CN116036084A - 千金藤素在制备治疗冠状病毒感染患者的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提出了特定剂量范围的千金藤素(Cepharanthine，CEP)在制备治疗SARS‑CoV‑2感染的无症状或轻症患者药物中的用途。特定剂量范围的所述药物能够显著缩短感染患者清除SARS‑CoV‑2病毒的时间，且安全性良好。药物易于制备、使用方便且质量稳定，能够有效应用于SRAS‑CoV‑2病毒感染的治疗。

Description

千金藤素在制备治疗冠状病毒感染患者的药物中的用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及千金藤素在制备治疗SARS-CoV-2病毒感染患者，加速患者清除病毒，缩短病毒感染时间的用途。

背景技术

SARS-CoV-2病毒已显示出非常快速的变异速度，到目前为止，已出现了SARS-CoV-2的五个主要变异株(Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron)。目前奥密克戎变异株致病力明显降低但传染力明显增加，无症状和轻症感染者是目前及今后最主要的SRAS-CoV-2感染人群。SARS-CoV-2的快速变异以及目前抗病毒药物有限且昂贵，迫切需要寻找有效、广泛可用和廉价的广谱抗病毒药物使用于占病毒感染最大比例的无症状或轻症感染者。无症状感染者指SARS-CoV-2核酸或抗原检测阳性，但没有发热、咳嗽、咽痛、嗅味觉减退等临床症状的患者。轻症指SARS-CoV-2核酸或抗原检测阳性，同时出现发热、咳嗽、咽痛或嗅味觉减退等临床症状，但没有达到肺炎程度的患者。

千金藤素(Cepharanthine，CEP)的化学式为C₃₇H3₈N₂O₆，分子量606.71,CAS登录号为481-49-2，具有以下结构式：

作为一个从中药地不容或其它相关植物提取的化合物长期用于治疗各种疾病(包括白细胞减少症、脱发和蛇咬伤)，并显示出良好的安全性。在最近的一项药物疗效再发现研究中，通过高通量筛选确定CEP是一种潜在的SARS-CoV-2抗病毒药物。据文献报道，CEP能够与SARS-CoV-2的S蛋白结合，干扰S蛋白及其受体血管紧张素转换酶2(ACE-2)的相互作用，从而阻断病毒进入细胞。同时，SARS-CoV-2非结构蛋白13(Nsp13)对病毒基因组的复制十分重要，负责病毒的生存能力，CEP在抑制Nsp13-ATP酶(解旋酶)进而抑制病毒复制方面表现出抗病毒活性。文献报道，10mg/kg CEP治疗感染SARS-CoV-2的转基因小鼠5天后，可以明显降低小鼠体内SARS-CoV-2病毒的载量(Zhang S,Huang W,Ren L,等人，Comparison ofviral RNA-host protein interactomes across pathogenic RNA viruses informsrapid antiviral drug discovery for SARS-CoV-2.Cell Res 2022；32:9-23)。

研究表明CEP是一种具有多靶点作用途径的天然生物碱，用于治疗各种疾病。如CEP具有抑制核转录因子NF-kB激活、脂质过氧化、NO以及抑制细胞因子以抑制免疫系统过强的炎症反应用于粉尘诱发慢性炎症导致肺纤维化的矽肺治疗。CEP还具有促进骨髓组织增生，产生升高白细胞作用，而用于因肿瘤化疗、放疗引起的粒细胞缺乏症和其他原因引起的白细胞减少症。此外CEP还用于脱发和蛇咬伤的治疗(具体靶点未明)。在非临床研究中，CEP还发现具有抑制中性粒细胞与抗原提呈细胞的作用。目前尚无法获得CEP激活不同靶点功能途径所需的具体剂量，以及同一剂量的CEP激活的具体靶点有哪些。此外，不同靶点的不同功能和作用途径可能会互相抵消特定靶点取得的功能。譬如，CEP与SRAS-CoV-2病毒的两个位点直接结合可以抑制病毒复制，但CEP对机体免疫的抑制作用则阻碍了免疫系统对病毒的清除。文献报道，10mg/kg CEP除了上述报道可以抑制小鼠SARS-CoV-2的复制外，以往研究也报道了10mg/kgCEP对小鼠具有抑制免疫系统下调核转录因子NF-kB激活，降低免疫细胞表达炎症因子的作用(Samra,Yara A等人，Cepharanthine and Piperineameliorate diabetic nephropathy in rats:role of NF-κB and NLRP3inflammasome.Life sciences vol.157(2016):187-199)。众所周知，机体对病毒的清除由病毒本身复制和机体免疫系统对其清除速度共同决定。10mg/kg同一剂量的CEP通过不同靶点的作用，既可以抑制病毒复制，又抑制动物免疫系统不利于机体对其清除。因此，如何探索到某一剂量范围既能让千金藤素发挥抑制病毒复制的作用，又不导致免疫抑制抵消机体清除病毒的能力是业内尚未解决的问题。

