CN115998695A - 一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN115998695A CN202211099451.6A CN202211099451A CN115998695A CN 115998695 A CN115998695 A CN 115998695A CN 202211099451 A CN202211099451 A CN 202211099451A CN 115998695 A CN115998695 A CN 115998695A
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胡春晖
严海英
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Abstract

本申请涉及生物医药领域，具体公开了一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂及其制备方法和用途。一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，其制备方法为：S1、制备阿苯达唑盐；S2、配置载体；S3、制备预制样品；S4、压片。本申请的阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂可用于治疗人、畜的寄生虫感染，其具有提高阿苯达唑药物的溶解度和生物利用度的优点；另外，本申请的制备方法具有无污染、安全、高效的优点。

Description

一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂及其制备方法和用途
技术领域
本申请涉及生物医药领域，更具体地说，它涉及一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂及其制备方法和用途。
背景技术
包虫病或称棘球蚴病是棘球绦虫寄生于人体或动物体内所致的一种人兽共患寄生虫病。据估计，全球每年新增的100万病例中约一半出现在我国，且主要集中在西藏、新疆、青海等以农牧业为主的西部省区，局部高发病地区患者达10％以上。包虫病几乎100％原发于肝脏，像恶性肿瘤一样，呈侵袭性生长并可远距离转移扩散，对组织造成不可逆的进行性损害，危害极大，且预后较差。患者早期不易发觉，就医时多属中晚期，如不予治疗，确诊后10年的病死率高达75-94％，被认为是所有人体寄生虫感染性疾病中的致死率最高的疾病，素有“虫癌”之称。
20世纪70年代，广谱抗寄生虫药甲苯咪唑、阿苯达唑等苯并咪唑类衍生物出现显示了确切良好的抗包虫作用，其中以阿苯达唑的疗效最好，该类药物在体内迅速代谢为砜或亚砜，对选择性及不可逆性地抑制虫体肠壁细胞微管系统的聚合，导致虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸还原酶系统，致使虫体无法生存和繁殖。但由于阿苯达唑口服生物利用度不足5％，只有约30％病人经化疗后可改善症状，这是由于因为苯并咪唑类药物分子内和分子间氢键使得药物形成平板刚性结构，使其易于结晶，而晶体药物的溶解需要克服晶格能，往往溶解度极低(阿苯达唑的溶解度为700ng/mL)，口服后肠道游离药物浓度低导致血药浓度及病灶局部药物浓度无法满足治疗需求，生物利用度低。此外，阿苯达唑在胃pH条件下溶解度高、溶解快，但在十二指肠较高pH环境中溶解度低，使得过饱和阿苯达唑结晶沉淀，从而降低其口服生物利用度。
发明内容
为了提高阿苯达唑的口服生物利用度，本申请提供一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂及其制备方法和用途。
第一方面，本申请提供的一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂采用如下的技术方案：
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂，包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:1～2:1～10:0.5～3:1。
通过采用上述技术方案，由于阿苯达唑是一种弱碱性药物，当与药学上可接受的盐类反应后可形成强酸弱碱盐，具有较低的水溶性和较高的膜透性，并在酸性介质中具有较高的溶解度和溶出速率。
但由于阿苯达唑的吸收主要集中在小肠的后部，如回肠、空肠等，当在小肠中暴露于较高的pH值后，强酸弱碱盐虽然在胃液环境(较低的pH值)中具有良好的溶解速率，并能迅速达到较高的初始过饱和度，但是在其主要吸收部位小肠(弱碱性环境中)中却会发生歧化现象而使得盐解离出现大量阿苯达唑的沉淀，即在碱性环境中解离成酸和原型药物。当阿苯达唑到达其主要的吸收部位时已经失去了原有的溶解度优势，使苯并咪唑类药物如阿苯达唑的溶解度迅速下降至晶体溶解度，导致最终并没有获得生物利用度较高的苯并咪唑类药物制剂。
故在将易结晶药物成盐的方式提高其溶解度从而提高其过饱和度的前提下，再加入高分子聚合物，利用药物与高分子聚合物间的相互作用维持药物的过饱和，达到在弱碱性环境中减缓药物结晶沉淀的目的。由此，将阿苯达唑、药学上可接受的盐类与高分子聚合物进行组合制备得到的药物组合物，可以有效改善阿苯达唑药物的体内外释放行为，显著提高阿苯达唑药物的溶解度和生物利用度。
