CN116036293A - 一种青黛干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

一种青黛干混悬剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116036293A
CN116036293A CN202211538601.9A CN202211538601A CN116036293A CN 116036293 A CN116036293 A CN 116036293A CN 202211538601 A CN202211538601 A CN 202211538601A CN 116036293 A CN116036293 A CN 116036293A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indigo
lactose
natural indigo
natural
dry suspension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211538601.9A
Other languages
English (en)
Inventor
韩丽
张定堃
黄胜杰
杨明
贺亚男
杨启悦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Original Assignee
Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu University of Traditional Chinese Medicine filed Critical Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Priority to CN202211538601.9A priority Critical patent/CN116036293A/zh
Publication of CN116036293A publication Critical patent/CN116036293A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/19—Acanthaceae (Acanthus family)
    • A61K36/195—Strobilanthes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/31—Brassicaceae or Cruciferae (Mustard family), e.g. broccoli, cabbage or kohlrabi
    • A61K36/315—Isatis, e.g. Dyer's woad
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/70—Polygonaceae (Buckwheat family), e.g. spineflower or dock
    • A61K36/704—Polygonum, e.g. knotweed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种以乳糖作为唯一辅料制备得到的青黛干混悬剂，其中青黛1～4重量份，乳糖1～4重量份；改善了青黛的亲水性和稳定性，有利于青黛有效成分的溶出；并且降低了复杂辅料所带来的工艺制备难度，减少了多辅料带来的潜在危害风险，具有很好的应用前景。

Description

一种青黛干混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种青黛干混悬剂及其制备方法。
背景技术
青黛(Indigo Naturalis，(IN))为植物马蓝Baphicacanthus cusia(Nees)Bremek.、蓼蓝Polygonum tinctorium Ait.或菘蓝Isatis indigotica Fort.的叶或茎叶经加工制得的药物，在小儿高热、结肠炎、银屑病、慢性粒细胞白血病等疾病的治疗中展露出确切疗效。然而，由于青黛特殊的成分和微观结构，即疏水性强的靛蓝靛玉红等有机成分大量吸附于多孔疏松的碳酸钙表面，故青黛呈现体轻质松状态，漂浮于水面难以均匀分散入水中；即使在搅拌下，也很难使青黛浸润入水中。为解决润湿性差的问题，药学工作者通过制粒的方式减少青黛的表面积、增加重力，能使其浸润入水中，但颗粒沉降速率过快，内部润湿不够，同样影响服药的均一性和适口性。为了使青黛更好的应用于临床，将其制成一个适用性良好的制剂是必要的。
混悬剂是难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系，大多为液体制剂。《中国药典》2005年版第二部收载了一种新的混悬剂形式，即干混悬剂。干混悬剂是按照混悬剂的要求，将难溶性固体药物与适宜的辅料制成粉末状物或颗粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬剂，有利于解决混悬剂在贮存中的稳定性问题。根据青黛本身的特性，将其制备为干混悬剂是一个不错的选择，但目前尚未见青黛干混悬剂的报道。
