CN115974766A - N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用 - Google Patents
N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种N‑苄基‑3‑苯基酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用，种N‑苄基‑3‑苯基酰胺类衍生物，为式(Ⅰ)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
本发明的N‑苄基‑3‑苯基酰胺类衍生物对PLAGL2显示出明显的抑制活性，对PLAGL2介导的疾病具有广阔的应用前景和实用价值。
Description
技术领域
本发明属于化合物领域，具体涉及一种N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用。
背景技术
PLAGL2(Pleomorphic adenoma gene like-2)与PLAGL1同属PLAG基因家族，作为锌指转录因子对机体多种重要基因表达发挥调控作用，参与多种重要生理学功能，包括细胞转化、迁移和凋亡，还与肌动蛋白细胞骨架和血管生成有关，在多种疾病的发生和发展方面发挥重要作用。PLAGL2表达失调是不同恶性肿瘤中的常见现象，如肝癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌和白血病等。
目前使用的大多数抗肿瘤药物都是通过表皮生长因子受体(HER)起作用的。该家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。EGFR(epidermal growth factor receptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1)是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。小分子EGFR抑制剂进入细胞内，在细胞内小分子与EGFR受体胞内末端结合后可以阻断受体末端的磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止EGFR依赖的细胞增殖。尽管EGFR类药物在抑制恶性肿瘤方面有令人满意的效果，但持续使用会导致癌细胞对此类药物不敏感，PLAGL2基因的抑制会恢复厄洛替尼的有效性并克服获得性耐药性，联合治疗可协同增加NSCLC细胞系的细胞凋亡并抑制体内肿瘤生长。PLAGL2是目前治疗各种癌症的潜在新靶点，PLAGL2抑制剂是各种肿瘤疾病的潜在治疗药物，值得进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物及其应用，还提供包含N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物的药物组合物，N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物可抑制PLAGL2活性，对于多种恶性肿瘤的治疗具有应用前景。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
作为技术方案的进一步改进，所述的N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物为N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-乙基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氰基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氯苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-溴苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英)-6-磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)3-((4-氰基苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氯苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-溴苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((3,4-二氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-(萘-2-磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英)-6-磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-乙基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((2-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氯苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-溴苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氰基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3,5-二氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-环己基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-环己基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲基苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲基苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲基苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲基)苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-(2-氟苯甲酰胺)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-苯甲酰胺-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺；
或N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺。
本发明公开一种药物组合物，它包含所述N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物及药学上可接受的载体或辅料。药学上可接受的辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。药学上可接受的载体，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。当药物组合物用于实体瘤肿瘤疾病时，优选组合物形式为有效成分+载体。
所述N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物因具有PLAGL2抑制活性，本发明还公开一种所述N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物的应用，N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物用于制备预防和/或治疗PLAGL2介导疾病的药物。
作为技术方法的进一步改进，所述的PLAGL2介导疾病包括疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿、生殖病症、胚胎发育异常、细胞代谢、分化异常和恶性肿瘤。
作为技术方法的进一步改进，所述恶性肿瘤为肝癌、乳腺癌、直肠癌、胃癌或前列腺癌。
所述N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物因具有PLAGL2抑制活性，本发明还公开一种所述N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物的应用，N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物用于制备PLAGL2抑制剂。
本发明还公开一种所述的N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物的制备方法，包括：
其中
步骤一：化合物Ⅰ与取代胺反应得到化合物Ⅱ；
步骤二：化合物Ⅱ在碱性碳酸钾的作用下与含氮杂环回流得到化合物Ⅲ；
步骤三：化合物Ⅲ在钯碳及氢气的条件下转化为Ⅳ；
步骤四：化合物Ⅳ在碱性吡啶条件下与取代苯磺酰氯或取代苯甲酰氯反应得到本发明化合物。
本发明相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本发明的的化合物通过与PLAGL2结合抑制其转录功能，使其无法完成信号传导，达到阻断PLAGL2-EGFR-HIF-1/2α信号通路的目的。进一步说，本发明的化合物在10μM浓度下表现出较高的PLAGL2抑制作用，应用价值高。再一步说，本发明化合物的制备方法步骤简单，可实施性强。
附图说明
图1是PLAGL2-ZsGreen的载体质粒图谱。
图2是MPL的载体质粒图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
以下实施例中，“室温”是指大约l0℃至大约35℃。混合溶剂表示的比例是体混合比例，除非另作说明，否则％是指wt％。
在硅胶柱色谱中，碱性硅胶是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。在高效液相色谱(HPLC)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在下面实施例和实验实施例中，使用下列缩写。
DCM:二氯甲烷，
MeOH：甲醇
DMSO:二甲基亚砜，
DIEA：N,N-二异丙基乙胺，
HATU:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
M：摩尔浓度。
利用Fourier变换类型NMR，测定1H-NMR(质子核磁共振波谱)。对于分析，使用ACD/SpecManager等。不描述活性氢(例如羟基、氨基等等)的峰。
利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷射离子化)方法等。数据表示那些实测值。通常，观察分子离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
实施例1
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
a)4-氯-N-(4-氟苄基)-3-硝基苯甲酰胺
室温下，向4-氯-3-硝基苯甲酸(1g)和8mLDCM中，加入HATU(1.5g)、DIEA(3ml)和DCM溶解的对氟苄胺(0.92g)，室温下反应3小时。反应结束，加水萃取。经砫胶柱色谱纯化，得标题化合物0.61g，产率61.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(t,J＝5.7Hz,2H),8.44(d,J＝2.3Hz,2H),8.13(dd,J＝8.0,2.2Hz,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.42–7.27(m,3H),7.09(t,J＝7.9Hz,4H),4.55(d,J＝3.7Hz,1H).
