CN115919748B - 一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于刺激响应性药物制剂技术领域，具体涉及一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶及制备方法。制备方法为：先将含有活泼氢的药与苯硼酸类化合物反应得到带有苯硼酸基团的中间体，然后中间体酯化得到带有烯烃双键的苯硼酸酯化前药；通过酰胺化反应得到带有烯烃双键的色氨酸类似物偶联化合物；将苯硼酸酯化前药、色氨酸类似物偶联化合物与其他反应物交联得到水凝胶，经后处理得到纳米凝胶。纳米凝胶可借助色氨酸类似物靶向至L型氨基酸转运体1并跨越血脑屏障，富集到癫痫病灶；在癫痫病灶高浓度活性氧和异常生物电刺激下选择性释放抗癫痫药物，发挥抗异常放电作用；同时苯硼酸酯化前药清除活性氧，能够发挥减轻氧化应激、缓解炎症反应的作用。
Description
技术领域
本发明属于刺激响应性药物制剂技术领域，具体涉及一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶及制备方法。
背景技术
癫痫是一种以神经元群体大规模异常同步放电为主要特征的脑部疾病。目前临床上主要采用第一、二代抗癫痫药进行治疗，但它们仍然存在一些缺陷。首先，由于血脑屏障的阻碍，在全身给药时，不得不提高给药剂量，可能引起神志不清、共济失调等外周副作用。其次，约有30%的患者在长期用药后，会产生耐药情况；部分患者甚至在停药之后会复发。此外，最严重的问题在于，目前所有的抗癫痫药都只能控制发作期症状，无法阻断癫痫潜伏期。该问题原因比较复杂，归根到底是因为抗癫痫药在抗异常放电时，没有同步改善病灶的炎症微环境，进而无法阻止微环境恶化。
为了解决这些问题，应当全面考察癫痫的病灶微环境。其微环境主要特征为：神经元的异常电环路和神经胶质细胞的炎症微环境之间相互作用，形成串扰，导致氧化应激、慢性炎症、胶质增生、兴奋毒性等问题，引起癫痫反复发作。因此，有必要开发能够协同抑制异常电环路和调节炎症微环境的综合疗法。事实上，在抗癫痫药物之外，天然化学产物及酶类抗氧化剂的使用已经在调节癫痫炎症微环境方面取得了积极的疗效。但由于血脑屏障的阻碍和抗氧化剂自身理化性质的缺点，它们的入脑效率和体内应用仍然严重受限。
近年来，纳米载药系统因其载药效率高、生物相容性良好、可修饰性强、功能多样而成为了一种很有应用前景的药物制剂。设计和优化纳米载药系统，有望克服抗癫痫药疗效单一的缺点，实现癫痫病灶的全面调控。有研究报道，癫痫发作时，犬尿氨酸通路会迅速被强烈激活，消耗约95%的色氨酸，故癫痫病灶对色氨酸的摄取会显著增强。色氨酸通过L型氨基酸转运体1进入脑内，色氨酸类似物，也可以经过L型氨基酸转运体1进入脑内，目前，色氨酸类似物已经成功应用于癫痫病灶的成像和定位。基于此，如果将色氨酸类似物与具有抗癫痫活性的药物相结合，制备一种具有靶向性的高效纳米载药系统，不仅能够克服血脑屏障阻碍，实现癫痫病灶的靶向蓄积；还能在相关病理因素刺激下，实现病灶选择性释药，有效降低药物在其他正常组织不必要的分布。因此，从癫痫相关病理因素出发，合理设计靶向纳米载药系统，对于实现癫痫病灶微环境全面调控和癫痫治疗疗效的提升具有重要意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶及制备方法。在充分考虑了癫痫病灶的相关病理因素（包括高浓度活性氧、犬尿氨酸通路的激活和异常活跃的生物电）的前提下，首先通过选择具有活泼氢的抗癫痫药物，对其进行前药衍生化，得到一种活性氧响应及清除型苯硼酸酯化前药；然后将苯硼酸酯化前药与色氨酸类似物偶联化合物、含磺酸钠基团化合物等聚合，制得一种凝胶型纳米粒制剂，即纳米凝胶。