一般而言，干混悬剂中常使用润湿剂、助悬剂、矫味剂、絮凝剂与反絮凝剂等辅料。例如，公开号为CN112618495A的中国专利公开了一种恩格列净干混悬剂，包括恩格列净1-10％、填充剂55-80％、助悬剂10-20％、润滑剂0.1-2％、崩解剂8-15％、矫味剂0.05-1％；又如，公开号为CN114272215A的中国专利申请公开了一种二硝托胺干混悬剂，原料包括：二硝托胺50-60份、填充剂350-400份、助悬剂45-50份、崩解剂40-45份、润滑剂3-4份、润湿剂45-55份。这些辅料能使混悬液处于较稳定状态，然而辅料的复杂程度亦会带来研究过程的复杂性与生产成本的提高，而本领域要遵循的制剂最佳原则是：在达到药物所需功能时尽量减少辅料的用量。
粉体改性是指用物理或化学方法对微粒进行处理,有目的地改变粉体的功能性质的改性手段。中药粉体改性是基于粒子设计原理,在粒子或分子水平进行结构设计,以达到改善中药粉体功能性质的目的。粉体的粉体学性质通常分为基本性质和功能性质。基本性质包括粒子密度、粒径及粒径分布、比表面积和孔隙率等；功能性质包括流动性、润滑敏感性、压缩性、吸湿性、润湿性、崩解和溶出等。研究表明，粉体的功能性质由基本性质所决定,而基本性质主要由粒子结构决定。因此,对中药粒子结构进行一定的修饰,可在粒子水平显著改善粉体的功能性质,为解决中药粉体物理性质上的缺陷提供了解决方案。因此，选用合适的辅料利用粉体改性技术对青黛进行改性，不失为提升青黛亲水性等特性的有效手段(朱卫丰,陈富财,刘文君,等.基于粒子设计原理的中药粉体改性研究进展[J].药学学报,2022,57(6):1781-1791.DOI:10.16438/j.0513-4870.2021-1469.)。
然而，粉体改性技术方法参数众多，影响因素复杂，对于原料药本身和辅料的选择，改性的工艺等都可能影响到最终的改性效果，要利用尽可能少的辅料，通过恰当的粉体改性方法对青黛进行改性，使其满足作为干混悬剂的要求，依然是目前本领域技术人员面临的重大挑战。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使用乳糖作为单一辅料制备的青黛干混悬剂。
本发明提供了乳糖作为青黛干混悬剂的唯一辅料的应用。
本发明还提供了一种青黛干混悬剂，由如下重量份数的原辅料制成：青黛1～4份，乳糖1～4份。
进一步地，上述青黛干混悬剂由如下重量份数的原辅料制成：青黛1份，乳糖1份。
更进一步地，上述青黛干混悬剂的粉末粒径为：d0.1＝1.8～2.3μm，d0.5＝13～14μm，d0.9＝86.5～87.5μm。
更进一步地，上述的青黛干混悬剂按照如下步骤制备而成：
(1)取乳糖于振动磨中研磨1～4分钟。
(2)加入青黛，共研磨1～7分钟。
更进一步地，上述步骤(1)所述研磨时间为2分钟；
和/或步骤(2)所述共研磨时间为6分钟。
本发明还提供了上述的青黛干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
(a)取乳糖于振动磨中研磨1～4分钟。
(b)加入青黛，共研磨1～7分钟。
进一步地，步骤(a)所述研磨时间为2分钟；
和/或步骤(b)所述共研磨时间为6分钟。
本发明还提供了上述的青黛干混悬剂制备治疗小儿高热、结肠炎、银屑病和/或慢性粒细胞白血病的药物的用途。
本发明的有益效果：本发明仅使用了乳糖作为唯一辅料，成功制备得到了青黛干混悬剂，改善了青黛的亲水性和稳定性，有利于青黛有效成分的溶出；并且降低了复杂辅料所带来的工艺制备难度，减少了多辅料带来的潜在危害风险。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明制备方法的示意图。
图2为原辅料接触角(lactose为乳糖，lactose1～4分别为乳糖单独研磨1～4min)(A)；不同乳糖研磨时间所制备的改性青黛接触角(B)；不同乳糖与青黛比例所制备的改性青黛接触角(C)；乳糖与青黛共研磨不同时间下所制备的改性青黛的接触角,1～7分别表示乳糖与青黛共研磨1～7分钟(D)，字母a、b、c、d、e和f表示通过邓肯多范围检验(DMRT)在p<0.05时的显着差异(a,b,c,d,e和f表示通过Duncan’s多范围检验(DMRT)存在显著性差异，p<0.05),n＝5。
图3为乳糖的吸附/解吸等温线(A)；未改性靛蓝的吸附/解吸等温线(B)；改性靛蓝(C)的吸附/解吸等温线；物理混合物(D)的吸附/解吸等温线；比表面积，n＝3(E)；孔径(F)；孔隙体积(G)；松密度和振实密度，n＝3(H)。
图4为表面元素分析图(A)；红外光谱图(B)。
图5为普通青黛、改性青黛及物理混合物表面润湿性(A)；普通青黛、改性青黛及物理混合物接触角(B)；普通青黛、改性青黛及物理混合物在三种探测液中的接触角,n＝5(C)；普通青黛、改性青黛及物理混合物的极性分量、非极性分量、表面自由能，n＝5(D)。
图6为普通青黛、改性青黛与物理混合物在水中分散性的透射光散射图(A)(a为普通青黛，b为改性青黛，c为物理混合物)；普通青黛、改性青黛与物理混合物在水中分散性的背射光散射图(B)；普通青黛、改性青黛与物理混合物在水中稳定性性的透射光散射图(C)；普通青黛、改性青黛与物理混合物在水中稳定性性的背射光散射图(D)；普通青黛、改性青黛与物理混合物的沉降容积比,n＝3(E)；普通青黛、改性青黛与物理混合物的有效成分靛蓝溶出度比较,n＝6(F)；普通青黛、改性青黛与物理混合物的有效成分靛玉红溶出度比较,n＝6(G)。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明所用的振动磨是SYFM-8II型振动式药物超微粉碎机，振动磨介质填充率80％,柱状不锈钢介质；振幅4mm。本发明制备方法的示意图如图1所示。