b)N-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯甲酰胺
室温下，将4-氯-N-(4-氟苄基)-3-硝基苯甲酰胺(0.6g)、1-甲基哌嗪(0.11ml)和碳酸钾(0.6g)溶于DMF(0.9ml)，80℃回流反应4小时。反应结束，降至室温，溶液倒入冰水中，20mL DCM萃取3次，合并有机相，有机相经无水Na2SO4干燥，减压干燥得标题化合物0.6g，产率92.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J＝8.7,2.4Hz,2H),7.61-7.56(m,2H),7.13-7.01(m,3H),3.20 -3.17(m,4H),2.59-2.56(m,4H),2.36(s,3H).
c)3-氨基-N-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
室温下，向N-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯甲酰胺(0.6g)和4mLMeOH中，加入0.2g Pd/C，氢气保护下室温反应4小时。反应结束，抽滤，滤液减压干燥得标题化合物0.5g，产率89.7％。
d)N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
0℃下，将3-氨基-N-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.5g)溶于10mL吡啶中，加入对甲苯磺酰氯(0.4g)，室温反应3小时。反应结束，减压干燥，萃取，经砫胶柱色谱纯化，得标题化合物0.23g，白色固体，产率：56.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(t,J＝6.1Hz,2H),7.79(d,J＝2.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,3H),7.63(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),7.38–7.27(m,7H),7.16(d,J＝6.2Hz,2H),7.15–7.09(m,3H),4.42(d,J＝5.9Hz,4H),2.64(t,J＝4.7Hz,7H),2.38(s,7H),2.33(s,5H),2.21(s,5H).
实施例2
N-(4-氟苄基)-3-((4-乙基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-乙基苯磺酰氯(0.739mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(2)，得白色固体0.22g，产率：52.2％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.97(d,J＝4.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,4H),7.58(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.39–7.26(m,8H),7.27–7.13(m,1H),7.04(d,J＝6.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.03(s,1H),2.74(s,3H),2.69(s,2H),2.64(t,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例3
N-(4-氟苄基)-3-((4-氰基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氰基苯磺酰氯(0.741mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(3)，得白色固体0.23g，产率：50.9％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(t,J＝8.6Hz,1H),4.49(s,1H),3.39(s,2H),3.08(s,2H).
实施例4
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.736mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(4)，得白色固体0.24g，产率：53.0％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.93–7.85(m,1H),7.58(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.26–7.16(m,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,0H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),4.51(s,1H),2.72(s,1H),2.68(s,3H),2.42(s,2H).
实施例5
N-(4-氟苄基)-3-((4-氯苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氯苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(5)，得白色固体0.23g，产率：52.6％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.92(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.39–7.29(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),4.51(s,3H),2.71(s,3H),2.58(s,3H),2.36(s,3H).
实施例6
N-(4-氟苄基)-3-((4-溴苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-溴苯磺酰氯(0.738mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(6)，得白色固体0.22g，产率：51.8％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.85(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.59–7.46(m,1H),7.30–7.20(m,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,0H),6.95(t,J＝8.7Hz,1H),4.43(s,1H),2.64(s,1H),2.52(s,2H),2.29(s,1H).
实施例7
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-甲氧基苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(7)，得白色固体0.22g，产率：51.8％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),4.55(s,2H),3.83(s,3H),2.68(s,2H),2.61(s,4H),2.38(s,3H).
实施例8
N-(4-氟苄基)-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英)-6-磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1)苯甲酰胺
用2,3-二氢-1,4-苯并二氧-6-磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(8)，得白色固体0.21g，产率：50.7％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.42–7.30(m,2H),7.29(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.53(s,2H),4.25(s,2H),2.69(s,3H),2.61(s,6H),2.38(s,3H).
实施例9
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用2-哌嗪酮(0.738mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(9)，得白色固体0.21g，产率：51.1％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(t,J＝6.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.40–7.29(m,3H),7.14(t,J＝8.9Hz,1H),4.45(d,J＝5.7Hz,1H),4.02(s,1H),3.92–3.79(m,1H),3.52–3.42(m,1H),2.45(s,2H).