首先，本发明将色氨酸类似物偶联化合物加入纳米凝胶载药系统，能够发挥其癫痫病灶特异性靶向配体的作用；其次，因磺酸钠基团具有生物电响应功能，在纳米凝胶内引入磺酸钠基团，能够发挥其电刺激响应功能；此外，在活性氧作用下，苯硼酸酯化前药能够释放出抗癫痫药本体，发挥抗异常放电疗效，同时因活性氧大量消耗而具有减轻氧化应激、抑制炎症反应的作用。因此，本发明制备的纳米凝胶兼具活性氧刺激响应性、生物电刺激响应性、L型氨基酸转运体1特异性识别与吞噬能力，能够克服现有抗癫痫药物疗法的不足，并实现癫痫病灶靶向蓄积、按需释药及长效释放效果。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）S1.将4-卤代甲基苯硼酸与含有活泼氢的药物H-R1溶于有机溶剂中，并加入缚酸剂，在惰性气体保护下，在25 ~ 100℃搅拌反应至沉淀不再增加，过滤并收集滤液，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，收集产物，真空干燥，得到苯硼酸修饰药物的中间体；
S2.将所述中间体和含有邻二醇及烯烃双键的化合物溶于有机溶剂中，并加入脱水剂，在惰性气体保护下，室温搅拌反应6 h ~ 24 h，过滤并收集滤液，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，收集产物，真空干燥，得到苯硼酸酯前药；
反应过程如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
其中，H-R1为含有活泼氢的药物；R2为含有0~5个碳原子的短链烷基或烷氧基；R3为甲基或氢原子。
（2）将色氨酸类似物HOOC-(Trp)溶于有机溶剂中，在冰水浴下加入酰胺化试剂搅拌20 min ~ 40 min，再在冰水浴下加入含有烯烃双键及氨基的化合物和碱化剂，恢复室温并搅拌反应12 h ~ 24 h，收集产物并纯化，得到色氨酸类似物偶联化合物；
反应过程如式Ⅱ所示：
式Ⅱ
其中，R4为甲基或氢原子；R5包含聚乙二醇主链。
（3）将步骤（1）所述苯硼酸酯化前药、步骤（2）所述色氨酸类似物偶联化合物、含磺酸钠基团化合物和其他单体及交联剂混合于溶剂中，加入引发剂，引发自由基聚合，隔绝氧气于室温下反应12 h ~ 24 h，得到水凝胶产物；收集产物，透析纯化，经高压均质法得到纳米凝胶；
反应过程如式Ⅲ所示：
式Ⅲ
其中，R6为甲基或氢原子；R7为含有1~5个碳原子的短链烷基或苯环；其他单体包括甲基丙烯酸羟乙酯。
优选的，所述步骤（1）S1中缚酸剂选自无水碳酸钾，脱水剂为无水硫酸钠。
优选的，所述步骤（1）S1中有机溶剂选自无水四氢呋喃。
优选的，所述步骤（1）S1中4-卤代甲基苯硼酸、含有活泼氢的药物H-R1、缚酸剂的摩尔比为1 : 1.2~1.5 : 1.5~2。
优选的，所述步骤（1）S1中硅胶柱层析纯化采用的流动相为体积比为0.05 : 0.95的甲醇和乙酸乙酯混合液。
优选的，所述步骤（1）S2中苯硼酸修饰药物的中间体、含有邻二醇及烯烃双键的化合物、脱水剂的摩尔比为1 : 1.2~1.5 : 1.5~2。
优选的，所述步骤（1）S2中有机溶剂选自无水四氢呋喃。
优选的，所述步骤（1）S2中硅胶柱层析纯化采用的流动相为体积比为1 : 2的石油醚：乙酸乙酯混合液。
优选的，所述步骤（2）中酰胺化试剂为苯并三氮唑-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）和1-羟基苯并三唑（HOBT），二者同时使用，固定摩尔比为1 : 1。
优选的，所述步骤（2）中碱化剂为N, N-二异丙基乙胺（DIPEA）。
进一步优选的，所述步骤（2）中色氨酸类似物HOOC-(Trp)、含有烯烃双键及氨基的化合物、HBTU、HOBT、DIPEA的摩尔比为1 : 0.8~1 : 1.2~1.5 : 1.2~1.5 : 1.5~2.5。
