CN115919764A - 一种含有栀子苷的微乳组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种含有栀子苷的微乳组合物及其制剂与应用；含有栀子苷的微乳组合物由栀子苷水溶液、油相、乳化剂和助乳化剂组成；所述含有栀子苷的微乳组合物为油包水型的微乳，所述微乳组的粒径10～100nm，所述含有栀子苷的微乳组合物可制备成软胶囊、硬胶囊、温敏凝胶剂等剂型，及其在制备抗抑郁药物中的应用。

Description

一种含有栀子苷的微乳组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种含有栀子苷的微乳组合物及其制剂与应用。

背景技术

栀子具有清热、泻火、凉血、解毒的功效，中医常用于热证的治疗，是多种中药方剂的主药，如安宫牛黄、黄连解毒汤等。现代研究发现，栀子苷(Geniposide)是栀子的主要有效成分之一。栀子苷纯品为白色粉末，分子式：C17H24O10，分子量：388。栀子苷在水中极易溶解，溶解度大于0.18g/mL，为亲水性化合物，易溶于乙醇、丙酮、正丁醇等极性有机溶剂，难溶于氯仿、苯、石 油醚等亲脂性有机溶剂。也有报道栀子苷在水中的平衡溶解度为73.83mg/ml【姜月平等. 黄连解毒汤主要有效成分的理化性质研究[J]. 北方药学. 2017,14(01): 7.】，在80%丙二醇溶液中的饱和溶解度为438mg/ml【赵馨雨等. 麝香酮对不同logP中药成分的经皮促透作用及其促透机制的初步研究[J]. 中国中药杂志. 2021,46(20):5284-5290.】。研究表明，栀子苷对脑缺血损伤、血管性痴呆、抑郁症等方面具有良好的防治作用【陈光辉等. 栀子苷及其苷元京尼平的抗抑郁作用及其潜在分子机制[J]. 中国病理生理杂志. 2022,38(10): 1877-1882.】。

研究发现栀子苷口服给药后的血药浓度-时间曲线出现双峰，栀子苷在体内存在明显肝肠循环，体内生物利用度低【高爱等. 栀子苷体内吸收、分布、代谢和排泄过程及其肝毒性研究进展[J]. 中国药理学与毒理学杂志. 2022,36(07): 552-558.】。栀子苷要发挥上述对脑部疾病的治疗作用，必须使损伤脑区获得有效的药物浓度。但由于血脑屏障(Blood-Brain Barrier，简称BBB)的存在，使得经胃肠道、肌肉注射等给药途径的制剂无法使栀子苷在损伤脑区达到有效的药物浓度。如何使有效浓度的栀子苷通过血脑屏障， 顺利到达脑组织内从而发挥药效作用，成为栀子苷是否能够成功开发出治疗脑部疾病新药的关键。

微乳是由水相、油相、乳化剂和助乳化剂组成的热力学稳定的液态体系，粒径在10～100nm之间。微乳剂按照结构分为水包油型、油包水型和双连续型。油包水型(W/O) 微乳作为口服药物载体具有以下优点：能够增溶水溶性药物，提高水溶性药物的稳定性；可延长水溶性药物的释放时间而起到缓释作用；促进药物的吸收，避免首关效应，可提高药物的生物利用度。因此，研究设计制备栀子苷的W/O型微乳，以改善其口服吸收，具有重要的意义和应用价值。

中国发明专利CN201010202208A公开了一种含有栀子苷的治疗脑部疾病的纳米粒制剂，将栀子苷和氢化蓖麻油溶于水中作为内水相，聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作为有机相，聚乙烯醇和/或壳聚糖溶于水作为外水相，制备成W/O/W型的复乳，用于鼻腔给药，由于使用了有毒的二氯甲烷有机溶剂，不管是鼻腔给药还是口服给药乃至其他方式的给药均存在严重的安全性问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有栀子苷的油包水型的微乳组合物及其制备方法与应用，所述的含有栀子苷的油包水型的微乳组合物不含有毒的有机溶剂，栀子苷载药量大，且制备过程简单，制得的含有栀子苷的油包水型的微乳组合物均匀、稳定。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种含有栀子苷的微乳组合物，由栀子苷、水相、油相、乳化剂和助乳化剂组成；所述的微乳组合物，按质量比计算，栀子苷为0.1%～13.8%、水相为8%～25%、油相为40%～55%、乳相为大于25%～50%，油相:乳相的质量比≤2，油相:水相的质量比≥1.8，所述的乳相由乳化剂和助乳化剂组成，乳化剂和助乳化剂的质量比为0.8～1.5。