实施例10
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
用4-乙基哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(10)，得白色固体0.22g，产率：51.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(t,J＝8.9Hz,2H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),4.44(s,2H),2.78(s,5H),2.69(t,J＝5.9Hz,5H),2.28(s,3H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例11
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.736mmol)替换掉实施例10的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(11)，得白色固体0.21g，产率：51.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.99–7.89(m,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,0H),7.41–7.34(m,1H),7.25(q,J＝8.2Hz,1H),7.08(t,J＝8.5Hz,1H),4.55(s,1H),2.77(s,1H),2.68(s,3H),2.59(q,J＝7.3Hz,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例12
N-(4-氟苄基)3-((4-氰基苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
用4-氰基苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例10的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(12)，得白色固体0.21g，产率：51.9％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,0H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,0H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),4.49(s,1H),3.16(s,1H),3.09–2.95(m,3H),1.30(t,J＝7.3Hz,1H).
实施例13
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-异丙基哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(14)，得白色固体0.22g，产率：52.3％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(t,J＝8.7Hz,3H),7.55(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.38–7.25(m,4H),7.17(dd,J＝10.8,8.2Hz,2H),7.03(t,J＝8.8Hz,2H),4.50(s,2H),3.26–3.12(m,1H),3.06(s,2H),2.84(s,3H),2.34(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,7H).
实施例14
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例14的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(15)，得白色固体0.24g，产率：54.0％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.92(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),7.88–7.80(m,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.26(t,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,0H),7.12(t,J＝8.8Hz,0H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),4.50(s,1H),3.49–3.34(m,0H),3.28(s,1H),3.01(s,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例15
N-(4-氟苄基)-3-((4-氯苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氯苯磺酰氯(0.738mmol)替换掉实施例14的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(16)，得白色固体0.21g，产率：50.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.84(s,1H),7.65(dd,J＝16.4,7.3Hz,3H),7.52(s,1H),7.41–7.29(m,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(t,J＝8.5Hz,1H),4.50(s,1H),3.31(s,1H),3.21(s,1H),2.97(s,1H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例16
N-(4-氟苄基)-3-((4-溴苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-溴苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例14的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(17)，得白色固体0.22g，产率：51.9％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.92(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,4H),7.69(d,J＝8.4Hz,4H),7.60(t,J＝9.1Hz,2H),7.41–7.33(m,3H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,4H),4.54(s,4H),2.95(p,J＝6.5Hz,1H),2.84(s,14H),1.21(d,J＝6.5Hz,12H).
实施例17
N-(4-氟苄基)-3-((3,4-二氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用3,4-二氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例14的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(18)，得白色固体0.21g，产率：51.4％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.84(ddd,J＝9.7,7.3,2.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.49–7.38(m,1H),7.33(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),4.50(s,1H),3.22–3.13(m,1H),3.06(s,1H),2.98(s,1H),1.27(d,J＝6.5Hz,4H).
实施例18
N-(4-氟苄基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-三氟甲基苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例14的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(19)，得白色固体0.22g，产率：51.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),4.51(s,2H),2.89–2.70(m,4H),2.67(s,1H),1.13(d,J＝6.5Hz,4H).
实施例19
N-(4-氟苄基)-3-(萘-2-磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-萘苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例14的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(20)，得白色固体0.22g，产率：50.7％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.41(s,1H),7.99(s,1H),7.94–7.81(m,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,0H),7.63–7.52(m,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(t,J＝8.7Hz,1H),4.46(s,2H),2.67–2.59(m,1H),2.54(s,2H),2.50(s,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,4H).
实施例20
N-(4-氟苄基)-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英)-6-磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1)苯甲酰胺
用2,3-二氢-1,4-苯并二氧-6-磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例14的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(21)，得白色固体0.21g，产率：51.7％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.36–7.28(m,4H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(t,J＝8.5Hz,3H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),4.58(s,3H),4.24(d,J＝6.1Hz,4H),2.71(s,13H),1.14(d,J＝6.5Hz,9H).
实施例21
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-叔丁基哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(22)，得白色固体0.22g，产率：51.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),4.51(s,2H),2.89(s,3H),2.78(s,1H),2.35(s,3H),1.21(s,8H).
实施例22
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例22的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(23)，得白色固体0.23g，产率：52.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.89–7.82(m,1H),7.53(dd,J＝8.3,2.1Hz,0H),7.31(t,J＝6.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),4.47(s,1H),2.76(s,3H),1.14(s,3H).
实施例23
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
用4-甲基高哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(24)，得白色固体0.22g，产率：51.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,4.8Hz,2H),7.20(dd,J＝8.3,4.9Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),4.48(s,1H),3.63–3.52(m,1H),3.45(t,J＝5.1Hz,1H),3.11(t,J＝6.0Hz,1H),3.00(s,2H),2.37(s,2H),2.25–2.15(m,1H).
实施例24
N-(4-氟苄基)-3-((4-乙基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺
用4-乙基苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例24的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(25)，得淡黄色固体0.21g，产率：50.9％。
实验数据如下：
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.75(s,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.33(t,J＝4.2Hz,2H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),4.48(s,2H),3.29(s,5H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.82(s,3H),2.66(qd,J＝7.6,2.2Hz,4H),2.04(p,J＝5.8Hz,2H),1.20(t,3H).
实施例25
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例24的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(26)，得淡黄色固体0.22g，产率：51.5％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.77(dd,J＝7.8,4.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.26–7.13(m,2H),7.12–7.04(m,1H),6.97(t,J＝8.2Hz,1H),4.39(s,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.38(s,2H),3.09(t,J＝6.2Hz,1H),2.86(s,2H),2.08(t,J＝5.8Hz,1H).
实施例26
N-(4-氟苄基)-3-((2-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺
用2-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例24的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(27)，得淡黄色固体0.22g，产率：52.7％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.99–7.90(m,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.51–7.42(m,1H),7.34–7.25(m,1H),7.24–7.19(m,1H),7.18–7.10(m,1H),7.08–6.96(m,1H),4.44(s,1H),3.36–3.24(m,2H),3.14(t,J＝5.8Hz,1H),2.85(s,1H),2.04–1.88(m,1H).
实施例27
N-(4-氟苄基)-3-((4-氯苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
用4-氯苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例24的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(28)，得淡黄色固体0.23g，产率：53.0％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),4.64(s,2H),3.37(t,J＝6.0Hz,1H),3.29(t,J＝5.8Hz,1H),3.22(d,J＝5.9Hz,1H),3.15(t,J＝5.7Hz,1H),2.84(s,2H),2.07(h,J＝5.3Hz,2H).
实施例28
N-(4-氟苄基)-3-((4-溴苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺
用4-溴苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例24的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(29)，得淡黄色固体0.23g，产率：53.6％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.63–7.54(m,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.1Hz,0H),7.34(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.09(q,J＝8.6Hz,1H),4.50(s,1H),3.34(tt,J＝4.1,2.3Hz,2H),3.25(t,J＝5.4Hz,1H),3.18(t,J＝5.9Hz,1H),2.84(s,1H),2.12–1.99(m,1H),1.52–1.25(m,1H).
实施例29
N-(4-氟苄基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
用4-三氟甲基苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例24的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(30)，得淡黄色固体0.22g，产率：52.4％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.02(t,J＝6.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),7.37–7.26(m,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),4.48(s,2H),3.42(d,J＝4.5Hz,1H),3.34(dt,J＝3.3,1.7Hz,1H),3.22(t,J＝6.0Hz,2H),2.93(s,2H),2.10(t,J＝5.6Hz,1H),1.31(s,1H).
实施例30
N-(4-氟苄基)-3-((4-氰基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺
用4-氰基苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例24的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(31)，得淡黄色固体0.22g，产率：52.2％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.32–7.24(m,1H),7.06(d,J＝3.7Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),4.45(s,1H),3.40–3.34(m,1H),3.31(t,J＝1.6Hz,1H),3.24(t,J＝6.0Hz,1H),2.89(s,2H).
实施例31
N-(2-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
用2-甲基苄胺(0.737mmol)替换掉实施例24的步骤(a)中的4-甲基苄胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(32)，得淡黄色固体0.21g，产率：51.3％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,3H),7.47(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.17–7.10(m,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),4.56(s,3H),3.15(t,J＝5.7Hz,2H),3.02(d,J＝5.8Hz,2H),2.98(d,J＝6.6Hz,2H),2.94(d,J＝6.5Hz,2H),2.61(s,4H),2.33(s,4H),1.89(p,J＝6.8,5.9Hz,3H).
实施例32
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺
用4-甲基哌啶(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(33)，得白色固体0.21g，产率：51.3％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(t,J＝8.6Hz,2H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),2.50(d,J＝7.8Hz,4H),2.35(s,3H),1.67(d,J＝12.0Hz,2H),1.42–1.20(m,3H),0.99(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例33
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-环丙基哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(34)，得白色固体0.21g，产率：51.5％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.69(d,J＝25.9Hz,4H),7.25(d,J＝27.7Hz,5H),7.02(s,3H),4.30(s,2H),3.29(s,5H),2.50(s,6H),1.53(s,1H),0.24(d,J＝39.3Hz,4H).
实施例34
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酰胺
用2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-1-酮(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(34)，得白色固体0.21g，产率：51.5％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),4.47(d,J＝4.0Hz,2H),2.52(d,J＝8.3Hz,2H),2.27(s,3H),2.03(t,J＝6.9Hz,2H),1.97–1.83(m,1H),1.40(d,J＝10.4Hz,2H).
实施例35
N-(3-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用2-氟苄胺(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(a)中的4-氟苄胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(37)，得白色固体，产率0.23g：54.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(dd,J＝11.6,8.1Hz,2H),7.06(d,J＝9.7Hz,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,1H),4.54(s,2H),2.64(s,2H),2.55(s,5H),2.35(s,7H).
实施例36
N-(3,5-二氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用3,5-二氟苄胺(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(a)中的4-氟苄胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(38)，得白色固体0.22g，产率：51.5％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝6.2Hz,1H),6.87(t,J＝9.1Hz,1H),4.57(s,2H),2.75(s,8H),2.50(s,3H),2.38(s,3H).
实施例37
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-苯甲酰胺
用4-苄基哌啶(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(39)，得白色固体0.20g，产率：50.0％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.32(d,J＝6.3Hz,2H),7.21–7.11(m,3H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),6.56(t,J＝5.8Hz,1H),4.57(d,J＝5.7Hz,2H),2.59(d,J＝6.6Hz,2H),2.55–2.38(m,3H),2.33(s,3H),1.68(d,J＝11.9Hz,2H),1.51–1.24(m,1H).