优选的，所述步骤（3）中交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯；引发剂为过硫酸钾和焦亚硫酸钠，二者同时使用，固定质量比为5 : 4；溶剂为水。
优选的，所述步骤（3）中苯硼酸酯化前药、色氨酸类似物偶联化合物、含磺酸钠基团化合物、其他单体的质量比为10 : 1~3 : 3~5 : 60~100。
优选的，所述步骤（3）中交联剂与苯硼酸酯化前药质量比为3~5 : 10，过硫酸钾、焦亚硫酸钠与苯硼酸酯化前药的质量比为1.875~2.5 : 1.5~2 : 10。
优选的，所述步骤（3）中所述透析的方法为：将所述产物置于截留分子量为3500的透析袋内，浸入水中，透析除去杂质，即可获得水凝胶。
优选的，所述步骤（3）中所述高压均质法的具体过程为：将水凝胶加水混匀，在20000 MPa压强的高压均质机中处理3~5次，每次处理3~10分钟，即可获得纳米凝胶；进一步优选的，水凝胶与水的体积比为1 : 5~20。
本发明所述室温指25℃。
本发明还提供上述方法制得的基于前药的刺激响应型纳米凝胶，所述纳米凝胶的直径为70 ~ 150 nm。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
（1）本发明制备的纳米凝胶粒径较小，形貌均匀，凝胶骨架可与活性氧反应而分解，或者在酯酶作用下降解，主要经肝、肾代谢，生物相容性良好。
（2）本发明制备的纳米凝胶可作为治疗癫痫的纳米药物，并适于血管内注射给药；纳米凝胶可借助色氨酸类似物，靶向至L型氨基酸转运体1并跨越血脑屏障，富集到癫痫病灶；在癫痫病灶高浓度活性氧和异常生物电刺激下，纳米凝胶选择性释放抗癫痫药物，发挥抗异常放电的作用；同时苯硼酸酯前药清除活性氧，能够发挥减轻氧化应激、缓解炎症反应的作用。
附图说明
图1为实施例1中苯妥英-苯硼酸酯化前药的合成路线；
图2为实施例1中α-甲基-L-色氨酸修饰聚乙二醇5000-丙烯酸酯的合成路线；
图3为实施例1中基于对苯乙烯磺酸钠的苯妥英纳米凝胶的制备路线示意图；
图4为实施例2中卡马西平-苯硼酸酯化前药的合成路线；
图5为实施例2中1-甲基-L-色氨酸修饰聚乙二醇2000-丙烯酸酯的合成路线；
图6为实施例2中基于烯丙基磺酸钠的卡马西平纳米凝胶的制备路线示意图；
图7为苯硼酸酯化前药被活性氧刺激而分解的过程；
图8为苯妥英纳米凝胶的动态光散射粒径、电位分布；
图9为苯妥英纳米凝胶的透射电镜形貌图；
图10为苯妥英纳米凝胶被活性氧刺激后，动态光散射粒径分布曲线的变化；
图11为苯妥英纳米凝胶被活性氧刺激后，动态光散射粒径、多分散指数的变化；
图12为苯妥英纳米凝胶被活性氧刺激后，4-羟基苯甲醇和苯妥英的释放曲线；
图13为纳米凝胶的电刺激促进溶胀示意图；
图14为苯妥英纳米凝胶被电刺激后，动态光散射粒径、多分散指数的变化；
图15为苯妥英纳米凝胶在电/活性氧双重刺激下，4-羟基苯甲醇和苯妥英的释放情况。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
一种基于苯妥英前药的刺激响应型纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）苯妥英-苯硼酸酯前药的合成
按图1中的合成路线，将302.7 mg（1.2 mmol）苯妥英和214.9 mg（1.0 mmol）4-溴甲基苯硼酸溶于30 mL无水四氢呋喃中，并向溶液中混入207.3 mg（1.5 mmol）无水碳酸钾，在氩气保护下，50 ℃加热搅拌反应48 h，过滤并收集滤液。对滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，先以纯乙酸乙酯洗去杂质，再以甲醇：乙酸乙酯＝0.05:0.95（体积比）的流动相洗脱出产物。收集产物，真空干燥，得到白色颗粒状的苯硼酸修饰苯妥英。