所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、橄榄油、油酸中的一种或两种，乳化剂为卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、司盘60、司盘80中的一种或两种，助乳化剂为PEG400、乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、吐温80中的一种或两种。

进一步地，所述水相为纯水或0.1～70mg/ml的栀子苷水溶液，油相为油酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或两种，乳化剂为卵磷脂、司盘60、司盘80中的一种，助乳化剂为乙醇、吐温80中的一种。

进一步地，所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯和中链甘油三酸酯的质量比为2:1或3:1，油相:乳相:水相为5:3:2或5:2.8:2.2或5:2.5:2.5或4.5:3:2.5或4.5:3.3:2.2或6:3:1或6:3.2:0.8或4:5:1或4.5:4.5:1,乳化剂和助乳化剂的质量比为0.8或1或1.2或1.5。

进一步地，所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯和中链甘油三酸酯的质量比为3:1，油相:乳化剂:助乳化剂:水相为5:1.5:1.5:2。

一种含有栀子苷的微乳组合物的制备方法，其特征在于：在37℃且避光条件下，按处方比例将乳化剂和助乳化剂混合均匀得混合物一，取处方比例的油相加入至混合物一中混合均匀得混合物二，将含栀子苷的水相滴至混合物二中，搅拌混匀；或将处方比例的助乳化剂、水相、栀子苷混合超声混匀得混合物一，乳化剂和油相混合均匀得混合物二，将混合物一加入至混合物二中混合均匀。

进一步地，所述的微乳组合物含有栀子苷的质量百分数为≤10%；所述的微乳组合物为油包水型，粒径小于50nm或小于30nm。

进一步地，将所述的含有栀子苷的微乳组合物溶液灌装入软胶囊或硬胶囊中制成胶囊剂，或与泊拉沙姆混合溶液搅拌混匀制成温敏凝胶制剂。

进一步地，所述的含有栀子苷的微乳组合物或所述的含有栀子苷的微乳组合物溶液的药物制剂在制备预防或治疗脑缺血损伤、血管性痴呆、抑郁症等脑部疾病的药物中的用途。

本发明通过优选油相的种类与组合、优选特定的乳化剂和助乳化剂的种类与组合，以及油相、乳化剂、助乳化剂的配比，优化含栀子苷的微乳组合物的制备方法，所提供的含有栀子苷的微乳组合物，制备方法简单，不需要高速剪切，简单超声搅拌即可形成澄清透明的微乳溶液；所制备的微乳组合物含栀子苷的质量占比高达13.8%，约138mg/ml；所制备的含有栀子苷的微乳组合物的原液可制成软胶囊、硬胶囊、凝胶剂等药物剂型，满足口服给药、透皮给药、鼻腔给药等多种给药方式；所制备的含有栀子苷的微乳组合物原液给大鼠灌胃给药相比栀子苷水溶液大鼠灌胃给药后实际入脑比例更高，约8倍，而含有栀子苷的微乳组合物原液制备成温敏凝胶溶液通过鼻腔给药实际入脑比例（按给予栀子苷的量折算）是栀子苷水溶液大鼠灌胃给药实际入脑比例的182倍。本发明所制得的含有栀子苷的微乳组合物为粒径小于50nm或小于30nm甚至小于20nm的澄明、透明、均一、稳定的W/O型微乳；所制得的含有栀子苷的微乳组合物在水中不分散，在油中可任意比例分散，在室温下储存稳定。

附图说明

图1为大鼠给药后各组栀子苷入脑比例的给药效能图（n=4,mean±SD）。

具体实施方式

通过文献检索与前期研究，初步拟选油相为油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、橄榄油、油酸，乳化剂为HLB为3-6的表面活性剂卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、司盘60、司盘80，助乳化剂为PEG400、乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、吐温80。根据栀子苷在水中溶解情况，优选栀子苷水溶液为70mg/ml，当然也可以用80%丙二醇溶液或70%乙醇溶液或更低乙醇占比的水溶液来溶解栀子苷作为含药水相，这样可更大地提升载药量。