由于动物与人体存在非常大的差异，在动物中探索到的剂量也无法直接应用于人体。因此，在已经验证安全的治疗剂量范围内，在人体临床研究中直接探索可有效加快人体对病毒的清除时间的合适CEP剂量范围用于SARS-CoV-2感染患者的治疗具有重要意义。

病毒清除时间(viral shedding time,VST)是评判一种药物是否有效抗病毒的重要指标。在临床研究中通常以开始服用药物至病毒转阴的时间来表示。药物干预后患者VST时间越短，表明药物促使机体清除病毒的时间越短，即抗病毒促进机体康复越有效。

感染同一种SARS-CoV-2的人群分为初次感染(De novo)和复阳(viral rebound病毒转阴后复发)。两者的病毒清除时间可能存在显著的不一致。CEP对上述两种不同患者是否能产生相同的抗病毒效果，目前无任何数据。

目前，对于SARS-CoV-2的治疗和病毒的体内清除仍然需要针对病毒的不同感染情况具有针对性和特异性的药物。

发明内容

因此，本发明提供了千金藤素在制备治疗SARS-CoV-2感染的药物的用途，特别是区别了对千金藤素特别敏感的SARS-CoV-2感染患者对象，提供了更好的在SARS-CoV-2患者中清除病毒感染的效果。

在本发明的一个方面，优选该患者是首次感染SARS-CoV-2的患者，优选是无症状或轻症患者。

在本发明的实施方案中，所述的千金藤素为提取自天然植物或人工合成的药物活性成分。优选为提取自天然植物的千金藤素活性成分。

在上述用途中，本发明所述的药物是以千金藤素作为药物活性成分制成的剂型，优选的，所述剂型为口服制剂，进一步优选口服制剂为片剂。所述片剂可以是根据常规技术制备的千金藤素制剂，例如适合口服的片剂、锭剂、丸剂、酏剂等，可以是市售产品，例如来自：云南白药集团大理药业(国药准字Z20026798)、文山七花有限责任公司等。

在本发明的一个优选实施方式中，药物可根据本领域常规方法或教科书，例如药典制备，所述药物可制备为给药剂量范围为连续5天口服千金藤素总量240-360mg。优选为48mg-72mg/天，连续5天口服；更优选为60mg/天，连续5天口服。进一步优选为20mg/次，一天三次口服，连续5天。在使用云南白药集团生产国药准字Z20026798的千金藤素片时可20mg/次，一天三次口服，连续5天。

在本发明的一个优选实施方式中，SARS-CoV-2感染患者，优选为距离诊断感染不超过5天的早期感染患者。

在上述用途中SARS-CoV-2病毒选自，包括但不限于：奥密克戎、野生型、alpha变异株、beta变异株、gamma变异株、delta变异株。优选奥密克戎变异株。

本发明的有益效果是：

发明人经过实验出乎意料地首次发现了千金藤素以特定剂量范围给予时(例如连续5天口服总量240-360mg范围内)，可以有效地缩短初次感染SARS-CoV-2无症状或轻症患者的病毒清除时间(VST)。而低于5天口服总量240mg的患者或者5天口服总量达到480-720mg，均无法有效缩短初次感染SARS-CoV-2无症状或轻症患者的病毒清除时间。本发明同时发现240-720mg的千金藤素对复阳的SARS-CoV-2患者无法有效缩短患者的病毒清除时间(VST)。证明了千金藤素对于SARS-CoV-2初次感染患者有特异性的缩短感染者清除病毒时间的效果。进而也减少了SARS-CoV-2患者传播病毒感染的风险。