将386.2 mg（1.0 mmol）苯硼酸修饰苯妥英和158.6 mg（1.2 mmol）3-烯丙氧基-1,2-丙二醇溶于30 mL无水四氢呋喃中，并向溶液中混入284.08 mg（2.0 mmol）无水硫酸钠，在氩气保护下，25 ℃室温搅拌反应24 h，过滤并收集滤液。对滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:2（体积比）。收集产物，真空干燥，得到白色颗粒状的苯妥英-苯硼酸酯化前药。
（2）α-甲基-L-色氨酸修饰聚乙二醇5000-丙烯酸酯的合成
按图2中的合成路线，将26.2 mg（0.12 mmol）α-甲基-L-色氨酸溶于30 mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴下加入49.3 mg（0.13 mmol）苯并三氮唑-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸盐和17.6 mg（0.13 mmol）1-羟基苯并三唑，并搅拌反应30 min；再在冰水浴下加入500 mg（0.1 mmol）氨基-聚乙二醇5000-丙烯酸酯和25.9 mg（0.2 mmol）N, N-二异丙基乙胺，恢复室温并搅拌反应24 h，收集产物溶液。对产物溶液减压浓缩，然后置于截留分子量为3500的透析袋内，在水中透析3次。收集袋内溶液，冷冻干燥，得到白色粉末状的α-甲基-L-色氨酸修饰聚乙二醇5000-丙烯酸酯。
（3）无皂乳液聚合法制备纳米凝胶
按图3中的合成路线，向800 mg甲基丙烯酸羟乙酯中加入100 mg苯妥英-苯硼酸酯化前药、20 mg的α-甲基-L-色氨酸修饰聚乙二醇5000-丙烯酸酯、40 mg对苯乙烯磺酸钠和40mg乙二醇二甲基丙烯酸酯，再加入10 mL水，形成乳液。将乳液转移到Schlenk管，然后加入20 mg过硫酸钾和16 mg焦亚硫酸钠，管内置换为纯氮气，然后在25 ℃室温下搅拌反应24h，得到水凝胶产物。收集产物，置于截留分子量为3500的透析袋内，在水中透析3次。收集袋内凝胶，每1 mL凝胶加入10 mL水，初步捣碎。投入压强为20000 MPa的高压均质机，循环3~5遍，然后过0.22 μm微孔滤膜，即得苯妥英纳米凝胶。
实施例2
一种基于卡马西平前药的刺激响应型纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）卡马西平-苯硼酸酯化前药的合成
按图4中的合成路线，将283.5 mg（1.2 mmol）卡马西平和170.4 mg（1.0 mmol）4-氯甲基苯硼酸溶于30 mL无水四氢呋喃中，并向溶液中混入207.3 mg（1.5 mmol）无水碳酸钾，在氩气保护下，50 ℃加热搅拌反应48 h，过滤并收集滤液。对滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，先以纯乙酸乙酯洗去杂质，再以甲醇：乙酸乙酯＝0.05:0.95（体积比）的流动相洗脱出产物。收集产物，真空干燥，得到白色颗粒状的苯硼酸修饰卡马西平。
将370.2 mg（1.0 mmol）苯硼酸修饰卡马西平和105.7 mg（1.2 mmol）丁烯二醇溶于30 mL无水四氢呋喃中，并向溶液中混入284.08 mg（2.0 mmol）无水硫酸钠，在氩气保护下，25 ℃室温搅拌反应24 h，过滤并收集滤液。对滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:2（体积比）。收集产物，真空干燥，得到白色颗粒状的卡马西平-苯硼酸酯化前药。
