CN116018132A

CN116018132A - 软明胶胶囊

Info

Publication number: CN116018132A
Application number: CN202180055546.5A
Authority: CN
Inventors: 热姆·莫斯科索德尔普拉多; 卡蒂亚·乌尔索; 埃琳娜·佩雷斯埃尔南多
Original assignee: Italfarmaco SA
Current assignee: Italfarmaco SA
Priority date: 2020-06-24
Filing date: 2021-06-24
Publication date: 2023-04-25
Also published as: AU2021298145A1; JP2023530747A; KR20230027221A; US20230263736A1; MX2022016593A; CA3182980A1; BR112022026443A2; EP4171519A1; WO2021260093A1

Abstract

本发明涉及软明胶胶囊，涉及所述软明胶胶囊作为食品补充剂、膳食补充剂和健康补充剂的用途，涉及用于制备所述软明胶胶囊的方法，涉及用于医学的软明胶胶囊，以及涉及用于治疗和/或预防疾病或病理状况的软明胶胶囊。

Description

软明胶胶囊

技术领域

本发明涉及包含甘油磷酸胆碱和至少有必需不饱和脂肪酸的软明胶胶囊。

背景技术

胆碱是神经递质合成、脂质生物合成和转运、解毒机制以及膜代谢所需的维生素样必需营养物。(Zeisel et al,Nutr.Rev.2009November；67(11):615–623)。例如，身体需要胆碱来合成磷脂酰胆碱和鞘磷脂，这两种主要磷脂对细胞膜至关重要。因此，胆碱不足可导致肌损伤、肝损伤和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD或肝脂肪变性)。以下群体是最可能需要胆碱的那些：妊娠女性、有某些遗传改变的人和需要全胃肠外营养的患者。临床前研究显示，胆碱是胎儿的脑、神经管和整个神经系统的发育所必需的(Mudd et al,Curr Dev Nutr 2018；2)。处于膳食胆碱摄入最低四分位数的妊娠女性(与处于最高四分位数的女性相比)生下患有神经管缺陷的婴儿的风险为四倍高。此外，母体摄入胆碱对胎儿的神经发育有影响，尤其是改善婴儿和儿童的视觉记忆、处理速度、注意力和较好的表现。对于母亲，也需要足够地摄入胆碱以支持胎盘功能(Mun et al,Nutrients 2019,11,1125；Korsmo et al,Nutrients 2019,11,1823)。另外，在哺乳期间，胆碱在母乳中产生并且保持促进婴儿的生长和发育(Korsmo et al,Nutrients 2019,11,1823)。因此，在妊娠女性和哺乳女性中胆碱需求提高，并且推荐的每日摄入量较高。重要的是，流行病学研究已强调了妊娠女性和哺乳女性群体中胆碱摄入的缺乏，因此，证明了设计包含胆碱的食品补充剂或药物制剂是合理的(Davenport et al,J NutrBiochem.2015Sep；26(9):903-11；EFSAReport,16Aug 2017)。胆碱天然存在于一些食物中，并且也可作为仅含胆碱的膳食补充剂和在一些多种维生素/多种矿物质产品中可用。膳食补充剂中胆碱的形式通常包括酒石酸氢胆碱(choline bitartrate)、磷脂酰胆碱和卵磷脂。

二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)是脑通过调节神经发生、影响神经传递和促进突触活性来发挥功能所需的。另外，DHA参与对人健康重要的另一些生理过程，包括细胞信号传导、脂质代谢和细胞膜功能，并且对眼的发育和功能是重要的(Mun et al,Nutrients 2019,11,1125)。DHA对健康妊娠以及对胎儿和儿童的发育特别重要。在妊娠期间，足够的DHA补充降低了早产、低出生体重、围产期死亡或需要新生儿重症监护的风险(Middleton et al,Cochrane Database of Systematic Reviews2018,Issue11.Art.No.:CD003402)。胎儿发育期间的母体DHA状态可对整个生命期间脑和眼健康产生持久影响。实际上，建议在生命的前1000天期间准确地确保足够的DHA摄入，因为DHA对正常视力和脑发育是必需的(Mun et al,Nutrients 2019,11,1125)。

食品补充剂作为浓缩的营养物来源变得越来越受欢迎。它们包含宽范围的营养物和具有营养或生理作用的另一些成分，并以“剂量”形式(例如以经测量剂量的丸剂、片剂、胶囊剂、液体剂)销售。食品补充剂旨在校正营养不足、维持某些营养物的足够摄入、或支持特定的生理功能。

然而，由于难以在患者可接受尺寸的胶囊中包含足够量的胆碱，并且另外地由于胆碱(特别是与其他化合物例如维生素和矿物质组合时)的一些来源随时间的稳定性低，因此开发包含胆碱的食品补充剂或药物是具有挑战性的。因此，明确需要新的胶囊形式的包含胆碱的膳食补充剂或药物，其具有适当尺寸、高的随时间稳定性和降低的制造成本。

发明内容

与其他施用方式相比，通过经口途径使用软胶囊具有非常容易吞咽、没有味道和气味以及能够保护填充物免受氧化和降解的优点。然而，开发软胶囊形式的包含胆碱的制剂具有挑战性。

一方面，所述化合物的一些来源(如卵磷脂或磷脂酰胆碱)的胆碱贡献相对于其总质量是非常小的。因此，为达到足够量的胆碱而添加的这些胆碱来源的量使得胶囊巨大且难以吞咽。当胶囊中还必须包含大量的其他活性成分(例如不饱和脂肪酸和/或维生素和矿物质的来源)时，该缺点特别相关。另外，在这些复杂的混合物中可发生不期望的化学相互作用，这可导致稳定性降低，并因此降低营养物的效力。

另一方面，胆碱的另一些来源(例如酒石酸氢胆碱)当被包封在软胶囊，尤其是软明胶胶囊中时可以是特别不稳定的。大多数情况下，软胶囊在储存条件下可破裂和/或遭受形状和颜色变化。另外，甘油磷酸胆碱与胆碱的另一些来源一样是高度吸湿性化合物，这导致了技术和稳定性问题，特别是当其在组合物中大量存在时。因此，需要昂贵且复杂的制造方法来制备填充有胆碱的软胶囊。

出乎意料的是，本发明的作者已经发现，在软明胶胶囊填充中使用甘油磷酸胆碱(choline glycerophosphate，GPC)作为胆碱的来源允许使用合理量的GPC来实现足够量的胆碱，并且尽管其具有高吸湿性但在储存下仍引起改善的胶囊稳定性。即使当甘油磷酸胆碱与另一些化合物(特别是不饱和脂肪酸、维生素和/或矿物质)一起存在于填充胶囊的组合物中时，胶囊的物理和感官稳定性也得以维持。另外，虽然由GPC吸附的水的存在可直接或通过促进组分之间的相互作用(例如氧化还原反应)导致降解，但活性成分的化学稳定性也得以维持。

因此，本发明涉及包含含有甘油磷酸胆碱的填充物的软明胶胶囊、涉及软明胶胶囊作为食品或膳食补充剂的用途、涉及用于医学的软明胶胶囊、以及涉及用于制备软明胶胶囊的方法。

因此，根据第一方面，本发明涉及软明胶胶囊，其包含：

a)软明胶胶囊壳；以及

b)胶囊填充组合物，所述胶囊填充组合物包含：

-50至1000mg的甘油磷酸胆碱，

-至少有必需不饱和脂肪酸；和

-至少有湿度敏感性维生素。

本发明的另一方面涉及如上限定的软明胶胶囊作为食品补充剂、膳食补充剂、健康补充剂或营养品的非治疗性用途；特别是对于患有或可能患有胆碱和/或DHA和/或维生素不足的对象；特别是在妊娠女性、哺乳女性、胎儿、婴儿或儿童中。

根据另一方面，本发明涉及如上限定的软明胶胶囊，其用于医学，特别是预防医学和/或预防健康。

本发明的另一方面涉及如上限定的软明胶胶囊，其用于治疗和/或预防与胆碱和/或DHA和/或维生素不足相关的疾病或病理状况，特别地其中患有或可能患有所述疾病或病理状况的对象是妊娠女性、哺乳女性、胎儿、婴儿或儿童。

在一个实施方案中，软明胶胶囊用作食品补充剂、膳食补充剂、健康补充剂或营养品。

本发明的另一方面涉及用于制备本发明的软明胶胶囊的方法，所述方法包括：

a)制备胶囊填充组合物，其包含：

-50至1000mg的甘油磷酸胆碱，

-至少有必需不饱和脂肪酸；和

-至少有湿度敏感性维生素；

b)形成软明胶胶囊壳；

c)用步骤a)的胶囊填充组合物填充软明胶胶囊壳以获得软明胶胶囊，以及

d)干燥步骤c)中获得的软明胶胶囊。

本发明的另一任选的方面涉及可通过其具体实施方案的任一项中的本发明方法获得的软明胶胶囊。

附图说明

图1示出了在25℃和60％RH下储存24个月之后包含软明胶胶囊的泡罩。

图2示出了破裂的软明胶胶囊泡罩的图像。

图3示出了破裂的包含酒石酸氢胆碱的软明胶胶囊的壳的图像。

图4示出了明胶胶囊的图像，其中胶囊壳的颜色已改变。

具体实施方式

关于本说明书中使用的术语，除非另有定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当明确，但是，在有任何潜在的歧义的情况下，本文中提供的定义优先于任何词典或外部定义。

本文中使用的术语“约”或“大约”意指指定值的略微变化，优选指定值的10％内的变化。然而，术语“约”或术语“大约”可意指较高的变化容差(tolerance)，这取决于例如所使用的实验技术。指定值的所述变化由本领域技术人员理解并且在本发明的上下文内。此外，为了提供更简洁的描述，本文中给出的一些定量表达未用术语“约”限定。其被理解为，无论是否明确使用术语“约”，本文中给出的每个量都意在指实际的给定值，并且其还意在指这样的给定值基于本领域普通技术人员可合理推断的近似值，包括对于这样的给定值由于实验和/或测量条件而导致的等效值和近似值。