制备方法拟为：将乳化剂和助乳化剂按处方比例混合得混合物一，取处方比例的油相加入至混合物一中混合均匀得混合物二，将水相或栀子苷水溶液滴至混合物二中，搅拌至澄清透明，即得含有栀子苷的微乳组合物溶液。

试验一：乳化剂和助乳化剂的选择

以油酸聚乙二醇甘油酯为油相（质量比占50%），水相为栀子苷水溶液（70mg/ml）占10%，考察不同乳化剂与助乳化剂按1:1比例混合所制备的油包水乳剂的情况。乳化剂为卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、司盘60、司盘80中的一种或两种，助乳化剂为PEG400、乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、吐温80中的一种或两种。考察指标为是否为澄清透明溶液、是否能在油中分散而不能在水中分散。

制备方法：在37℃且避光条件下，将乳化剂和助乳化剂按处方比例混合得混合物一，取处方比例的油相加入至混合物一中混合均匀得混合物二，将含药水相滴至混合物二中，搅拌混匀。

研究结果优选卵磷脂与乙醇配合、司盘60和司盘80与吐温80或乙醇配合，均能形成澄清透明的微乳溶液。

试验二：含有栀子苷的微乳组合物体系的构建

继续以油酸聚乙二醇甘油酯为油相，以70mg/ml栀子水溶液为水相，进一步考察油相、乳相（乳化剂与助乳化剂质量比为1:1）、水相的配比，

表1. 不同乳化剂和助乳化剂处方的研究（-表示未进行稳定性考察）

从上表实施例1-26可以看出，乳相的质量占比应大于25%，优选为30%，含药水相的用量为0%-25%，进一步地为8%-25%，优选为20%，油相的用量为40%-60%，且油相:乳相的质量比应小于等于2，油相：水相的质量占比应大于等于1.8。最优选的油:乳相:水相为5:3:2。

试验三：乳化剂与助乳化剂的质量比的优化

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯，乳化剂为司盘60，助乳化剂为吐温80，水相为栀子苷水溶液（70mg/ml），油相:乳相:水相=6:3:1。

乳相由乳化剂和助乳化剂组成，乳化剂:助乳化剂的质量比分别为0.5、0.8、1、1.2、1.5、1.8、2。以形成微乳区域和是否澄清透明为考察指标。

研究结果发现：乳化剂:助乳化剂的质量比为0.8、1、1.2、1.5时形成的微乳区域最大且溶液透明，即当乳化剂:助乳化剂的质量比为0.8-1.5范围内能很好地形成微乳溶液且溶液透明，一般选择乳化剂:助乳化剂的质量比为1。

试验四：油相的种类与比例考察

处方：乳化剂为司盘60，助乳化剂为吐温80，水相为栀子苷水溶液（70mg/ml），油相:乳相:水相=6:3:1，所述乳相为乳化剂和助乳化剂，乳化剂和助乳化剂的质量比为1:1。所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、橄榄油、油酸。

参照试验一所述的制备方法，由油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯所制得的微乳溶液为透明，进一步地优选为油酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯的组合。

进一步地对油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯的质量比为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、1:2、1:3、1:4、1:5进行研究，研究发现油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯的质量比为2:1和3:1时所制备的微乳更容易澄清透明。

实施例27

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯=2:1，乳化剂为司盘60，助乳化剂为吐温80，水相为栀子苷水溶液（70mg/ml），油相:乳化剂:助乳化剂:水相=6:1.5:1.5:1。

参照试验一所述的制备方法，所制得的含有栀子苷的微乳组合物溶液澄清透明，粒径为37nm。

实施例28

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯=3:1，乳化剂为司盘60，助乳化剂为吐温80，水相为栀子苷水溶液（70mg/ml），油相:乳化剂:助乳化剂:水相=6:1.5:1.5:1。