实施例1、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入300g的青黛，共研磨6min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例2、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨1min；然后加入300g的青黛，共研磨6min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例3、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨3min；然后加入300g的青黛，共研磨6min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例4、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨4min；然后加入300g的青黛，共研磨6min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例5、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入75g的青黛，共研磨6min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例6、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入150g的青黛，共研磨6min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例7、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入600g的青黛，共研磨6min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例8、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入1200g的青黛，共研磨6min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例9、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入300g的青黛，共研磨1min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例10、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入300g的青黛，共研磨2min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例11、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入300g的青黛，共研磨3min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例12、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入300g的青黛，共研磨4min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例13、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入300g的青黛，共研磨5min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例14、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入300g的青黛，共研磨6min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
实施例15、本发明青黛干混悬剂的制备
取300g的乳糖，加入振动磨中研磨2min；然后加入300g的青黛，共研磨7min，即得乳糖改性青黛干混悬剂。
对比例1、乳糖原料。
对比例2、青黛原料。
对比例3、乳糖300g和青黛300g直接物理共混。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明青黛干混悬剂的物理表征和亲水性表征
1、实验方法
1.1粉体学性质表征
1.1.1粒度
采用马尔文激光粒度仪测定乳糖(对比例1)、改性前后的青黛粉末(对比例2、实施例1)以及乳糖与青黛的物理混合物(对比例3)的粒度分布。将样品分别置于干法进样器的样品盘中。样品测定时间10s，背景时间12s，采样信号强度0.5～6.0。
1.1.2比表面积及孔隙率
分别取乳糖(对比例1)、改性前后的青黛粉末(对比例2、实施例1)以及乳糖与青黛的物理混合物(对比例3)，加热并用氮气吹至恒重，采用全自动比表面积及孔隙率测定仪测定普通青黛与改性青黛的比表面积及孔隙率。
1.1.3松密度与振实密度
分别称取乳糖(对比例1)、改性前后的青黛粉末(对比例2、实施例1)以及乳糖与青黛的物理混合物(对比例3)置于5ml量筒中，把量筒从2cm处自由下落，分别振动10次与100次，按ρ＝m/v计算普通青黛与改性青黛的松密度与振实密度，重复3次。
1.2微观性质表征
1.2.1电镜扫描