在本发明的上下文中，术语“重量％”意指重量百分比；除非文中另有说明，否则其通常表示为关于胶囊的总重量。

软明胶胶囊

根据第一方面，本发明涉及软明胶胶囊，其包含：

a)软明胶胶囊壳；以及

b)胶囊填充组合物，所述胶囊填充组合物包含：

-50至1000mg的甘油磷酸胆碱，

-至少有必需不饱和脂肪酸；和

-至少有湿度敏感性维生素。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊的总重量为300至2000mg；优选500mg至1900mg；更优选800至1800mg。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊包含甘油磷酸胆碱，其量为50至1000mg；特别是50至900mg；更特别地是60至800mg；优选70至700mg；更优选100至600mg。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊包含至少有必需不饱和脂肪酸，其量为50至900mg；优选70至700mg；更优选100至500mg；优选至少有DHA。

胶囊壳

本发明的软明胶胶囊包含软明胶胶囊壳。术语“软胶囊”在本领域中是公知的，并且是指具有软胶囊壳的胶囊，其与由刚性壳构成的硬胶囊相对。在本发明中，软胶囊是软明胶胶囊，其中壳在其组成中包含明胶。软胶囊壳通常可通过形成包含不同比例的明胶、水和增塑剂的混合物，并随后将它们干燥来制备。软明胶胶囊可以是由明胶产生的单个容器(case)，而不是连接在一起的两半。另外，它们可用于其中活性成分被溶解或分散的基于油的溶液。可使用相同的机器作为单一过程的一部分来制备和填充软明胶胶囊。与软胶囊形式不同，硬明胶胶囊通常由主体和盖两部分构成。这种形式的胶囊通常容纳散剂形式、丸粒剂或预制微片剂形式的干成分。硬明胶胶囊的主体可以首先填充活性成分与所使用的任何赋形剂的混合物，并随后使用手动或自动压机用盖封闭。

软明胶胶囊壳可以是被批准用于药物或营养用途的那些中的任一者，优选地由明胶、至少增塑剂和任选地成分(例如乳浊剂、矫味剂和着色剂)制成。

适合于制备本发明的软明胶胶囊的软明胶胶囊壳的明胶是经地方当局批准用于药物或营养用途的那些中的任一者。这些明胶主要有两种不同类型：碱性(B型)或酸性(A型)，其具有中等凝胶强度(中等Bloom，例如150至200Bloom)。这两种类型可以组合使用或单独使用。A型明胶的一些非限制性实例是猪皮明胶、酸性皮明胶(hide gelatin)和鱼明胶。明胶B的一些非限制性实例是经石灰处理的骨明胶、经石灰处理的皮明胶和牛皮明胶。

在一个具体实施方案中，本发明的软明胶胶囊的软明胶胶囊壳包含：明胶B，优选牛明胶；和/或明胶A，优选猪皮明胶或鱼明胶。

在一个实施方案中，本发明的软明胶胶囊包含明胶，其量为50至500mg；优选100mg至350mg。

在一个实施方案中，本发明的软明胶胶囊包含明胶，其量为软明胶胶囊总重量的5至30重量％；更优选10至25重量％；甚至更优选约15重量％或约20重量％。

在一个实施方案中，软胶囊壳还包含选自以下的增塑剂：甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、及其混合物；优选选自甘油、山梨醇和丙二醇的增塑剂；更优选甘油和/或山梨醇。

在一个实施方案中，本发明的软明胶胶囊包含增塑剂，其量为5至300mg；优选10至150mg。

在一个实施方案中，本发明的软明胶胶囊包含增塑剂，其量为软明胶胶囊总重量的1至20重量％；更优选2至10重量％。

在一个实施方案中，软胶囊壳还包含乳浊剂和/或着色剂；优选着色剂。

在本发明的上下文中，术语“乳浊剂”涉及可以添加至软明胶胶囊壳中以使壳不透明并因此保护软胶囊填充组合物免受光的试剂。合适的乳浊剂是本领域已知的，并且包含二氧化钛、滑石等。

在一个具体实施方案中，软胶囊壳不包含乳浊剂，优选地其不包含二氧化钛。

在本发明的上下文中，术语“着色剂”涉及可以添加至软胶囊壳中以给予壳期望的颜色的试剂。合适的着色剂是本领域已知的，并且包括日落黄FCF(E-110)、胭脂红(E-120)、靛洋红(E-132)、赤藓红(E-127)、喹啉黄(E-104)、氧化铁(E-172)等；优选日落黄FCF(E-110)、靛洋红(E-132)和氧化铁(E172)；更优选氧化铁(E172)。

在一个实施方案中，本发明的软明胶胶囊包含0.01至10mg、优选0.05至7mg的至少一种着色剂。

在一个实施方案中，本发明的软明胶胶囊包含至少一种着色剂，其量为软明胶胶囊总重量的0.10至0.50重量％；更优选0.15至0.35重量％；甚至更优选为约0.25重量％。

在另一个实施方案中，软明胶胶囊壳包含：

-50至500mg的明胶，

-5至300mg的增塑剂，以及

-任选地，0.01至10mg的着色剂。

在另一个实施方案中，软明胶胶囊壳包含：

-100至350mg的明胶，

-10至150mg的选自甘油和/或山梨醇的增塑剂，

-0.05至5mg的着色剂，优选氧化铁。

在另一个实施方案中，软明胶胶囊壳包含：

-5至30重量％的明胶，

-1至20重量％的至少一种增塑剂，以及

-任选地，着色剂；

按重量计的量是相对于软明胶胶囊总重量来表示的。

在另一个实施方案中，软明胶胶囊壳包含：

-10至25重量％的明胶，

-2至10重量％的甘油和/或1至10重量％的山梨醇，特别是1至5重量％的山梨醇；

-0.005至1重量％的着色剂；优选氧化铁；

按重量计的量是相对于软明胶胶囊总重量来表示的。

在另一个实施方案中，软明胶胶囊壳的重量为软明胶胶囊的20至30重量％；优选约30重量％；更优选为100至500mg；甚至更优选为150至450mg。

胶囊填充组合物

本发明的软明胶胶囊包含胶囊填充组合物。本发明的软明胶胶囊的胶囊填充组合物包含：

-50至1000mg的甘油磷酸胆碱，

-至少有必需不饱和脂肪酸；和

-至少有湿度敏感性维生素。

甘油磷酸胆碱

在本发明的上下文中，“甘油磷酸胆碱”(GPC)可以命名为甘磷酸胆碱(cholinealfoscerate)、甘油磷酰胆碱或双(2-羟基-N,N,N-三甲基乙胺)2,3-二羟基丙基磷酸酯(CAS编号28319-77-9)。

任何合适的甘油磷酸胆碱可用于本发明的软明胶胶囊，其为被批准用于药物或营养用途的那些。在一个更具体的实施方案中，本发明的软明胶胶囊中100mg的甘油磷酸胆碱提供约40.5mg的胆碱。根据这种关系，必需营养物胆碱的量可以由组合物中包含的甘油磷酸胆碱的量来计算。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊填充组合物包含甘油磷酸胆碱，其量为50至1000mg；特别是50至900mg；更特别地是60至800mg；优选70至700mg；更优选100至600mg。

在一个更具体的实施方案中，软明胶胶囊或填充组合物中的甘油磷酸胆碱为200至600mg；更优选为约200、225、230、235、240、245、250、275、300、325、350、400、450、500、550或600mg。

在一个更具体的实施方案中，软明胶胶囊或填充组合物中的甘油磷酸胆碱为100至300；更优选为约100、110、120、130、140、160、180、200、250或300mg；甚至更优选为约100或200mg。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊中的甘油磷酸胆碱为软明胶胶囊总重量的至少2.5重量％；优选至少3重量％；更优选至少4重量％；甚至更优选为软明胶胶囊总重量的至少5重量％、6重量％、7重量％或8重量％；优选至少8.5重量％；更优选至少9重量％；甚至更优选至少10重量％。

在另一个具体实施方案中，软明胶胶囊中的甘油磷酸胆碱为软明胶胶囊总重量的2.5至85重量％；特别是3至85重量％；优选为3至82重量％；更优选为3.5至80重量％；甚至更优选为8至70重量％；优选为8至65重量％；更优选为9至65重量％；更特别地是9至60重量％；甚至更优选为10至60重量％；更特别地是10至50重量％。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊中的甘油磷酸胆碱为软明胶胶囊总重量的10至50重量％，优选15至35重量％。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊中的甘油磷酸胆碱为软明胶胶囊总重量的8至35重量％，优选10至20重量％。

在另一个具体实施方案中，本发明的软明胶胶囊包含软明胶胶囊总重量的少于15重量％的不同于甘油磷酸胆碱的其他胆碱来源；优选少于10重量％。在本发明的上下文中，其他胆碱来源包括酒石酸氢胆碱、胞苷二磷酸胆碱(CDP-胆碱；胞二磷胆碱)、磷脂酰胆碱和卵磷脂；特别是酒石酸氢胆碱。

脂肪酸

胶囊填充组合物还包含至少有必需不饱和脂肪酸。

在本发明的上下文中，术语“必需不饱和脂肪酸”是指在一端具有羧基的直链烃，其具有一个或更多个双键(C＝C)，优选一个、两个、三个、四个、五个或六个双键，其中第一双键存在于从碳链末端CH₃端起第三个碳-碳键处(ω-3脂肪酸)、存在于从碳链末端CH₃端起第六个碳-碳键处(ω-6脂肪酸)，或存在于从碳链末端CH₃端起第九个碳-碳键处(ω-9脂肪酸)。必需不饱和脂肪酸的一些非限制性实例是：ω-3脂肪酸，例如α-亚麻酸(α-linolenicacid，ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)、和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)、十六碳三烯酸(hexadecatrienoic acid，HTA)、十八碳四烯酸(stearidonic acid，SDA)、二十碳三烯酸(eicosatrienoic acid，ETE)、二十碳四烯酸(eicosatetranoic acid，ETA)、二十一碳五烯酸(heneicosapentaenoic acid，HPA)、二十二碳五烯酸(docosapentaenic acid，DPA)、二十四碳五烯酸和二十四碳六烯酸、及其混合物；ω-6脂肪酸，例如亚油酸(linoleic acid，LA)、γ-亚麻酸(γ-linolenic acid，GLA)、桐酸(calendic acid)、二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸(dihomo-γ-linolenic acid，DGLA)、花生四烯酸(arachidonic acid，AA)、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸、及其混合物；ω-9脂肪酸，例如油酸、反油酸、gondoicacid、米德酸(mead acid)、芥酸和神经酸、及其混合物。