参照试验一所述的制备方法，所制得的含有栀子苷的微乳组合物溶液澄清透明，粒径为28nm。

实施例29

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯=3:1，乳化剂为司盘60，助乳化剂为吐温80，水相为栀子苷水溶液（70mg/ml），油相:乳化剂:助乳化剂:水相=5:1.5:1.5:2。

参照试验一所述的制备方法，所制得的含有栀子苷的微乳组合物溶液澄清透明，粒径为17nm。

实施例30

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯=2:1，乳化剂为司盘60，助乳化剂为吐温80，水相为栀子苷水溶液（70mg/ml），油相:乳化剂:助乳化剂:水相=5:1.5:1.5:2。

参照试验一所述的制备方法，所制得的含有栀子苷的微乳组合物溶液澄清透明，粒径为26nm。

从实施例27-30可以看出，油酸聚乙二醇甘油酯和中链甘油三酸酯的质量比为3:1时，所制备的微乳的粒径相对更小。

试验五：栀子苷溶解方法与制备方法的进一步考察

实施例31

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯=3:1，乳化剂为司盘60，助乳化剂为吐温80，水相为纯水，栀子苷150mg，油相:乳化剂:助乳化剂:水相=5:1.5:1.5:2。

制备方法：在37℃且避光条件下，将处方比例的助乳化剂、水相、栀子苷混合超声混匀得混合物一，乳化剂和油相混合均匀得混合物二，将混合物一加入至混合物二中混合均匀，即得。

该实施例31中，溶解栀子苷的溶剂实际是含42.9%吐温80的水溶液，能有效溶解150mg的栀子苷。所制得的含有栀子苷的微乳组合物溶液澄清透明，粒径为26nm。

实施例32

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯=3:1，乳化剂为卵磷脂，助乳化剂为乙醇，水相为纯水，栀子苷150mg，油相:乳化剂:助乳化剂:水相=5:1.5:1.5:2。

制备方法：在37℃且避光条件下，将处方比例的助乳化剂、水相、栀子苷混合超声混匀得混合物一，乳化剂和油相混合均匀得混合物二，将混合物一加入至混合物二中混合均匀，即得。

该实施例溶解栀子苷的溶剂实际是42.9%乙醇的水溶液，能有效溶解150mg的栀子苷。所制得的含有栀子苷的微乳组合物溶液澄清透明，粒径为29nm。

实施例33

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯=3:1，乳化剂为卵磷脂，助乳化剂为乙醇，水相为纯水，栀子苷150mg，油相:乳化剂:助乳化剂:水相=4.5:2:2.5:1。

制备方法：在37℃且避光条件下，将处方比例的助乳化剂、水相、栀子苷混合超声混匀得混合物一，乳化剂和油相混合均匀得混合物二，将混合物一加入至混合物二中混合均匀，即得。

该实施例溶解栀子苷的溶剂实际是0.4ml的62.5%乙醇水溶液，能有效溶解150mg的栀子苷。所制得的含有栀子苷的微乳组合物溶液澄清透明，粒径为15nm。相对于实施例32，实施例33相当于是增加了乳相的量并减少了油相和水相的量，所制备的微乳粒径更小。

实施例34

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯=3:1，乳化剂为司盘60，助乳化剂为吐温80，水相为栀子苷水溶液（70mg/ml），油相:乳化剂:助乳化剂:水相=5:1.5:1.5:2。

制备方法：在37℃且避光条件下，将处方比例的助乳化剂、水相、栀子苷混合超声混匀得混合物一，乳化剂和油相混合均匀得混合物二，将混合物一加入至混合物二中混合均匀，即得。

所制得的含有栀子苷的微乳组合物溶液澄清透明，粒径为20nm。与实施例30相比，所不同的是制备方法，可见助乳化剂与水相混匀后再与油相、乳化剂混匀，不影响微乳的制备，反而能有效增加栀子苷的载药量。

实施例35

处方：油相为油酸聚乙二醇甘油酯:中链甘油三酸酯=3:1，乳化剂为司盘60，助乳化剂为吐温80，水相为纯水，栀子苷160mg，油相:乳化剂:助乳化剂:水相=4:2:3:1。

制备方法：在37℃且避光条件下，将处方比例的助乳化剂、水相、栀子苷混合超声混匀得混合物一，乳化剂和油相混合均匀得混合物二，将混合物一加入至混合物二中混合均匀，即得。