实施例38
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例39的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(40)，得白色固体0.22g，产率：51.4％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),7.52(d,J＝6.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,3H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.03(dd,J＝17.1,8.6Hz,3H),6.56(d,J＝5.9Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),2.60(d,J＝6.6Hz,2H),2.52(s,5H),1.77–1.62(m,5H),1.50–1.22(m,2H).
实施例39
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-环己基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
用4-环己基哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(41)，得白色固体0.22g，产率：52.3％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝6.1Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),6.58(t,J＝5.9Hz,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),2.69(s,5H),2.61(s,3H),2.38(s,1H),1.87(dd,J＝18.6,9.5Hz,6H),1.66(d,J＝11.4Hz,1H),1.38–1.03(m,2H).
实施例40
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-环己基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例41的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(42)，得白色固体0.22g，产率：51.9％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),7.82(dd,J＝8.7,4.9Hz,3H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.34–7.29(m,3H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(t,J＝8.4Hz,2H),7.01(t,J＝8.5Hz,2H),6.67(t,J＝5.9Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,3H),2.64(s,4H),2.61(s,6H),2.30(t,J＝9.4Hz,2H),1.94–1.75(m,10H),1.65(d,J＝11.2Hz,2H),1.44–1.24(m,2H).
实施例41
N-(4-三氟甲基苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-三氟甲基苄胺(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(a)中的4-甲基苄胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(43)，得白色固体0.22g，产率：51.3％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.71–7.64(m,3H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,2H),3.00(s,1H),2.82(s,2H),2.68(s,3H),2.41(s,3H).
实施例42
N-(4-三氟甲基苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-乙基哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例43的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(44)，得白色固体，产率0.23g：53.1％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.99(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,3H),7.67–7.56(m,4H),7.51(d,J＝8.0Hz,3H),7.28(d,J＝7.9Hz,3H),7.20(d,J＝9.4Hz,2H),4.62(s,3H),2.85–2.64(m,20H),2.34(s,6H),1.19(t,J＝7.2Hz,4H).
实施例43
N-(4-三氟甲基苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-异丙基哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例44的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(45)，得白色固体0.21g，产率：50.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(dd,J＝11.6,8.1Hz,2H),7.06(d,J＝9.7Hz,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,1H),4.54(s,2H),2.64(s,2H),2.55(s,5H),2.35(s,7H).
实施例44
N-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
用4-甲基高哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例45的步骤(b)中的4-异丙基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(46)，得淡黄色固体0.20g，产率：49.2％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.70–7.63(m,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,0H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,0H),4.57(s,1H),3.62–3.50(m,1H),3.45(d,J＝5.1Hz,1H),3.10(t,J＝6.1Hz,1H),2.98(s,1H),2.34(s,1H),2.19(q,J＝5.8Hz,1H).
实施例45
N-(4-三氟甲基)苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酰胺
用2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-1-酮(0.737mmol)替换掉实施例45的步骤(b)中的4-异丙基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(46)，得白色固体0.22g，产率：51.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.39–3.26(m,2H),2.62–2.53(m,3H),2.33(s,3H),2.09(t,J＝6.9Hz,2H),2.02–1.90(m,1H),1.46(d,J＝12.7Hz,2H).
实施例46
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氟-α-甲基苄胺(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(a)中的4-氟苄胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(48)，得白色固体0.21g，产率：50.5％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),5.20(q,J＝7.0Hz,1H),2.63(s,2H),2.55(s,2H),2.35(s,4H),1.54(d,J＝7.1Hz,2H).
实施例47
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例49的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(50)，得白色固体0.22g，产率：51.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.26(q,J＝8.4Hz,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),5.25(q,J＝7.0Hz,1H),2.75(s,1H),2.62(s,1H),2.40(s,2H),1.59(d,J＝7.0Hz,2H).
实施例48
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-异丙基哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例50的步骤(b)中的4-甲基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(51)，得白色固体0.22g，产率：51.7％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H),5.12(q,J＝7.0Hz,1H),2.58(s,6H),2.27(s,2H),1.46(d,J＝7.1Hz,2H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例49
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例51的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(51)，得白色固体0.22g，产率：51.1％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.88–7.83(m,1H),7.57(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),5.19(q,J＝7.0Hz,1H),2.74(dd,J＝6.3,3.1Hz,3H),2.69(s,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,2H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例50
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
用4-甲基高哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例51的步骤(b)中的4-异丙基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(53)，得淡黄色固体0.23g，产率：52.2％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.72–7.61(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),5.14(q,J＝7.0Hz,1H),3.28–3.15(m,3H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.77(s,2H),2.34(s,4H),2.05–1.94(m,1H),1.50(d,J＝7.0Hz,2H),1.32(d,J＝21.9Hz,1H).
实施例51
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例53的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(54)，得淡黄色固体0.21g，产率：50.8％。
实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.85(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),5.15(q,J＝7.0Hz,1H),3.20(t,J＝5.9Hz,1H),3.11(t,J＝5.9Hz,1H),3.01(t,J＝5.9Hz,1H),2.95(t,J＝5.6Hz,1H),2.64(s,2H),1.90(p,J＝6.6Hz,2H),1.50(d,J＝7.1Hz,2H).