分别取乳糖(对比例1)、改性前后的青黛粉末(对比例2、实施例1)以及乳糖与青黛的物理混合物(对比例3)各少许于离子溅射装置中，镀金后扫描电镜观察外观形态特征，观察四种样品的表面形态差异。
1.2.2表面元素分析
利用能谱仪的Mapping模式对各样品选定区域进行面扫描(有效面积为80mm2，采集计数＞200000cps，典型分辨率MnKa125 eV)，获得元素面分布图像。
1.2.3红外光谱
分别取乳糖(对比例1)、改性前后的青黛粉末(对比例2、实施例1)以及乳糖与青黛的物理混合物(对比例3)各约2.0mg,分别加入经120℃干燥箱干燥5小时后的光谱纯KBr约50mg，于玛瑙研钵中研磨均匀后压片。用FTIR-650傅里叶红外光谱测定仪测定各样品。
1.3表面润湿性对比
分别称取普通青黛(对比例2)、改性青黛(实施例1)、物理混合物(对比例3)各2g，缓慢倒入装有60ml水的烧杯中，静置2min，观察状态。
1.4接触角
采用视频光学接触角测定仪测定乳糖(对比例1)、改性前后的青黛粉末(对比例2、实施例1)以及乳糖与青黛的物理混合物(对比例3)的接触角，测定前将粉体压制成片，每片0.3g，直径12mm，测定时选择光滑的下表面为测试面，测试液选择双蒸水，每次测试液体积为60μL，速率为0.3μL·s-1。每种粉体测5次。
1.5极性分量、非极性分量、表面自由能
结合Young方程和Owens-Wendt-Kaelble法测定各样品的极性分量、非极性分量与表面自由能。
Young方程：
γs-γsL＝γL·cosθ
Owens-Wendt-Kaelble法：
γL(1+cosθ)/2(γdL)1/2＝(γds)1/2+(γps)1/2(γpL/γdL)1/2
以γL(1+cosθ)/2(γdL)1/2对(γpL/γdL)1/2作直线，由直线斜率可求得极性分量γps，截距可求得非极性分量γds，两者相加可得固体表面自由能。
1.6多重光散射
分散性考察
取20mL去离子水装入样品玻璃瓶中，分别取0.4g普通青黛(对比例2)和0.8g改性青黛(实施例1)和物理混合物粉末(对比例3)缓慢加入样品玻璃瓶，分别用Turbiscan Lab稳定性分析仪在恒温25℃条件下进行测量。每2min扫描一次样品，共扫描30min。
稳定性考察
分别将0.4g普通青黛(对比例2)和0.8g改性青黛(实施例1)和物理混合物(对比例3)倒入20ml去离子水中，用磁力搅拌器充分搅拌12h，后用多重光散射稳定性分析仪(Turbiscan Lab)进行测量。测量参数同上。
进一步采用沉降容积比实验验证改性青黛混悬液的稳定性。将2g普通青黛(对比例2)、4g改性青黛(实施例1)和4g物理混合物(对比例3)分别加入三个装有100mL去离子水的玻璃瓶中，并用磁力搅拌器充分搅拌12h。将三种混悬液置于带刻度的具塞试管中，记录混悬液原始高度H0，每两分钟记录一次沉降物高度，沉降体积比按F＝H/H0计算，绘制沉降容积比曲线。
1.7有效成分溶出
称取1g氯化钠，3.5ml盐酸，溶解并稀释至500ml去离子水，调节pH为1.2，制成模拟胃液，然后加入1％吐温80，制成溶出介质。分别称取10g普通青黛(对比例2)、改性青黛(实施例1)、青黛乳糖物理混合物(对比例3)于150ml溶出介质中搅拌，设定转速为100r·min-1，温度为37℃，分别于0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h取样，测定靛蓝、靛玉红含量。
2、实验结果
2.1改性青黛制备工艺
原辅料接触角测定结果见图2A，乳糖接触角远远小于青黛接触角，且乳糖亲水性随着研磨时间的增加呈现先增后降的趋势，这说明采用乳糖来对青黛进行亲水性改良是可行的，且不同研磨时间下乳糖的亲水性不同。
进一步由图2B可以看出，乳糖研磨2分钟时所制备的改性青黛接触角越小，亲水性最佳，而随着乳糖研磨时间的增加，接触角反而增加，这可能是因为随着乳糖研磨时间的增加，乳糖粒径逐渐变小，更易附着在青黛表面。然乳糖粒径越小，比表面积越大，表面能越高，越容易发生团聚。故选择最佳乳糖研磨时间为2分钟。
进一步如图2C所示，青黛亲水性随乳糖比例的增加而增加，然当乳糖/青黛比例大于1后，亲水性增加幅度减小，且乳糖用量增加亦会导致成本以及服用量的增加，综合工艺以及成本因素，取乳糖与青黛1：1为宜。
结果如图2D所示。随共研磨时间的增加，改性青黛接触角呈先降后增的趋势，于第6分钟时接触角最小。这可能是因为随着共研磨时间的增加，振动磨的剪切力使得青黛粉碎成小粒子，使青黛表面活性增大，而后乳糖逐渐包覆在青黛表面，然共研磨时间过长则青黛反包覆于乳糖表面，亲水性有所下降。
总体而言，使用乳糖通过振动研磨方式对青黛进行改性后，青黛的亲水性相比于未改性青黛都有明显提升，其中，以“乳糖单独研磨2min后，以1:1的重量比例与青黛共研磨6min”为最优选的制备条件。
2.2粉体学性质表征
2.2.1粒度
粒度测定结果见表1。由表1可知，物理混合物的粒径大于普通青黛和改性青黛，改性青黛的d0.1和d0.9均小于普通青黛。这可能是因为乳糖与青黛共研磨过程中，乳糖对青黛具有助磨作用，使得青黛整体粒径减小，粒径的减小有助于增加青黛微粒在混悬液中的悬浮性。而d0.5大于普通青黛，可能是乳糖对青黛进行包覆的结果。这些粒径的变化情况可能是乳糖的助磨和包覆作用共同的结果
表1青黛改性前后粒径测定结果
2.2.2比表面积及孔隙率测定
