子可注射水凝胶具有可注射、生物相容性良好的特点。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种明胶-金属离子可注射水凝胶，按照质量百分比计，包括以下制备原料：明胶5～40％、金属盐0.2～10％和水50～90％；
所述金属盐包括铁盐、铜盐、锌盐、钙盐和锆盐中的一种或多种；
所述制备原料不包括交联剂。
优选地，所述制备原料还包括植物多酚；
所述明胶与植物多酚的质量比为10～10000：1。
优选地，所述植物多酚包括表没食子儿茶素没食子酸酯、原花青素、槲皮素和单宁酸中的一种或多种。
优选地，所述明胶的强度为50～300g Bloom。
本发明还提供了上述技术方案所述明胶-金属离子可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将明胶水溶液与金属盐水溶液涡旋混合，得到所述明胶-金属离子可注射水凝胶。
优选地，所述明胶水溶液的质量分数为1～30％。
优选地，所述金属盐水溶液的摩尔浓度为0.1～5mol/L。
优选地，所述混合前，还包括在明胶水溶液中加入植物多酚。
本发明还提供了上述技术方案所述的明胶-金属离子可注射水凝胶或者上述技术方案所述制备方法得到的明胶-金属离子可注射水凝胶在制备伤口修复制剂或微创治疗填充制剂中的应用。
优选地，所述伤口修复制剂或微创治疗填充制剂为注射剂。
本发明提供了一种明胶-金属离子可注射水凝胶，按照质量百分比计，包括以下制备原料：明胶5～40％、金属盐0.2～10％和水50～90％；所述金属盐包括铁盐、铜盐、锌盐、钙盐和锆盐中的一种或多种；所述制备原料不包括交联剂。在本发明中，明胶中包括由多种氨基酸组成的多肽分子，其中的组氨酸残基可通过咪唑基团和金属离子形成特定的金属离子结合位点；其结构分子上还存在大量的羟基，以及许多羧基、氨基等，可与金属离子配位形成稳定的水凝胶网络结构，因此，本发明提供的明胶-金属离子可注射水凝胶不需要采用交联剂即可达到均一状态，避免了加入化学交联剂导致的毒性，从而使其具有良好的生物相容性。同时，金属离子本身所具有的抗菌性，降低了创口愈合期感染的可能性，避免了抗生素类药物滥用导致的抗菌效果不佳。同时，明胶与金属离子是动态交联，使其具有一定的自愈性以及可注射性，可适用于不规则创口愈合。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1所述明胶-Fe3+水凝胶的扫描电子显微镜形貌图；
图2为实施例2所述明胶-Zr4+水凝胶的扫描电子显微镜形貌图；
图3为实施例2所述明胶-Zr4+水凝胶、实施例3所述负载(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯的明胶-Zr4+水凝胶与实施例4所述负载原花青素的明胶-Zr4+水凝胶的细胞毒性结果；
图4为实施例2所述明胶-Zr4+水凝胶与实施例3所述负载(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯的明胶-Zr4+水凝胶的抑菌能力示意图；
图5为实施例2所述明胶-Zr4+水凝胶与实施例4所述负载原花青素的明胶-Zr4+水凝胶的总抗氧化能力效果图；
图6为实施例2所述明胶-Zr4+水凝胶与实施例4所述负载原花青素的明胶-Zr4+水凝胶用于小鼠急性皮肤伤口愈合效果图；
图7为实施例2所述明胶-Zr4+水凝胶与实施例3所述负载(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯的明胶-Zr4+水凝胶用于小鼠糖尿病模型的慢性皮肤伤口愈合效果图。
具体实施方式
本发明提供了一种明胶-金属离子可注射水凝胶，按照质量百分比计，包括以下制备原料：明胶5～40％、金属盐0.2～10％和水50～90％；
所述金属盐包括铁盐、铜盐、锌盐、钙盐和锆盐中的一种或多种；
所述制备原料不包括交联剂。
在本发明中，若无特殊说明，所述原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