优选的，高分子聚合物包括泊洛沙姆、聚乙二醇、海藻糖、聚乙烯醇、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙甲纤维素(HPMC)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)中的一至三种。
通过采用上述技术方案，由于这类高分子聚合物的水溶性较好，又对人体无害，可食用，能与阿苯达唑盐充分溶和，且在体内的溶解度较高，能有效提高药物的生物利用度。
优选的，所述药学上可接受的盐类包括苯甲酸(BEN)、富马酸(FMA)、羟乙基磺酸(HES)、酒石酸盐(DTA)、马来酸盐(MLE)、苯磺酸(BAS)、盐酸(HCI)和甲磺酸(MSA)中的至少一种。
通过采用上述技术方案，采用上述盐中的至少一种与阿苯达唑反应，由于这些盐的吸湿性和溶解性都较高，能与阿苯达唑充分反应得到阿苯达唑盐，且不会破坏阿苯达唑的分子结构。
优选的，所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为1～2:1:1:1:1:1:0.3～0.7:2～5。
通过采用上述技术方案，由于载体作为一种除主药以外的附加物，可增强药物的稳定性，可使药物的品质更好，能辅助药物更好地发挥其药效。
优选的，所述甜味剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇中的至少一种。
通过采用上述技术方案，在片剂中加入上述甜味剂中的至少一种，可使药物的口感不至于太苦涩，减轻患者服药时的不适。此外，上述甜味剂都是纯天然的，不会对人体造成不良影响，也不会影响药效。
优选的，所述溶解液包括四氢呋喃溶液或氯仿-甲醇溶液。
通过采用上述技术方案，选用四氢呋喃溶液或氯仿-甲醇溶液作为溶解液溶解阿苯达唑，可使难溶于水的阿苯达唑充分溶解，为后期与药学上可接受的盐类充分反应提供必要的条件，减少药物资源的浪费。
优选的，所述复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量不超过复合物片剂的2％。
通过采用上述技术方案，在复合物片剂中加入抗凝血剂、润滑剂等，可有效防止因药物成分使血液凝固，着色剂、芳香剂和防腐剂等时复合物片剂的品质、色泽更佳，且有效延长了复合物片剂的保质期。
第二方面，本申请提供一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，采用如下的技术方案：
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL药学上可接受的盐类，溶解于100ml溶解液中，室温下磁力搅拌2～3h，用旋转蒸发法在50～65℃、80～100rpm条件下旋蒸，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐；
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用；
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为8～12MPa，持续110～130s。
通过采用上述技术方案，先将阿苯达唑与药学上可接受的盐类反应制成阿苯达唑盐，再与高分子聚合物物理混合，高分子聚合物可以与药学上可接受的盐通过以疏水相互作用为主的物理相互作用来维持阿苯达唑盐的过饱和。该制备方法快捷方便、使用的设备少、无污染、安全、高效，且使阿苯达唑的分子不受到影响。
优选的，步骤S3所述预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
通过采用上述技术方案，由于步骤S3所得的预制样品呈粘稠状，具有一定水分，在压片前进行真空抽滤、研磨，可除去多余的水分，经研磨，使预制样品成粉末状，并使粉质细腻、光滑。
第三方面，本申请提供一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，采用如下的技术方案：
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
通过采用上述技术方案，该复合物片剂经人、畜口服后，通过胃进入到小肠，释放后可以阻断病原体对多种营养物质的摄取，导致寄生虫糖原耗竭，使其无法生存和繁殖，从而达到驱虫的作用。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、由于本申请采用阿苯达唑与药学上可接受的盐类反应后可形成强酸弱碱盐，在口服阿苯达唑盐可能不足以使其药物的口服生物利用度最大化的情况下，高分子聚合物维持其在小肠中的过饱和，防止阿苯达唑结晶，使其在有效吸收部位形成尽可能大的药物浓度梯度，从而增加药物吸收入血的量。
2、本申请中的制备方法快捷方便、使用的设备少、无污染、安全、高效，且使阿苯达唑的分子不受到影响。
3、本申请中该复合物片剂用于治疗寄生虫感染，口服后可阻断病原体对多种营养物质的摄取，导致寄生虫糖原耗竭，使其无法生存和繁殖，从而达到驱虫的作用。
附图说明
图1是ABZ及其盐粉末X射线衍射图；
图2是ABZ及其盐的傅里叶红外光谱谱图；
图3是Fassif中辅料对ABZ过饱和的维持效果图；
图4是ABZ-MAS-HPMC复合物体外两步溶出曲线图；