图3(A-D)显示了乳糖、普通青黛、改性青黛、物理混合物的氮吸附等温线，从图中可以看出各样品的吸附等温线均属于II型吸附等温线，其表现类似于同时含有大孔和中孔的多孔介质，氮分子首先在极低的压力下扩散到微孔中形成单层吸附，随相对压力的继续增加，以冷凝状态吸附在随后的层中，达到饱和蒸汽压时，吸附层无穷多。从吸附等温线获得的BET表面积如图3E所示，普通青黛比表面积较乳糖、改性青黛、物理混合物大，氮气吸附用量亦越大。图3F、3G显示了各样品的孔径与孔容，改性青黛孔径较普通青黛、物理混合物大，孔容则普通青黛最大，这表明改性青黛相较于普通青黛拥有更少的微孔数量和更小的孔径容量，不容易捕获和储存气体分子，增加了微粒浸入水中的能力。
2.2.3松密度与振实密度
测定结果见图3H。由图可知，普通青黛、改性青黛、物理混合物三者密度相差不大，改性青黛密度稍低于另外两者。密度的降低有利于减缓药物微粒在混悬剂中的沉降速度。
2.3微观性质表征
2.3.1电镜扫描
电镜扫描结果显示乳糖呈晶状结构，且表面附着有碎裂的小颗粒，边缘的顿圆状态提示乳糖在振动磨中受热软化；普通青黛表面粗糙，疏松多孔；改性青黛表面附着有呈片状的乳糖，这是由于乳糖与青黛在共研磨过程中，小颗粒的乳糖附着在青黛表面，在摩擦受热和剪切的条件下乳糖软化并粘连嵌合在青黛表面；物理混合物同时包含有疏松多孔的青黛和较平整的乳糖。
2.3.2表面元素分析
由图4A和表2可知，乳糖O元素接近100％，改性青黛和物理混合物的Si、Ca、Mg元素均小于普通青黛，O元素大于普通青黛。这是由于物理混合物与改性青黛中的乳糖对元素的摄取产生了影响，导致能谱仪所获取的青黛表面的Si、Ca、Mg元素有所下降。
表2青黛改性前后的表面元素分布
2.3.3红外光谱
如图4B所示，普通青黛与乳糖的特征吸收峰存在差异。普通青黛在3600cm-1处有特征吸收峰，而乳糖于2900cm-1、890、910cm-1处有较尖锐的吸收峰，此外，乳糖在2000～2200cm-1处有较宽的吸收峰。上述差别可用于乳糖与普通青黛的对比。改性青黛与物理混合物在上述波长段内均有吸收，即同时具有青黛和乳糖的特征。
2.4亲水性考察
2.4.1表面润湿性对比与接触角
表面润湿性结果如图5A所示。普通青黛与物理混合物几乎全部漂浮于液面上而未进入水中，改性青黛则快速浸入水中呈混悬状态，说明改性青黛在水中的润湿性与分散性强于普通青黛和物理混合物。接触角结果如图5B所示，改性青黛接触角小于普通青黛和物理混合物，即青黛经改性后亲水性增加。
2.4.2极性分量、非极性分量、表面自由能
极性分量反映了表面分子间偶极和氢键的相互作用，非极性分量反映了分子间色散力的作用。表3展示了各探测液的极性分量、非极性分量以及表面自由能，图5C为普通青黛、改性青黛及物理混合物在三种探测液中的接触角，其中改性青黛在三种探测液中的接触角均小于普通青黛与物理混合物，图5D为各样品的极性分量、非极性分量以及表面自由能值。改性青黛的极性分量与表面自由能均大于普通青黛和物理混合物，非极性分量小于普通青黛和物理混合物，即在一定程度上说明了改性青黛亲水性优于普通青黛和物理混合物。
表3探测液的极性分量、非极性分量以及表面自由能(mJ/m2)
2.4.3普通青黛、改性青黛、物理混合物分散性与稳定性研究
2.4.3.1普通青黛、改性青黛、物理混合物在水中的分散性研究
结果如图6A和6B。普通青黛样品瓶底部的透射光强度(T％)约为100％，中部和顶部T％约为85％和0％；物理混合物中部透射光强在70％～80％间，底部透射光强在90％左右，说明普通青黛和物理混合物绝大多数漂浮与水面而未进入水中，故光束很容易透过样品中部和底部，而顶部透光性差。改性青黛样品透光强度在10％～60％间，这是因为改性青黛在水溶液中能得到很好的分散，水溶液中青黛分散颗粒的存在使得光束无法完全透过玻璃瓶，故改性青黛样品的透光率较普通青黛低。该结果说明了改性青黛在水中具有更好的分散性。
2.4.3.2普通青黛、改性青黛、物理混合物在水中的稳定性研究
由图6C中透射光强度变化可知，顶部透射光强度随时间增加而增加，说明顶部逐渐变澄清；由图6D中背射光散射图可知，中间部分的背散射光强度随时间延长而减小，说明中间部分溶液逐渐澄清；左侧的背散射光强度随时间延长而逐渐增大，说明溶液底部出现颗粒聚集。普通青黛底部扫描的背散射光，自第二次就与第一次相差较大，而改性青黛和物理混合物底部的背散射光强从第一次扫描开始之后逐渐增大，且改性青黛的变化程度较物理混合物小，这说明普通青黛在两次扫描之间快速沉降，在之后的扫描中可变化范围变小，而改性青黛在数次扫描间逐渐沉降，故背散射光强逐渐增加。同理，普通青黛中部的背散射光强变化较改性青黛和物理混合物快，其中改性青黛变化最缓，即说明改性青黛中部沉降较缓。综上，改性青黛在水中的稳定性较普通青黛好，沉降较普通青黛缓。
沉降容积比实验结果见图6E。实验结果表明改性青黛的沉降容积比小于普通青黛，故改性青黛混悬液较普通青黛混悬液更稳定。
2.4.4有效成分溶出度比较
结果如图6F和6G所示。由图可知，改性青黛靛蓝溶出含量高于物理混合物，而普通青黛靛蓝未检测出；改性青黛靛玉红溶出含量高于物理混合物和普通青黛。普通青黛因颗粒团聚而溶出不均，经改性后一方面增加了在水中的分散性，另一方面增加了药物颗粒的溶出面积，故有效成分的溶出效果更好且更均匀。
综上，本发明提供了一种以乳糖作为唯一辅料的青黛干混悬剂，改善了青黛的亲水性和稳定性，有利于青黛有效成分的溶出；并且降低了复杂辅料所带来的工艺制备难度，减少了多辅料带来的潜在危害风险，具有很好的应用前景。

Claims (9)

1.乳糖作为青黛干混悬剂的唯一辅料的应用。
2.一种青黛干混悬剂，其特征在于，由如下重量份数的原辅料制成：青黛1～4份，乳糖1～4份。
3.如权利要求2所述的青黛干混悬剂，其特征在于，由如下重量份数的原辅料制成：青黛1份，乳糖1份。