（2）1-甲基-L-色氨酸修饰聚乙二醇2000-丙烯酸酯的合成
按图5中的合成路线，将26.2 mg（0.12 mmol）1-甲基-L-色氨酸溶于30 mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴下加入49.3 mg（0.13 mmol）苯并三氮唑-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸盐和17.6 mg（0.13 mmol）1-羟基苯并三唑，并搅拌反应30 min；再在冰水浴下加入200 mg（0.1 mmol）氨基-聚乙二醇2000-丙烯酸酯和25.9 mg（0.2 mmol）N, N-二异丙基乙胺，恢复室温并搅拌反应24 h，收集产物溶液。对产物溶液减压浓缩，然后置于截留分子量为1000的透析袋内，在水中透析3次。收集袋内溶液，冷冻干燥，得到白色粉末状的1-甲基-L-色氨酸修饰聚乙二醇2000-丙烯酸酯。
（3）无皂乳液聚合法制备卡马西平纳米凝胶
按图6中的合成路线，向800 mg甲基丙烯酸羟乙酯中加入100 mg卡马西平-苯硼酸酯化前药、20 mg的1-甲基-L-色氨酸修饰聚乙二醇2000-丙烯酸酯、40 mg烯丙基磺酸钠和40mg乙二醇二甲基丙烯酸酯，再加入10 mL水，形成乳液。将乳液转移到Schlenk管，然后加入20 mg过硫酸钾和16 mg焦亚硫酸钠，管内置换为纯氮气，然后在25 ℃室温下搅拌反应24h，得到水凝胶产物。收集产物，置于截留分子量为3500的透析袋内，在水中透析3次。收集袋内凝胶，每1 mL凝胶加入10 mL水，初步捣碎。投入压强为20000 MPa的高压均质机，循环3~5遍，然后过0.22 μm微孔滤膜，即得卡马西平纳米凝胶。
对上述纳米凝胶进行以下测试：
图7为苯硼酸酯化前药响应活性氧的刺激而分解的反应机理。过氧化氢是生物体内最典型的活性氧物种之一，因此选择过氧化氢溶液模拟活性氧，其浓度为50 μmol/L，与苯硼酸酯化前药或纳米凝胶溶液在37℃共同孵育。
图8为苯妥英纳米凝胶的动态光散射粒径、电位分布；可见：粒径约为124 nm，峰形分布集中，电位约为-19 mV。
图9为苯妥英纳米凝胶的透射电镜形貌图；可见：纳米粒子接近球形，形貌均一，粒径大小在70~150 nm之内。
图10为苯妥英纳米凝胶被50 μmol/L过氧化氢刺激后，动态光散射粒径分布曲线的变化；可见：随着时间推移，峰形越来越宽，粒径分布越来越散乱，甚至在主峰之外出现多个杂峰。
图11为苯妥英纳米凝胶被50 μmol/L过氧化氢刺激后，动态光散射粒径、多分散指数的变化情况；可见：随着时间推移，粒径逐渐增大，多分散指数也越来越大。
图12为苯妥英纳米凝胶被50 μmol/L过氧化氢刺激后，4-羟基苯甲醇和苯妥英的释放曲线；可见：随着时间推移，纳米凝胶在过氧化氢刺激下产生越来越多4-羟基苯甲醇和苯妥英；而没有过氧化氢刺激时，纳米凝胶几乎不释放4-羟基苯甲醇和苯妥英。此外，在每个时间点，4-羟基苯甲醇和苯妥英的释放比例都几乎一致，提示这两个产物之间存在化学计量关系，符合图7所描述的苯硼酸酯化前药与活性氧反应的机理。
图13为纳米凝胶的电刺激促进溶胀示意图。考虑到癫痫发作时，病灶电场强度可达20 mV/m，因此选择两根铂丝作为电极，插入纳米凝胶溶液，相距1 cm，200 μA恒流通电，模拟异常生物电刺激。可见：电刺激加速磺酸钠解离，暴露出磺酸根的负电荷，互相排斥，促进纳米凝胶骨架溶胀。
图14为苯妥英纳米凝胶被电刺激后，动态光散射粒径、多分散指数的变化，可见：随着时间推移，粒径逐渐增大，多分散指数也越来越大。