图5是ABZ及其盐的本征溶出速率图(pH＝2)；
图6是ABZ及其盐的本征溶出速率图(pH＝7.4)；
图7是ABZ及其盐的不同pH条件下本征溶出速率对比图；
图8是ABZ及其盐强光照射条件下本征溶出速率对比图；
图9是ABZ及其盐在高湿条件下本征溶出速率对比图；
图10是ABZ及其盐在高温条件下本征溶出速率对比图；
图11是ABZ及其盐不同时间不同条件下的PXRD图谱；
图12是ABZ-BAS-HPMC复合物比格犬体内药代动力学实验曲线图(阿苯达唑浓度)；
图13是ABZ-BAS-HPMC复合物比格犬体内药代动力学实验曲线图(阿苯达唑亚砜浓度)。
具体实施方式
以下结合附图1-13和实施例及对比例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:1:1:0.5:1。该复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量为复合物片剂的1％。
本申请中，所述高分子聚合物包括泊洛沙姆、聚乙二醇和海藻糖。所述药学上可接受的盐类为甲磺酸。所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为1:1:1:1:1:1:0.3:2。所述甜味剂为乳糖和葡萄糖。所述溶解液为四氢呋喃溶液。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL甲磺酸，溶解于100mL四氢呋喃溶液中，室温下磁力搅拌2h，用旋转蒸发法在50℃、80rpm条件下旋蒸，溶液不旋干，加适量乙酸乙酯后加热，依次在室温、4℃、-20℃下冷却结晶，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐。
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用。
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为8MPa，持续110s。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
实施例2
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:1:2:1:1。该复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量为复合物片剂的1％。
本申请中，所述高分子聚合物为聚乙烯醇、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。所述药学上可接受的盐类为苯磺酸。所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为1:1:1:1:1:1:0.4:2.5。所述甜味剂为蔗糖和山梨糖醇。所述溶解液为四氢呋喃溶液。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL苯磺酸，溶解于100mL四氢呋喃溶液中，室温下磁力搅拌3h，用旋转蒸发法在65℃、100rpm条件下旋蒸，溶液不旋干，加适量乙酸乙酯后加热，依次在室温、4℃、-20℃下冷却结晶，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐。
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用。
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为8MPa，持续110s。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
实施例3
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:1:4:2:1。该复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量为复合物片剂的1.5％。
本申请中，所述高分子聚合物为共聚维酮、羟丙甲纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。所述药学上可接受的盐类为马来酸盐。所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为2:1:1:1:1:1:0.4:3。所述甜味剂为山梨糖醇和甘露醇。所述溶解液为氯仿-甲醇溶液。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL马来酸盐，溶解于100mL氯仿-甲醇(氯仿：甲醇质量比为7：3)溶液中，室温下磁力搅拌2h，用旋转蒸发法在50℃、80rpm条件下旋干，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐。
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用。
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为10MPa，持续120s。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