该实施例溶解栀子苷的溶剂实际是约0.4ml的75%吐温80水溶液，能有效溶解160mg的栀子苷。所制得的含有栀子苷的微乳组合物溶液透明，粒径为18nm。所制备的微乳中栀子苷实际载药量为13.8%（w/w）约138mg/ml。

从以上实施例30-35可以看出，实施例31-34的制备方法可满足多种栀子苷载药量的微乳要求。实施例35所制备的微乳中栀子苷的载药量为13.8%（w/w）约138mg/ml。

由于栀子苷有效治疗剂量目前还不明确，本发明所述的栀子苷载药量能满足栀子苷药理药效研究的常规剂量。

从与实施例31-35的对比研究中可知，也没必要对实施例1-30再进行实施例31-35所述的制备方法的具体考察。

试验六：稳定性考察

按照上述实施例1-35中能制备为透明微乳的处方配比制备的含有栀子苷的微乳组合物进行稳定性试验：分别在室温条件下放置24小时，观察含有栀子苷的微乳组合物体系的稳定性，实施例1-30结果见表1，进行稳定性考察的实施例制备的微乳溶液均能稳定存在；实施例31-35制备的微乳溶液在室温条件下放置24小时也均能保持稳定。

试验七：含有栀子苷的微乳组合物体系的药物制剂

实施例36软胶囊或硬胶囊制剂

将上述实施例1-35制备的任一能形成微乳组合物的微乳原液，灌装入软胶囊或硬胶囊中，得含有栀子苷的微乳胶囊。

按实施例33所制得的栀子苷微乳胶囊，含栀子苷的质量浓度为13%，约130mg/ml，胶囊规格0.5ml/粒，约含栀子苷65 mg/粒。

实施例37温敏凝胶制剂

将上述实施例1-35制备的任一能形成微乳组合物的微乳原液，在37℃且避光条件下，加入到泊拉沙姆组合物溶液中搅拌均匀，用常用的酸碱试液调节PH值至5-6.5，必要时可加入约0.01%的防腐剂，即得含有栀子苷的温敏凝胶溶液。用试管倒置法测得本实施例的胶凝温度为32.3摄氏度。

所述的泊拉沙姆组合物溶液为22份的沙姆407与2份的泊拉沙姆188，加76份的纯水，4℃存放24小时，使充分溶胀排尽气泡，即得泊拉沙姆组合物溶液。所述含有栀子苷微乳组合物溶液:泊拉沙姆组合物溶液的质量比为1:3。

以实施例33（微乳中含栀子苷的质量浓度为13%）制备的温敏凝胶制剂，含有栀子苷的质3.25%，约32.5mg/ml。

该实施例所制备的温敏凝胶制剂，结合了油包水型微乳体系和温敏凝胶两者的优势，油包水型微乳体系可有效解决水溶性药物的有效吸收和生物利用度低的问题，制成温敏凝胶制剂并通过鼻腔给药，可使药物更快速地到达脑部防治抑郁症等脑部疾病。同时也可作为经皮给药制剂使用。

试验七：大鼠给药后的组织分布试验

测试方法及对象：

SD大鼠12只，随机分成3组，分别为栀子苷水溶液对照组、栀子苷微乳溶液给药组、栀子苷微乳的温敏凝胶剂给药组，每组4只，进行空腹试验。试验前禁食10小时，空腹灌胃给药或鼻腔给药，给药后4小时喂食。

给药剂量与给药方式：栀子苷水溶液（65mg/ml）灌胃给药0.2ml、栀子苷微乳组合物原液（约65mg/ml）灌胃给药0.2ml、栀子苷微乳的温敏凝胶溶液（约32.5mg/ml）鼻腔给药0.1ml。

采样设计：统一给药1小时后处死大鼠，迅速解剖，取心、肝、脾、肺、肾、脑、大肠、小肠等，检测各组织中的药物浓度。重点考察栀子苷入脑的情况。

三个给药组实际摄入栀子苷药物的情况及按给药剂量折算成栀子苷入脑比例，见下表：

表2. 大鼠给药后各组栀子苷入脑比例与给药效能（n=4,mean±SD）

组别	给药量mg	脑中浓度ng/g	入脑比例	给药效能
					对照组	13	69	0.00000531	1
微乳原液组	13	571	0.00004392	8
					温敏凝胶组	3.25	3143	0.00096708	182