按照质量百分比计，本发明提供的一种明胶-金属离子可注射水凝胶包括明胶5～40％，优选为10～35％，更优选为20～30％。在本发明中，所述明胶的强度优选为50～300gBloom，更优选为50～250g Bloom，最优选为50～150g Bloom。
按照质量百分比计，本发明提供的一种明胶-金属离子可注射水凝胶包括金属盐0.2～10％，优选为1～8％，更优选为3～6％。在本发明中，所述金属盐包括铁盐、铜盐、锌盐、钙盐和锆盐中的一种或多种，优选包括铁盐、锌盐、钙盐和锆盐中的一种或多种，更优选包括铁盐和/或锆盐；所述金属盐优选为可溶性金属盐；所述铁盐优选为氯化铁；所述铜盐优选为硝酸铜；所述锌盐、钙盐优选为硝酸锌；所述钙盐优选为氯化钙；所述锆盐优选为氯化锆；当所述金属盐为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
按照质量百分比计，本发明提供的一种明胶-金属离子可注射水凝胶包括50～90％，优选为60～80％，更优选为65～75％。在本发明中，所述水优选为超纯水。
在本发明中，所述制备原料还优选包括植物多酚；所述明胶与植物多酚的质量比优选为10～10000：1，更优选为100～5000：1，最优选为500～1500：1。在本发明中，所述植物多酚优选包括表没食子儿茶素没食子酸酯、原花青素、槲皮素和单宁酸中的一种或多种，更优选包括表没食子儿茶素没食子酸酯、原花青素和单宁酸中的一种或多种，最优选包括表没食子儿茶素没食子酸酯和/或原花青素。当所述植物多酚为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
本发明制备的明胶-金属离子可注射水凝胶能有效地抑制创面感染，保持创面的湿润环境，生物相容性高，具有抗氧化、防止细菌滋生、促进伤口快速愈合的性能。具体来说，明胶中包括由多种氨基酸组成的多肽分子，其中的组氨酸残基可通过咪唑基团和金属离子形成特定的金属离子结合位点；其结构分子上还存在大量的羟基，以及许多羧基、氨基等，可与金属离子配位形成稳定的水凝胶网络结构。因此，本发明提供的明胶-金属离子可注射水凝胶不需要采用交联剂即可达到均一状态，避免了加入化学交联剂导致的毒性，从而使其具有良好的生物相容性。金属离子本身所具有的抗菌性，降低了创口愈合期感染的可能性，避免了抗生素类药物滥用导致的抗菌效果不佳。同时，明胶与金属离子是动态交联，使其具有一定的自愈性以及可注射性，可适用于不规则创口愈合。
本发明提供的负载植物多酚的明胶-金属离子可注射水凝胶可进一步降低创面感染的风险，降低创面氧化应激反应，进一步加快创口的愈合进程，赋予了明胶-金属离子可注射水凝胶更优异的性能。
本发明还提供了上述技术方案所述明胶-金属离子可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将明胶水溶液与金属盐水溶液涡旋混合，得到所述明胶-金属离子可注射水凝胶。
在本发明中，所述明胶水溶液的质量分数优选为1～30％，更优选为3～20％，最优选为5～10％。
在本发明中，所述明胶水溶液的制备方法优选为：将明胶溶于水中，得到明胶水溶液。在本发明中，所述溶解的过程优选包括加热和搅拌；所述加热的温度优选为45～60℃，更优选为48～58℃，最优选为50～55℃；本发明对所述加热的方式没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程即可；所述搅拌优选在上述加热的温度条件下进行；所述搅拌的时间优选为1～2h，更优选为1.2～1.8h，最优选为1.4～1.6h；本发明对所述搅拌的过程没有其他任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程即可。
在本发明中，所述金属盐水溶液的摩尔浓度优选为0.1～5mol/L，更优选为0.3～3mol/L，最优选为0.5～1mol/L。
本发明对所述涡旋的过程没有其他任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程即可。
在本发明中，所述混合优选为将明胶水溶液加入到金属盐水溶液中。