实施例4
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:1:4:1.5:1。该复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量为复合物片剂的1.5％。
本申请中，所述高分子聚合物为泊洛沙姆、聚乙二醇和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。所述药学上可接受的盐类为富马酸。所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为2:1:1:1:1:1:0.5:4。所述甜味剂为乳糖和木糖醇。所述溶解液为氯仿-甲醇溶液。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL富马酸，溶解于100mL氯仿-甲醇(氯仿：甲醇质量比为7：3)溶液中，室温下磁力搅拌2h，用旋转蒸发法在65℃、100rpm条件下旋干，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐。
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用。
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为10MPa，持续120s。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
实施例5
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:1:6:2:1。该复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量为复合物片剂的2％。
本申请中，所述高分子聚合物为聚乙二醇、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和共聚维酮。所述药学上可接受的盐类为苯甲酸。所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为2:1:1:1:1:1:0.6:4。所述甜味剂为木糖醇、赤藻糖醇和麦芽糖醇。所述溶解液为氯仿-甲醇溶液。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL苯甲酸，溶解于100mL氯仿-甲醇(氯仿：甲醇质量比为7：3)溶液中，室温下磁力搅拌2h，用旋转蒸发法在60℃、90rpm条件下旋干，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐。
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用。
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为12MPa，持续130s。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
实施例6
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:2:10:3:1。该复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量为复合物片剂的2％。
本申请中，所述高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。所述药学上可接受的盐类为酒石酸盐。所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为1:1:1:1:1:1:0.7:5。所述甜味剂为甘露醇和麦芽糖醇。所述溶解液为氯仿-甲醇溶液。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL酒石酸盐，溶解于100mL氯仿-甲醇(氯仿：甲醇质量比为7：3)溶液中，室温下磁力搅拌2h，用旋转蒸发法在65℃、800rpm条件下旋干，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐。
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用。
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为12MPa，持续130s。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
实施例7
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:2:10:3:1。该复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量为复合物片剂的2％。