发明人的实验结果表明，尽管有千金藤素在细胞水平及动物(小鼠)实验中具有显著的抑制SARS-CoV-2病毒复制的功能。但因CEP具有多靶点的激活作用，尤其可以对在清除病毒感染中发挥重要作用的免疫系统在某一剂量范围产生抑制作用，因此在人体研究中无法通过动物试验显示具抑制病毒复制作用直接预测千金藤素缩短感染SARS-CoV-2患者的病毒清除时间(VST)取得治疗疗效。我们的结果验证了上述观点：低于或高于特定剂量范围的千金藤素无法获得缩短机体清除病毒时间的有效抗病毒效果。只有在特定剂量范围的口服千金藤素才能有效缩短初次感染SARS-CoV-2患者的病毒清除时间。我们的结果同时也表明千金藤素的有效抗病毒疗效仅适用于初次感染SARS-CoV-2患者，而非病毒核酸转阴后再次复阳的患者。上述特定剂量范围以及该剂量范围药物仅对初次感染患者而非所有感染患有效性的特征，是通过体外细胞实验或动物实验结果无法预测和推断的。特定剂量范围的千金藤素以及只针对初次感染人群而非感染后复阳的患者才会促进人体产生缩短清除病毒时间的治疗疗效，是本发明具有新颖性和创造性之处。

本发明中提供的千金藤素易于制备、使用方便且质量稳定，能够有效应用于SARS-CoV-2毒感染的治疗。

具体实施方式

本发明可通过后续对于本发明一些实施方案描述以及其中所包括的实施例的详细内容而更容易被了解。

在进一步叙述本发明之前，应明了本发明不会被局限于所述特定实施方案中，因为这些实施方案必然是多样的。亦应明了本说明书中所使用的用语仅是为了阐述特定实施方案，而非作为限制，因为本发明的范围将会被仅仅界定在所附的权利要求中。

除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包含”及其他形式的使用是非限制性的。

为了本发明可以更容易地理解，选择的术语在下文定义。

所述的“SARS-CoV-2”目前已经被世界卫生组织正式命名为SARS-CoV-2。

所述的“SARS-CoV-2感染”是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引发的感染性疾病，世界卫生组织将其命名为“Corona Virus Disease 2019”，缩写为“COVID-19”。

所述“治疗SARS-CoV-2感染”的用途包括缩短被SARS-CoV-2感染人群对病毒的清除时间，具体为缩短服药开始至病毒清除的时间(viral shedding time，VST)。除了VST作为主要评价指标表明药物抗病毒疗效外，还通常使用首次发现病毒感染至病毒清除的时间(turning negative time，TNT)作为次要评价指标。以反映药物对人体感染病毒后整个病程时间的影响。

本发明中所述的治疗SARS-CoV-2感染的适用对象优选对SARS-CoV-2核酸检测初次阳性的患者。

本发明中所述的预防新型冠状病毒性疾病的适用对象优选已经首次感染SARS-CoV-2的无症状或轻症患者。无症状感染者定义为SARS-CoV-2核酸或抗原阳性但尚无明显症状(包括发热、咳嗽、咽痛、嗅味觉减退或消失)、非肺炎患者。轻症患者指具有明显发热、咳嗽、咽痛、嗅味觉减退或消失等临床症状的非肺炎SARS-CoV-2感染者。

本文中的“减少病毒传播的风险”是指缩短SARS-CoV-2感染患者的病毒清除时间，可以减少病毒传播的风险。

患者人种泛指所有人种，包括但不限于黄种人、白种人、黑种人和红种人或上述人种的混血人种。

千金藤素可以直接从天然植物中提取，也可人工合成。本发明优选从天然植物中提取的千金藤素。

本发明优选口服剂型的千金藤素。优选目前在中国已上市的千金藤素片剂，分别来自四家药厂，包括云南白药集团大理药业(国药准字Z20026798)、文山七花有限责任公司等。