所述混合完成后，还优选包括涡旋和静置；所述涡旋的时间优选为5～20s，更优选为5～15s，最优选为5～10s；所述静置的时间优选为2～15min，更优选为2～12min，最优选为2～8min。
在本发明中，所述混合前，还优选包括在明胶水溶液中加入植物多酚；所述加入植物多酚的温度优选为10～50℃，更优选为10～40℃，最优选为20～37℃；本发明对所述加入植物多酚的过程没有其他任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程即可。
本发明提供的明胶-金属离子可注射水凝胶的制备方法未对明胶做改性，或接枝其他分子物质，降低了实验的操作难度，制备工艺简单。
本发明还提供了上述技术方案所述的明胶-金属离子可注射水凝胶或者上述技术方案所述制备方法得到的明胶-金属离子可注射水凝胶在制备伤口修复制剂或微创治疗填充制剂中的应用。
在本发明中，所述伤口修复制剂或微创治疗填充制剂优选为注射剂；所述伤口修复制剂优选为急性创口修复制剂、急性感染创口修复制剂、慢性创口修复制剂或慢性感染创口修复制剂，更优选为急性创口修复制剂、慢性创口修复制剂或慢性感染创口修复制剂，最优选为急性创口修复制剂或慢性创口修复制剂。
本发明对所述应用的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的应用方式即可。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的明胶-金属离子可注射水凝胶及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
超纯水中加入FeCl3，配制成1mol/L的FeCl3水溶液；
在50℃下，超纯水中加入明胶，搅拌2h，配成质量分数为10％的明胶水溶液；
在涡旋条件下，按照明胶水溶液与FeCl3水溶液体积比为23：2的比例，将明胶溶液加入到FeCl3水溶液中，并持续涡旋10s后，静置10min，得到明胶-Fe3+水凝胶。
实施例2
超纯水中加入ZrCl4，配制成1mol/L的ZrCl4水溶液；
在50℃下，超纯水中加入明胶，搅拌2h，配成质量分数为40％的明胶水溶液；
在涡旋条件下，按照明胶水溶液与ZrCl4水溶液体积比为23：8的比例，将明胶溶液加入到ZrCl4水溶液中，并持续涡旋5s后，静置2min，得到明胶-Zr4+水凝胶。
实施例3
超纯水中加入ZrCl4，配制成1mol/L的ZrCl4水溶液；
在50℃下，超纯水中加入明胶，搅拌2h，配成质量分数为10％的明胶水溶液。降温至37℃后，加入明胶质量1％的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯，得到负载(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯的明胶水溶液；
在涡旋条件下，按照负载(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯的明胶水溶液与ZrCl4水溶液体积比为23：2的比例，将明胶溶液加入到ZrCl4水溶液中，并持续涡旋5s后，静置2min，得到明胶-Zr4+水凝胶。
实施例4
超纯水中加入ZrCl4，配制成1mol/L的ZrCl4水溶液；
在50℃下，超纯水中加入明胶，搅拌2h，配成质量分数为10％的明胶水溶液。降温至37℃后，加入明胶质量1％的原花青素，得到负载原花青素的明胶水溶液；
在涡旋条件下，按照负载原花青素的明胶水溶液与ZrCl4水溶液体积比为23：2的比例，将明胶溶液加入到ZrCl4水溶液中，并持续涡旋5s后，静置2min，得到明胶-Zr4+水凝胶。
实施例5
超纯水中加入CaCl2，配制成0.8mol/L的CaCl2水溶液；
在50℃下，超纯水中加入明胶，搅拌2h，配成质量分数为20％的明胶水溶液；
在涡旋条件下，按照明胶水溶液与CaCl2水溶液体积比为23：5的比例，将明胶溶液加入到CaCl2水溶液中，并持续涡旋5s后，静置2min，得到明胶-Zr4+水凝胶。
测试例1
细胞毒性实验：
实验细胞使用48h～72h生长旺盛的NIH3T3细胞系细胞(市售)；培养基为含10％(V/V)胎牛血清的RAPI 1640。
阴性对照为含10％(V/V)胎牛血清的RAPI 1640培养基；实验组为加有实施例2、实施例3和实施例4所述金属离子可注射水凝胶的培养基提取液，制备方法为：分别取100μg实施例2、实施例3及实施例4制备的明胶-金属离子可注射水凝胶，置于1mL含10％(V/V)胎牛血清的RAPI 1640培养基中，于37℃浸提24h，得到提取液。
试验在96孔板上进行。初始培养液的细胞(NIH3T3细胞系细胞)密度约为5000/孔，每孔加入100μL细胞培养液，每孔重复三次，在37℃，5％(V/V)二氧化碳/空气的细胞培养箱内培养24h，弃去原培养基。阴性对照组中加100μL培养基；实验组中加100μL提取液，与阴性对照组溶液等量。将该96孔板再次放回到细胞培养箱中再培养48h后，取出培养板，弃去培养板内溶液，用PBS洗涤三次，去除漂浮细胞，加入1:9的CCK-8：RAPI 1640溶液100μL，继续培养2h；空白孔(无细胞和待测物质的培养基，CCK-8)，每孔加入1:9的CCK-8：RAPI 1640溶液100μL，在酶标仪上450nm处测吸光度值(O.D450)。相对细胞活性计算方式如下，实验结果见图3。
根据GB/T 16886.5-2017体外细胞毒性评判标准，实施例2、实施例3和实施例4所述的水凝胶浸出液具有0级细胞毒性，显示出本发明提供的明胶-金属离子可注射水凝胶具有良好的生物相容性。
测试例2
抑菌实验：
实验细菌选用金黄色葡萄球菌；培养基为LB液体培养基与LB固体培养基。
阴性对照为PBS，PBS与LB固体培养基；阳性对照为含金黄色葡萄球菌的PBS，含金黄色葡萄球菌的PBS与LB固体培养基；实验组分别为实施例2和实施例3所述明胶-金属离子可注射水凝胶。
试验在24孔细胞培养板上进行。在24孔中每孔加入实验组所制备的100μg凝胶，每孔加入20μL金黄色葡萄球菌菌液(106CFU/mL)于凝胶表面，在37℃培养箱中孵育6h，160rpm/min振荡。每孔重复3次。接着每孔加入1mLPBS重悬细菌，接着孵育24h，160rpm/min振荡。阳性对照为20μL菌液(106CFU/mL)溶于1mL PBS；实验组为重悬的PBS菌液。取出金黄色葡萄球菌菌液，稀释后，将得到的菌液取50μL于LB固体培养基中涂布均匀，于37℃生化培养箱中孵育24h后，观察琼脂板表面细菌生长情况，结果见图4。
由图4可见，相较于阳性对照组，实施例2和实施例3提供的明胶-金属离子可注射水凝胶均表现出良好的抑制金黄色葡萄球菌的生长能力，抑菌效果均可达95％以上。
测试例3
抗氧化实验：
实验选择FRAP法检测明胶-金属离子可注射水凝胶的总抗氧化能力。
阴性对照选择为PBS；阳性对照选择为Trolox(试剂盒自带，Vc类似物，0.1M)；实验组为实施例2和实施例4所述明胶-金属离子可注射水凝胶。
FRAP法则可对体系内的总抗氧化能力进行检测。按总抗氧化能力检测试剂盒步骤，取10μL水凝胶，加入到48孔板中，然后加入360μLFRAP工作液，轻混均匀，37℃孵育5min，取185μL混合液，于593nm处测定吸光度。计算水凝胶的总抗氧化能力。所有实验均进行3次，计算平均值。实验结果见图5。
由图5可见，实施例4提供的明胶-金属离子可注射水凝胶具有良好的抗氧化效果。
测试例4
急性创面愈合实验：
对照组为PBS；实验组为实施例2和实施例4所述明胶-金属离子可注射水凝胶。
将实验动物C57BL/6N小鼠麻醉、背部脱毛、消毒后，取直径为8mm的创面，将150μL实验组材料注射于创面；对照组小鼠注射150μLPBS。术后7天小鼠创口情况见图6。
由图6可见，术后7天后，使用实施例2和实施例4所述明胶-金属离子可注射水凝胶的小鼠背部创面愈合的更快，表明实施例2和实施例4所述明胶-金属离子可注射水凝胶具有促进伤口愈合的作用，其中，实施例4所述负载原花青素的明胶-金属离子可注射水凝胶效果更佳。
测试例5
慢性创面愈合实验：