本申请中，所述高分子聚合物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。所述药学上可接受的盐类为羟乙基磺酸。所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为1:1:1:1:1:1:0.7:5。所述甜味剂为甘露醇和麦芽糖醇。所述溶解液为氯仿-甲醇溶液。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL羟乙基磺酸，溶解于100mL氯仿-甲醇(氯仿：甲醇质量比为7：3)溶液中，室温下磁力搅拌2h，用旋转蒸发法在65℃、800rpm条件下旋干，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐。
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用。
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为12MPa，持续130s。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
实施例8
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:2:10:3:1。该复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量为复合物片剂的2％。
本申请中，所述高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。所述药学上可接受的盐类为盐酸。所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为1:1:1:1:1:1:0.7:5。所述甜味剂为甘露醇和麦芽糖醇。所述溶解液为氯仿-甲醇溶液。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL盐酸，溶解于100mL氯仿-甲醇(氯仿：甲醇质量比为7：3)溶液中，室温下磁力搅拌2h，用旋转蒸发法在65℃、800rpm条件下旋干，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐。
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用。
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为12MPa，持续130s。
一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
对比例
对比例1
与实施例3的区别在于未添加任何药学上可接受的盐类和高分子聚合物。
对比例2
与实施例3的区别在于未添加任何高分子聚合物。
性能检测试验
试验方法
1.广角x射线衍射(WAXRD)
ABZ及其盐粉末在粉末X射线衍射仪以电压40kV和电流40mA，每分钟1°2θ的扫描速度和0.01°2θ的步幅从5θ扫描到352θ。
2.1H核磁共振波谱(1HNMR)
利用溶液核磁共振揭示了药物-酸相互作用的分子机理。将ABZ和盐溶解于DMSO中，并在室温下获得其1HNMR谱。
3.傅立叶变换红外光谱法(FT-IR)
为了研究ABZ与不同酸在固态下的特定分子相互作用，采用傅立叶变换红外光谱采集了ABZ和不同酸的红外光谱，光谱分辨率为4cm-1。记录4000-500cm-1之间的红外光谱进行比较。
4.过饱和溶解
为了评估四种常用的药物赋形剂，包括PVP，PVP-VA，HPMC，HPMC-AS，维持ABZ过饱和的能力，采用过饱和溶出实验评价其维持过饱和的能力。在DMSO溶液中溶解ABZ:聚合物分子质量比2:8，然后取100μlFassif溶液，使药物达到20倍的过饱和度。然后，使用振动筛(37℃)以100rpm的频率振动溶液，并在0.25、0.5、1、2和4小时后取样以15000rpm的速度离心3分钟。用高效液相色谱/紫外分光光度法分析ABZ浓度。
5.两步溶解实验
使用USPII溶出仪在非漏槽条件下测定ABZ及其盐-高分子材料复合物(片剂)的溶出曲线。首先在300ml0.05mHCl(pH＝1.4)中用0.1％吐温80 测试溶解介质1h，桨速：75rpm，然后用250ml0.1MNa2HPO4溶液将pH调整为6.5，然后再进行4h的溶解试验。溶解条件为：桨速：75转/分；温度：37℃，取样时间点：30、60、75、90、120、180和300分钟，用高效液相色谱/紫外分光光度法分析ABZ浓度。
6.ABZ和不同盐的本征溶解度
使用先前开发的方法来比较ABZ和不同盐的内在溶解速率(IDR)。将少量(～140mg)纯ABZ和不同盐单独压缩成直径10mm、压力10MPa、持续120s的圆柱形锐利药片。然后用石蜡将所得药片密封在注射器管内，仅将一个表面暴露于25ml容量烧杯中的20ml溶解介质中，并搅拌。以400转/分(n＝3)搅拌。在37℃的HCl(pH＝2)和PBS(pH＝7.4)中测试溶解介质，在每分钟的预定时间点，提取0.3ml溶解溶液，用甲醇稀释一定倍数，用于分析不同系统的内在溶解行为。
7.影响因素试验
(1)强光照射试验：样品开口放在光照箱或其他适宜的光照装置内，暴露于照度为4500lx±500lx的条件下放置，于适宜时间取样，考察样品的晶型、溶出行为等是否有明显变化。
(2)高湿试验：样品开口置恒湿密闭容器中，在25℃、相对湿度90％±5％条件下放置10天，在第0天、第5天、第10天取样，考察样品的晶型、溶出行为等是否有明显变化。