千金藤素口服片剂包装为10mg/片，20mg/片，30mg/片，或60mg/片，优选20mg/片。

实施例

由于全球目前并无任何一项有关CEP治疗SARS-CoV-2感染患者疗效的临床研究，因此无法确定可以激活多个靶点的CEP能否成为一款有效缩短感染SARS-CoV-2患者病毒清除时间的抗病毒药物。也无法得知是否存在一定剂量范围内的CEP才能有效缩短感染SARS-CoV-2患者病毒清除时间。因此为获得CEP能否成为一款有效治疗SARS-CoV-2感染者药物的证据，需要一项具科学设计、可信度高的人体临床试验。因此在2022年春夏季SARS-CoV-2感染在上海流行发病期间，由申请人启动了一项探索CEP具有促进SARS-CoV-2感染患者清除病毒疗效有效剂量的临床研究。研究设计以在上海方舱医院接受治疗的无症状和轻症SARS-CoV-2感染患者为研究人群，采用两种不同剂量的CEP连续5天口服干预为手段，以病毒清除时间(VST)作为研究主要终点，以服用安慰剂患者为对照组，针对初次感染和复阳的SARS-CoV-2患者利用中央随机化进行分层随机化。并通过盲法科学评估CEP对SARS-CoV-2初次感染患者和病毒复阳患者的抗病毒效果。

研究选用云南白药集团生产的千金藤素片剂(20mg/片)作为治疗药物。通过定量PCR检测经鼻、咽拭子采样样品的SARS-CoV-2核酸Ct值来判断患者是否被病毒感染以及在感染者鼻咽部病毒水平。千金藤素片或安慰剂于给药后第三天、第五天以及第五天后续的每一天直至病毒清除进行鼻、咽拭子采样核酸检测。核酸检测SARS-CoV-2病毒的ORF1 ab及N基因的Ct值。按WHO的规定，以ORF1ab及N基因任一Ct值＜35为感染阳性，Ct值越小代表病毒水平越高。连续两次(每次采样间隔＞24小时)ORF1 ab及N基因Ct值均＞35代表SRAS-CoV-2被患者机体清除。清除时间(又名病毒转阴时间)为连续两次核酸检测Ct＞35时第一次检测时间点。

核酸检测均在官方认证的核酸检验所内完成。

临床研究概况介绍：

2022年5月31日至7月24日，针对SARS-CoV-2首次感染早期(感染后1-5天间)的无症状或轻症患者开展了一项研究者发起(IIT)的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，临床研究地点为中国上海的两个方舱医院。患者分为初次感染SARS-CoV-2(De novo)以及病毒病毒转阴又再次复阳(viral rebound)的患者。对初次感染及病毒复阳患者进行分层随机，按1:1:1比例分配至低、高剂量CEP及安慰剂组。给药为连续5天。患者包括青少年、成年及老年患者，性别包括男性与女性。但不包括孕妇。

低剂量CEP组为每8小时口服20mg CEP(一天三次，每日口服60mg)，5天口服总量为300mg。高剂量CEP组为每8小时口服40mg CEP(一天共三次，每日口服120mg)，5天口服总量为600mg；安慰剂为每8小时口服一次，一天三次，连续5天，CEP总量为零。

其中完成5天疗程总量80％-120％的患者按临床研究规范要求被判定为药物依从性良好患者。具体而言，低剂量CEP组5天服用药物总量在240-360mg以及高剂量CEP组5天服用药物总量在480-720mg被判定为依从性良好患者。服用药物5天总量低于80％患者为依从性不佳患者。具体而言，低剂量5天服药低于240mg以及高剂量5天服药未达到480mg者被判定为依从性不佳患者。

本临床主要终点指标是病毒清除时间(VST)，为开始服用第一剂药物至病毒转阴的时间(天)。病毒转阴时间定义为连续两次核酸检测Ct＞35时第一次检测时间点。

疗效分析人群为改良意向治疗(mITT)集人群(包含依从性良好和不良患者)和符合方案(PPS)数据集人群(仅包括依从性良好的人群)。药物安全性评价分析人群为所有服用最少一次研究用CEP药物的参与者，即安全性分析(SS)数据集。