4.如权利要求2或3所述的青黛干混悬剂，其特征在于，所述青黛干混悬剂的粉末粒径为：d0.1＝1.8～2.3μm，d0.5＝13～14μm，d0.9＝86.5～87.5μm。
5.如权利要求4所述的青黛干混悬剂，其特征在于，按照如下步骤制备而成：
(1)取乳糖于振动磨中研磨1～4分钟；
(2)加入青黛，共研磨1～7分钟。
6.如权利要求5所述的青黛干混悬剂，其特征在于，步骤(1)所述研磨时间为2分钟；
和/或步骤(2)所述共研磨时间为6分钟。
7.权利要求2～6任一项所述的青黛干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)取乳糖于振动磨中研磨1～4分钟；
(b)加入青黛，共研磨1～7分钟。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述研磨时间为2分钟；
和/或步骤(b)所述共研磨时间为6分钟。
9.权利要求2～6任一项所述的青黛干混悬剂制备治疗小儿高热、结肠炎、银屑病和/或慢性粒细胞白血病的药物的用途。
CN202211538601.9A 2022-12-02 2022-12-02 一种青黛干混悬剂及其制备方法 Pending CN116036293A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211538601.9A CN116036293A (zh) 2022-12-02 2022-12-02 一种青黛干混悬剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211538601.9A CN116036293A (zh) 2022-12-02 2022-12-02 一种青黛干混悬剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116036293A true CN116036293A (zh) 2023-05-02

Family

ID=86124519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211538601.9A Pending CN116036293A (zh) 2022-12-02 2022-12-02 一种青黛干混悬剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116036293A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102018736A (zh) * 2010-11-19 2011-04-20 成都中医药大学 一种青黛饮片及其制备方法
CN102526124A (zh) * 2011-01-31 2012-07-04 成都科尔医药技术有限公司 一种中药粉体及其制备方法
WO2013182170A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate
CN103536633A (zh) * 2012-10-31 2014-01-29 成都科尔医药技术有限公司 一种亲水性青黛及其制备方法
US20200009210A1 (en) * 2016-12-20 2020-01-09 Seoul National University Hospital Pharmaceutical Composition Comprising Indigo Pulverata Levis Extract or Fraction Thereof as Effective Ingredient for Preventing or Treating Inflammatory Bowel Disease
CN113730588A (zh) * 2020-09-30 2021-12-03 成都中医药大学 一种亲水性青黛及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102018736A (zh) * 2010-11-19 2011-04-20 成都中医药大学 一种青黛饮片及其制备方法
CN102526124A (zh) * 2011-01-31 2012-07-04 成都科尔医药技术有限公司 一种中药粉体及其制备方法
WO2013182170A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate
CN103536633A (zh) * 2012-10-31 2014-01-29 成都科尔医药技术有限公司 一种亲水性青黛及其制备方法
US20200009210A1 (en) * 2016-12-20 2020-01-09 Seoul National University Hospital Pharmaceutical Composition Comprising Indigo Pulverata Levis Extract or Fraction Thereof as Effective Ingredient for Preventing or Treating Inflammatory Bowel Disease
CN113730588A (zh) * 2020-09-30 2021-12-03 成都中医药大学 一种亲水性青黛及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘剑云等: "青黛亲水性改性机理研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》, 15 June 2014 (2014-06-15), pages 18 - 19 *