(3)高温试验：样品开口置适宜的恒温设备中，设置温度为50℃±2℃，在第0天、第5天、第10天等取样，考察样品的晶型、溶出行为等是否有明显变化。
8.比格犬的药动学比较
在雄性比格犬体内进行了交叉药代动力学研究(n＝6)，以评估不同配方的体内性能。以市售药品Albenza@(来自GSK)和ABZ-BAS-HPMC复合物(片剂)为基础的制剂口服，剂量为200mg/dog。在给药之间使用7天的冲洗期。这些狗在每次给药前都禁食一晚，给药后4小时再次喂食。口服制剂后立即灌胃20毫升水。分别于给药前0.25、0.5、1、2、4、8、24h从头静脉取血样(2ml)。然后将样本放入含有K2-EDTA的真空采血管中。血液样本被暂时冻结。血浆样品24小时前-20℃保存，24小时后-80℃保存，直至高效液相色谱-电喷雾电离质谱(HPLC-ESI-MS)分析。
试验结果
1.广角x射线衍射PXRD图谱
表1ABZ及其盐主要2θ值
利用WXRD测定了各个组分的特征峰，结果如图1和表1，ABZ与其不同盐的2θ值完全不同，表明晶型不同，即ABZ已经成功被制备成盐。
2.1H核磁共振波谱(1HNMR)
表2ABZ及其盐在1HNMR图谱中化学位移值(Δppm)的变化
如表2，所有制备的盐的1HNMR光谱在11.66附近发生位移或没有苯并咪唑峰N-H(s，2H，N-H)的化学位移，说明这些与氮原子相连的氢原子参与了盐的形成过程。
3.傅立叶变换红外光谱法FT-IR图谱
表3ABZ及其盐的傅里叶红外振动峰频率表
如图2和表3，ABZ的红外光谱显示了C＝O(1711.7cm-1)和N-H(3327.5cm-1)的特征峰。与ABZ相比，代表NH基团的峰在3327.5cm-1附近被抑制或消失，这可能是由于胺基的质子化。对于1711.7cm-1附近的C＝O峰，观察到盐光谱中的C＝O峰发生偏移，表明ABZ的NH基团与酸的酸根离子有相互作用；C＝O和N-H振动峰的红移可能表明氢键更强。
4.过饱和溶解
众所周知，不同的聚合物对维持药物在溶液中的过饱和度有不同的作用。在本研究中，我们研究了预溶PVP、PVP-VA、HPMC和HPMC-AS存在下ABZ过饱和的动力学。初始过饱和ABZ溶液为过饱和速率的20倍，测定晶体ABZ在Fassif中的平衡溶解度为0.5μg/ml，如图3所示，ABZ与聚合物在溶解介质中的比例为2:8(w/w)。四种不同的聚合物表现出明显的维持过饱和的能力。其中，HPMC效果最好，4小时后效果比ABZ游离碱高6倍左右。
5.两步溶解实验
为了模拟3种制剂(GSK口服制剂)在体内的溶出行为，采用两步溶出法对3种制剂的体外释放进行了评价。如图4所示，由于ABZ在胃液中有很好的溶解性，搅拌速度仅为25rpm，但所有制剂均能在胃培养基中快速溶解。两种ABZ-MAS制剂的溶出速度最快，其次是两种MAS盐类，最后是无ABZ碱，与IDR结果基本一致。当肠道pH值调整到6.5时，由于弱碱性条件下ABZ的溶解度迅速下降，所有制剂的ABZ浓度均下降。在这一时期，HPMC在维持过饱和度方面发挥了独特的作用。两种含HPMC的盐的溶出性能均优于纯盐制剂。
6.ABZ和不同盐的本征溶解度
本征溶出实验显示，与原型ABZ相比，不同药物盐的溶出行为都有所增加。如图4，ABZ、BEN盐、FMA盐、HES盐、FMA盐、DTA盐、MLE盐、BAS盐、HCI盐、MSA盐在pH＝2缓冲液中的IDR分别为0.0096、0.0239、0.0328、0.0344、0.0730、0.0778、0.0994、0.1129、1.2332mg·cm-2·min-1，IDRs值分别比ABZ高约2.5倍、3.4倍、3.6倍、7.6倍、8倍、10.4倍、11.8倍和128.5倍。如图6，ABZ、BEN盐、FMA盐、HES盐、FMA盐、DTA盐、MLE盐、BAS盐、HCI盐、MSA盐在pH＝7.4缓冲液中的IDR分别为0.0004、0.0009、0.0027、0.0012、0.0007、0.0017、0.0017、0.0042、0.0635mg·cm-2·min-1，IDRs值分别比ABZ高约2.25倍、3倍、2.5倍、2倍、4.25倍、4.25倍、10.5倍和158.8倍。图7为两种pH条件下ABZ及其不同盐的本征溶出速率对比图。
7.影响因素试验
对不同的ABZ盐进行稳定性的考察，分别在强光照射、高湿和高温条件下放置一定时间后，观察盐的溶出行为和晶型等是否发生变化(*：与0d相比，P<0.05，**：P<0.01)。
表4ABZ及其盐在强光照射条件下的本征溶出速率表
表5ABZ及其盐在高湿条件下的本征溶出速率表
表6ABZ及其盐在高温条件下的本征溶出速率表
如图8、9和10以及表4、5和6所示，依次为第0天、第5天和第10天原料药和不同盐在不同强光照射下的本征溶出速率比较，经过比较发现，与ABZ原料药相比，不同盐在强光照射和高湿条件下与第0天相比均无统计学差异，而在高温条件下ABZ-MSA第10天时本征溶出速率发生改变，与第0天相比产生统计学差异。
同时对不同盐进行粉末X射线衍射分析，如图11为ABZ和不同盐的PXRD图谱，从图中可以发现甲磺酸盐和苯磺酸盐在高湿条件下放置5天后晶型发生了改变，而其他盐在不同条件下放置一段时间后的特征衍射峰均无显著变化。
8.药代动力学