对照组为PBS；实验组为实施例2和实施例3所述明胶-金属离子可注射水凝胶。
将实验动物C57BL/6N小鼠饲养3天后，连续空腹注射链脲佐菌素(50mg/kg)5天，随后，正常饲养7天后，测小鼠尾静脉血糖值，若血糖高于13mmol/L，表示糖尿病模型建立成功。选取建立成功的糖尿病模型小鼠，对其进行麻醉、消毒、背部脱毛，取直径为8mm的创面，将150μL实验组材料注射于创面；对照组小鼠注射150μLPBS。术后7天小鼠创口情况见图7。
由图7可见，术后7天后，使用实施例2和实施例3所述明胶-金属离子可注射水凝胶的小鼠背部创面愈合的更快，表明实施例2和实施例3所述明胶-金属离子可注射水凝胶具有促进伤口愈合的作用，其中，实施例3所述负载(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯的明胶-金属离子可注射水凝胶效果更佳。
由以上实施例可知本发明制备的明胶-金属离子可注射水凝胶能有效地抑制创面感染，保持创面的湿润环境，生物相容性高，具有抗氧化、防止细菌滋生、促进伤口快速愈合的性能。具体来说，明胶中包括由多种氨基酸组成的多肽分子，其中的组氨酸残基可通过咪唑基团和金属离子形成特定的金属离子结合位点；其结构分子上还存在大量的羟基，以及许多羧基、氨基等，可与金属离子配位形成稳定的水凝胶网络结构。因此，本发明提供的明胶-金属离子可注射水凝胶不需要采用交联剂即可达到均一状态，避免了加入化学交联剂导致的毒性，从而使其具有良好的生物相容性。金属离子本身所具有的抗菌性，降低了创口愈合期感染的可能性，避免了抗生素类药物滥用导致的抗菌效果不佳。同时，明胶与金属离子是动态交联，使其具有一定的自愈性以及可注射性，可适用于不规则创口愈合。
本发明提供的负载植物多酚的明胶-金属离子可注射水凝胶可进一步降低创面感染的风险，降低创面氧化应激反应，进一步加快创口的愈合进程，赋予了明胶-金属离子可注射水凝胶更优异的性能。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种明胶-金属离子可注射水凝胶，其特征在于，按照质量百分比计，包括以下制备原料：明胶5～40％、金属盐0.2～10％和水50～90％；
所述金属盐包括铁盐、铜盐、锌盐、钙盐和锆盐中的一种或多种；
所述制备原料不包括交联剂。
2.根据权利要求1所述的明胶-金属离子可注射水凝胶，其特征在于，所述制备原料还包括植物多酚；
所述明胶与植物多酚的质量比为10～10000：1。
3.根据权利要求2所述的明胶-金属离子可注射水凝胶，其特征在于，所述植物多酚包括表没食子儿茶素没食子酸酯、原花青素、槲皮素和单宁酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的明胶-金属离子可注射水凝胶，其特征在于，所述明胶的强度为50～300g Bloom。
5.权利要求1～4任一项所述明胶-金属离子可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将明胶水溶液与金属盐水溶液涡旋混合，得到所述明胶-金属离子可注射水凝胶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述明胶水溶液的质量分数为1～30％。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述金属盐水溶液的摩尔浓度为0.1～5mol/L。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合前，还包括在明胶水溶液中加入植物多酚。
9.权利要求1～4任一项所述的明胶-金属离子可注射水凝胶或者权利要求5～8任一项所述制备方法得到的明胶-金属离子可注射水凝胶在制备伤口修复制剂或微创治疗填充制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述伤口修复制剂或微创治疗填充制剂为注射剂。
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