在一个具体实施方案中，本发明的至少有必需不饱和脂肪酸是至少有选自以下的ω-3脂肪酸：α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、十六碳三烯酸(HTA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳三烯酸(ETE)、二十碳四烯酸(ETA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸及其混合物；其中所述ω-3脂肪酸是游离酸；优选α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、十六碳三烯酸(HTA)；更优选地其为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。

在一个具体实施方案中，必需不饱和脂肪酸是必需不饱和脂肪酸的混合物。在一个具体实施方案中，本发明的至少有必需不饱和脂肪酸是包含二十二碳六烯酸(DHA)的混合物；优选包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的混合物；优选地其中EPA和DHA的混合物的EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2；优选为1:20至1:2；更优选为约1:5。

在一个具体实施方案中，所述至少有必需不饱和脂肪酸是游离的必需不饱和脂肪酸。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物包含软明胶胶囊总重量的少于1％的游离必需不饱和脂肪酸的混合物；优选少于0.5重量％；更优选少于0.3重量％。胶囊填充组合物中游离脂肪酸的量可通过其酸值(acid value，AV)来测量，所述酸值定义为中和1g脂肪中存在的有机酸所需的以mg计的KOH重量。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物的至少有必需不饱和脂肪酸是酯化的必需不饱和脂肪酸；优选单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油、乙酯及其组合的酯化的必需不饱和脂肪酸部分。在一个实施方案中，胶囊填充组合物的至少有必需不饱和脂肪酸是如酯化的必需不饱和脂肪酸和必需不饱和脂肪酸的混合物。

脂肪酯(fatty ester)

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含至少有必需不饱和脂肪酯；优选地其中所述酯包含烷基酯、单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯和/或其混合物。

在一个具体实施方案中，至少有必需不饱和脂肪酯是乙酯。

必需不饱和脂肪酯的一些非限制性实例是由一种、两种或三种如上限定的必需不饱和脂肪酸与甘油、或与烷基醇特别是乙醇反应得到的那些；优选地其中必需不饱和脂肪酸是ω-3脂肪酸；更优选α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、十六碳三烯酸(HTA)；更优选为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；甚至更优选二十二碳六烯酸(DHA)；甚至更优选地EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2；优选为1:20至1:2；更优选为约1:5，如由酯中存在的游离脂肪酸计算的。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含必需不饱和脂肪酸和必需不饱和脂肪酯的混合物；优选地，其中所述酯包含乙酯、单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯和/或其组合。

在一个实施方案中，软明胶胶囊包含软明胶胶囊总重量的等于或少于1重量％的游离必需不饱和脂肪酸。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含必需不饱和脂肪酯的混合物；其中所述必需不饱和脂肪酯的混合物包含来源于二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的酯；优选地其中EPA和DHA的混合物的EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2；优选为1:20至1:2；更优选为约1:5(如由酯中存在的游离脂肪酸计算的)；优选地，其中所述酯包含乙酯、单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯和/或其组合。

对于本发明的一些实施方案，一些非限制性的合适的必需不饱和脂肪酸、必需不饱和脂肪酯或其混合物可来源于藻类、鱼、动物、植物或其组合；优选为来源于这些生物体的天然油。

在一些实施方案中，合适的必需不饱和脂肪酸、必需不饱和脂肪酯或其混合物可以以鱼油(例如，鲱鱼油、金枪鱼油、鲑鱼油、鲣鱼油和鳕鱼油)、微藻类ω-3油或其组合提供。在一些具体实施方案中，合适的ω-3脂肪酸可来源于可商购获得的ω-3脂肪酸油，例如：微藻类DHA油(来自Martek,Columbia,MD)、OmegaPure(来自Omega Protein,Houston,TX)、Marinol C-38(来自Lipid Nutrition,Channahon,IL)、鲣鱼油和MEG-3(来自OceanNutrition,Dartmouth,NS)、Evogel(来自Symrise,Holzminden,Germany)、来自金枪鱼或鲑鱼的海洋生物油(Marine Oil)(来自Arista Wilton,CT)、OmegaSource 2000，来自鲱鱼的海洋生物油和来自鳕鱼的海洋生物油(来自OmegaSource,RTP,NC)。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含50mg至2000mg、优选100至1500mg、更优选150至1000mg、特别是170至750mg、甚至更优选180至750mg的油；优选鱼油(例如，鲱鱼油、金枪鱼油、鲑鱼油、鲣鱼油、鳕鱼油及其混合物)，更优选DHA含量为35至85重量％、优选约50重量％的鱼油。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含鱼油(例如，鲱鱼油、金枪鱼油、鲑鱼油、鲣鱼油、鳕鱼油及其混合物)；优选地鱼油为软明胶胶囊总重量的5至75重量％；更优选10至65重量％；甚至更优选15至55重量％；甚至更优选17至50重量％。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含鱼油(例如，鲱鱼油、金枪鱼油、鲑鱼油、鲣鱼油、鳕鱼油及其混合物)；优选地鱼油为软明胶胶囊总重量的10至50重量％；更优选15至30重量％、或20至40重量％。

在一个具体实施方案中，本发明的软明胶胶囊的胶囊填充组合物包含：

-70至700mg的甘油磷酸胆碱；以及

-100至1500mg的包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油；其中EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2；以及

-至少有湿度敏感性维生素。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含50mg至750mg的鱼油；更优选50mg至600mg的鱼油，甚至更优选100至600mg的鱼油，其包含二十二碳六烯酸(DHA)；优选包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；更优选地其中EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2；优选为1:3至1:8；任选地，其中EPA或DHA在鱼油中作为必需不饱和脂肪酸和/或作为来源于脂肪酸的必需不饱和脂肪酯；优选地，其中所述酯包含乙酯、单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯和/或其组合。

在一个实施方案中，鱼油包含软明胶胶囊总重量的少于1％的游离必需不饱和脂肪酸的混合物；优选少于0.5重量％；更优选少于0.3重量％。油中游离脂肪酸的量可通过其酸值(AV)来测量，所述酸值定义为中和1g脂肪中存在的有机酸所需的以mg计的KOH重量。在一个实施方案中，鱼油包含的最大酸值为1mg KOH/克鱼油。在一个实施方案中，1g鱼油包含约90mg的EPA和450mg的DHA。在一个具体实施方案中，鱼油是ω3-H^TM鱼油。

在一个具体实施方案中，软胶囊填充组合物包含50至700mg，优选70至500mg，特别是100至500mg的量的至少DHA；更优选50至700mg的量的DHA和10至140mg的量的EPA；甚至更优选100至500mg的量的DHA和20至100mg的量的EPA。

-70至700mg的甘油磷酸胆碱；

-50至700mg的DHA；以及

-至少有湿度敏感性维生素。

在一个优选实施方案中，本发明的软明胶胶囊的胶囊填充组合物包含：

-100至600mg的甘油磷酸胆碱；以及

-70至500mg的DHA；其中EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2；以及

-至少有湿度敏感性维生素。

-70至700mg的甘油磷酸胆碱；以及

-100至1500mg的包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油；

其中EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2；以及

-至少有湿度敏感性维生素。

元素

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含至少有元素，所述元素选自镍、铜、硒、铁、钼、铬、碘、镁、锰、磷、钾、锌和/或其组合。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含至少有化合物，所述化合物包含选自镍、铜、硒、铁、钼、铬、碘、镁、锰、磷、钾、锌和/或其组合的元素；优选选自铜、铁或其组合的元素。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含至少有金属元素，所述金属元素选自镍、铜、铁、锌和/或其组合；更优选选自铜、铁、锌和/或其组合；甚至更优选选自铜、铁和/或其组合。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含铜，优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.020至0.600重量％；甚至更优选0.03至0.50重量％。在一个优选实施方案中，铜的量为0.05至5mg；优选0.1至3mg；甚至更优选0.2至2mg。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含含有铜的化合物。合适的含有铜的化合物的一些非限制性实例是氧化铜、硫酸铜、铜氨基酸螯合物和葡萄糖酸铜；优选硫酸铜；更优选无水硫酸铜或硫酸铜一水合物；甚至更优选包含无水硫酸铜总重量的40％的元素铜的无水硫酸铜或包含约35.78％的元素铜的硫酸铜一水合物。在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含硫酸铜；优选无水硫酸铜或硫酸铜一水合物，其量为0.5至5mg，优选1至3mg。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含铁。在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含铁，优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.1至10重量％；更优选0.3至7重量％；甚至更优选0.5至5重量％。在一个优选实施方案中，铁的量为1至100mg；优选2至80mg；甚至更优选5至35mg。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含含有铁的化合物。合适的含有铁的化合物的一些非限制性实例是柠檬酸铁铵、磷酸铁、焦磷酸铁、铁蛋白、铁胆盐(ferrocholinate)、抗坏血酸亚铁、天冬氨酸亚铁、氯化亚铁、硫酸亚铁、酒石酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、葡庚糖酸亚铁、双甘氨酸亚铁螯合物、硫酸甘氨酸亚铁、乳酸亚铁、草酸亚铁和琥珀酸亚铁；优选富马酸亚铁、硫酸亚铁、双甘氨酸亚铁和葡萄糖酸亚铁。

在另一些优选实施方案中，胶囊填充组合物包含富马酸亚铁；甚至更优选含有富马酸亚铁总重量的32％的元素铁的富马酸亚铁，其量为软明胶胶囊总重量的0.1至20重量％；更优选为1至10重量％。在另一些优选实施方案中，胶囊填充组合物包含富马酸亚铁；甚至更优选含有富马酸亚铁总重量的32％的元素铁的富马酸亚铁，其量为15至150mg；特别是10至150mg；优选为20至100mg；更优选为15至100mg。

在另一些优选实施方案中，胶囊填充组合物包含双甘氨酸亚铁螯合物(例如

)，其量为软明胶胶囊总重量的1至10重量％；更优选2至8重量％；甚至更优选3至7重量％。在另一些优选实施方案中，胶囊填充组合物包含双甘氨酸亚铁螯合物(例如

)，其量为1至150mg；更优选为10至150mg；特别是10至100mg；更特别地是20至100mg。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含被包封的含有铁的化合物，优选微囊化的焦磷酸铁(例如

