CN116059216A - 一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物及应用 - Google Patents

一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物及应用。本发明首次揭示了隐丹参酮联合替莫唑胺对胶质瘤中靶点STAT3有显著的协同抑制作用，能够抑制STAT3Tyr705的磷酸化，阻断其二聚化及进入细胞核后的转录功能，降低MGMT的表达，促进TMZ诱导的DNA损伤和细胞凋亡，对于改善胶质瘤患者TMZ化疗疗效具有重要的意义。

Description

一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物及应用。
背景技术
肿瘤尤其是恶性肿瘤是威胁人类健康的一大疾病，肿瘤治疗是当今人类面临的一大医学难题。内源性O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanineDNAmethyltransferase，MGMT)能与DNA鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化合物结合，将烷基转移到MGMT的第145号半胱胺酸活性位上，使DNA上烷基化的鸟嘌呤被还原，从而降低替莫唑胺对肿瘤细胞的杀伤效果。
隐丹参酮(Cryptotanshinone，CTS)【别名】隐丹参酮，【化学名】(R)-1,6,6-三甲基-1,2,6,7,8,9-六氢-菲并[1,2-B]呋喃-10,11-二酮，是从丹参中提取的天然活性成分之一，属于脂溶性小分子物质。现已经证实隐丹参酮作为STAT3的抑制剂，可以抑制STAT3Tyr705的磷酸化，阻断其二聚化及进入细胞核后的转录功能，从而抑制肿瘤细胞的增殖。作为MGMT的转录因子，STAT3 Tyr705的活化及入核对于肿瘤细胞的DNA损伤修复至关重要；研究表明，敲降STAT3的能够有效降低MGMT的表达。因此，筛选直接靶向STAT3的化合物、抑制MGMT表达对于改善胶质瘤患者TMZ化疗疗效具有重要的意义。
目前，TMZ与隐丹参酮联合用药方案的抗胶质瘤作用的研究尚未见报道。本发明通过体外对联合用药的抗肿瘤作用的实验，发现将隐丹参酮与TMZ联合，对肿瘤细胞的抗肿瘤作用优良，并在一定剂量范围内有协同增效作用，为此，本发明提供一种有效、新型的中西药联合治疗肿瘤方案，为临床合理用药提供理论依据。
发明内容
针对以上述背景技术的不足，本发明提供一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物及应用。
一方面，本发明采用的技术方案如下：一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物，关键在于，包括替莫唑胺和/或隐丹参酮，所述替莫唑胺和所述隐丹参酮分别成为独立的给药单元，或所述替莫唑胺和所述隐丹参酮共同形成组合的给药单元。
优选的，所述替莫唑胺和所述隐丹参酮共同形成组合的给药单元中，替莫唑胺与隐丹参酮的质量比为1：(13-130)。
优选的，替莫唑胺与隐丹参酮的质量比为1：(20-100)。
优选的，替莫唑胺与隐丹参酮的质量比为1：(25-70)。
优选的，所述药物组合物用于制备治疗或抑制胶质母细胞瘤的药物。
优选的，所述药物的剂型为医学上可接受的剂型。
优选的，剂型为粉剂、注射液、胶囊、片剂或口服液中的一种。
另一方面，本发明提供一种药物组合物在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤药物中的应用。
优选的，所述胶质母细胞瘤为为耐替莫唑胺药性的胶质母细胞瘤。
优选的，所述药物组合物对胶质母细胞瘤细胞中STAT3 Tyr705有抑制作用。
有益效果：本发明首次揭示了隐丹参酮联合替莫唑胺对胶质瘤中靶点STAT3有显著的协同抑制作用，能够抑制STAT3 Tyr705的磷酸化，阻断其二聚化及进入细胞核后的转录功能，降低MGMT的表达，促进TMZ诱导的DNA损伤和细胞凋亡，对于改善胶质瘤患者TMZ化疗疗效具有重要的意义。
附图说明
图1为隐丹参酮对胶质母细胞瘤细胞LN229及U87-MG中STAT3 Tyr705的抑制作用。
图2为隐丹参酮联合替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞LN229及U87-MG生长抑制的协同作用。