实施例52
N-(4-氟苄基)-3-(2-氟苯甲酰胺)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用2-氟苯甲酰氯(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(55)，得白色固体0.21g，产率：50.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ9.77(s,1H),8.96(d,J＝5.7Hz,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(d,J＝9.9Hz,1H),7.60–7.46(m,1H),7.40–7.26(m,2H),7.26–7.15(m,1H),7.09(s,1H),4.62–4.51(m,2H),3.31–3.13(m,4H),3.09(d,J＝5.8Hz,1H),2.51(s,3H).
实施例53
N-(4-氟苄基)-3-苯甲酰胺-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
用苯甲酰氯(0.737mmol)替换掉实施例55的步骤(d)中的2-氟苯甲酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(56)，得白色固体，产率0.20g：49.9％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.03(d,J＝10.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,4H),7.83(s,1H),7.51–7.29(m,7H),7.19(t,J＝8.8Hz,4H),4.50(s,1H),3.98(s,3H),3.66(s,2H),2.50(d,J＝8.2Hz,8H),2.41(s,5H),1.91(s,5H).
实施例54
N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺
用4-苄基哌啶(0.737mmol)替换掉实施例14的步骤(a)中的4-氟苄胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(57)，得白色固体0.22g，产率：51.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.82(dd,J＝8.8,5.2Hz,3H),7.39(d,J＝1.9Hz,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,3H),7.19(d,J＝2.3Hz,3H),7.16(d,J＝3.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.1Hz,4H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.50(s,2H),3.55(s,0H),2.80–2.69(m,1H),2.65(s,16H),2.53(d,J＝7.0Hz,5H),1.89–1.47(m,2H),1.39(s,1H),1.23(s,1H),1.08(d,J＝6.5Hz,13H).
实施例55
N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例57的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(58)，得白色固体0.23g，产率：52.9％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.82(dd,J＝8.8,5.2Hz,3H),7.39(d,J＝1.9Hz,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,3H),7.19(d,J＝2.3Hz,3H),7.16(d,J＝3.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.1Hz,4H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.50(s,2H),3.55(s,0H),2.80–2.69(m,1H),2.65(s,16H),2.53(d,J＝7.0Hz,5H),1.89–1.47(m,2H),1.39(s,1H),1.23(s,1H),1.08(d,J＝6.5Hz,13H).
实施例56
N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺
用4-甲基高哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例57的步骤(b)中的4-异丙基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(59)，得淡黄色固体0.21g，产率：51.1％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.83(s,1H),7.22(s,1H),7.13(s,3H),7.01(s,0H),3.41(s,2H),3.03(s,1H),2.88(s,1H),2.53(s,1H),2.07(s,1H),1.66(d,J＝77.6Hz,1H),1.33(d,J＝47.5Hz,1H),1.10(s,1H),0.83(d,J＝6.9Hz,1H).
实施例57
a)(4-苄基哌啶-1-基)(4-氯-3-硝基苯基)甲酮
室温下，向4-氯-3-硝基苯甲酸(1g)和8mLDCM中，加入HATU(1.5g)、DIEA(3ml)和DCM溶解的4-(0.9苄基哌啶2g)，室温下反应3小时。反应结束，加水萃取。经砫胶柱色谱纯化，得标题化合物0.61g，产率62.3％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.35–7.25(m,3H),7.25–7.17(m,1H),7.17–7.09(m,2H),4.64(s,1H),3.64(s,1H),3.02(s,1H),2.75(s,1H),2.58(d,J＝6.9Hz,2H),1.93–1.56(m,3H),1.29(td,J＝28.2,25.6,15.6Hz,2H).
b)(4-苄基哌啶-1-基)(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)甲酮
室温下，将(4-苄基哌啶-1-基)(4-氯-3-硝基苯基)甲酮(0.6g)、1-异丙基哌嗪(0.12ml)和碳酸钾(0.6g)溶于DMF(0.9ml)，80℃回流反应4小时。反应结束，降至室温，溶液倒入冰水中，20mL DCM萃取3次，合并有机相，有机相经无水Na2SO4干燥，减压干燥得标题化合物0.6g，产率89.7％。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.37–7.24(m,3H),7.24–7.15(m,3H),4.58(s,1H),3.78(s,1H),3.34(p,J＝1.6Hz,1H),3.17(dd,J＝6.4,3.3Hz,4H),2.79–2.66(m,5H),2.66(s,0H),1.98–1.55(m,3H),1.41–1.18(m,3H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H).
c)(3-氨基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)(4-苄基哌啶-1-基)甲酮
室温下，向(4-苄基哌啶-1-基)(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)甲酮(0.6g)和4mLMeOH中，加入0.2g Pd/C，氢气保护下室温反应4小时。反应结束，抽滤，滤液减压干燥得标题化合物0.5g，产率92.5％。
d)N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺
0℃下，将(3-氨基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)(4-苄基哌啶-1-基)甲酮(0.5g)溶于10mL吡啶中，加入对甲苯磺酰氯(0.4g)，室温反应3小时。反应结束，减压干燥，萃取，经砫胶柱色谱纯化，得标题化合物0.22g，白色固体0.22g，产率：52.2％。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.82(dd,J＝8.8,5.2Hz,3H),7.39(d,J＝1.9Hz,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,3H),7.19(d,J＝2.3Hz,3H),7.16(d,J＝3.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.1Hz,4H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.50(s,2H),3.55(s,0H),2.80–2.69(m,1H),2.65(s,16H),2.53(d,J＝7.0Hz,5H),1.89–1.47(m,2H),1.39(s,1H),1.23(s,1H),1.08(d,J＝6.5Hz,13H).