如附图1所示，按与对照组相比的入脑比例定义为给药效能，制成栀子苷微乳组合物溶液灌胃给药后的给药效能为8，即制成栀子苷微乳组合物溶液灌胃给药后栀子苷实际入脑的量是栀子苷水溶液灌胃给药实际入脑量的8倍，而制成栀子苷微乳组合物溶液的温敏凝胶溶液通过鼻腔给药的效能为182，即制成栀子苷微乳组合物溶液的温敏凝胶溶液通过鼻腔给药的栀子苷实际入脑的量（按实际给予栀子苷的量折算）是栀子苷水溶液灌胃给药的182倍。说明，栀子苷制成油包水型的微乳能有效促进水溶性药物栀子苷的口服吸收。此外，发现，栀子苷微乳溶液及其温敏凝胶剂给药后在肝脏中栀子苷的药物浓度明显低于栀子苷水溶液给药组，进一步说明，栀子苷微乳溶液可能与油包水型微乳容易通过淋巴吸收有关。把栀子苷微乳制成温敏凝胶剂通过鼻腔给药能更有效地吸收栀子苷入脑，可能与鼻腔给药能绕开血脑屏障进入脑组织有关。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：由栀子苷、水相、油相、乳化剂和助乳化剂组成；所述的微乳组合物，按质量比计算，栀子苷为0.1%～13.8%、水相为8%～25%、油相为40%～55%、乳相为大于25%～50%，油相:乳相的质量比≤2，油相:水相的质量比≥1.8，所述的乳相由乳化剂和助乳化剂组成，乳化剂和助乳化剂的质量比为0.8～1.5。

2.根据权利要求1所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、橄榄油、油酸中的一种或两种，乳化剂为卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、司盘60、司盘80中的一种或两种，助乳化剂为PEG400、乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、吐温80中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述水相为纯水或0.1～70mg/ml的栀子苷水溶液，油相为油酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或两种，乳化剂为卵磷脂、司盘60、司盘80中的一种，助乳化剂为乙醇、吐温80中的一种。

4.根据权利要求3所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯和中链甘油三酸酯的质量比为2:1或3:1，油相:乳相:水相为5:3:2或5:2.8:2.2或5:2.5:2.5或4.5:3:2.5或4.5:3.3:2.2或6:3:1或6:3.2:0.8或4:5:1或4.5:4.5:1,乳化剂和助乳化剂的质量比为0.8或1或1.2或1.5。

5.根据权利要求4所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述油相为油酸聚乙二醇甘油酯和中链甘油三酸酯的质量比为3:1，油相:乳化剂:助乳化剂:水相为5:1.5:1.5:2。

6.根据权利要求1所述的一种含有栀子苷的微乳组合物，其特征在于：所述的微乳组合物为油包水型，粒径小于50nm。

7.一种含有栀子苷的微乳组合物的制备方法，其特征在于：在37℃且避光条件下，按权利要求1-6所述的处方比例将乳化剂和助乳化剂混合均匀得混合物一，取处方比例的油相加入至混合物一中混合均匀得混合物二，将含栀子苷的水相滴至混合物二中，搅拌混匀。

8.一种含有栀子苷的微乳组合物的制备方法，其特征在于：在37℃且避光条件下，按权利要求1-3所述的处方比例将处方比例的助乳化剂、水相、栀子苷混合超声混匀得混合物一，乳化剂和油相混合均匀得混合物二，将混合物一加入至混合物二中混合均匀。

9.一种药物制剂，其特征在于：将权利要求1-7任一项所述的含有栀子苷的微乳组合物溶液灌装入软胶囊或硬胶囊中制成胶囊剂，或与泊拉沙姆混合溶液搅拌混匀制成温敏凝胶制剂。

10.一种权利要求1-8任一项所述的含有栀子苷的微乳组合物或权利要求9所述的制剂在制备预防或治疗脑缺血损伤、血管性痴呆、抑郁症的药物中的用途。

Images