)，其量为软明胶胶囊总重量的25至35重量％。在另一些优选实施方案中，胶囊填充组合物包含1至1000mg的量、优选100至500mg的量的微囊化的焦磷酸铁(例如

)。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含锌，优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.01至10重量％；更优选0.1至5重量％；甚至更优选0.2至2重量％。在一个优选实施方案中，锌的量为1至30mg；优选为2至20mg；更优选为3至15mg。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含含有锌的化合物。合适的含有锌的化合物的一些非限制性实例是氧化锌、葡萄糖酸锌、硫酸锌和乙酸锌；优选氧化锌；更优选包含氧化锌总重量的78重量％的元素锌的氧化锌。在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含1至30mg，优选2至20mg的量的氧化锌(氧化锌总重量的78重量％的元素锌)。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含含有铁的化合物，优选选自以下的化合物：双甘氨酸亚铁螯合物、富马酸亚铁、微囊化焦磷酸铁或其混合物；更优选15至100mg的富马酸亚铁和/或20至100mg的双甘氨酸亚铁螯合物。

在一个优选实施方案中，胶囊填充组合物还包含：锌和/或铁，以及任选地，铜。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-包含锌的化合物；

-包含铁的化合物；以及

-任选地，包含铜的化合物。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-氧化锌；

-选自双甘氨酸亚铁螯合物、微囊化焦磷酸铁、或富马酸亚铁的化合物；以及

-任选地，硫酸铜。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-1至30mg的氧化锌；

-15至150mg的富马酸亚铁；以及

-任选地，0.5至5mg的无水硫酸铜。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-2至20mg的氧化锌；

-20至100mg的富马酸亚铁；以及

-任选地，1至3mg的无水硫酸铜。

在另一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-1至30mg的氧化锌；

-10至150mg的富马酸亚铁和/或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；以及

-任选地，0.5至5mg的无水硫酸铜。

在另一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-2至20mg的氧化锌；

-15至100mg的富马酸亚铁和/或20至100mg的双甘氨酸亚铁螯合物；以及

-任选地，1至3mg的无水硫酸铜。

另一些元素

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含硒，优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.0001至0.1重量％；更优选0.0003至0.1％；甚至更优选0.0005至0.1重量％。在一个优选实施方案中，硒的量为1至500μg(微克)；优选5至100μg；甚至更优选10至70μg。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含含有硒的化合物。合适的含有硒的化合物的一些非限制性实例是亚硒酸钠(Se⁺⁴)、硒酸钠(Se⁺⁶)、硒化钠(Se^-2)、和Se⁰、SeMet、SeCys和MeSeCys；优选亚硒酸钠；更优选包含亚硒酸钠总重量的45％的元素硒的亚硒酸钠。在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含10至200μg，优选20至150μg的量的亚硒酸钠(亚硒酸钠总重量的45％的元素硒)。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含碘，优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.001至0.1重量％；更优选0.005至0.05重量％。在一个优选实施方案中，碘的量为10至1000μg；优选30至500μg；更优选50至300μg。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含至少有包含碘的化合物。合适的包含碘的化合物的一些非限制性实例是钾、钙或钠的碘化物或碘酸盐；优选碘酸钾或碘化钾；更优选包含碘酸钾总重量的约60重量％的元素碘的碘酸钾或包含碘化钾总重量的约75重量％的元素碘的碘化钾。在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含50至500μg、优选100至400μg的量的碘酸钾(59.9％I)，或100至300μg的量的碘化钾(76.4％I)。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含钙，优选地其量为软明胶胶囊总重量的2至40重量％；更优选为5至20重量％；甚至更优选为约10重量％。在一个优选实施方案中，钙的量为50至500mg；优选为70至250mg；更优选为约80、100、120、140、160、180、200或220mg。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含至少有包含钙的化合物。合适的包含钙的化合物的一些非限制性实例是碳酸钙、氯化钙、六水合氯化钙、柠檬酸钙、甲酸钙、甘氨酸钙、双甘氨酸钙、葡庚糖酸钙(calcium glucoheptonate)、葡萄糖酸钙(calcium gluconate)、calcium gluconolactate、谷氨酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙(calcium hydrogenophosphate)、乳酸钙、乳糖酸钙、乳磷酸钙(calciumlactophosphate)、乙酰丙酸钙、油酸钙、磷酸二氢钙或磷酸三钙、吡酮酸钙(calciumpidolate)、硫酸钙及其混合物。优选地，钙作为甘氨酸钙、双甘氨酸钙、氢氧化钙或其混合物提供；优选碳酸钙、磷酸钙和柠檬酸钙；更优选碳酸钙或磷酸氢钙；更优选包含碳酸钙总重量的40重量％的元素钙的碳酸钙、包含29.5重量％的元素钙的磷酸氢钙、和/或其混合物。在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含50至700mg、优选100至500mg的量的碳酸钙(40％Ca)，和/或100至1000mg、优选150至750mg的量的磷酸氢钙(29.5％Ca)。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含镁，优选地其量为软明胶胶囊总重量的1至10重量％；更优选3至9重量％。在一个优选实施方案中，镁的量为10至100mg；优选35至75mg。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含至少有包含镁的化合物。合适的包含镁的化合物的一些非限制性实例是氧化镁、柠檬酸镁、氯化镁、乙酸镁、甘氨酸镁及其组合；优选氧化镁、柠檬酸镁、氯化镁和乙酸镁；更优选氧化镁；甚至更优选重质氧化镁。在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物包含10至300mg，优选50至150mg的量的重质氧化镁(60％Mg)。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含锰，优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.01至1.00重量％；更优选0.05至0.50重量％。在一个优选实施方案中，锰的量为0.5至5mg；优选为约2mg。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含至少有包含锰的化合物。合适的包含锰的化合物的一些非限制性实例是葡萄糖酸锰、硫酸锰、抗坏血酸锰、锰的氨基酸螯合物、及其组合；优选硫酸锰；更优选硫酸锰(II)水合物。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含：硒和/或碘，以及任选地，钙。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-包含硒的化合物；

-包含碘的化合物；以及

-任选地，包含钙的化合物。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-10至200μg的亚硒酸钠；

-50至500μg的碘酸钾；以及

-任选地，50至700mg的碳酸钙。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-20至150μg的亚硒酸钠；

-100至400μg的碘酸钾；以及

-任选地，100至500mg的碳酸钙。

维生素

胶囊填充组合物包含至少有湿度敏感性维生素。

在本发明的上下文中，“湿度敏感性维生素”被理解为当暴露于潮湿、湿润或湿的条件下时，例如暴露于50％的相对湿度下时，例如在一个月期间，例如在普通室温(20℃至35℃)或接近普通室温下，可被降解和/或丧失生物活性的维生素。特别地，在存在吸湿性化合物[即，能够从其周围环境中吸收或吸附水的化合物]的情况下，湿度敏感性维生素可被降解或丧失活性。在一个具体实施方案中，吸湿性化合物是甘油磷酸胆碱(GPC)。此外，由GPC吸附的水的存在可直接或通过促进与其他组分的相互作用而导致维生素降解。

在一个具体实施方案中，“湿度敏感性维生素”是优选地在室温(例如在20℃至35℃)下并在10至60％的相对湿度下储存1、2、3或4个月之后，更优选地在30℃至31℃下和12至58％的相对湿度下的环境控制储存室中储存4个月之后，特别是在约30.8℃下，降解维生素总初始重量的至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％、至少5重量％、至少10重量％、至少20重量％或至少30重量％的维生素。

在一个具体实施方案中，维生素被储存在黑暗中。

在一个具体实施方案中，“湿度敏感性维生素”是优选地在至少25℃的温度下并在至少60％的相对湿度下储存至少3个月之后，降解维生素总初始重量的至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％或至少3重量％的维生素。

在一个具体实施方案中，“湿度敏感性维生素”是优选地在至少25℃的温度下并在至少60％的相对湿度下储存至少3个月之后，降解维生素总初始重量的至少5重量％的维生素。

在一个具体实施方案中，“湿度敏感性维生素”是优选地在至少25℃的温度下并在至少60％的相对湿度下储存至少3个月之后，降解维生素总初始重量的至少10重量％的维生素。

在一个具体实施方案中，“湿度敏感性维生素”是优选地在至少25℃的温度下并在至少60％的相对湿度下储存至少3个月之后，降解维生素总初始重量的至少20重量％的维生素。

在一个具体实施方案中，至少有湿度敏感性维生素选自维生素A、维生素C、维生素D、维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素K及其组合；优选维生素A、维生素C、维生素D、维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B12及其组合；优选地选自维生素A、维生素D、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12及其组合。

在另一个具体实施方案中，至少有湿度敏感性维生素选自维生素C、维生素B1、维生素B5、维生素B12及其组合。

用于本发明的胶囊填充组合物的合适维生素的一些非限制性实例是：维生素A，维生素C，维生素D，维生素E，维生素K，维生素B例如硫胺素(B1)、核黄素(B2)、烟酸(B3)、泛酸(B5)、pyroxidine(B6)、生物素(B8)、叶酸(B9)、钴胺素(B12)，及其混合物；优选维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B8、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素D3、维生素E和/或其混合物。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素A或维生素原A，优选β胡萝卜素，其量为软明胶胶囊总重量的0.005至0.200重量％；优选0.01至0.10重量％；更优选地包含维生素A，其量为100至1500μg RE(以视黄醇当量(retinol equivalent)RE表示)；特别是100至1000μg RE；优选200至1000μg RE；特别是200至800μg RE。特别地，胶囊填充组合物包含维生素A(1MM UI)棕榈酸酯，其量为0.5mg至5mg；优选1至3mg。

在本发明的上下文中，术语“维生素A”是本领域已知的，并且也指视黄醇、视黄醛(retinaldehyde)、视黄酸、类视黄醇、视黄醛(retinal)和/或维甲酸酯，并且维生素原A也指β-胡萝卜素、α-胡萝卜素和β-隐黄素。胶囊填充组合物可包含视黄酯(例如棕榈酸视黄酯、油酸视黄酯、硬脂酸视黄酯、亚油酸视黄酯或其组合)形式的维生素A。

在本发明的上下文中，一个视黄醇当量(RE)定义为与1μg本领域已知的全反式视黄醇相关的生物活性，例如，1333UI维生素A是400微克RE。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含至少有为维生素B复合物的维生素。在一个更具体的实施方案中，维生素B复合物包含以下的混合物：维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素或维生素G)、维生素B3(烟酸、nicontinin acid或维生素PP)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛或吡哆胺)、维生素B8(生物素或维生素H)、维生素B9(叶酸(folicacid)、叶酸(folate)、叶酸(folacin)、蝶酰-L-谷氨酸或维生素M)和维生素B12(钴胺素或氰钴胺素)。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素B1，其量为软明胶胶囊总重量的0.005至1.000重量％；优选0.001至0.50重量％；更优选地其量为0.05至3mg；特别是0.1至3mg；更特别地是0.2至2.5mg；优选0.1至2mg。

在本发明的上下文中，术语“维生素B1”是本领域已知的，并且也指硫胺素及其盐(例如，单硝酸硫胺素)。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素B2，其量为软明胶胶囊总重量的0.005至1.000重量％；优选0.001至0.500重量％；更优选地其量为0.30至5mg；优选0.5至3mg。

在本发明的上下文中，术语“维生素B2”是本领域已知的，并且也指核黄素。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素B3，其量为软明胶胶囊总重量的0.05至5.00重量％；优选0.30至3.00重量％；更优选地其量为1至50mg，特别是5至35mg；优选5至30mg。

在本发明的上下文中，术语“维生素B3”是本领域已知的，并且也指维生素PP、烟酸、尼克酸(nicotinic acid)及其衍生物(例如尼克酰胺(nicotinamide)或烟酰胺(niacinamide))。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素B5，其量为软明胶胶囊总重量的0.01至2.00重量％；优选0.10至1.50重量％；更优选地其量为1至15mg，特别是1.5至10mg；优选3至10mg。

在本发明的上下文中，术语“维生素B5”是本领域已知的，并且也指维生素W、泛酸及其衍生物(例如D-泛酸钙)。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素B6，其量为软明胶胶囊总重量的0.005至1.000重量％；优选0.001至0.50重量％；更优选地其量为0.1至5mg；优选0.5至3mg；更优选0.5至3.5mg。

在本发明的上下文中，术语“维生素B6”是本领域已知的，并且也指硫胺素及其盐(单硝酸硫胺素)。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素B8，其量为软明胶胶囊总重量的0.0005至0.10重量％；优选0.001至0.05重量％；更优选地其量为10至100μg；优选20至80μg。

在本发明的上下文中，术语“维生素B8”是本领域已知的，并且也指维生素H或生物素。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含叶酸(维生素B9)或(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐

优选地，它包含叶酸，叶酸的量为软明胶胶囊总重量的0.001至0.100重量％；更优选0.0005至0.05重量％；甚至更优选地叶酸的量为0.01至1.00mg；优选0.05至1.00mg；更优选0.05至0.70mg；甚至更优选0.1至0.7mg；或优选地为软明胶胶囊总重量的0.01至0.10重量％的(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐；甚至更优选地量为0.05至2.00mg；优选0.10至1.00mg。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素B12，其量为软明胶胶囊总重量的0.0001至0.010重量％；更优选地其量为0.5至10μg；优选1至7μg；更优选1至5μg。

在本发明的上下文中，术语“维生素B8”是本领域已知的，并且也指钴胺素。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素C；优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.10至10重量％；优选1.00至5.00重量％；甚至更优选地其量为10至300mg；特别是10至200mg；优选20至200mg；更优选20至100mg。

在本发明的上下文中，术语“维生素C”是本领域已知的，并且也指抗坏血酸。胶囊填充组合物可包含抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸棕榈酸酯或其组合的形式的维生素C。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素D；优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.0001至0.0100重量％。

在本发明的上下文中，术语“维生素D”可选自D1至D5维生素，并因此是指钙化醇、胆钙化醇、光固醇、麦角钙化醇、二氢速固醇(dihydrotachysterol)、7-脱氢胆固醇和/或其组合。在一个更具体的实施方案中，维生素D是维生素D3(胆钙化醇)；优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.0005至0.005重量％；甚至更优选地其量为0.5至50μg；优选1至35μg；更优选1至30μg。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素E；优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.10至5.00重量％。在本发明的上下文中，术语“维生素E”是本领域已知的，并且包括四种生育酚和四种生育三烯酚，每一种都有α、β、γ和δ形式。在一个更具体的实施方案中，维生素E是α生育酚；优选α乙酸生育酚；优选0.20至2.00重量％；甚至更优选1至30mg、优选5至15mg的量。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素的混合物；优选地其中维生素的混合物的量为软明胶胶囊总重量的0.01至5重量％；优选0.02至2重量％。

在另一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含以下的混合物：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B8、维生素B9、维生素B12和维生素D3，以及任选地，维生素A和/或维生素C。

在一个更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含选自以下的维生素：维生素A、维生素C、维生素D、维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素K及其组合；优选维生素A、维生素C、维生素D、维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B12及其组合；更优选维生素A、维生素D、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12及其组合。

在另一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含选自以下的维生素：维生素B1、维生素B5、维生素B12、维生素C及其组合。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含以下的混合物：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B8、维生素B9、维生素B12、维生素D3，以及任选地，维生素C。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含以下的混合物：维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B8、维生素B9、维生素B12、维生素D3、维生素E，以及任选地，维生素C。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含：

-50至1000mg的甘油磷酸胆碱；

-100至1500mg的包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油；其中EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2；

-15至150mg的富马酸亚铁或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-1至30mg的氧化锌；

-任选地，0.5至5mg的无水硫酸铜；特别是无水硫酸铜或硫酸铜一水合物；

-10至200μg的亚硒酸钠；

-50至500μg的碘酸钾；

-任选地，50和700mg的碳酸钙；以及：

-0.3至5mg的维生素B2；或1至15mg的维生素B5；或0.1至5mg的维生素B6；50至1000μg的维生素B9或100至2000μg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐；或0.5至10μg的维生素B12；或1至30μg的维生素D3；以及

-任选地，100至1500μg RE的维生素A。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含：

-50至1000mg的甘油磷酸胆碱；

-15至150mg的富马酸亚铁或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-1至30mg的氧化锌；

-任选地，0.5至5mg的硫酸铜；特别是无水硫酸铜或硫酸铜一水合物；

-10至200μg的亚硒酸钠；

-50至500μg的碘酸钾；

-任选地，50和700mg的碳酸钙；以及

-0.3至5mg的维生素B2；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.1至5mg的维生素B6；和/或

-50至1000μg的维生素B9或100至2000μg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐；和/或

-0.5至10μg的维生素B12；和/或

-1至30μg的维生素D3；以及

-任选地，100至1500μg RE的维生素A。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-0.05至3mg的维生素B1；以及

-任选地，10至300mg的维生素C。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-5至50mg的维生素B3；和/或

-10至100μg的维生素B8；和/或

-1至30mg的维生素E；以及

-任选地，牛磺酸，优选为10至50mg的量。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含：

-50至900mg的甘油磷酸胆碱；

-10至150mg的富马酸亚铁和/或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-0.1至3mg的维生素B1；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.5至10μg的维生素B12；以及

-任选地，10至200mg的维生素C。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含：

-50至900mg的甘油磷酸胆碱；

-10至150mg的富马酸亚铁和/或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-10至200μg的亚硒酸钠；以及

-0.1至3mg的维生素B1；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.5至10μg的维生素B12；以及

-任选地，10至200mg的维生素C。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-0.3至5mg的维生素B2；和/或

-0.1至5mg的维生素B6；和/或

-1至50μg的维生素D3；和/或

-10至1000μg的维生素B9；和/或

-任选地，100至1000μg RE的维生素A。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-1至50mg的维生素B3；和/或

-10至100μg的维生素B8；和/或

-1至30mg的维生素E；以及

-任选地，牛磺酸，优选为10至50mg的量。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含

-0.1至3mg的维生素B1；和/或

-0.3至5mg的维生素B2；和/或

-1至50mg的维生素B3；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.1至5mg的维生素B6；和/或

-10至100μg的维生素B8；和/或

-0.05至1.0mg的维生素B9或0.1至2.0mg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的的葡糖胺盐；和/或

-0.5至10μg的维生素B12；和/或

-1至50μg的维生素D3；和/或

-任选地，10至200mg的维生素C。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-0.5至2mg的维生素B1；

-1至2.5mg的维生素B2；

-10至30mg的维生素B3；

-5至10mg的维生素B5；

-1至3mg的维生素B6；

-30至60μg的维生素B8；

-0.3至0.5mg的维生素B9或0.5至1.0mg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐；

-2至5μg的维生素B12；

-10至30μg的维生素D3；

-以及，任选地，30至50mg的维生素C。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-0.5mg至5mg的维生素A棕榈酸酯；和/或

-0.1至3mg的维生素B1；和/或

-0.3至5mg的维生素B2；和/或

-1至50mg的维生素B3；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.1至5mg的维生素B6；和/或

-10至100μg的维生素B8；和/或

-0.01至0.5mg的维生素B9或0.02至1.0mg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐；和/或

-0.5至5μg的维生素B12；和/或

-任选地，10至200mg的维生素C；和/或

-0.5至30μg的维生素D3；和/或

-1至30mg的维生素E。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-1至3mg的维生素A棕榈酸酯；

-0.3至1.5mg的维生素B1；

-0.5至1.5mg的维生素B2；

-5至15mg的维生素B3；

-2至6mg的维生素B5；

-0.5至1.5mg的维生素B6；

-20至40μg的维生素B8；

-0.05至0.3mg的维生素B9或0.1至0.6mg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐；

-1至3μg的维生素B12；

-任选地，30至50mg的维生素C；

-1至10μg的维生素D3；以及

-5至10mg的维生素E。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含：

-50至900mg的甘油磷酸胆碱；

-10至150mg的富马酸亚铁和/或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-任选地，0.5至5mg的硫酸铜；

-0.1至3mg的维生素B1；或

-1至15mg的维生素B5；或

-0.5至10μg的维生素B12；以及

-任选地，10至200mg的维生素C。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物包含：

-50至900mg的甘油磷酸胆碱；

-10至150mg的富马酸亚铁和/或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-任选地，0.5至5mg的硫酸铜；

-0.1至3mg的维生素B1；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.5至10μg的维生素B12；以及

-任选地，10至200mg的维生素C。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-0.3至5mg的维生素B2；和/或

-0.1至5mg的维生素B6；和/或

-10至1000μg的维生素B9；和/或

-0.5至50μg的维生素D3；以及

-任选地，100至1000μg RE的维生素A。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-1至50mg的维生素B3；和/或

-10至100μg的维生素B8；和/或

-1至30mg的维生素E；以及

-任选地，10至50mg的牛磺酸。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-0.05至3mg的维生素B1；和/或

-0.3至5mg的维生素B2；和/或

-5至50mg的维生素B3；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.1至5mg的维生素B6；和/或

-10至100μg的维生素B8；和/或

-0.05至1.0mg的维生素B9；和/或

-0.5至10μg的维生素B12；和/或

-1至30μg的维生素D3；和/或

-任选地，10至300mg的维生素C；

-以及，任选地，0.30和1.00mg的维生素原A。

在一个甚至更具体的实施方案中，胶囊填充组合物还包含：

-0.5至1.5mg的维生素B1；

-1至2mg的维生素B2；

-10至20mg的维生素B3；

-5至7mg的维生素B5；

-1至2mg的维生素B6；

-40至60μg的维生素B8；

-0.3至0.5mg的维生素B9；

-2至5μg的维生素B12；

-10至20μg的维生素D3；任选地，30至50mg的维生素C；

-以及，任选地，0.50和0.70mg的维生素原A。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含维生素K，例如叶绿醌和/或萘醌。

另一些活性成分

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含被一些机构分类为维生素(或假维生素)的另一些化合物，例如所称的并且包括但不限于泛醌(辅酶QlO)、潘氨酸(pangamicacid)、二甲基甘氨酸、特斯垂(taestrile)、苦杏仁苷(amygdaline)、类黄酮、对氨基苯甲酸、腺嘌呤、腺苷酸、s-甲基甲硫氨酸及其组合。

在一个实施方案中，胶囊填充组合物还包含牛磺酸(2-氨基乙磺酸)；优选地其量为软明胶胶囊总重量的0.1至10重量％；优选地其量为0.5至5重量％；更优选10至50mg；优选15至35mg。

赋形剂

软胶囊填充组合物可包含另外的非活性成分，例如可药用赋形剂。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含蜡；优选蜂蜡，更优选黄蜂蜡。在一个实施方案中，蜡为软明胶胶囊总重量的0.01至10重量％；优选0.1至5重量％；更优选1至100mg；甚至更优选10至80mg；甚至更优选20至70mg；特别是20至60mg。

术语“蜡”是本领域已知的，并且是指在室温附近具有塑性(可延展性)的一类化合物。特征在于，它们在高于45℃时熔化以得到低黏度液体。蜡不溶于水，但溶于有机非极性溶剂。蜡可包含羧酸和长链醇的酯或经取代的烃的混合物，例如长链脂肪酸和伯醇(所述经取代的烃具有包含多于20个碳原子的烃链)。合成蜡是缺乏官能团的长链烃。适合于本发明的蜡的一些非限制性实例是合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、中国蜡(虫蜡)、紫胶蜡(schellac wax)、(紫胶蜡(lac wax))、鲸蜡(whale spermaceti)、羊毛脂(羊毛蜡)、小冠巴西棕蜡、小烛树蜡、西班牙草蜡、天然地蜡和褐煤蜡。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含植物油；优选麻籽油(flaxseedoil)(也称为亚麻籽油(linseed oil))或葵花籽油；更优选麻籽油，其为软明胶胶囊总重量的0.50至20.00重量％；更优选为1至10重量％；甚至更优选地其量为50至200mg；甚至更优选为约80至100mg。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含乳液增强剂(乳化剂)，例如三癸酰甘油(tricaprin)、三月桂酰甘油(trilaurin)、三肉豆寇精(trimyristin)、三棕榈精(tripalmitin)和硬脂酸甘油酯(tristearin)或其混合物；优选丙烯酸、癸酸、肉豆蔻酸和硬脂酸甘油三酯的混合物(例如

)；优选为软明胶胶囊总重量的0.05至10重量％；特别是0.1至7重量％；更优选0.1至5重量％；特别是5至100mg；更特别地是10至70mg；优选5至60mg；甚至更优选10至50mg。

在另一个优选实施方案中，软胶囊的胶囊填充组合物包含表面活性剂。术语“表面活性剂”是指两亲性的化合物，即它们包含疏水基团(尾部)和亲水基团(头部)二者，因此，表面活性剂包含水不溶性(或油溶性)组分(即，尾部)和水溶性组分(即，头部)二者。表面活性剂的一些实例是卵磷脂、氢化植物油的聚氧乙烯产物、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯等，例如以商标

商业化的聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油(Nikkol HCO-50)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(Nikkol HCO-40)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(Nikkol HCO-60)；以商标

商业化的聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)(Tween 20)、聚山梨醇酯21(Tween 21)、聚山梨醇酯40(Tween 40)、聚山梨醇酯60(Tween 60)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、聚山梨醇酯81(Tween 81)；脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)；聚氧-35-蓖麻油(

EL)；聚氧乙烯化甘油酯(

M2125Cs)、聚氧乙烯化油酸甘油酯(

M1944 Cs)；辛酰己酰基聚氧-8-甘油酯

D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。

在一个具体实施方案中，胶囊填充组合物还包含卵磷脂；特别地其量为软明胶胶囊总重量的0.05至8.00重量％；优选0.10至6.00重量％；更优选1.00至5.00重量％；甚至更优选2.00至4.00重量％。适合作为本发明赋形剂的卵磷脂的一些非限制性实例是蛋卵磷脂、大豆卵磷脂和向日葵卵磷脂；优选向日葵卵磷脂，其量为软明胶胶囊总重量的少于10重量％；特别是10至100mg；更特别地是20至60mg；优选10至50mg；更优选15至45mg。

在另一个优选实施方案中，软明胶胶囊的硬度为5至20N；优选为8至15N；更优选为9至12N。软明胶胶囊的硬度是使用本领域已知的测试测量的。将本发明的软胶囊干燥直至达到5至20N，优选8至15N，更优选9至12N的硬度。

在一个实施方案中，本发明的软胶囊的胶囊填充组合物是液体或半固体组合物(油性溶液或混悬液)。

在一个实施方案中，本发明的软胶囊的胶囊填充组合物包含：

-50至1000mg的量的甘油磷酸胆碱；

-以及

-优选包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油，其中EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2，其量为50mg至2000mg；

-以及

-至少有湿度敏感性维生素，其选自维生素A、维生素C、维生素D例如D3、维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B12及其组合；优选选自维生素A、维生素D3、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12及其组合；

-以及任选地，至少有化合物，其包含选自铜、铁、镍、锌、钙、碘、硒和/或其组合的元素；优选选自铜、铁、锌、碘、硒及其组合的元素。

-70至700mg的甘油磷酸胆碱；

-15至150mg的富马酸亚铁；

-1至30mg的氧化锌；

-任选地，0.5至5mg的无水硫酸铜；

-10至200μg的亚硒酸钠；

-50至500μg的碘酸钾；

-任选地，50和700mg的碳酸钙；

-0.05至3mg的维生素B1；和/或

-0.3至5mg的维生素B2；和/或

-1至50mg的维生素B3；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.1至5mg的维生素B6；和/或

-10至100μg的维生素B8；和/或

-0.05至1mg的维生素B9；和/或

-0.5至10μg的维生素B12；和/或

-1至30μg的维生素D3；以及

-任选地，100至1500μg RE的维生素A；以及

-任选地，10至300mg的维生素C；和/或

-任选地，1至30mg的维生素E；以及

-任选地，牛磺酸，优选为10至50mg的量。

-50至900mg的量的甘油磷酸胆碱；

以及

-包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油，其中EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2，其量为50至2000mg；

以及

-至少有湿度敏感性维生素，其选自维生素A、维生素C、维生素D3、维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B12及其组合；

以及，任选地，

-至少有化合物，其包含选自铜、铁、镍、锌、钙、碘、硒和/或其组合的元素。

以及，任选地，

-牛磺酸。

-70至700mg的甘油磷酸胆碱；

-100至750mg的包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油；其中EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2；

-10至150mg的富马酸亚铁和/或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-任选地，0.5至5mg的硫酸铜；

-任选地，10至200μg的亚硒酸钠；

-0.1至3mg的维生素B1；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.5至10μg的维生素B12；以及

-任选地，10至200mg的维生素C。

-70至700mg的甘油磷酸胆碱；

-50至700mg的DHA；

-10至150mg的富马酸亚铁或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-1至30mg的氧化锌；

-任选地，0.5至5mg的硫酸铜；优选无水硫酸铜或硫酸铜一水合物；

-10至200μg的亚硒酸钠；

-50至500μg的碘酸钾；

-任选地，50和700mg的碳酸钙；

-0.1至3mg的维生素B1；和/或

-0.3至5mg的维生素B2；和/或

-1至50mg的维生素B3；和/或

-1至15mg的维生素B5；和/或

-0.1至5mg的维生素B6；和/或

-10至100μg的维生素B8；和/或

-10至1000μg的维生素B9和/或50和/或2000μg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐；和/或

-0.5至10μg的维生素B12；和/或

-0.5至50μg的维生素D3；以及

-任选地，100至1000μg RE的维生素A；以及

-任选地，10至200mg的维生素C；和/或

-任选地，1至30mg的维生素E；以及

-任选地，15至50mg的牛磺酸。

在一个优选实施方案中，本发明的软胶囊的胶囊填充组合物包含：

-100至600mg的甘油磷酸胆碱；

-100至500mg的DHA；

-15至100mg的富马酸亚铁或10至100mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-2至20mg的氧化锌；

-任选地，1至3mg的硫酸铜；

-20至150μg的亚硒酸钠；

-100至400μg的碘酸钾；

-0.2至2.5mg的维生素B1；

-0.5至3mg的维生素B2；

-5至35mg的维生素B3；

-1.5至10mg的维生素B5；

-0.5至3.5mg的维生素B6；

-20至80μg的维生素B8；

-50至700μg的维生素B9或100至1000μg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐；

-1至5μg的维生素B12；

-1至35μg的维生素D3；以及

-任选地，200至800μg RE的维生素A；以及

-任选地，20至100mg的维生素C；和/或

-任选地，5至15mg的维生素E；以及

-任选地，15至35mg的牛磺酸。

用途

本发明的另一方面涉及如上在其具体实施方案中任一项中所限定的软明胶胶囊作为食品补充剂、膳食补充剂、健康补充剂或营养品的非治疗性用途；特别地，用于患有或可能患有胆碱和/或DHA和/或维生素不足的对象；优选地在妊娠女性或哺乳女性、胎儿、婴儿或儿童中。

术语“对象”或“患者”通常包括人。在一个优选实施方案中，对象是任何种族或年龄的男性或女性人对象。在一个具体实施方案中，对象是女性；特别地是妊娠女性或哺乳女性、胎儿、婴儿(即，小于一岁的儿童)或儿童(即，在婴儿期与青春期之间的人)。

本文中使用的术语“食品补充剂”、“膳食补充剂”和“健康补充剂”是指营养物或者具有营养或生理作用的其他物质的来源，其目的是补充正常饮食并满足处于缺乏的风险中的个体的需要。它们以小的经测量的量被摄取，并且可以以“剂量”形式例如胶囊销售。

在欧盟食品补充剂指令2002/46EC(EU the Food Supplement Directive 2002/46EC)中，“食品补充剂”意指这样的食品：具有补充正常饮食的目的，并且其是营养物或者具有营养或生理作用的其他物质的浓缩的来源，其单独地或组合地以剂量形式销售，所述剂量形式即形式例如胶囊剂、锭剂、片剂、丸剂和其他类似形式、小袋散剂(sachets ofpowder)、安瓿液体剂(ampoules of liquid)、滴药瓶(drop dispensing bottle)、以及被设计成用于以经测量的小单位量摄取的液体剂和散剂的其他类似形式。

在美国膳食补充剂健康教育法(US Dietary Supplement Health EducationAct)(1994)中，术语“膳食补充剂”意指旨在补充携带或包含以下膳食成分中的一种或更多种的膳食的产品：a)维生素；b)矿物质；c)草本植物或其他植物；d)氨基酸；e)用于由人通过提高总膳食摄入来补充膳食的膳食物质；或者a)、b)、c)、d)或e)中所述的任何成分的浓缩物、代谢物、成分、提取物或组合。其旨在以丸剂、胶囊剂、片剂或液体剂形式摄入，并且不代表作为常规食品或者作为餐食(meal)或饮食的唯一项目来使用。

根据东盟标准及品质咨询委员会传统药物和健康补充剂产品工作组(ASEANConsultative Committee for Standards and Quality Traditional Medicine andHealth Supplement Product Working Group，ACCSQ TMHS PWG)，“健康补充剂”意指用于补充饮食以及维持、增强和改善人体健康功能的任何产品。其以用小单位剂量施用的剂型(例如胶囊剂、片剂、散剂、液体剂)提供，并且其不包括任何无菌制剂。

在本发明的上下文中，术语“营养品”意指提供除了其基本营养价值之外的健康益处的食品，例如强化食品或膳食补充剂。

本发明的另一方面涉及包括以下步骤的方法：提供如上在其具体实施方案中任一项中所限定的软明胶胶囊作为食品补充剂、膳食补充剂、健康补充剂或营养品。

医学用途

在另一方面中，本发明涉及如上在具体实施方案中任一项中所限定的软明胶胶囊，其用于医学，特别是预防医学或预防健康。

在一个实施方案中，如上限定的明胶胶囊用于预防出生缺陷或健康、生长和/或发育问题、与胆碱不足相关的疾病或病理状况，特别地其中患有或可能患有所述问题、疾病或病理状况的对象是胎儿、婴儿或儿童。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊用于：

-在胎儿中预防神经管缺陷和/或口面裂(orofacial cleft)和/或神经发育问题、疾病或病理状况；和/或

-在妊娠女性中预防胎盘发育问题、疾病或病理状况；和/或

-预防婴儿和儿童的认知发展问题、记忆和学习功能问题、疾病或病理状况。

在一个更具体的实施方案中，软明胶胶囊用于支持认知发展、记忆和学习功能；优选视觉记忆、处理速度、注意力和较好的认知表现；更优选在婴儿和儿童中。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊用于预防胎儿、婴儿和儿童的早产、低出生体重、围产期死亡、新生儿重症监护和/或视力缺陷和脑发育缺陷。

在一个具体实施方案中，软明胶胶囊用于治疗和/或预防肝损伤(例如非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD或肝脂肪变性))、肌损伤或与高的高半胱氨酸水平相关的任何心血管疾病。

本发明的另一方面涉及如上限定的软明胶胶囊在制备用于治疗和/或预防与胆碱和/或DHA和/或维生素不足相关的疾病或病理状况的药物中的用途，特别地其中患有或可能患有所述疾病或病理状况的对象是妊娠女性或哺乳女性、婴儿或儿童。

在另一方面中，本发明涉及治疗和/或预防与胆碱和/或DHA和/或维生素不足相关的疾病或病理状况的方法，所述方法包括向需要这样的治疗或预防的患者施用如上所述的软明胶胶囊。

在本说明书的上下文中，术语“治疗”或其变化形式意指施用根据本发明的化合物或制剂(即，软明胶胶囊)以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一种或更多种症状。“治疗”还涵盖改善或消除疾病的生理后遗症。

在本发明的上下文中，术语“改善”被理解为意指对所治疗患者的状况的任何改善。

术语“预防”或其变化形式是指降低获得或发生给定疾病或病症的风险，或者降低或抑制疾病或病症的复发。

术语“支持”是指对所治疗患者的正常或改善的演变的贡献，避免发生给定疾病或紊乱的风险或者使发生给定疾病或紊乱的风险最小化。

特别地，如上在具体实施方案中任一项中所限定来使用的软明胶胶囊用于每三个月一次、每两个月一次、每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用；优选每天一次或两次施用。

方法

本发明的软胶囊可通过本领域已知的用于制备软胶囊的任何常规制备方法来制备，例如通过转模(rotary-die)方法来制备。

a)制备胶囊填充组合物，其包含：

-50至1000mg的甘油磷酸胆碱，

-至少有必需不饱和脂肪酸；和

-至少有湿度敏感性维生素；

b)形成软明胶胶囊壳；

c)用步骤(a)的胶囊填充组合物填充软明胶胶囊壳以获得软明胶胶囊，以及

d)干燥步骤(c)中获得的软明胶胶囊。

用于制备软明胶胶囊的方法的步骤(a)的胶囊填充组合物是(即，具有相同的组成)如本发明的实施方案中的任一项中所述的胶囊填充组合物。

用于制备软明胶胶囊的方法的步骤(b)的软明胶胶囊壳是(即，具有相同的组成)如本发明的实施方案中的任一项中所述的软明胶胶囊壳。

步骤(a)可以在步骤(b)之前进行，步骤(b)可以在步骤(a)之前进行，或者步骤(a)和(b)可以同时进行。

优选地，步骤(b)和(c)同时进行，例如通过使用转模技术。

在一个具体实施方案中，步骤(a)、(b)、(c)和/或步骤(d)在受控的相对湿度(relative humidity，RH)条件例如15％至35％RH，优选20％至30％RH，更优选约25％RH下进行。

在一个任选的实施方案中，步骤(d)包括干燥在先前步骤中获得的胶囊，例如在旋转烘箱、滚筒干燥器和隧道式干燥器中干燥在先前步骤中获得的胶囊。在一个具体实施方案中，步骤(d)在受控的相对湿度(RH)条件例如10％至30％RH，优选15％至25％RH，更优选22％RH下进行。

在一个任选的实施方案中，步骤(d)包括干燥在先前步骤(c)中获得的胶囊以达到5至20N，优选8至15N，更优选9至12N的硬度。软明胶胶囊的硬度使用本领域已知的测试测量。

本发明的另一任选的方面涉及可通过其具体实施方案中任一项中的本发明方法获得的软明胶胶囊。其具体实施方案中任一项中的软明胶胶囊的上述所有特征均可应用于可通过本发明方法获得的软明胶胶囊。

实施例

本发明通过以下实施例进行举例说明，这些实施例在任何情况下都不限制本发明的范围。

实施例1.软胶囊

A)制备了包含甘油磷酸胆碱的软明胶胶囊A。一旦制备，则胶囊包含如下的软明胶胶囊壳1和填充组合物1。

胶囊的软明胶胶囊壳1具有表1中所述的组成：

胶囊的填充组合物1具有下表中所述的组成：

B)制备了包含甘油磷酸胆碱的软明胶胶囊B。一旦制备，则胶囊包含如下的软明胶胶囊壳2和填充组合物2。

胶囊的软明胶胶囊壳2具有表2中所述的组成：

胶囊的填充组合物2具有下表中所述的组成：

C)制备包含甘油磷酸胆碱的软明胶胶囊C。一旦制备，则胶囊包含如下的软明胶胶囊壳3和填充组合物3。

胶囊的软明胶胶囊壳3具有表3中所述的组成：

胶囊的填充组合物3具有下表中所述的组成：

软胶囊制剂

如下制备软胶囊。首先，制备实施例1的填充组合物1或2的混合物。然后，形成软明胶胶囊壳，并通过本领域已知的转模方法用填充组合物混合物填充该壳。然后将所形成的软明胶胶囊(任选地)在旋转烘箱中在空气中或在真空下干燥，以在21℃至24℃下20％至30％相对湿度的经强制调节的空气的情况下平衡水分含量来达到9至12N的硬度。干燥技术可用红外干燥步骤进行以加速该过程。

实施例2.包含甘油磷酸胆碱(GPC)的软胶囊的稳定性研究

包装在铝(20微米)和PVC/PVDC 250/60微米泡罩包装内的实施例1中所述的软明胶胶囊(组合物1)的稳定性是通过将该胶囊在加速条件室(40℃/75％相对湿度(RH))和长期条件室(25℃/60％RH和30°/65％RH)中保持数月来测试的。加速条件下储存的月数表示为T1、T2等。例如，加速条件下储存3个月表示为T3。

结果显示，在所研究的不同储存条件下，软明胶胶囊的良好稳定性长至24个月(T24)。图1示出了在25℃和60％RH下24个月之后包含软明胶胶囊的泡罩。

实施例3.包含酒石酸氢胆碱的软胶囊的稳定性研究

制备了包含如已在实验1中描述的软明胶胶囊壳和组合物1的软明胶胶囊，然而在本实验中，甘油磷酸胆碱(GPC)被相同量的酒石酸氢胆碱替换。

包装在铝(20微米)和PVC/PVDC 250/60微米泡罩包装内的软明胶胶囊的稳定性是在将该胶囊保持在加速条件室(40℃/75％RH)和长期条件(25℃/60％RH和30°/65％RH)之后测试的。

结果显示，在储存下仅3个月(T3)之后，数个软胶囊被降解。特别地，观察到在溶胀过程之后，数个胶囊爆裂(破裂)而失去部分填充物。另外，胶囊的颜色变为较暗的色度(参见图2和图3)。

因此，结果表明包含酒石酸氢胆碱的软明胶胶囊是不稳定的。

实施例4.在填充物中包含酒石酸氢胆碱而不含金属元素的软明胶胶囊的稳定性研究

如实施例3中那样制备包含酒石酸氢胆碱的软明胶胶囊，但在填充组合物中不含金属化合物。特别地，组合物1的填充组合物中不存在富马酸亚铁、氧化锌、亚硒酸钠。

包装在铝(20微米)和PVC/PVDC 250/60微米泡罩内的软明胶胶囊的稳定性是在将该经包装的软胶囊在加速条件室(40℃/75％RH)和长期条件(25℃/60％RH和30°/65％RH)中保持长至9个月(T9)之后测试的。结果显示，储存在40℃/75％RH下的加速条件室中的包含酒石酸氢胆碱的胶囊无法持续3个月。另外，在储存(25℃/60％RH和30°/65％RH)9个月之后，软明胶胶囊显示出在其外观(形状)和颜色方面的变化，在壳表面上显示较暗的区域(参见图4)。

因此，结果表明，即使从填充组合物中除去包含金属元素的化合物，包含酒石酸氢胆碱的软明胶胶囊仍是不稳定的。

实施例5.包含甘油磷酸胆碱(GPC)的软胶囊中的维生素的稳定性研究

在本实施例中，测试了软明胶胶囊的数种化合物随时间的稳定性。如实施例1A中所述制备包含甘油磷酸胆碱的软明胶胶囊。

一旦制备，则将软明胶胶囊包装在铝(20微米)和PVC/PVDC 250/60微米泡罩包装内，通过将胶囊在加速条件室(40℃/75％相对湿度(RH))和长期条件室(25℃/60％RH和30°/65％RH)中保持数月来测试那些胶囊中活性化合物的稳定性。加速条件下储存的月数“n”表示为“Tn”；例如，T0是指测试开始时的初始组成，以及T3是指在加速条件下储存3个月。请注意，胆碱的量是从甘油磷酸胆碱(GPC)中获得的。

在加速条件室(40℃/75％相对湿度(RH))中储存0、3或6个月之后，胶囊的填充组合物具有下表中所述的组成：

在长期条件室(25℃/60％RH相对湿度(RH))中储存0、3、6、9、12、18和24个月之后，胶囊的填充组合物具有下表中所述的组成：

在长期条件室(30℃/65％RH相对湿度(RH))中储存0、3、6、9、12、18和24个月之后，胶囊的填充组合物具有下表中所述的组成：

结果显示，胶囊中的化合物在40℃/75％RH的加速条件室中储存时持续至少6个月并且在(25℃/60％RH和30°/65％RH)下储存时持续至少24个月而无显著变化。

在所有情况下，胶囊随时间维持其颜色、气味、形状、崩解时间和每个胶囊的重量。在所有情况下，过氧化物指数均低于<5mEq/kg O₂。

另外，在所有情况下均令人满意地通过了微生物测试。特别地，未发现金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureous)、大肠杆菌(Escherichia coli)、沙门氏菌(salmonella)或单核细胞增生李斯特菌(listeria monocytogenes)。

所有活性成分在所有储存条件下均稳定。特别地，即使在具有约204mg GPC(其对应于约81mg胆碱)的软胶囊的组合物中，对湿度敏感的维生素例如维生素A、维生素D3、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12也是稳定的(即，它们的量维持在每个胶囊的其预定范围之间)。

实施例6.包含甘油磷酸胆碱(GPC)的软胶囊中维生素的稳定性研究

在本实施例中，研究了如实施例1C所述的包含甘油磷酸胆碱的软明胶胶囊随时间以及在不同条件下的稳定性。

一旦制备，则将胶囊包装在铝(20微米)和PVC/PVDC(250/60微米)泡罩包装内，并通过将胶囊在加速条件室(40℃/75％相对湿度(RH))和长期条件室(25℃/60％RH和30°/65％RH)下保持数月来测试活性化合物的稳定性。

加速条件下储存的月数“n”表示为“Tn”；例如，T0是指测试开始时的初始组成，以及T3是指在加速条件下储存3个月。

参数	每个胶囊的规格	T0	T3	T6
					DHA	80至120mg	96.4	104.6	91.7
维生素B9	80至120μg	93.1	110.9	111.2
					维生素B12	1.00至1.37μg	1.10	1.10	1.18
维生素B1	0.44至0.66mg	0.62	0.65	0.45
					维生素B2	0.6至0.8mg	0.72	0.73	0.66
维生素B3	6至9mg	8.2	6.6	6.0
					维生素B5	2.4至3.3mg	3.22	3.08	2.66
维生素B6	0.6至0.8mg	0.77	0.77	0.79
					维生素B8	20至28μg	24.1	24.9	24.8
维生素A	320至500μg	413	446	442
					维生素C	32至50mg	48.68	42.92	41.37
维生素D	2.0至3.1μg	2.7	2.9	3.0
					维生素E	5至8mg	7.44	5.04	7.02
牛磺酸	16至24mg	19	21	21.3
					Cu	400至550μg	405.9	410	417
Y	80至110μg	94.8	95	90
					Fe	6至8mg	7.51	6.35	6.07
Zn	4至6mg	5.11	6.00	5.99
					Se	8至11μg	9.4	11	11
胆碱	40至55mg	48.2	46.2	45.6

在长期条件室(30℃/65％相对湿度(RH))中储存0、3或6个月之后，胶囊的填充组合物具有下表中所述的组成：

在长期条件室(25℃/60％相对湿度(RH))中储存0、3或6个月之后，胶囊的填充组合物具有下表中所述的组成：

在测试了软胶囊在上述所有储存条件下的稳定性之后，包含约123.46mg的所述胶囊的组合物中，对于对湿度敏感的维生素观察到与实施例5中那些类似的结果。在样品中胆碱以GPC的形式提供。

在所有情况下，胶囊在长期条件室中随时间维持其颜色、气味、形状、崩解时间和每个胶囊的重量。另外，在所有情况下均令人满意地通过了微生物测试。特别地，未发现金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌或单核细胞增生李斯特菌。所有活性成分在所有储存条件下均稳定。特别地，即使在具有约123mg GPC(约41mg胆碱)的软胶囊的组合物中，对湿度敏感的维生素例如维生素A、维生素D3、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12也是稳定的(即，它们的量维持在每个胶囊的其预定范围之间)。

Claims

1.软明胶胶囊，其包含：

a)软明胶胶囊壳；以及

b)胶囊填充组合物，所述胶囊填充组合物包含：

-50至1000mg的甘油磷酸胆碱；

-至少有必需不饱和脂肪酸；和

-至少有湿度敏感性维生素。

2.根据权利要求1所述的软明胶胶囊，其中所述至少有湿度敏感性维生素选自维生素A、维生素C、维生素D、维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素K及其组合。

3.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中所述胶囊填充组合物还包含选自锌、铜和/或铁的元素。

4.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中所述胶囊填充组合物还包含硒；优选亚硒酸钠。

5.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中所述甘油磷酸胆碱为所述软明胶胶囊的总重量的至少8重量％。

6.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中所述至少有必需不饱和脂肪酸是至少有ω-3脂肪酸，所述至少有ω-3脂肪酸选自：α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、和二十二碳六烯酸(DHA)、十六碳三烯酸(HTA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳三烯酸(ETE)、二十碳四烯酸(ETA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸、及其混合物；优选地，所述至少有ω-3脂肪酸是二十二碳六烯酸(DHA)。

7.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中所述至少有ω-3脂肪酸是包含重量比为1:50至1:1.2的EPA:DHA的脂肪酸的混合物；所述EPA:DHA优选约1:5。

8.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中所述胶囊填充组合物(b)包含：

-70至700mg的甘油磷酸胆碱；以及

-100至1500mg的包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油；其中EPA:DHA的重量比为1:50至1:1.2。

9.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中所述胶囊填充组合物还包含选自铜、碘、钙及其组合的元素。

10.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中所述填充组合物包含：

-70至700mg的甘油磷酸胆碱；

-15至150mg的富马酸亚铁或1至150mg的双甘氨酸亚铁螯合物；

-1至30mg的氧化锌；

-任选地，0.5至5mg的无水硫酸铜或硫酸铜一水合物；

-10至200μg的亚硒酸钠；

-50至500μg的碘酸钾；

-任选地，50和700mg的碳酸钙；以及

○0.05至3mg的维生素B1；或

○0.3至5mg的维生素B2；或

○1至15mg的维生素B5；或

○0.1至5mg的维生素B6；或

○50至1000μg的维生素B9、和/或50至2000μg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的葡糖胺盐；或

○0.5至10μg的维生素B12；或

○1至50μg的维生素D3；优选1至30μg的维生素D3；以及

-任选地，100至1500μg RE的维生素A；以及

-任选地，10至300mg的维生素C。

11.根据权利要求10所述的软明胶胶囊，其中所述填充组合物还包含：

-5至50mg的维生素B3；和/或

-10至100μg的维生素B8。

12.根据权利要求11所述的软明胶胶囊，其中所述填充组合物还包含：

-1至30mg的维生素E；以及

-任选地，牛磺酸，优选10至50mg的量的牛磺酸。

13.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中软胶囊壳的明胶选自明胶A、明胶B及其混合物。

14.根据前述权利要求中任一项所述的软明胶胶囊，其中所述软明胶胶囊壳包含选自以下的增塑剂：甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、及其混合物。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的软明胶胶囊作为食品补充剂、膳食补充剂或营养品的非治疗性用途。

16.根据权利要求15所述的软明胶胶囊在妊娠女性、哺乳女性、胎儿、婴儿或儿童中的非治疗性用途。

17.用于制备根据权利要求1至14中任一项所限定的软明胶胶囊的方法，所述方法包括：

a)制备胶囊填充组合物，其包含：50至1000mg的甘油磷酸胆碱、至少有必需不饱和脂肪酸、和至少有湿度敏感性维生素；

b)形成软明胶胶囊壳；

c)用步骤a)的胶囊填充组合物填充软明胶壳，以获得软明胶胶囊，以及

d)干燥步骤c)中获得的软明胶胶囊。

18.根据权利要求1至14中任一项所限定的软明胶胶囊，其用于医学。

19.根据权利要求1至14中任一项所限定的软明胶胶囊，其用于在妊娠女性、哺乳女性、胎儿、婴儿和/或儿童中治疗和/或预防与胆碱不足相关的疾病或病理状况。