实施例58
用4-氟苯磺酰氯(0.737mmol)替换掉实施例57的步骤(d)中的4-甲基苯磺酰氯，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(58)，得白色固体0.23g，产率：52.8％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.82(dd,J＝8.8,5.2Hz,3H),7.39(d,J＝1.9Hz,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,3H),7.19(d,J＝2.3Hz,3H),7.16(d,J＝3.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.1Hz,4H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.50(s,2H),3.55(s,0H),2.80–2.69(m,1H),2.65(s,16H),2.53(d,J＝7.0Hz,5H),1.89–1.47(m,2H),1.39(s,1H),1.23(s,1H),1.08(d,J＝6.5Hz,13H).
实施例59
用4-甲基高哌嗪(0.737mmol)替换掉实施例57的步骤(b)中的4-异丙基哌嗪，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(59)，得淡黄色固体0.22g，产率：51.1％。实验数据如下：
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.83(s,1H),7.22(s,1H),7.13(s,3H),7.01(s,0H),3.41(s,2H),3.03(s,1H),2.88(s,1H),2.53(s,1H),2.07(s,1H),1.66(d,J＝77.6Hz,1H),1.33(d,J＝47.5Hz,1H),1.10(s,1H),0.83(d,J＝6.9Hz,1H).
实施例60
双荧光酶素药物筛选实验-评价化合物对PLAGL2的核转录抑制作用。
实验原理：
以荧光素为底物来检测萤火虫荧光素酶活性的一种报告系统。基于转录因子与其靶启动子中的特异序列结合，从而对基因的表达起抑制或增强的作用。荧光报告基因实验中，将PLAGL2识别的启动子序列插入到荧光素酶表达序列前方的报告基因质粒。如果体系中存在PLAGL2抑制剂，则PLAGL2不能激活靶启动子，荧光素酶活性被抑制，荧光素氧化反应不能发生。
实验中:绿色荧光蛋白质粒ZsGreen、含血小板生长因子启动子序列的萤火虫荧光素酶报告质粒MPL、海参荧光素酶质粒RLN、膜蛋白表达质粒PVSV-G、包装质粒packagingplasmids和重组报告基因质粒PLAGL2-ZsGreen购自诺唯赞。PLAGL2-ZsGreen是将PLAGL2识别的启动子序列插入到荧光素酶表达序列前方,载体名称为：PLVX-IRES-ZsGreen1，载体质粒图谱见图1。MPL是含血小板生长因子启动子序列的萤火虫荧光素酶报告质粒，载体名称为：MPL pGL3-Basic，载体质粒图谱见图2。
实验步骤：将对数生长期的293T细胞消化计数，在2个10cm皿上铺板(1×106个/皿)，培养12h至贴壁。将皿一中的10ug质粒(ZsGreen、MPL和RLN的质量比为1:3:1)和皿二中10ug质粒(PLAGL2-ZsGreen、MPL和RLN质量比为1:3:1)分别稀释到200uLJetPrime缓冲液中，混匀后加入4uLJetPrime，涡旋10秒。然后在37℃，5％CO2，100％饱和湿度中孵育10min。每皿加入200pl的转染液，摇匀放入孵箱。依据Vazyme Dual Luciferase Reporter AssayKit(Cat.DL101-01)测转染效率。96孔板铺板(每孔5000个细胞/100uL完全培养基)，同样条件下孵育24h。用空白培养基配置10uM药物溶液，给药24h。依据Vazyme Dual LuciferaseReporter Assay Kit(Cat.DL101-01)测定并计算抑制率。
表1实验结果
结果显示，上述14个化合物在10μM浓度下对PLAGL2转录因子表现出较好的抑制作用。
实施例61
MST亲和力实验-检测化合物对PLAGL2亲和力
实验步骤：通过PLAGL2-ZsGreen质粒和仅含ZsGreen的质粒构建293T稳转株。将膜蛋白表达质粒(PVSV-G)、包装质粒(packaging plasmids)、包含PLAGL2-ZsGreen的质粒(购自诺唯赞)混合加入到293T细胞中，37℃，5％CO2，100％饱和湿度中保温6小时，加入12ml新鲜含10wt％FBS的DMEM培养液，继续培养24h，得到转染的293T细胞。另外将膜蛋白表达质粒(PVSV-G)、包装质粒(packaging plasmids)和仅含ZsGreen的质粒(购自诺唯赞)，以相同方式转染到293T细胞中作为对照。转染24h后更换为含有10wt％FBS的DMEM完全培养液继续培养48h，收集培养细胞的所有上清，4℃，500rpm离心10min，以去除漂浮细胞及其碎片，离心后上清用0.45μmPVDF过滤装置过滤后得到慢病毒原液。将293T细胞铺到24孔板中，24h后，更换新鲜培养基，加入病毒液，37℃孵育培养12h后，用新鲜培养基更换含病毒液的培养基，连续培养两周，荧光显微镜下观察荧光表达情况，从而获得PLAGL2-ZsGreen质粒和仅含ZsGreen质粒构建的293T稳转株。使用加2％ DMSO的磷酸盐缓冲液(PBST)(0.05％ Tween20)缓冲梯度稀释化合物以维持体系中DMSO恒定。加入PBST稀释的蛋白裂解液上清。充分混匀后，利用毛细管采样，利用微量热泳动仪(MST)NT.115进行检测，结果见表2。
表2实验结果
| 实施例1 | 实施例10 | 实施例4 | 实施例14 | 实施例25 | |
| Kd(nm) | 171.89 | 228.12 | 601.28 | 426.91 | 156.32 |
| S/N | 9.3 | 12.2 | 33.9 | 8.4 | 44.1 |
结果显示，上述化合物在对PLAGL2转录因子表现出较好的亲和力。
实施例62
实验步骤：6周龄BALB/c裸鼠的侧翼接种对数生长期的LM3细胞(2×106/只)。当瘤体积至100mm3时，随机分为4组，每组6只，并开始治疗。每天一次腹腔注射含DMSO、实施例1化合物(5mg/kg、30mg/kg)和索拉菲尼(30mg/kg)的0.9％生理盐水溶液。每天记录一次体重，两天记录一次瘤体积(瘤体积V(mm3)＝长(mm)×宽(mm))/2)。当瘤体积到达2000mm3时，对小鼠进行处死、解剖、统计瘤重，结果见表3。
表3 实验结果
| 抑瘤率 | |
| DMSO(30mg/kg) | - |
| 实施例1(5mg/kg) | 45.83％ |
| 实施例1(30mg/kg) | 47.34％ |
| Sorafenib(30mg/kg) | 43.09％ |
表中“-”表示没有抑瘤率。
以上药理学数据显示：本发明实施例1化合物表现出高于阳性药Sorafenib的抑瘤作用。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (9)
1.一种N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物，其特征在于，它为式(Ⅰ)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
B选自取代的六元环、七元环、双环或者桥环；
Y选自羰基或砜基；
A选自直链胺基、支链胺基、哌嗪、哌啶或者C1-6亚烷基；
R1为2-4位上单取代或多取代的的取代基，R1独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、胺基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6环烷基，所述取代为单取代或多取代，R1的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基或胺基；
R2为2-4位上单取代或多取代的的取代基，R2独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、胺基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6环烷基，所述取代为单取代或多取代，R2的取代基独立地为卤素、羟基、硝基、氰基或胺基。
2.根据权利要求1所述的N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物，其特征在于，
A选自
或者C1-6亚烷基；
R1为2-4位上单取代或多取代的的取代基，R1独立地选自氟、氯、溴或CF3；
B选自
R2为2-4位上单取代或多取代的的取代基，R3独立地选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、萘、1,4-二氧六环或硝基。
3.一种根据权利要求2所述的N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物，其特征在于，它为N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-乙基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氰基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氯苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-溴苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英)-6-磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)3-((4-氰基苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氯苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-溴苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((3,4-二氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-(萘-2-磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英)-6-磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-乙基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((2-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氯苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-溴苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氰基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(3,5-二氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-环己基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-环己基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲基苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲基苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲基苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲基)苄基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-((4-氟苯基)磺酰胺基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-(2-氟苯甲酰胺)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-苯甲酰胺-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺；
或N-(5-(4-苄基哌啶-1-甲酰基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺。
4.一种药物组合物，其特征在于，它包含权利要求1-3任一项所述N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物及药学上可接受的载体或辅料。
5.一种根据权利要求1-3任一项所述N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物的应用，其特征在于，N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物用于制备预防和/或治疗PLAGL2介导疾病的药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的PLAGL2介导疾病包括疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿、生殖病症、胚胎发育异常、细胞代谢、分化异常和恶性肿瘤。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述恶性肿瘤为肝癌、乳腺癌、直肠癌、胃癌或前列腺癌。
8.一种根据权利要求1-3所述N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物的应用，其特征在于，N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物用于制备PLAGL2抑制剂。
9.一种根据权利要求1-3所述的N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
其中
步骤一：化合物Ⅰ与取代胺反应得到化合物Ⅱ；
步骤二：化合物Ⅱ在碱性碳酸钾的作用下与含氮杂环回流得到化合物Ⅲ；
步骤三：化合物Ⅲ在钯碳及氢气的条件下转化为Ⅳ；
步骤四：化合物Ⅳ在碱性吡啶条件下与取代苯磺酰氯或取代苯甲酰氯反应得到本发明化合物。
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