图3为隐丹参酮联合替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞LN229及U87-MG中TMZ IC50值及肿瘤球的生长抑制作用。
图4为隐丹参酮联合替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞LN229中MGMT的抑制作用及促进DNA损伤和细胞凋亡的协同作用。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施方式对本发明作详细说明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件、分子克隆：实验室指南(NewYork：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
细胞：均购自ATCC。
抗体：MGMT,STAT3,磷酸化STAT3(Tyr705),H2AX,γ-H2AX,GAPDH抗体均购自美国Abcam公司。
主要试剂：隐丹参酮(CTS)、替莫唑胺(TMZ)、二甲亚砜(DMSO)购买自美国MedChemExpress公司。DMEM培养基、胎牛血清、胰蛋白酶、抗生素购买自美国Gibco公司。AnnexinV-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒、CCK-8细胞活力检测试剂盒购买自碧云天公司。
主要仪器：赛默飞CO2细胞培养箱、美谷多功能酶标仪、美谷化学发光成像仪、徕卡宽敞扫描显微镜、BD流式细胞分析仪。
实施例1隐丹参酮对胶质母细胞瘤细胞LN229及U87-MG中STAT3 Tyr705的抑制作用
隐丹参酮储液的制备：将隐丹参酮置于二甲亚砜(DMSO)中，配置成隐丹参酮浓度为10mmol/L的储液，冻于-20℃，使用时用培养基稀释至所需浓度。
按照如下方法获得经过不同浓度隐丹参酮处理的LN229和U87-MG细胞：将LN229和U87-MG细胞分别分为7组，分别给予10％胎牛血清的DMEM培养基、0.5μmol/L、1μmol/L、2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L、16μmol/L的隐丹参酮，在5％二氧化碳、37℃环境中培养24h，收集上述细胞，得到A组的LN229(或U87-MG)细胞；将LN229和U87-MG细胞分别分为5组，均给予4μmol/L的隐丹参酮，分别在5％二氧化碳、37℃环境中培养0、12、24、36、48h，收集上述细胞，得到B组的LN229(或U87-MG)细胞。
用RIPA裂解液(Beyotime)裂解A组和B组的LN229(或U87-MG)细胞，蛋白溶液置于-20℃保存或直接Westernblot(蛋白质印迹法)上样。根据检测蛋白的分子量大小配置(8％-12％)聚丙烯酰胺凝胶，加样后电泳，根据分子量分离后的蛋白质转移至PVDF膜上。转膜后用5％的BSA溶液封闭PVDF膜1小时，4℃过夜孵育相应的抗体(Anti-p-STAT3 Tyr705，Anti-GAPDH)，第二天用洗膜缓冲液TBST每5分钟洗膜1次，共3次，TBST稀释相对应的二抗，室温25℃孵育2小时，TBST每5分钟洗膜1次，共3次。ECL试剂盒，孵育PVDF膜2分钟，化学发光仪曝光检测相应蛋白的表达(见图1-A和图1-B)。
实验结果：
如图1所示可知，隐丹参酮能抑制胶质母细胞瘤细胞中p-STAT3 Tyr705的表达，图1-A实验结果表明，随着浓度的增加，p-STAT3 Tyr705表达显著下降，在4μmol/L时被完全抑制；图1-B实验结果表明，随着时间的增加，p-STAT3Tyr705表达呈现明显下降趋势，在24小时时，几乎不表达。
实施例2隐丹参酮联合替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞LN229及U87-MG生长抑制的协同作用。
隐丹参酮储液的制备：将隐丹参酮置于二甲亚砜(DMSO)中，配置成隐丹参酮浓度为10mmol/L的储液，冻于-20℃，使用时用培养基稀释至所需浓度；替莫唑胺储液的制备：将替莫唑胺置于二甲亚砜(DMSO)中，配置成替莫唑胺浓度为100mmol/L的储液，冻于-20℃，使用时用培养基稀释至所需浓度。
按照如下方法获得经过不同浓度隐丹参酮与替莫唑胺药物组合处理的LN229和U87-MG细胞：将LN229和U87-MG细胞分别分为8组，分别给予隐丹参酮浓度为0μmol/L时替莫唑胺浓度为25μmol/L、50μmol/L、100μmol/L、200μmol/L、400μmol/L、800μmol/L、1600μmol/L的药物组合，隐丹参酮浓度为0.25μmol/L时替莫唑胺浓度为25μmol/L、50μmol/L、100μmol/L、200μmol/L、400μmol/L、800μmol/L、1600μmol/L的药物组合，至隐丹参酮浓度为16μmol/L时替莫唑胺浓度为25μmol/L、50μmol/L、100μmol/L、200μmol/L、400μmol/L、800μmol/L、1600μmol/L的药物组合；在5％二氧化碳、37℃环境中培养48小时，弃掉含有药物的培养液，加入10％浓度的CCK-8工作液在5％二氧化碳、37℃环境中孵育1小时，混匀后用多功能酶标仪检测450nm波长的吸收峰值，计算组合药物下的细胞活力，通过Combenefit软件计算不同浓度药物组合下的药物协同指数(见图2)。
实验结果：
如图2所示可知，隐丹参酮联合替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞有较强的生长抑制作用，实验结果表明，当药物组合中隐丹参酮浓度在1-8μmol/L、替莫唑胺浓度在100-800μmol/L时，药物组合对胶质母细胞瘤细胞有较强的生长抑制作用，表现出较高的联合效应。*表示与对照组相比有显著差异(*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001)。
实施例3隐丹参酮联合替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞LN229及U87-MG中TMZ IC50值及肿瘤球的生长抑制作用。
隐丹参酮储液的制备：将隐丹参酮置于二甲亚砜(DMSO)中，配置成隐丹参酮浓度为10mmol/L的储液，冻于-20℃，使用时用培养基稀释至所需浓度；替莫唑胺储液的制备：将替莫唑胺置于二甲亚砜(DMSO)中，配置成替莫唑胺浓度为100mmol/L的储液，冻于-20℃，使用时用培养基稀释至所需浓度。
按照如下方法获得经过不同浓度隐丹参酮与替莫唑胺药物组合处理的LN229和U87-MG细胞：将LN229和U87-MG细胞分别分为4组，以200个/孔铺96孔超低吸附板，一组LN229(或U87-MG)细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养基中在37℃培养；一组LN229(或U87-MG)细胞在含4μmol/L隐丹参酮的DMEM培养基中在37℃培养；一组LN229(或U87-MG)细胞在含200μmol/L替莫唑胺的DMEM培养基中在37℃培养；一组LN229(或U87-MG)细胞在含4μmol/L隐丹参酮和200μmol/L替莫唑胺的DMEM培养基中在37℃培养。分别在第3天、第6天和第9天对上述4组细胞进行观察、拍照，统计肿瘤球在不同时间点的体积。图3中展示为第9天各组肿瘤球体积图片及统计数据。
实验结果：
如图3可知，隐丹参酮可以抑制肿瘤细胞的增殖，而且隐丹参酮联合替莫唑胺更加显著的抑制肿瘤细胞的生长，提高了替莫唑胺的疗效。(*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001)。
实施例4隐丹参酮联合替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞LN229中MGMT的抑制作用及促进DNA损伤和细胞凋亡的协同作用。
隐丹参酮储液的制备：将隐丹参酮置于二甲亚砜(DMSO)中，配置成隐丹参酮浓度为10mmol/L的储液，冻于-20℃，使用时用培养基稀释至所需浓度；替莫唑胺储液的制备：将替莫唑胺置于二甲亚砜(DMSO)中，配置成替莫唑胺浓度为100mmol/L的储液，冻于-20℃，使用时用培养基稀释至所需浓度。
按照如下方法获得经过不同浓度隐丹参酮与替莫唑胺药物组合处理的LN229和U87-MG细胞：将LN229细胞分别分为4组，分别给予10％胎牛血清的DMEM培养基、4μmol/L隐丹参酮、200μmol/L替莫唑胺以及含4μmol/L隐丹参酮和200μmol/L替莫唑胺的DMEM培养基，在5％二氧化碳、37℃环境中培养48小时。收获上述细胞重悬至10^6个/ml，取10ul与90ul0.75％低熔点琼脂混匀后滴加在载玻片上，冷却后置入酶解缓冲液中4℃过夜，然后将玻璃水平放置在预冷的碱性电泳液中25V电泳30min，再置于中和缓冲液中浸泡5min，然后DAPI染色拍照，统计分析DNA损伤细胞的比例(见图4-A)。
将LN229细胞分别分为4组，分别给予10％胎牛血清的DMEM培养基、4μmol/L隐丹参酮、200μmol/L替莫唑胺以及含4μmol/L隐丹参酮和200μmol/L替莫唑胺的DMEM培养基，在5％二氧化碳、37℃环境中培养48小时。用RIPA裂解液裂解上述经过隐丹参酮处理的LN229(或U87-MG)细胞，蛋白溶液置于-20℃保存或直接Westernblot(蛋白质印迹法)上样。根据检测蛋白的分子量大小配置(8％-12％)聚丙烯酰胺凝胶，加样后电泳，根据分子量分离后的蛋白质转移至PVDF膜上。转膜后用5％的BSA溶液封闭PVDF膜1小时，4℃过夜孵育相应的抗体(Anti-p-STAT3 Tyr705，Anti-STAT3，Anti-MGMT，Anti-γ-H2AX，Anti-H2AX，Anti-GAPDH)，第二天用洗膜缓冲液TBST每5分钟洗膜1次，共3次，TBST稀释相对应的二抗，室温25℃孵育2小时，TBST每5分钟洗膜1次，共3次。ECL试剂盒，孵育PVDF膜2分钟，化学发光仪曝光检测相应蛋白的表达(见图4-B)。
将LN229细胞分别分为4组，分别给予10％胎牛血清的DMEM培养基、4μmol/L隐丹参酮、200μmol/L替莫唑胺以及含4μmol/L隐丹参酮和200μmol/L替莫唑胺的DMEM培养基，在5％二氧化碳、37℃环境中培养48小时。收获上述细胞，用预冷PBS洗一遍后离心去除上清，加入200ul 1xbinding buffer重悬，然后分别加入10ulAnnexinV-FITC和5ul PI室温染色25min后，利用流式细胞仪统计分析各组细胞中凋亡细胞的比例(见图4-C)。
实验结果：
如图4-A所示可知，与替莫唑胺单药相比较，隐丹参酮联合替莫唑胺联合治疗提高了肿瘤细胞中DNA损伤细胞的比例；
图4-B的结果显示，替莫唑胺治疗刺激MGMT表达上调，在替莫唑胺联合隐丹参酮治疗组中，MGMT表达上调的趋势明显降低，而且对应的细胞中DNA损伤标志物γ-H2AX表达较替莫唑胺单药治疗显著增加；
图4-C细胞凋亡分析中，与替莫唑胺单药治疗相比较，隐丹参酮联合替莫唑胺显著提高了胶质母细胞瘤细胞中凋亡细胞的比例。(*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001)。
最后需要说明，上述描述仅为本发明的优选实施例，本领域的技术人员在本发明的启示下，在不违背本发明宗旨及权利要求的前提下，可以做出多种类似的表示，这样的变换均落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于，包括替莫唑胺和/或隐丹参酮，所述替莫唑胺和所述隐丹参酮分别成为独立的给药单元，或所述替莫唑胺和所述隐丹参酮共同形成组合的给药单元。
2.根据权利要求1所述的一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于：所述替莫唑胺和所述隐丹参酮共同形成组合的给药单元中，替莫唑胺与隐丹参酮的质量比为1：(13-130)。
3.根据权利要求1所述的一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于：替莫唑胺与隐丹参酮的质量比为1：(20-100)。
4.根据权利要求1所述的一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于：替莫唑胺与隐丹参酮的质量比为1：(25-70)。
5.根据权利要求1所述的一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物用于制备治疗或抑制胶质母细胞瘤的药物。
6.根据权利要求5所述的一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于：所述药物的剂型为医学上可接受的剂型。
7.根据权利要求5所述的一种抑制胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于：剂型为粉剂、注射液、胶囊、片剂或口服液中的一种。
8.权利要求1-7中任一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述胶质母细胞瘤为耐替莫唑胺药性的胶质母细胞瘤。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述药物组合物对胶质母细胞瘤细胞中STAT3 Tyr705有抑制作用。
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