本研究最终入组了188例初次感染SARS-CoV-2的患者。188例初次感染患者随机被分配至低剂量CEP组(300mg/5天，即60mg/天x5天)(n＝68)、高剂CEP组(600mg/5天，即120mg/天x5天)(n＝65)和安慰剂组(n＝55)。其中药物依从性良好患者并被纳入PPS集。因药物依从性良好被纳入PPS集分析的低剂量CEP(5天总量介于240-360mg)、高剂量CEP(5天总量介于480-720mg)及安慰剂三组中依次为52、57、43例。所有患者均完成28天随访。

此外，本研究入组了93例病毒复阳患者，随机化分组后被分配至低剂量300mg/5天CEP(n＝34)、高剂量600mg/5天CEP(n＝29)和安慰剂组(n＝30)。纳入PPS的患者在三组中一次为33、29、、28例。

初次感染患者中，轻症SARS-CoV-2感染患者在高剂量CEP组、低剂量CEP组和安慰剂组所占的比例分别为67.7％(44/65)、61.8％(42/68)、60.0％(33/55)；病毒复阳患者中，轻症SARS-CoV-2感染患者在三组所占比例分别为10.3％(3/29)、11.8％(4/34)、6.7(2/30)。初次感染患者的低、高剂量CEP组与安慰剂组患者的基线如年龄、性别、轻症所占病例、慢性基础疾病比例、疫苗接种比例等相比没有统计学差异。复阳患者低、高剂量CEP组与安慰剂组患者的上述基线同样没有统计学差异。

药物疗效分析：

(一)CEP对初次感染SARS-CoV-2患者的药物疗效评价

1.在药物依从性良好的初次感染的人群中，低剂量CEP(5天总量240-360mg)(n＝52)、高剂量CEP(5天总量480-720mg)(n＝57)和安慰剂对照组(n＝43)的病毒清除时间(VST)分别为、4.85天(95％CI 4.12至5.58)、5.63天(95％CI 4.86至6.41)及5.72天(95％CI 4.69至5.75)。

与安慰剂相比，低剂量CEP组的VST显著缩短0.87天达到统计学差异(差异＝-0.87，95％CI-2.14至0.39；HR＝1.56,95％CI 1.03至2.37；p＝0.035)。表明连续5天内口服千金藤素总量240-360mg，可以有效缩短无症状或轻症患者SARS-CoV-2病毒清除时间。结果如表1所示。

而与安慰剂对照组相比，高剂量CEP组则无显著差异(差异＝-0.09，95％CI-1.38至1.20；HR＝1.11,95％CI 0.73至1.68，p＝0.619)。表明连续5天内口服千金藤素总量480-720mg，无法有效缩短无症状或轻症患者SARS-CoV-2病毒清除时间。结果如表1所示。

亚组分析

与安慰剂对照组相比较，依从性良好的低剂量CEP治疗组中的无症状亚组与轻症患者的VST无统计学上显著性差异。表明低剂量CEP(5天总量240-360mg)对无症状初次感染患者的疗效与对轻症初次感染者疗效无差异。

与安慰剂对照组相比较，依从性良好的低剂量CEP治疗组中青少年、成年及老年患者亚组间VST无统计学上显著性差异。同样男性与女性亚组也无统计学差异。

进一步分析低剂量CEP治疗组中依从性不佳患者(5天总量小于240mg)的疗效。初次感染患者低剂量CEP治疗组中依从性不佳合计16人，VST为5.56天(95％CI 4.21至6.92)。与安慰剂相比，VST无显著性差异(差异＝-0.22，95％CI-1.85至1.41，HR＝1.14，p＝0.659)。表明千金藤素口服总量5天少于240mg无法有效缩短患者机体对病毒的清除时间。结果如表1所示。

表1不同剂量CEP治疗SARS-CoV-2初次感染患者的疗效

1.病毒清除时间用RMST计算。

2.COX回归分析中生存函数估计方法为Efron法，纳入的因素：有无基础疾病、年龄(年龄组＞60岁或≤60岁)、性别(男性与女性)、症状(无症状或轻症感染者)、入组距本次首阳时间(连续变量)。

3.p值用cox风险回归模型计算。

(二)CEP对SARS-CoV-2核酸转阴后再次复阳患者的药物疗效评价

在病毒复阳的人群中，VST在药物依从性良好的低剂量CEP(n＝33)、高剂量CEP(n＝29)和安慰剂对照组(n＝28)分别为2.45天(95％CI 1.97至2.93)、2.41天(95％CI 2.13至2.70)、2.37天(95％CI 2.07至2.67)，高剂量CEP和低剂量CEP与安慰剂组相比，均无统计学差异。

安全性分析

本研究中高剂量组CEP、低剂量组CEP和安慰剂对照组均未发生严重不良事件。三组的不良事件总发生率相似，无统计学差异。

小结：

上述结果表明，对于初次感染SARS-CoV-2患者，口服千金藤素5天总量240-360mg范围内可以明显缩短患者的病毒清除时间。而口服千金藤素5天总量低于240mg或在480-720mg范围内却无法有效缩短初次感染患者的病毒清除时间。对于SARS-CoV-2感染清除后再次复阳患者，无论5天总量240-360mg还是480-720mg范围的口服CEP均无法缩短患者的病毒清除时间。

同时研究表明无论低、高剂量组CEP的不良反应和严重不良反应与安慰剂对照组比较无显著性差异。药物具有良好的安全性。

上述结果明确显示，千金藤素有效治疗初次感染的无症状或轻症SARS-CoV-2感染患者，缩短其病毒清除时间具有特定剂量范围。本发明通过5天连续口服千金藤素总量＜240mg、240-360mg以及480-720mg清除病毒时间(VST)与口服安慰剂对照组比较，首次探明了只有5天连续口服千金藤素在240-360mg范围内才能有效缩短初次感染SARS-CoV-2患者的病毒清除时间，达到有效抗病毒的治疗效果。

本发明也发现千金藤素上述剂量范围对病毒核酸转阴后复阳患者无效。复阳是前次机体感染SARS-CoV-2病毒转阴后再次检测到病毒DNA。有文献报道复阳患者核酸检测到的DNA一部分为DNA片段，而非病毒整体。因此，有观点认为复阳患者是没有传染性的，只是敏感的核酸测定检测到了病毒的片段。因此，部分复阳患者并无传染风险。如本说明书所证明的，千金藤素能够迅速清除初次感染患者体内的SARS-Cov-2病毒，特别是奥密克戎毒株，对于SARS-coV-2传播控制有积极意义。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.千金藤素(Cepharanthine，CEP)在制备治疗SARS-CoV-2感染患者的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于治疗SARS-CoV-2首次感染患者。

3.根据权利要求2所述的用途，所述治疗作用表现为加速感染患者对SARS-CoV-2的清除，缩短患者清除病毒感染的时间。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，所述的千金藤素为提取自天然植物或人工合成的药物活性成分，化学式为C₃₇H₃₈N₂O₆，其结构式如下：

优选为提取自天然植物的千金藤素活性成分。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于以千金藤素作为药物活性成分制成的剂型；优选地，所述剂型为口服剂型，包括但不限于片剂和胶囊；更优选，所述口服剂型为片剂。

6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，所述药物制备为如下给药的剂量：连续5天口服给药，千金藤素总量为240-360mg。优选为48mg-72mg/天，连续5天口服；更优选为60mg/天，连续5天口服；进一步优选为20mg/次，一天三次口服，连续5天。

7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述SARS-CoV-2感染患者为感染SRAS-CoV-2的无症状或轻症患者。

8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其中所述SARS-CoV-2感染患者为首次感染SARS-CoV-2的患者。

9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，在首次SARS-CoV-2核酸检测阳性或抗原检测阳性后5天以内(包括第五天)给予药物。

10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，所述SARS-CoV-2病毒选自：奥密克戎、野生型、alpha变异株、beta变异株、gamma变异株、delta变异株，优选奥密克戎变异株。