CN116059363A - 一种能有效防止sn三键结构化合物失活增靶向活性的药物组合物 - Google Patents

一种能有效防止sn三键结构化合物失活增靶向活性的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种能有效防止SN三键结构化合物失活增靶向活性的药物组合物。所述药物组合物包括SN三键结构化合物、稳定保护剂和药物辅料。本发明的药物组合物非常巧妙地解决SN三键化合物所处环境的缺质子、缺水，以及组合物疏水、靶向性、回避酸和其它易反应物的反应失效问题，为后期将这种药物组合物很好有效地应用于抗肿瘤等药物方面奠定基础。

Description

一种能有效防止SN三键结构化合物失活增靶向活性的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种能有效防止SN三键结构化合物失活增靶向活性的药物组合物。
背景技术
SN三键结构化合物是一类人工合成的含有硫氮三键化合物，SN三键结构化合物是一类非常稀少的具有硫氮三键的官能团(S≡N)化合物，具有亲脂性的小分子化合物，其硫氮三键非常有活性，很容易质子化，对哌啶类似化合物中质子具有非常强的夺取质子活性。因此其在细胞中染色体的基本成分类似哌啶结构含有质子部位DNA、RNA及蛋白质合成过程通过掠夺其质子进行的阻碍，继而使增生旺盛的癌细胞等的分裂增殖难以进行应用方面非常有应用价值前景。同时，如果在硫上有的化合物还含有一个烷氧基团，由于硫氮的质子化，使得这类药物成为含有一个高度活跃的烷基化基团，也能与身体细胞的核酸结合而使癌细胞等受到抑制破坏而增强自身免疫效用的应用前景药物体。这类化合物最大的特点是在一定条件下，硫氮三键比较容易夺取哌啶类似物上的质子，使其失去复制作用，进而还把烷基插入碱基链中，加速阻断碱基复制、蛋白质合成等；同时，硫氮三键在酸性介质中特别容易质子化，其烷基化活性也特别高，很容易烷基化碱基链，实现阻断细胞增殖；同时也是这类化合物最大的弱点：即在酸性环境中容易破坏硫氮三键管能团，失去质子化作用，进而失去夺取DNA、RNA等碱基质子阻碍其复制、增殖；质子化后的硫氮三键化合物，很快失去阻断碱基链作用，而且在溶剂中SN三键化合物也很难和哌啶反应夺取其分子上的质子，就会大大削弱抗癌抑菌杀死癌细胞等实际效用，是该类化合物还未能在医药领域应用的主要原因。因此如何实现在遇到靶向物前能有效保护这类化合物的活性，使其在到达靶向物，还具有非常的活性而且能够高效发生夺取哌啶类似物质子的反应，并且停留时间长，靶向性强，将是本发明所要解决的关键所在。
前期，申请人对硫氮三键化合物在哌啶类化合物的去质子、烷基化方面进行了大量的研究，其在40度以下显示就具有极高的活性，其最大不足是对于酸性介质就会容易分解失活，很容易水解分解而失去质子及其烷基化活性。
众所周知，许多药物因为易水解或者潮解，使其药效大大削弱甚至失效，为了避免水解，可以根据不同药物特性，制成冻干粉针、注射剂、注射用粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂，给药途径为静脉给药、口服和灌注等。但要保证其药效损耗最小，还必须要有科学的方法，确保活性药物的稳定性，这将是具体的临床应用需要进一步解决的重要问题。
到目前为止，由于SN三键结构化合物易水解失活稳定性等因素，还未见有将其作为抑制细胞繁殖、抗肿瘤药物的报道，因此，有必要提供一种不易潮解、水解、分解、对靶向目标高活性的SN三键结构化合物配方，一方面解决SN三键结构药物在工业生产加工过程中的水解降解问题；另一方面要解决活性药物在到达目标细胞之前及靶向目标高活性的稳定性问题，降低SN三键结构化合物的分解。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种能有效防止SN三键结构化合物失活增靶向活性的药物组合物，非常巧妙地解决SN三键化合物所处环境的缺质子、缺水，以及组合物疏水、靶向性、回避酸和其它易反应物的反应失效等问题，为后期将这种药物组合物很好有效地应用于抗肿瘤等药物方面奠定基础。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过如下技术方案实现的。
本发明一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括以下组分：
SN三键结构化合物       2％～98％；
稳定保护剂             0.5％～97％；
药物辅料               0.1％～55％。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物的原料还包括润滑剂，所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括：
Figure BDA0003332522040000021
在本发明的一些实施方式中，使用时，将所述药物组合物溶于溶剂中；优选的，所述溶剂选自无水乙醇。
在本发明的一些实施方式中，所述SN三键结构化合物选自安匹西利和/或佛匹西利。
在本发明的一些实施方式中，所述稳定保护剂选自醇钠、醇类、醇类聚合物、吡啶类、缺质子疏水性油脂等中的一种或多种的组合，目的是给主体SN三重结构化合物提供缺活泼质子环境和易于溶合增靶向活性的组合物；优选的，所述稳定保护剂选自乙醇钠、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇单烷基醚、无水乙醇中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述药物辅料选自微晶纤维素、预胶化淀粉、胶囊中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种的组合；优选的，所述润滑剂选自微粉硅胶。
本发明另一方面提供药物组合物的制备方法，包括将SN三键结构化合物、稳定保护剂、药物辅料混合后制备获得。
在本发明的一些实施方式中，还包括向SN三键结构化合物、稳定保护剂、药物辅料中加入润滑剂混合后制备获得。
本发明另一方面提供本发明所述的药物组合物在抑制细胞繁殖药物、抗肿瘤药物中的用途。
具体实施方式
以下，详细说明具体公开了本申请的能有效防止SN三键结构化合物失活增靶向活性的药物组合物的实施方式。
本申请所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4和2-5。在本申请中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。另外，当表述某个参数为≥2的整数，则相当于公开了该参数为例如整数2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12等。
如果没有特别的说明，本申请的所有实施方式以及可选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
如果没有特别的说明，本申请的所有技术特征以及可选技术特征可以相互组合形成新的技术方案。
如果没有特别的说明，本申请的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(1)和(2)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(1)和(2)，也可以包括顺序进行的步骤(2)和(1)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(3)，表示步骤(3)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤(1)、(2)和(3)，也可包括步骤(1)、(3)和(2)，也可以包括步骤(3)、(2)和(1)等。
如果没有特别的说明，本申请所提到的“包括”和“包含”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”和“包含”可以表示还可以包括或包含没有列出的其他组分，也可以仅包括或包含列出的组分。
如果没有特别的说明，在本申请中，术语“或”是包括性的。举例来说，短语“A或B”表示“A，B，或A和B两者”。更具体地，以下任一条件均满足条件“A或B”：A为真(或存在)并且B为假(或不存在)；A为假(或不存在)而B为真(或存在)；或A和B都为真(或存在)。
本发明发明人经过大量探索实验，提供了一种能有效防止SN三键结构化合物水解分解并提升靶向目标活性的去质子活性及其烷基化的药物组合物及其制剂，非常巧妙地解决SN三键化合物所处环境的缺质子、缺水，以及组合物疏水、靶向性、回避酸和其它易反应物的反应失效等问题，为后期将这种药物组合物很好有效地应用于抗肿瘤等药物方面奠定基础。
本发明第一方面提供一种药物组合物，目的是给易水解分解的SN三键化合物提供一个缺活泼质子、缺水、疏水的环境以及容易去除哌啶类似物上的质子和易于溶合增靶向活性的组合物，该药物组合物的原料包括活性成分SN三键结构化合物、稳定保护剂和药用辅料。其中稳定保护剂能够使药物组合物保持缺质子、疏水、缺水而且能提升主体化合物去质子化活性和疏水性状态，能有效防止SN三键结构化合物失活增靶向活性。
在本发明所提供的药物组合物中，通常情况下，需要含有一定比例的SN三键结构化合物。所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括2％～98％的SN三键结构化合物。在一些实施例中，所述SN三键结构化合物的质量百分比也可以为2％～40％、40％～85％、40％～85％、85％～98％、40％～50％、50％～80％、80％～85％、40％～60％、60％～80％、5％～90％、10％～80％、20％～70％、30％～60％、或40％～70％等。
SN三键化合物的分子式可以用如下通式表示：
Figure BDA0003332522040000041
其中，R1、R3为arylphenyl；R2＝OCH3、OC2H5、OC3H7、F等常见为主。
在一些实施例中，所述SN三键结构化合物例如可以选自安匹西利和/或佛匹西利。为了方便使用，通常把R2＝OCH3、OC2H5、OC3H7等、R1、R3为芳基的一类称为安匹西利(APSNRI：Alkoxy(aryl)(phenyl)-λ6-sulfanenitriles)。将R1、R3为芳基；R2＝F的一类称为佛匹西利(FPSNRI：Aryl(fluoro)(phenyl)-λ6-sulfanenitriles)。芳基包括苯基以及苯基上存在取代基的多种情况。取代基例如可以是烷基、卤基、硝基等。安匹西利的分子量大于等于231。在一具体实施例中，R2＝OCH3；R1、R3相同为苯基时，安匹西利的分子量231。佛匹西利的分子量大于等于219，在一具体实施例中，R2＝F；R1、R3相同为苯基时，佛匹西利的分子量为219。
在本发明所提供的药物组合物中，通常情况下，还需要含有一定比例的稳定保护剂。此处的稳定保护剂即为既可以作为稳定保护剂，也可以作为保护剂的意思。所述药物组合物的原料按照质量百分比包括0.5％～97％的稳定保护剂。具体的，在一些实施例中，所述稳定保护剂的质量百分比也可以为0.5％～8％、8％～20％、20％～40％、40％～60％、60％～80％、80％～97％、0.5％～1％、1％～6％、6％～8％、1％～5％、5％～8％、1％～95％、5％～90％、10％～85％、20％～75％、30％～65％、或40％～55％等。
在本发明所提供的药物组合物中，可以选择能为SN三键结构化合物提供缺质子且具有接受质子、易于溶合增靶向活性的能力的化合物作为SN三键结构化合物的稳定保护剂。在一些实施例中，所述稳定保护剂例如可以选自醇钠、醇类、醇类聚合物、吡啶类、缺质子疏水性油脂中的一种或多种的组合。优选的，所述稳定保护剂选自乙醇钠、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇单烷基醚、无水乙醇中的一种或多种的组合。聚乙二醇单烷基醚分子式为HO(CH2CH2O)nC12H25，分子量例如可以是1100～1300、1100～1200、1200～1300等。更优选的，所述稳定保护剂选自醇钠和/或聚乙二醇单烷基醚。另外，在一些实施例中，除了缺质子醇基外，稳定保护剂中还含有其它的物质，如氯化钠。
本发明之所以采用缺质子而且具有接受质子的醇钠或者DMAP、聚乙二醇单烷基醚等作为SN三键结构化合物的稳定保护剂，是因为：从pH速率分布表明，SN三键结构化合物的水解为一级反应，而且酸水解比较快，比如在25度的温度下，乙烷氧基SN三键结构化合物(0.035moldm-3)，在溶剂D2O/CD3CN(磷酸盐缓冲液8：1)，pD 6.1，总缓冲液浓度0.065mol.dm-3条件下，45min内99％的SN三键结构化合物被水解。
Figure BDA0003332522040000051
另外，如果药物组合物中添加适量的醇钠、DMAP、聚乙二醇单烷基醚等缺质子或者接受质子氢离子、去质子的化合物，一方面可以保持局部环境的弱碱性，有利于防止SN三键结构化合物的水解；另一方面，使环境中的质子数量大大降低，降低SN三键结构的质子化，进而减少其分解失活作用。所以，对于本发明来说，优先的稳定保护剂是减少环境中氢离子浓度；其次是减少环境中的含水量，遇到环境中少量水时会吸水；三是其药物组合体疏水易溶于哌啶类物中。
在本发明所提供的药物组合物中，通常情况下，需要含有一定比例的药物辅料。所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括0.1％～55％的药物辅料。在一些实施例中，所述药物辅料的质量百分比也可以为0.1％～5％、5％～55％、5％～10％、10％～45％、45％～55％、10％～35％、35％～55％、1％～50％、5％～45％、10％～40％、或20％～35％等。
在本发明所提供的药物组合物中，应当选用引湿小的药用辅料，以进一步保证药物储藏和使用期间的稳定性。乳糖是一种常用于药物中的辅料，但其吸湿性大，直接压片时，对SN三键结构化合物的稳定性不利，对制备后的片剂储藏也不利；预胶化淀粉虽有一定的吸湿性，单独压片不利于SN三键结构化合物的稳定，但预胶化淀粉可压性及流动性均好，当其与微晶纤维素合用，能达到更为理想的效果。所以，本发明的药物组合物中，所述药物辅料选自微晶纤维素、预胶化淀粉、胶囊中的一种或多种的组合。优选的，所用的药用辅料是微晶纤维素和/或预胶化淀粉，其中，微晶纤维素分子式(C6H10O5)n/2，聚合度n≤350，实验用的是：微晶纤维素ph103；预胶化淀粉分子式(C6H10O5)n，聚合度n＝300～1000。
更优选的药用辅料是微晶纤维素和预胶化淀粉的组合。其中，微晶纤维素和预胶化淀粉的质量比为1～2：1～4、1～2：1～2、1～2：2～3、或1～2：3～4等。
在一具体实施例中，所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括以下组分：
SN三键结构化合物        2％～98％；
稳定保护剂              0.5％～97％；
药物辅料                0.1％～55％。
在本发明所提供的药物组合物中，一般情况下，可以根据靶向部位不同选择不同的药物辅料。如果在胃、肠、食道等位置就需要润滑剂等协助。因此，药物组合物还可以包括润滑剂。
在本发明所提供的药物组合物中，按照药物组合物的质量百分比计，包括2％～18％的润滑剂。所述润滑剂的质量百分比还可以为2％～3％、3％～15％、15％～18％、2％～5％、5％～10％、10％～18％、或3％～15％、5％～12％、或8％～10％等。
在本发明所提供的药物组合物中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种的组合。其中，因为微粉硅胶有较高的水份吸收容量，通常用作化学品和医用品的干燥剂，以防大气湿气，而且微粉硅胶可做片剂局部水份的净化剂，用以吸收片剂微孔中的游离水，以减少水份与药物分子的相互作用，对SN三键结构化合物也起到了一定的稳定作用。相反，硬脂酸镁则较差，其可能含有游离金属离子，而对SN三键结构化合物的水解起到催化作用，所以，本发明优选采用微粉硅胶，不仅可以起到润滑剂作用，还能起到稳定保护剂作用。
在一具体实施例中，所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括以下组分：
Figure BDA0003332522040000071
在一优选的具体实施例中，所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括以下组分：
Figure BDA0003332522040000072
在一更优选具体实施例中，所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括以下组分：
Figure BDA0003332522040000073
在本发明所提供的药物组合物中，可以将药物组合物溶于溶剂中。优选的，所述溶剂选自无水乙醇。无水乙醇的使用量为将药物组合物溶解即可，例如可以为1～8：5～30的质量比。在一些实施例中，质量比还是可以是1～3：5～30、3～5：5～30、5～8：5～30、1～8：5～10、1～8：10～20、或1～8：20～30等。
无水乙醇可以直接将药物组合物中的SN三键结构化合物、稳定保护剂、药物辅料等直接溶解，然后直接注入到含有哌啶的溶液里(模拟生物环境)，使得在遇到目标靶向物前能有效保护这类化合物的活性，使其在到达靶向物附近时，保持所处环境形成缺活泼质子或者氢离子、疏水、缺水的环境状态，并处于疏水性物质状态；容易接近和溶于哌啶类似物中，还具有非常的活性而且能够高效发生夺取哌啶类似物质子的反应，并且停留时间长，靶向性强。
本发明第二方面提供本发明第一方面所述的药物组合物的制备方法，包括将SN三键结构化合物、稳定保护剂、药物辅料混合后制备获得药物组合物。
如果在胃、肠、食道等位置使用时，药物组合物中还需要润滑剂等协助。因此，在一具体实施例中，还包括向SN三键结构化合物、稳定保护剂、药物辅料中加入润滑剂混合后制备获得药物组合物。
本发明所提供的药物组合物的制备方法中，药物组合物可以制成片剂，胶囊剂等制剂形式。如果采用全粉末直接压片法，可以减少含水制粒的干燥过程，从而减少了在生产过程中SN三键结构化合物水解的可能性。
另外，在制剂的包装方面，包装材料也是提高药品稳定性的重要环节，可以在外面包一层铝箔，单独密封，以更好地隔离空气，起到防止水解的作用。实验发现，选用铝箔后SN三键结构化合物的稳定性大大提高。
本发明另一方面提供药物组合物在抑制细胞繁殖药物、抗肿瘤药物中的用途。将药物组合物应用于抑制细胞繁殖药物、抗肿瘤药物中，可以解决活性药物在到达目标细胞之前及靶向目标高活性的稳定性问题，降低SN三键结构化合物的分解。
与现有技术相比，本发明的药物组合物以及制剂可以有效地防止SN三键结构化合物的水解，其中稳定保护剂能够使药物组合物保持环境的缺活泼质子、疏水、缺水而且能提升主体化合物靶向活性，有效提升保持其对靶向目标物的去质子、烷基化等活性，巧妙地应用了相似相容时间差，呈现了随着时间的推移其去质子活性能够大幅提升的有趣效果，不仅延续了药物活性时间而且提升了去质子以及烷基化活性效果。为后续临床试验奠定了坚实的基础。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在下述实施例中，所使用到的试剂、材料以及仪器如没有特殊的说明，均可商购获得。
下列实验中，所使用的实验原料包括：安匹西利、佛匹西利、乙醇钠、DMAP、聚乙二醇单烷基醚、微粉硅胶、微晶纤维素、预胶化淀粉、无水乙醇等；所使用的设备主要包括相同冲压片机(19冲压片机)、电热恒温培养箱等。片剂和溶剂：片剂在使用时，用无水乙醇溶解并通过注入到哌啶处发挥效用；溶剂：无水乙醇，使用时，直接通过注入到哌啶处发挥效用；本发明含SN三键结构化合物的药物组合物稳定性、去质子活性等功效情况通过本发明含SN三键结构化合物的药物组合物的核子共振质谱1H NMR面积占比变化进行分析测定，是常用的方法。哌啶的反应生成物，可以和已知的其它方法合成或者市场购买对应的反应产物进行对照分析，如Scheme 2的反应产物。
Figure BDA0003332522040000091
其中安匹西利购自由佛匹西利反应合成得来：原材料购自国药集团化学试剂有限公司，合成制备文献参照：1)Bull.Chem.Soc.Jpn.71,1629-1637(1998),Yoshimura,T；Ohkubo,M.；Fujii,T.；Kita,H.；Wakai,Y.；Ono,S.；etc.
佛匹西利是由苯硫醚、氯胺T等多步反应合成得来。原材料购自国药集团化学试剂有限公司,合成制备文献参照：1)Tetrahedron Lett,30,6339-6340(1989),Yoshimura,T；Tsukurimichi,E.；Kita,H.；Fujii,H.；Shimasaki,C.；2)a.Chem.Lett.1433-1436(1992),Yoshimura,T.etc.；b.Chem.Lett.2213-2216(1992),Yoshimura,T.etc.；c.J.Org.Chem.62.3802-3803(1997),Yoshimura,T.etc..
微粉硅胶购自联硕生物科技有限公司，规格：200-300目。
微晶纤维素购自雪季食品配料公司由湖州市菱新望化学有限公司按照GB1886.103生产。
预胶化淀粉购自上海千味食品添加剂公司。
聚乙二醇单烷基醚购自科研试剂耗材店(Brij-35)。
对比例1
制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
安匹西利(APSNRI)100mg
具体制备方法
将上述的SN三键结构化合物，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
对比例2
制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
Figure BDA0003332522040000092
Figure BDA0003332522040000101
具体制备方法
将上述的SN三键结构化合物、乙醇钠、DMAP、聚乙二醇单烷基醚混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
对比例3
制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
安匹西利(APSNRI)        100g
DMAP                    20g
聚乙二醇单烷基醚        10g
具体制备方法
将上述的SN三键结构化合物、DMAP、聚乙二醇单烷基醚混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
对比例4
制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
安匹西利(APSNRI)        100g
聚乙二醇单烷基醚        10g
具体制备方法
将上述的SN三键结构化合物、聚乙二醇单烷基醚混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
对比例5
制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
安匹西利(APSNRI)     100g
DMAP                 20g
具体制备方法
将上述的SN三键结构化合物、DMAP混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
对比例6
制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
安匹西利(APSNRI)      100g
乙醇钠                5g
具体制备方法
将上述的SN三键结构化合物、乙醇钠混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
实施例1
按对比例1，相同的方法制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
Figure BDA0003332522040000111
具体制备方法
压片制备：将上述的SN三键结构化合物、乙醇钠、DMAP、聚乙二醇单烷基醚、微晶纤维素、预胶化淀粉、微孔硅胶混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
实施例2
按对比例1，相同的方法制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
Figure BDA0003332522040000121
具体制备方法
压片制备：将上述的SN三键结构化合物、乙醇钠、DMAP、聚乙二醇单烷基醚、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
实施例3
按对比例1，相同的方法制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
Figure BDA0003332522040000122
具体制备方法
压片制备：将上述的SN三键结构化合物、乙醇钠、DMAP、聚乙二醇单烷基醚、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
实施例4
按对比例1，相同的方法制备每粒含活性成分安匹西利(APSNRI)100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
Figure BDA0003332522040000123
Figure BDA0003332522040000131
具体制备方法
压片制备：将上述的SN三键结构化合物、乙醇钠、DMAP、聚乙二醇单烷基醚、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
对比例7
制备每粒含性成分佛匹西利(FPSNRI)SN三键结构化合物100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
佛匹西利(FPSNRI)  200g
具体制备方法
压片制备：将上述的SN三键结构化合物采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
实施例5
制备每粒含性成分佛匹西利(FPSNRI)SN三键结构化合物100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
Figure BDA0003332522040000132
具体制备方法
压片制备：将上述的SN三键结构化合物、DMAP、聚乙二醇单烷基醚、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
实施例6
按对比例1，相同的方法制备每粒含活性成分佛匹西利(FPSNRI)SN三键结构化合物100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
Figure BDA0003332522040000141
具体制备方法
压片制备：将上述的SN三键结构化合物、聚乙二醇单烷基醚、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
实施例7
按对比例1，相同的方法制备每粒含活性成分佛匹西利(FPSNRI)SN三键结构化合物100mg的制剂，其使用的药物组合物的配方为：
Figure BDA0003332522040000142
具体制备方法
压片制备：将上述的SN三键结构化合物、聚乙二醇单烷基醚、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶混合均匀，采用直接压片法，混匀，制得每粒含SN三键结构化合物100mg。
对上述实施例和对比例的配方进行试验：1)稳定性-通过测活性化合物残余量来确定；2)活性物去质子化活性，可以通过和处在不同环境中的哌啶的反应程度确定，a)直接反应；b)中性环境；c)酸性环境，随时间推移的反应性程度。
案例的相关实验数据见表1和表2。
表1：将各实施例和对比例的压片是置于密闭的100毫升的容器里；活性物在水溶液里是指水和活性物重量比例是1：1；活性物在醋酸弱酸水溶液是指液体和活性物重量比例为1：1中加1滴醋酸溶液PH为4.8；活性物在蛋白氨基酸水溶液中，是指液体和活性物重量比例为1：1中按照2eq加丙氨酸；其中，活性物是指各个实施例及对比例对应的SN三键化合物。
表1稳定性试验检测结果
Figure BDA0003332522040000151
Figure BDA0003332522040000161
在表1稳定性好的基础上，重点进行了表2的试验。
表2，a哌啶中的反应是指5mg活性物丙烷氧SN三键结构化合物加0.5ml哌啶，40度水浴中反应24h；b哌啶在无水乙醇的反应是指5mg活性物丙烷氧SN三键结构化合物先溶解于少许无水乙醇约0.2ml中，然后再加0.5m哌啶，40度水浴中反应24h；c.哌啶在中性的蛋白氨基酸水溶液中(药物组合物用无水乙醇溶解)的反应是指5mg活性物丙烷氧SN三键结构化合物先溶解于少许无水乙醇约0.2ml中，然后再加0.5ml哌啶，再加丙氨酸3.5mg，再加0.5ml蒸馏水，40度水浴中反应24h；d.哌啶在弱酸的蛋白氨基酸水溶液中(药物组合物用无水乙醇溶解)的反应是指5mg活性物丙烷氧SN三键结构化合物先溶解于少许无水乙醇约0.2ml中，然后再加0.5ml哌啶，再加丙氨酸为活性物的2eq，3.5mg，再加0.5ml蒸馏水，再滴2滴醋酸溶液，40度水浴中反应24h。
表2含SN三键结构化合物的药物组合物24小时哌啶(piperidine)去质子活性试验检测结果
Figure BDA0003332522040000162
Figure BDA0003332522040000171
从这些试验案例可以知道：SN三键化合物通过有效的药用组合，显著提升了其在不同环境中的稳定性、去质子活性、烷基化活性、靶向活性等效用，为后期将这种药物组合物有效地应用于抗肿瘤等药物中奠定了基础。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。

Claims (10)

1.一种药物组合物，所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括以下组分：
SN三键结构化合物        2％～98％；
稳定保护剂              0.5％～97％；
药物辅料                0.1％～55％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料还包括润滑剂，所述药物组合物的原料按照质量百分比计，包括：
Figure FDA0003332522030000011
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，使用时，将所述药物组合物溶于溶剂中；优选的，所述溶剂选自无水乙醇。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述SN三键结构化合物选自安匹西利和/或佛匹西利。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定保护剂选自醇钠、醇类、醇类聚合物、吡啶类、缺质子疏水性油脂等中的一种或多种的组合；优选的，所述稳定保护剂选自乙醇钠、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇单烷基醚、无水乙醇中的一种或多种的组合。
6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物辅料选自微晶纤维素、预胶化淀粉、胶囊中的一种或多种的组合。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种的组合；优选的，所述润滑剂选自微粉硅胶。
8.如权利要求1～6任一项权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括将SN三键结构化合物、稳定保护剂、药物辅料混合后制备获得。
9.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括向SN三键结构化合物、稳定保护剂、药物辅料中加入润滑剂混合后制备获得。
10.如权利要求1～7任一项权利要求所述的药物组合物在抑制细胞繁殖药物、抗肿瘤药物中的用途。
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