孟胜男等主编: "《药剂学供药学专业用 第2版》", 31 July 2021, 北京：中国医药科技出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kaewprasit et al. Quality measurements
Kyzyma et al. Structure and toxicity of aqueous fullerene C 60 solutions
US5574150A (en) Excipient having high compactability and process for preparing same
Yoncheva et al. Functionalized mesoporous silica nanoparticles for oral delivery of budesonide
Goscianska et al. Overcoming the paracetamol dose challenge with wrinkled mesoporous carbon spheres
EP1249241A1 (en) Adsorbent for oral administration
CN110736813A (zh) 一种药物制剂体外释放度的测定方法
CN116036293A (zh) 一种青黛干混悬剂及其制备方法
CN110146500B (zh) 测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的方法
JP3672200B2 (ja) 経口投与用吸着剤
CN101849709A (zh) 一种新型选择性降害滤嘴材料及其制备方法
Solanki et al. In vitro release of l-arginine and cysteine from MCM-48: a study on effect of size of active biomolecules on release rate
Beliatskaya et al. Study on the solubility of ketoprofen from solid dispersions with polyvinylpyrrolidone
CN103536633A (zh) 一种亲水性青黛及其制备方法
Obiora-Okafo Performance of polymer coagulants for colour removal from dye simulated medium: Polymer adsorption studies
Sonawane et al. Development of microwave generated Nanocomposites for solubility enhancement of BCS class II drug
Imeson Studies of supported metal catalysts using high resolution secondary electron imaging in a STEM
Drozdova et al. Structural transformation of secondary silica inside the porous glasses according to electron microscopy and small-angle X-ray scattering
Tamilselvan et al. Developed Instrumental Exploration and Assessment of Siddha Formulation Eladhi Chooranam
Biju Preparation and assessment of clomiphene citrate liquisolid tablets for solubility enhancement
Pamudji et al. Improvement of gliclazide’s dissolution rate by using surface solid dispersion with avicel PH 101
US11246931B2 (en) Active pharmaceutical ingredient carrier and production method of the same
Zhang et al. Preparation, Characterization, and Evaluation of Mesoporous Silica Nanoparticles in Enhancing Oral Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs
Zheng et al. Design and Evaluation of Ginkgolides Gastric Floating Controlled Release Tablets Based on Solid Supersaturated Self-nanoemulsifying
JP4311923B2 (ja) 経口投与用肝疾患治療又は予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination