CN115998947A - 一种核-壳结构自固化复合纤维生物材料及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种核‑壳结构自固化复合纤维生物材料和制备方法。纤维的壳层内含有至少一种可自固化的生物活性无机物，核层或壳层内存在微小孔道；制备方法是将含有可水化自固化的生物活性无机物粉体、造孔微粒、可吸收功能物质等分别与调和液混合形成浆料，将浆料分别通过内外嵌套组合式微细管道形成纤维，然后将收集的纤维经高湿度环境固化、洗涤以及脱水出处理。纤维的长度及各层组分的厚度、各层内部微孔大小均可调节。本发明复合纤维生物材料能够释放多种功能性离子和可吸收功能物质并可以防止感染、控制炎症，以及促进骨损伤修复。

Description

一种核-壳结构自固化复合纤维生物材料及制备方法

技术领域

本发明涉及生物医用材料的一种复合纤维生物材料，尤其是涉及一种核-壳结构型自固化复合生物活性材料及制备方法。

背景技术

慢性炎症、感染风险在骨损伤修复治疗中已经成为较大挑战。譬如骨质疏松患者的骨损伤、骨髓炎患者的骨缺损、股骨头炎症性坏死、肿瘤骨转移患者等等，骨损伤治疗不仅需要对骨创伤进行促进再生修复治疗，还需要对骨质疏松、细菌感染、肿瘤细胞杀灭进行协同处理和防控。因此，处理这类临床问题，对材料及多功能性提出了高要求，譬如材料或者负载治疗性物质具有抗炎症、抗骨质疏松、抗肿瘤、抗感染等功能。

通常用于骨损伤修复的人工材料往往是多孔性生物陶瓷、生物玻璃或者自固化骨水泥等，这类材料往往依赖于自身降解释放的无机离子实现生物学功能，在常规骨水泥材料中可以通过复合治疗性、预防性药物进行辅助治疗。遗憾的是，常规自固化骨水泥材料发生相转化形成了极为稳定的磷灰石或者水合钙硅酸盐，负载功能物质在植入术后早期阶段发挥一定的作用，无法形成长期性缓释，并且材料自身降解极慢，也不利于骨损伤高效再生修复。

根据临床应用文献报道来看，需要发展新的骨损伤材料及制备技术，保障材料从微观到宏观形态均精确调控，各个组分分布均可精准控制，特定组分内部微孔结构还能够精细剪裁，尤其是这样的材料制备过程和使用过程还需要具备多种特征：

1)制备条件温和，不存在严重影响生物相容性的异物，不存在对治疗性分子、离子改变形状或破坏；

2)可以结合临床患者个体的骨损伤特点，对材料制品进行即可加工处理，譬如通过剪切、堆垛构建不同维度的材料；

3)能够选择性装载特定组分或治疗性物质，可以精准控制这些物质的局部释放和释放速率，避免术后口服一些药物使得全身其它脏器受到负面影响；

4)具备对骨创伤及近邻软组织进行合并修复，并防范近邻软组织缓慢修复带来的骨创伤延迟愈合等风险；

5)材料内部具有多孔贯穿孔道结构，适合新生血管和骨组织快速再生长入，并且特定组分的不同降解速率并不严重影响多孔网络结构；

6)材料的各组分具有优势互补并实现功能放大功效，对长期以来的临床棘手问题实现妥善解决。

众所周知，国内外的大量研究早已证实，钙磷酸盐、钙硅酸盐等的陶瓷或自固化材料降解释放的离子组合物具有优良的刺激骨组织再生修复功效，尤其是一些CaO-SiO₂基生物活性玻璃释放的多种人体健康所必需的一些微量元素，如硅、锶、镁、铜、锌、硼等，能够促进软硬组织再生、抗感染甚至调节炎症并促进血管化。其次，以硅、锶、镁、锌、硼等功能性异质离子被掺入钙磷酸盐、钙硅酸盐材料后能还改善这些无机材料的骨再生修复效率和效果。不过，这些活性(功能)离子的释放剂量水平直接决定了相关细胞的活性和代谢水平，过高剂量的钙、硅、磷、锶、镁、锌、铜、硼等均会引起细胞毒性，甚至造成其它离子发生代谢失调。发明人的研究曾发现采用具有同轴性核-壳结构型包裹并高温烧结处理发展的复合无机陶瓷微球颗粒材料，能够控制内部组分的降解速率，并通过内外层组分降解特性优化配置，可以解决整个颗粒的降解速率(Liu L等J Am Ceram Soc 2016；99:2243-2252；Ke X等，ACS Appl.Mater Interf.2017；7:24497-24510；Fu j等，Tissue Eng.Part A.2019；25:588-602；Edem Prince G-A等，Mater Sci Eng C.2019；100:433-444.)。中国专利ZL201310148344.2公开的核-壳结构钙硅酸盐-钙磷酸盐生物活性陶瓷的微球材料，缺乏对药物之类的功能物质进行有效封装并持续释放调节的能力，并且对核层中的各个组分降解速率也依赖与壳层内孔道结构，也不利于新骨在颗粒内生长。此外，申请人团队曾经研究开发的自固化微球，功能性严重不足，并且调控各个组分微结构的技术手段缺失，也造成降解较慢，修复病理性骨缺损性能欠佳(J Biomed Maters Res.Part B.2020；108B:377-390)。

因此，根据现有专利技术来看，缺少了制备工艺条件温和、功能物质、治疗物质均可以精确投放与特性组分内并实现各个组分按需降解释放的功能的材料。

发明内容

为了解决背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种生物活性的核-壳结构自固化复合纤维生物材料、制备方法及应用，能够明显促进骨创伤及其近邻软组织损伤一体化协同再生修复的功能性性人工生物材料。

本发明能够成功制备工艺条件温和、可吸收功能物质、治疗性物质均可以精确投放与特性组分内并实现各个组分按需降解释放的功能的材料，这样的材料实现了骨损伤修复、骨代谢调节、骨感染防范、炎症防控以及肿瘤参与杀灭等功能特性，产生对各种骨创伤修复最佳需求相匹配的最佳效果。

本发明的核-壳结构自固化复合纤维生物材料能够释放多种功能性离子和治疗性物质并可以防止感染、控制炎症，以及促进骨损伤修复。

本发明采用的技术方案是：

一、一种核-壳结构自固化复合纤维生物材料：

所述复合纤维生物材料为核-壳结构，壳层至少含有一种可自行水化固化的生物活性无机物组分，核层为无机或者有机-无机复合物组分，所述的核-壳结构是由一个或者多个核层被一个壳层包裹构成，核层/壳层的各层内的孔隙率为5％～65％，核层/壳层的各层的直径或厚度为200～4500微米。

所述的可自行固化的生物活性无机物组分包括具有水化自固化特性的钙磷酸盐、钙硅酸盐、钙硫酸盐、锶硅酸盐或镁磷酸盐，是钙的部分磷酸盐、钙的部分硅酸盐、钙的硫酸盐或镁的部分磷酸盐中的一种或多种的复合物，具体包括硅酸三钙、β-硅酸二钙、α-磷酸三钙、无水磷酸氢钙、磷酸四钙、一水磷酸二氢钙、偏硅酸锶、硅酸二锶、硅酸三锶、无水磷酸镁、水合磷酸镁、α-半水硫酸钙和β-半水硫酸钙的其中之一。

所述的复合纤维生物材料借助可自固化的生物活性无机物组分经历水化并自固化后让核-壳结构纤维的形态和结构维持稳定。

所述的自固化复合纤维生物材料中，壳层部分呈连续多孔管状结构，每个核层均沿壳层轴向被包裹在管状壳层中，多个核层的同心内外排列或者平行间隔排列，单个所述核层是连续性纤维、离散性纤维或者离散性颗粒中的一种。

本发明是由温和条件制备的一种可以载治疗性物质分子并具备抗病原菌、控制炎性反应并促进骨组织再生的生物活性无机复合物或者无机-有机复合物通过内、外包裹而成的核-壳结构自固化纤维生物材料，纤维体结构的稳定性有赖于至少一种自固化性的生物活性无机物接触水分后发生了固化反应，核-壳结构是同轴的内、外双层到多层构成或者由外壳层包裹两个到多个并列排列的内核层构成。

所述的自固化复合纤维生物材料中还包含可生物降解有机物组分、可生物吸收有机物组分和/或非水化自固化性生物活性无机物组分，可生物降解有机物组分选自胶原蛋白、明胶、壳聚糖、海藻酸钠和透明质酸，可生物吸收有机物组分选自抗骨质疏松、抗感染、抗炎症和/或抗肿瘤的功能性分子，非水化自固化性生物活性无机物组分选自钙、镁、锌、锶、钠、钙-镁、钙-锌、镁-锌、钠-钙、钾-钙、钾-镁的硅酸盐、磷酸盐、硫酸盐的部分结晶或者完全结晶物质，进一步地选自β-硅灰石、α-硅灰石、白硅钙石、锌黄长石、镁黄长石、磷酸八钙、β-磷酸三钙、γ-硅酸二钙、磷酸二正硅酸钙、蓝硅磷灰石或者生物活性玻璃；

所述的非水化自固化性生物活性无机物组分中还掺杂有功能性异质离子，选自镁离子、锶离子、锌离子、铜离子、铁离子、硼酸根离子、硅酸根离子和磷酸根离子，掺杂的功能性异质离子在非水化自固化性生物活性无机盐组分中占所有金属离子与酸根离子的总摩尔百分数的0.01％～20％；

所述的非水化自固化性生物活性无机物组分还是CaO-SiO₂基生物活性玻璃，CaO和SiO₂的摩尔百分数分别为10％～36％和24％～78％，CaO-SiO₂基生物活性玻璃还包含有CuO、ZnO、B₂O₃、P₂O₅、SrO、Na₂O、K₂O等氧化物，氧化物CuO和ZnO的总摩尔百分数不超过10％，氧化物B₂O₃、P₂O₅、SrO、Na₂O、K₂O的摩尔百分数含量不严格限制。

所述的核层、壳层内的微孔是非完全致密化的间隙性微孔，或者是造孔微粒经洗涤使得造孔微粒被溶解后留下的微孔，所述的微孔是从200纳米到层的直径或厚度的任意尺度水平。

所述的核-壳结构自固化复合纤维生物材料中的核层、壳层内微孔的形态可以是球形、椭球形、立方体形、圆柱体形、片状或者棒状形态。

二、核-壳结构自固化复合纤维生物材料的制备方法，方法包括以下步骤：

1)针对每个核层/壳层，均将可水化自固化的生物活性无机物粉体、非水化自固化性生物活性无机物粉体、可生物降解有机物粉体、可生物吸收有机物、造孔剂微粒加入到流体物质中搅拌形成浆料；

2)然后将各层的浆料分别加入到与内外嵌套组合式微细管道相连的各自的储料容器内，再将浆料同步推送经过内外嵌套组合式微细管道，内外嵌套组合式微细管道具有和每个核层/壳层对应的管道，让各个容器内的各组浆料在内外嵌套组合式微细管道喷出形成核-壳结构纤维，并用接收载体溶液接收核-壳结构纤维，备用；

3)将上述步骤2)得到的核-壳结构纤维进行水化自固化、洗涤处理，然后在不高于90℃下进行脱水处理，再进行剪切，得到核-壳结构自固化复合纤维生物材料。

所述1)中，至少一种可水化自固化的生物活性无机物组分存在壳层浆料中，且占浆料总质量的百分数为10％～68％，可水化自固化的生物活性无机物组分存在于至少一个核层浆料中，且占浆料总质量的百分数为0.01％～68％。

所述的可水化自固化的生物活性无机物粉体和非水化自固化性生物活性无机物粉体的质量比为10:(0.01～10)；

所述的非水化自固化性生物活性无机物粉体选自异质离子掺杂与否的β-硅灰石、α-硅灰石、白硅钙石、锌黄长石、镁黄长石、磷酸八钙、β-磷酸三钙、γ-硅酸二钙、磷酸二正硅酸钙、蓝硅磷灰石或者生物活性玻璃；

所述的可生物降解有机物粉体选自胶原蛋白、明胶、壳聚糖、海藻酸钠和透明质酸中的一种或者混合物，可生物降解有机物粉体在浆料中的质量百分含量为0.01％～20％；

所述的可生物吸收有机物在浆料中的质量百分含量为0.01％～10％；

所述的造孔剂微粒为明胶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙和/或碳酸钙的微粒，造孔剂微粒在浆料中的质量百分含量为0.01％～40％；

所述的流体物质是质量百分含量为0.4％～6.0％的聚丙烯酸水溶液、液态甘油、液态低分子量聚乙二醇、液态甘油或低分子量聚乙二醇与去离子水的混合液；

所述的可溶性无机盐水溶液中可溶性无机盐的质量百分含量为0.01％～20％，可溶性无机盐选自钠、钾的磷酸盐或硅酸盐；

所述的可水溶性有机物水溶液中可水溶性有机物的质量百分含量为0.01％～10％，可溶性有机物选自柠檬酸、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸或明胶。

所述的流体物质为液态物质或半液态流体，具体是去离子水、可溶性无机盐水溶液、可水溶性有机物溶液、液态甘油、液态聚乙二醇中的一种或者任意几种的混合物。

所述的接收载体溶液为pH不低于4.5的弱酸性溶液、pH不高于11的弱碱性溶液、或者浓度为0.1～0.5mol/L的氯化钙、硝酸钙或者乙酸钙水溶液；

所述的内外嵌套组合式微细管道中，内层管道和外层管道的管道口形态是圆形、椭圆形或者多边形的任意组合，内层、外层管道的管道口内径分别为200微米～3.2毫米和360微米～4.5毫米，外层微细管道的管道口内径是内层微细管道的管道口内径及壁厚总和的160％～400％。

所述的核层、壳层组分内的微孔可以是非完全致密化的间隙性微孔，还可以是造孔微粒经洗涤使得造孔微粒被溶解后留下的微孔。

所述的接收核-壳结构水化自固化复合纤维的溶液中的化合物没有严格限制，可以是不影响复合物纤维生物形容性的有机物或无机物，是能够与超细粉体浆料中的有机物发生共价键、静电结合的任意有机分子或者金属无机盐，当浆料中有机分子是海藻多糖、透明质酸、碱法明胶中的一种时，接收载体溶液中的有机物或者无机物可以分别是壳聚糖、酸法明胶、硝酸钙、乙酸钙或氯化钙中的一种，接收载体溶液中有机物、无机物浓度没有严格限制，选自的质量浓度可以为0.05％～30％。

所述的内外嵌套组合式微细管道的外层管道数量不存在严格限制，可以是一个到多个同轴内层管道与一个外层管道构成的内外嵌套结构组合，也可以是两个到多个并列的内层管道与一个外层管道构成的内外嵌套结构组合。

本发明制备过程中，通过改变浆料中无机物质的质量百分含量和有机物的浓度，或者动态调节浆料从管道喷嘴的推力，可以改变脱水处理后的核-壳结构纤维断面中各无机物质组分的断面尺度水平。

本发明制备过程中，对各组分内部形成微孔的造孔方法没有严格限制，除了易水溶、酸碱溶液溶解的造孔剂外，还可以通过加N₂、CO₂等气体发泡到浆料中形成微小气孔，在脱水处理后形成微孔网络。

本发明制备过程中，对脱水过程的温度制度没有严格限制，可以是一步加热升温到最高温度并保温后完成脱水，也可以是超临界干燥脱水处理，还可以是冷冻干燥脱水处理，可以通过调节冷冻和冷冻脱水的温度梯度变化控制复合物纤维内微孔孔道取向排列。

本发明制备过程中，通过改变添加造孔剂微粒的相对含量，可以调节核-壳结构自固化复合纤维中纤维体内各层内部的微孔密度，微孔之间的贯通性、各层组分的降解速率以及无机离子、治疗性物质分子的释放速率。

本发明制备过程中，对核层、壳层组分无机、有机粉体的颗粒度没有严格的限制，只要在液态物质或半液态流体物质中能够形成均匀浆料并能够顺畅地被推送挤出内、外管道的管道口进而形成纤维状材料，均在本发明的范畴，粉体选自的颗粒度水平为100nm～80μm。

本发明制备过程中，对管道口喷出纤维采用的接收载体或者固、液、气环境没有严格限制，可以是无机物或者有机物溶液，也可以是热空气氛围，还可以是各种发热的平面或者曲面载体。

本发明制备过程中，纤维形态、外径和核层组分连续性没有严格限制，可以是核层、壳层组分均连续并且纤维外径均匀的纤维，也可以是类似豇豆节段性纤维外径发生周期性变化的纤维，核层组分可以是连续纤维、节段性纤维或者类豇豆的微粒被壳层包裹。

本发明制备过程中，对脱水前后的核-壳结构复合物纤维可以通过剪切、堆垛等处理构建的零维颗粒到三维纤维材料均在本发明范畴。

本发明制备过程中，通过改变可水化自固化和非水化可自固化的生物活性无机物种类和组合形式，以及掺杂功能性异质离子的种类，或者CaO-SiO₂为基本组成的生物活性玻璃中其它氧化物的种类和含量，可以调节纤维的感染与炎症防控、促进成血管化效率、成骨再生修复效率或者软组织创伤愈合修复效率，以及可以调节抗感染、抗炎症等性能水平。

本发明制备过程中，对脱水处理获得的核-壳结构自固化复合纤维的后处理及长度不存在严格限制，将复合纤维切断成为长度与壳层外径之间的长/径比大于0.5以上的短棒到超长纤维均在本发明范畴。

所述的核-壳结构自固化复合纤维可以经过剪切或编织处理，在骨缺损及近邻软创伤的修复和各种感染、炎症、病变等副反应的防控中发挥作用，材料降解过程可以释放治疗性物质分子，在骨科、创伤科、口腔科、颌面科、整形外科、眼科、肿瘤科的骨组织损伤或缺损的填充，增进骨创伤近邻软组织损伤同步再生修复应用，促进软/硬组织同步再生修复应用。

本发明的纤维的壳层内含有至少一种可水化自固化的生物活性无机物，核层或壳层内存在微小孔道；制备方法是将含有可水化自固化的生物活性无机物粉体、造孔微粒、可吸收功能物质等分别与流体物质混合形成浆料，再将浆料分别通过内外嵌套组合式管道形成纤维，然后将收集的纤维经自固化、洗涤和脱水处理。纤维的长度及各层组分的厚度、各层内部微孔大小均可调节。

本发明具有的有益效果是：

1)在化学组成上，可水化自固化钙硅酸盐、钙磷酸盐、钙硫酸盐、锶硅酸盐等以及一些钙硅酸盐、钙磷酸盐生物活性陶瓷、CaO-SiO₂为基本组成的生物活性玻璃都具有优良的生物安全性和生物相容性，并且一些人体代谢必需的微量元素离子通过预先掺杂到无机物质中，将有利于用于构建促进人体骨组织损伤再生修复的纤维材料。

2)在微观、宏观结构与形态上，生物相容性物质按核-壳结构分布进行组分内外包裹，并且在特定组分内部构建微小孔道，极为有利于调节各个组分的降解速率及无机离子组合物剂量水平，尤其是纤维通过后续剪切、堆垛等，纤维两端的断面会暴露出某些核层组分，使得所有组分早期的降解均不受任意其它组分因包裹而造成的不利影响，可以确保特定核层组分早期降解形成的孔道被新生骨组织长入，进而能够极为有利于调控纤维降解与组织再生修复之间的匹配性。

3)在生物学效应上，以不同理化性能、生物活性、生物降解特性和生物功能的生物活性无机物质进行有机整合，以及可治疗性物质分子进行铁定组分层内装载，可以精确调控材料结构稳定性、降解速率及药物分子、活性离子释放的动态剂量，进而可以解决软硬组织(协同)修复中组织再生、抗感染、抗炎症、疾病治疗或防控的同步性问题，有利于突破临床上一些挑战性骨组织创伤的修复。

4)在可操作性上，具有核-壳结构的纤维形态的自固化复合物生物材料，不仅可以直接装载治疗性分子，并且可以根据创伤空间大小进行充填，还可以对纤维进行剪切、堆垛等处理，填充细小的不规则创伤或者较大的骨缺损空腔空间，也有利于铺着于较薄的颅骨创伤内。

因此，这种可以解决人体各部部位及各种骨骼病理条件的骨组织创伤再生修复的新材料，与常规的电纺丝薄膜、高温烧结材料(多孔)材料、有机物水凝胶、有机物海绵等相比，在解决临床人体组织损伤适应症范围方面都具有更为突出的优势，核-壳结构的水化自固化复合纤维生物材料，极为有利于直接覆盖、充填或者经二次处理后用于骨组织再生修复应用。

本发明的核-壳结构的水化自固化复合纤维生物材料可以在创伤科、骨科、口腔科、颌面外科、整形外科、脑外科、眼科等涉及的骨骼组织创伤及其近邻软组织损伤的再生修复医学中的应用。

附图说明

图1是核-壳结构管道喷嘴断面组合图，其中管道内径参数分别为：

A：圆形内层管道的直径和圆形外层管道的直径分别为1500μm和

3400μm的组合；

B：椭圆内层管道的长、短径和圆形外层管道的直径分别为2000μm、1300μm和

3400μm的组合；

C：圆形并排内层管道口与圆形外层管道口的内径分别为

400μm、

600μm与

1300μm的组合；

D：正六边形内层与正方形外层管道口的边长分别为500μm与1600μm的组合；

E：内外嵌套组合式管道的正方形喷嘴边长分别为1200μm与2000μm的组合；

图2是内外嵌套组合式管道制备的载阿仑膦酸钠磷摻杂硅灰石-硅酸二锶@硅酸三钙纤维外观图，其中核层与壳层浆料单位时间内流量之比为3:3。

图3是内外嵌套组合式管道制备的载阿仑膦酸钠磷摻杂硅灰石-硅酸二锶@硅酸三钙纤维的外观图，其中1、2、3分别代表核层浆料单位时间内流量与壳层浆料单位时间内流量之比为1:3、2:3和3:3。

图4是载阿仑膦酸钠磷摻杂硅灰石-硅酸二锶@硅酸三钙复合纤维断面SEM电镜观察图以及核-壳层界面区放大的SEM照片，其中核层与壳层浆料单位时间内流量之比为3:3。

具体实施方式

下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术和制备的材料均属于本发明的保护范围。实施例所使用试剂纯度均不低于其分析纯试剂纯度指标，原料粉体的粒度均不大于80微米。

本发明的实施例如下：

实施例1：载阿仑膦酸钠磷摻杂硅灰石-硅酸二锶@硅酸三钙纤维

1)将8.0％硅被磷取代的磷摻杂硅灰石粉体及等质量的硅酸二锶粉体共40g、硅酸三钙粉体40g分别分散到体积比为2:1的海藻酸钠水溶液(浓度1.0％)与甘油的混合物60mL中，搅拌形成两种糊状浆料，再向前者浆料中添加阿仑膦酸钠0.05g，向后者浆料中添加直径为8μm的明胶微球10克并搅拌均匀。再将其分别置入分别与内、外双层同轴管状管道相连的两个储料容器中，同轴内外嵌套结构微细管道口的内径分别为1500和3400μm(如附图1A所示)。并再将两个储液容器中的浆料按同时间挤出流量为3:3的比例同步推注到管道口，形成同轴核-壳结构糊状物纤维，并采用0.3mol/L的CaCl₂溶液接收纤维，将收集的适量纤维在接收液浸泡180分钟析出甘油并让自固化组分发生水化固化，再取出纤维并在30℃和45℃真空下分别脱水处理8小时，从而得到载阿仑膦酸钠的磷摻杂硅灰石-硅酸二锶复合物为核层、硅酸三钙为壳层的核-壳结构复合生物活性自固化纤维复合生物材料。类似地，在其他浆料组成不变的条件下，将两个储液容器中的浆料按同时间挤出流量为1:3、2:3的比例同步推注到管道口，其他后续接收和干燥等条件不变，还可以制备出核层直径更小的核-壳结构复合生物活性自固化纤维复合生物材料。

附图2为上述制备过程中经脱水后的纤维形貌；附图3为核-壳层浆料挤出流量比例各不相同的脱水后纤维断面外观图，可见随着核层浆料流量增加会增加核层的直径；附图4为脱水后纤维断面SEM照片，可见到纤维呈核、壳层结构的组分分布特征。

实施例2：磷摻杂硅灰石@硅酸三钙-硅酸二锶纤维

1)将8.0％硅被磷取代的磷摻杂硅灰石粉体40g、硅酸三钙及等质量的硅酸二锶混合粉体40g分别分散到体积比为1:1的海藻酸钠水溶液(浓度1.0％)与甘油的混合物55mL中，搅拌形成两种糊状浆料。再将其分别置入分别与内、外双层同轴管状管道相连的两个储料容器中，同轴内外嵌套结构微细管道口的椭圆内层管道的长、短径和圆形外层管道的直径分别为2000μm、1300μm和

3400μm(如附图1B所示)。并再将两个储液容器中的浆料按同时间挤出流量为3:3的比例同步推注到管道口，形成同轴核-壳结构糊状物纤维，并采用0.3mol/L的CaCl₂溶液接收纤维，将收集的适量纤维在接收液浸泡60分钟析出甘油，并让自固化组分发生水化固化，再取出纤维并在45℃真空下脱水处理12小时，从而得到磷摻杂硅灰石为核层、硅酸三钙-硅酸二锶复合物为壳层的核-壳结构复合生物活性自固化纤维复合生物材料。

实施例3：磷酸镁//β-硅酸二钙@硅摻杂α-磷酸三钙自固化纤维

1)首先，将氧化镁、磷酸二氢钠粉体按摩尔比3.5:1进行均匀混合，再将该混合物粉体、β-硅酸二钙粉体、3.6％磷被硅取代的硅摻杂α-磷酸三钙粉体各30g分别分散到,体积比为2:1的海藻酸钠水溶液(浓度1.0％)与聚乙二醇200的混合物45mL中，搅拌形成三种糊状浆料，再向硅摻杂α-磷酸三钙浆料中添加直径为5μm的碳酸钙微球6克并搅拌均匀。再将其分别置入分别与内-内、外双层的内外嵌套管状管道相连的三个储料容器中，各个管道口内径分别为400、600和1300μm(如附图1C所示)。并再将三个储液容器中的浆料同步推注到管道口，形成双核层型的核-壳结构糊状物纤维，并采用0.5mol/L的Ca(NO₃)₂溶液接收被推注的连续纤维，纤维被收集到接收液中后继续浸泡240分钟，再取出纤维并在40℃的pH为4.8的稀盐酸-Tris缓冲溶液中浸泡2小时，溶解析出壳层内造孔剂碳酸钙微粒，最后在80℃烘干脱水处理12小时，从而得到由磷酸镁和β-硅酸二钙为并列核层、硅摻杂α-磷酸三钙为壳层组分的核-壳结构水化自固化纤维复合生物材料。

实施例4：载紫杉醇磷酸氢钙@磷酸镁复合纤维

1)首先，将氧化镁、磷酸二氢钠粉体按摩尔比3.2:1进行均匀混合，再将磷酸氢钙和混合粉体各45g分别分散到浓度为1.0％的壳聚糖水溶液80mL中，搅拌形成两种糊状浆料，再向磷酸氢钙浆料添加紫杉醇0.02克并均匀搅拌。再将其分别置入分别与内外嵌套组合式微细管道相连的两个储料容器中，六边形内层与正方形外层的管道口边长分别为500μm与1600μm(如附图1D所示)。并再将两个储液容器中的浆料同步推注到管道口，形成核-壳结构糊状物纤维，并采用质量百分含量为5％的海藻酸溶液接收纤维，将收集的适量纤维在接收液浸泡10分钟，再取出纤维并在-50℃冷冻干燥脱水8小时，从而得到载紫杉醇的磷酸氢钙@磷酸镁复合纤维生物材料。

实施例5：铜摻杂β-硅酸二钙-生物玻璃@α-磷酸三钙复合纤维

1)将1.2％钙被铜取代的铜摻杂β-硅酸二钙粉体10克、生物玻璃22CaO-60SiO₂-6SrO-12MgO粉体25克进行均匀混合，分别将该混合物粉体和40克α-磷酸三钙粉体分散到浓度为0.6％和2.5％的海藻酸钠水溶液65mL中，搅拌形成两种糊状浆料。再将其分别置入分别与内、外双层管状管道相连的两个储料容器中，内外嵌套组合式管道的正方形喷嘴边长分别为1200μm和2000μm(如附图1E所示)，并再将两个储液容器中的浆料同步推注到管道口，形成核-壳结构糊状物纤维，并采用0.5mol/L的Ca(CHCOO)₂溶液接收纤维，将收集的适量纤维在接收液浸泡60分钟，再取出纤维并在60℃烘干脱水处理12小时，从而得到铜摻杂β-硅酸二钙-生物玻璃@α-磷酸三钙复合纤维生物材料。

实施例6-9：

同实施例1，区别在于粉体原料、内外嵌套组合结构管道的内径参数、某些制备条件和参数按下表进行，离子掺杂均是指异质离子对化学计量比无机盐中钙离子的部分取代或者硅、磷之间的部分互换型取代，造孔微粒为5微米粒径的明胶颗粒，并按壳层组分粉体质量的18％添加；使用的管道口呈圆形，从而得到多种不同的核-壳结构生物活性自固化纤维复合生物材料。

实施例10：

应用实施例1、实施例3、实施例4和实施例5制备的核-壳结构自固化纤维复合生物材料进行骨损伤再生修复测试。

具体如下：对各实施例纤维剪裁成长度为2mm长度的短纤维样品进行紫外线灭菌，对32只4月龄健康雄性新西兰大白兔(体重2.8±0.2Kg)等分为4组，经全身消毒灭菌后，在后腿股骨颈距关节头2.5cm处沿骨干方向用骨钻造直径为6mm、深度为8mm的缺损，并且在同一动物背部切开肌肉层，分别建立骨缺损和肌肉包埋模型，四组分别填充实施例1、2、3和4制备的短纤维，然后进行组织缝合，术后3天不进行静脉注射抗生素干预。标准条件下饲养第8和18周末分别对动物活体X光测试、microCT三维重建以及组织切片染色分析，观察缺损修复效果。

结果显示：8周后四组实施例的短纤维材料组中：纤维堆砌多孔网络内存在新骨发育和高密度血管网络，并且新骨再生率达到31％～39％；18周后，三组实施例的骨缺损内短纤维降解率达到72％～81％，骨再生率达到58％～67％。

同时，短纤维肌肉包埋模型中：8周后纤维明显存在降解，纤维网络内形成近似结缔组织的新生组织；18周所有纤维组纤维发生显著降解，形成的新生结缔组织与近邻组织近似，表明发生了组织改建，肌肉损伤发生了修复。

以上动物模型均看到核-壳结构自固化复合纤维生物材料对骨缺损和肌肉内都产生了炎性反应控制，在不进行抗生素干预下均没有发生感染情况，表明材料具有抗感染能力，这些核-壳结构短纤维材料具有优良的促进新生血管和再生成骨功能。

本发明在专利方案中涉及到名词概念说明：

自固化

就本发明目的而言，“自固化”是指一种或者多种具有良好生物形容性的无机物(复合)粉体，在加入适量水分并拌和形成浆料后，可以较为快速地发生水化、水解和/或相转化并自行凝固形成固态物质，这种较快地与水发生反应并自行凝固的材料性状被称谓自固化。同时，这种性状与无机物粉体的颗粒尺度相关，并与加入水分的酸碱性水平以及水分中所含其它无机离子、有机分子的种类和多寡相关，也与无机物粉体和水分之间的质量比例密切相关。

可自固化的生物活性无机物

就本发明目的而言，“可自固化的生物活性无机物”是指能够遇水分能够较快自固化，并且可以用于促进人体骨折、骨缺损部位骨组织再生修复、重建、实现生物力学矫正用的可完全或者部分生物降解型无机非金属生物材料，包括钙的部分磷酸盐、钙的部分硅酸盐、钙的硫酸盐或镁的部分磷酸盐，比如硅硅酸三钙、β-硅酸二钙、α-磷酸三钙、无水磷酸氢钙、磷酸四钙、一水磷酸二氢钙、偏硅酸锶、硅酸二锶、硅酸三锶、无水磷酸镁、水合磷酸镁、α-半水硫酸钙和β-半水硫酸钙。

组分

就本发明目的而言，“组分”是指化学组成不完全一致的有机物、生物活性陶瓷、生物活性玻璃-陶瓷、生物活性玻璃，也包括化学组成一致但是结晶性程度存在差异的生物活性陶瓷、生物活性玻璃-陶瓷，化学组成的一致性是指金属离子、酸根离子或者氧化物的种类或相对含量水平，化学组成的相对含量水平是指其质量或者摩尔百分含量上存在0.01％以上的差别。

浆料

就本发明目的而言，所述的浆料是指用于核、壳组合结构管道推送形成固-液混合的膏状物，可以通过内径不低于150微米的管道喷嘴流出形成连续纤维状材料。

钙硅酸盐

就本发明目的而言，所述的钙硅酸盐是指β-硅酸二钙、硅酸三钙的超细粉末。

钙磷酸盐

就本发明目的而言，所述的钙磷酸盐是指无定型磷酸钙、磷酸四钙、α-磷酸三钙(α-TCP)、β-磷酸三钙(β-TCP)、一水磷酸二氢钙、无水磷酸二氢钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸八钙的超细粉末，也包含异质离子锶、镁、锌、锂、硅、硫、硼、铁掺杂与上述无机盐的超细粉体。

钙硫酸盐

就本发明目的而言，所述的钙硫酸盐是指α-半水硫酸钙、β-半水硫酸钙的超细粉末。

锶硅酸盐

就本发明目的而言，所述的锶硅酸盐是指偏硅酸锶、硅酸二锶、硅酸三锶的超细粉末。

镁磷酸盐

就本发明目的而言，所述的镁磷酸盐是指磷酸镁或氧化镁与磷酸二氢钠、磷酸二氢钾的复合超细粉末。

生物活性玻璃

就本发明目的而言，“生物玻璃”是指由CaO、SiO2为基础化学组分，并含有B2O3、P2O5、CuO、ZnO、SrO、Na2O、K2O中的一种或者多种氧化物构成的无机非晶玻璃态超细粉末。

生物降解

就本发明目的而言，“生物降解”是指具有优良生物安全性和生物相容性的无机非金属生物材料、有机物材料在人体内可以被组织液溶解或者被细胞代谢而降解，生物降解的速率有严格限制，完全降解的时间跨度可以是一个月到三年，降解过程释放的无机离子、酸根离子、有机分子可以调控/促进血管化效率、骨再生效率，也可以抑制炎性反应或抑菌、杀菌，甚至还可以介导与骨组织接触界面的软组织再生修复。

生物吸收

就本发明目的而言，“生物吸收”是指具有优良生物安全性和生物相容性的治疗性物质分子在人体骨组织及近邻软组织损伤内可以被特定细胞吸收、代谢，并发挥不良症状或疾病的治疗或预防功能。

核-壳结构

就本发明目的而言，“核-壳结构”是指借助内、外管道相嵌套的机械系统制备的由外层与内层组分包裹与被包裹而成的材料组分分布结构。

功能性异质离子

就本发明目的而言，“功能性异质离子”是不同于生物活性陶瓷、生物活性玻璃-陶瓷中特定化学计量比化合物物相中所含离子、酸根离子的其它离子或者酸根离子。

生物活性组分

就本发明目的而言，“生物活性组分”是指具有优良生物安全性的钙磷酸盐、钙硅酸盐、镁磷酸盐、生物玻璃的超细粉末，可以通过接触水分发生相转化反应或者降解释放含钙离子、镁离子、硅酸根、磷酸根等的无机离子组合物，进而诱导稳定性更高的磷酸钙在超细粉末颗粒表现再次矿化沉积。

造孔剂微粒

就本发明目的而言，“造孔剂微粒”是指可以在特定pH水平的水溶液中会溶解、分解的有机质或者无机质微细颗粒物，可以采用特定水溶液浸泡、洗涤而排除的一类临时空间占位的物质。

基本上不含

就本发明目的而言，“基本上不含”是指核-壳结构自固化复合纤维中特定组分、掺杂功能性异质离子在核层或者壳层中的质量百分数,也可以是指特定氧化物在生物活性玻璃中的摩尔百分数，小于0.1％，选自为小于0.05％，更选自为小于0.02％，并且更选自为小于0.01％，最选自为0.0至0.01质量％或者0.0至0.01摩尔％，包括其中所包含的所有范围。

掺杂

就本发明目的而言，“掺杂”是指生物陶瓷、生物玻璃陶瓷中特定金属离子、酸根离子被一种或多种其它金属离子、酸根离子发生部分取代形成的无机物，不具有物理上分离的第二个独立的物相。

溶解度

就本发明目的而言，“可溶性”和“不可溶性”是指一种生物玻璃或金属无机盐(例如钙盐)在25℃和大气压下在水中的溶解性。“可溶性”是指一种生物玻璃或金属无机盐溶解于水中得到浓度为至少0.05摩尔/升的溶液。“不可溶性”是指一种生物玻璃或金属无机盐超细粉体颗粒溶解在水中得到浓度小于0.001摩尔/升的溶液。因此，“微溶”定义为是指一种生物玻璃或金属无机盐溶解在水中得到浓度大于0.001摩尔/升且小于0.05摩尔/升的溶液。

其它

除了在实施例中或另有明确指出，本说明书中表示材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数字均可以任选理解为由术语“约”来修饰。

除非另有说明，所有量均以最终核-壳结构自固化复合纤维生物材料的质量百分含量或者摩尔质量备份含量计。

应该指出的是，在指定值的任何范围内，任何特定的上限值可以与任何特定的下限值相关。

为了避免疑问，术语“选自”用于是指“包括”，但不一定是“仅仅由…组成”或“仅仅由…构成”。换句话说，列出的步骤或选项不必详尽。

在此发现的本发明的公开内容应认为覆盖了权利要求中发现的所有实施方案，这是因为它们相互依赖，而与权利要求没有多重依赖性或多余的事实无关。

与关于本发明的特定方面(例如，本发明的核-壳结构自固化复合纤维生物材料)有关的特征进行公开的情况下，该公开也应看作适用于本发明的任何其他方面(例如，本发明方法)。

Claims (10)

1.一种核-壳结构自固化复合纤维生物材料，其特征在于，所述复合纤维生物材料为核-壳结构，壳层至少含有一种可自行水化固化的生物活性无机物组分，核层为无机或者有机-无机复合物组分，所述的核-壳结构是由一个或者多个核层被一个壳层包裹构成，各层内的孔隙率为5％～65％，各层的直径或厚度为200～4500微米。

2.根据权利要求1所述的核-壳结构自固化复合纤维生物材料，其特征在于，所述的可自行固化的生物活性无机物组分包括具有水化自固化特性的钙磷酸盐、钙硅酸盐、钙硫酸盐、锶硅酸盐或镁磷酸盐，具体包括硅酸三钙、β-硅酸二钙、α-磷酸三钙、无水磷酸氢钙、磷酸四钙、一水磷酸二氢钙、偏硅酸锶、硅酸二锶、硅酸三锶、无水磷酸镁、水合磷酸镁、α-半水硫酸钙和β-半水硫酸钙的其中之一。

3.根据权利要求1所述的核-壳结构自固化复合纤维生物材料，其特征在于，

所述的自固化复合纤维生物材料中，壳层部分呈连续多孔管状结构，每个核层均沿壳层轴向被包裹在管状壳层中，多个核层的同心内外排列或者平行间隔排列，单个所述核层是连续性纤维、离散性纤维或者离散性颗粒中的一种。

4.根据权利要求1～2任一所述的核-壳结构自固化复合纤维生物材料，其特征在于，

所述的自固化复合纤维生物材料中还包含可生物降解有机物组分、可生物吸收有机物组分和/或非水化自固化性生物活性无机物组分，可生物降解有机物组分选自胶原蛋白、明胶、壳聚糖、海藻酸钠和透明质酸，可生物吸收有机物组分选自抗骨质疏松、抗感染、抗炎症和/或抗肿瘤的功能性分子，非水化自固化性生物活性无机物组分选自钙、镁、锌、锶、钠、钙-镁、钙-锌、镁-锌、钠-钙、钾-钙、钾-镁的硅酸盐、磷酸盐、硫酸盐的部分结晶或者完全结晶物质；

所述的非水化自固化性生物活性无机物组分中还掺杂有功能性异质离子，选自镁离子、锶离子、锌离子、铜离子、铁离子、硼酸根离子、硅酸根离子和磷酸根离子，掺杂的功能性异质离子在非水化自固化性生物活性无机盐组分中占所有金属离子与酸根离子的总摩尔百分数的0.01％～20％；

所述的非水化自固化性生物活性无机物组分还是CaO-SiO₂基生物活性玻璃，CaO和SiO₂的摩尔百分数分别为10％～36％和24％～78％，氧化物CuO和ZnO的总摩尔百分数不超过10％。

5.应用于权利要求1所述核-壳结构自固化复合纤维生物材料的制备方法，其特征在于，方法包括以下步骤：

1)针对每个核层/壳层，均将可水化自固化的生物活性无机物粉体、非水化自固化性生物活性无机物粉体、可生物降解有机物粉体、可生物吸收有机物、造孔剂微粒加入到流体物质中搅拌形成浆料；

2)然后将各层的浆料分别加入到与内外嵌套组合式微细管道相连的各自的储料容器内，再将浆料同步推送经过内外嵌套组合式微细管道，让各个容器内的各组浆料在内外嵌套组合式微细管道喷出形成核-壳结构纤维，并用接收载体溶液接收核-壳结构纤维；

3)将上述步骤2)得到的核-壳结构纤维进行水化自固化、洗涤处理，然后在不高于90oC下进行脱水处理，再进行剪切，得到核-壳结构自固化复合纤维生物材料。

6.根据权利要求5所述核-壳结构自固化复合纤维生物材料的制备方法，其特征在于：

所述1)中，至少一种可水化自固化的生物活性无机物组分存在壳层浆料中，且占浆料总质量的百分数为10％～68％，可水化自固化的生物活性无机物组分存在于至少一个核层浆料中，且占浆料总质量的百分数为0.01％～68％。

7.根据权利要求5所述核-壳结构自固化复合纤维生物材料的制备方法，其特征在于：

所述的可水化自固化的生物活性无机物粉体和非水化自固化性生物活性无机物粉体的质量比为10:(0.01～10)；

所述的非水化自固化性生物活性无机物粉体选自异质离子掺杂与否的β-硅灰石、α-硅灰石、白硅钙石、锌黄长石、镁黄长石、磷酸八钙、β-磷酸三钙、γ-硅酸二钙、磷酸二正硅酸钙、蓝硅磷灰石或者生物活性玻璃；

所述的可生物降解有机物粉体选自胶原蛋白、明胶、壳聚糖、海藻酸钠和透明质酸中的一种或者混合物，可生物降解有机物粉体在浆料中的质量百分含量为0.01％～20％；

所述的可生物吸收有机物在浆料中的质量百分含量为0.01％～10％；

所述的造孔剂微粒为明胶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙和/或碳酸钙的微粒，造孔剂微粒在浆料中的质量百分含量为0.01％～40％；

所述的流体物质是质量百分含量为0.4％～6.0％的聚丙烯酸水溶液、液态甘油、液态低分子量聚乙二醇、液态甘油或低分子量聚乙二醇与去离子水的混合液；

所述的可溶性无机盐水溶液中可溶性无机盐的质量百分含量为0.01％～20％，可溶性无机盐选自钠、钾的磷酸盐或硅酸盐；

所述的可水溶性有机物水溶液中可水溶性有机物的质量百分含量为0.01％～10％，可溶性有机物选自柠檬酸、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸或明胶。

8.根据权利要求5所述的一种核-壳结构自固化复合纤维生物材料的制备方法，其特征在于：所述的接收载体溶液为pH不低于4.5的弱酸性溶液、pH不高于11的弱碱性溶液、或者浓度为0.1～0.5mol/L的氯化钙、硝酸钙或者乙酸钙水溶液。

9.根据权利要求5所述的一种核-壳结构自固化复合纤维生物材料的制备方法，其特征在于：所述的内外嵌套组合式微细管道中，内层管道和外层管道的管道口形态是圆形、椭圆形或者多边形的任意组合，内层、外层管道的管道口内径分别为200微米～3.2毫米和360微米～4.5毫米，外层微细管道的管道口内径是内层微细管道的管道口内径及壁厚总和的160％～400％。

10.权利要求1～4所述核-壳结构自固化复合纤维生物材料或者权利要求6-9任一所述制备方法的应用，其特征在于：在活体软/硬组织再生修复中的应用。

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