口服时，图12和13所示，显示了单次口服ABZ-BAS-HPMC和对照组Albenda@的ABZ、ABZ-SO和ABZ-SO2的药动学特征。给药8小时后，ABZ-BAS-HPMC能迅速提高ABZ-SO的血浆浓度。在10.1±11.5小时达到最大值，而Albenda@在13.3±12.4小时达到最大值。ABZ-BAS-HPMC的AUC0→24值(22254.2±10234.8h·ng·ml-1)比对照组高295％(7546.5±2812.5h·ng·ml-1)。
如表7所示，观察到的ABZ-BAS-HPMC的Cmax值比对照组高两倍(p<0.05)(分别为335.2±1091.9ng·ml-1和803.4±700.6ng·ml-1)。
表7Albenda@和ABZ-BAS-HPMC体内药代动力学参数
本申请中并不仅限于阿苯达唑，可上位至苯并咪唑类药物盐和聚合物复合物片剂，其具有上述同样的技术效果，即在释放介质中，苯并咪唑类药物药学上可接受的盐可以与高分子聚合物通过以疏水相互作用为主的物理相互作用来维持苯并咪唑类药物药学上可接受的盐的过饱和。由此，将苯并咪唑类药物药学上可接受的盐与高分子聚合物进行组合制备得到的药物组合物，可以有效改善苯并咪唑类药物的体内外释放行为，显著提高苯并咪唑类药物的溶解度和生物利用度。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂，其特征在于，包括阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液，所述阿苯达唑、药学上可接受的盐类、高分子聚合物、载体和溶解液的重量比为1:1～2:1～10:0.5～3:1。
2.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂，其特征在于，所述高分子聚合物包括泊洛沙姆、聚乙二醇、海藻糖、聚乙烯醇、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙甲纤维素(HPMC)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)中的一至三种。
3.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐类包括苯甲酸(BEN)、富马酸(FMA)、羟乙基磺酸(HES)、酒石酸盐(DTA)、马来酸盐(MLE)、苯磺酸(BAS)、盐酸(HCI)和甲磺酸(MSA)中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂，其特征在于，所述载体包括粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水，所述粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂、甜味剂和水的重量份比为1～2:1:1:1:1:1:0.3～0.7:2～5。
5.根据权利要求4所述的一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂，其特征在于，所述甜味剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂，其特征在于，所述溶解液包括四氢呋喃溶液或氯仿-甲醇溶液。
7.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂，其特征在于，所述复合物片剂还包含有抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，所述抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂的总量不超过复合物片剂的2％。
8.一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1、制备阿苯达唑盐
分别称取1moL阿苯达唑与1moL药学上可接受的盐类，溶解于100ml溶解液中，室温下磁力搅拌2～3h，用旋转蒸发法在50～65℃、80～100rpm条件下旋蒸，真空干燥、研磨，得到阿苯达唑盐；
S2、配置载体
将粘合剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和悬浮剂混匀，再向其中边搅拌边加入甜味剂和水，直至呈粘稠状，且不易跌落，得到载体，备用；
S3、制备预制样品
将步骤S1所得阿苯达唑盐与高分子聚合物混合均匀，再倒入到载体中搅拌均匀，得到阿苯达唑盐和聚合物混合物；再向阿苯达唑盐和聚合物混合物中依次加入抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、着色剂、芳香剂和防腐剂，再次搅拌均匀，得到预制样品；
S4、压片
称取140mg预制样品压缩成圆柱形药片，圆柱形药片直径为10mm，压力为8～12MPa，持续110～130s。
9.根据权利要求8所述的一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的制备方法，其特征在于：步骤S3所述预制样品在压片前进行真空抽滤、研磨，并保持湿润状态。
10.一种阿苯达唑盐和聚合物复合物片剂的应用，其特征在于，所述复合物片剂用于治疗人、畜的寄生虫感染，所述寄生虫感染包括包虫病、丝虫病、贾第虫病和鞭虫病。
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