图15为苯妥英纳米凝胶在电/活性氧双重刺激下，4-羟基苯甲醇和苯妥英的释放情况。由于电刺激不能直接引起药物释放，因此必须将电刺激与活性氧刺激联合起来，考察纳米凝胶释药。以50 μmol/L过氧化氢与纳米凝胶在37℃孵育的同时，施加相同的1 cm间隔铂丝介导200 μA恒流电刺激。可见：随着时间推移，与单独施加过氧化氢刺激相比，同时施加电刺激和过氧化氢刺激，能促进更多羟苯甲醇和苯妥英的释放。而且随着刺激时间延长，该趋势越来越明显。另外，在相同时间点，4-羟基苯甲醇和苯妥英的释放比例具有高度一致性，仍然符合化学计量关系。
Claims (14)
1.一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）S1.将4-卤代甲基苯硼酸与含有活泼氢的药物H-R1溶于有机溶剂中，并加入缚酸剂，在惰性气体保护下，在25 ~ 100℃搅拌反应至沉淀不再增加，过滤并收集滤液，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，收集产物，真空干燥，得到苯硼酸修饰药物的中间体；
S2.将所述中间体和含有邻二醇及烯烃双键的化合物溶于有机溶剂中，并加入脱水剂，在惰性气体保护下，室温搅拌反应6 h ~ 24 h，过滤并收集滤液，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，收集产物，真空干燥，得到苯硼酸酯化前药；
反应过程如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
其中，所述含有活泼氢的药物H-R1为苯妥英或卡马西平；X为氯元素或溴元素；R2为少于5个碳原子的短链烷基或烷氧基；R3为甲基或氢原子；所述缚酸剂为无水碳酸钾；所述脱水剂为无水硫酸钠；
（2）将色氨酸类似物HOOC-(Trp)溶于有机溶剂中，在冰水浴下加入酰胺化试剂搅拌20min ~ 40 min，再在冰水浴下加入含有烯烃双键及氨基的化合物和碱化剂，恢复室温并搅拌反应12 h ~ 24 h，收集产物并纯化，得到色氨酸类似物偶联化合物；所述色氨酸类似物HOOC-(Trp)为α-甲基-L-色氨酸或1-甲基-L-色氨酸；所述酰胺化试剂为苯并三氮唑-N, N,N', N'-四甲基脲六氟磷酸盐和1-羟基苯并三唑，摩尔比为1 : 1；所述碱化剂为N, N-二异丙基乙胺；
反应过程如式Ⅱ所示：
式Ⅱ
其中，R4为甲基或氢原子；R5包含聚乙二醇的主链；
（3）将步骤（1）所述苯硼酸酯化前药、步骤（2）所述色氨酸类似物偶联化合物、含磺酸钠基团化合物和其他单体及交联剂混合于溶剂中，加入引发剂，引发自由基聚合，隔绝氧气于室温下反应12 h ~ 24 h，得到水凝胶产物；收集产物，透析纯化，经高压均质法得到纳米凝胶；所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯；所述引发剂为过硫酸钾和焦亚硫酸钠，过硫酸钾和焦亚硫酸钠质量比为5 : 4；
反应过程如式Ⅲ所示：
式Ⅲ
其中，R6为甲基或氢原子；R7为含有1~5个碳原子的短链烷基或苯环；其他单体包括甲基丙烯酸羟乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）S1中有机溶剂选自无水四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）S1中4-卤代甲基苯硼酸、含有活泼氢的药物H-R1、缚酸剂的摩尔比为1 : 1.2~1.5 : 1.5~2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）S1中硅胶柱层析纯化采用的流动相为体积比为0.05 : 0.95的甲醇和乙酸乙酯混合液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）S2中苯硼酸修饰药物的中间体、含有邻二醇及烯烃双键的化合物、脱水剂的摩尔比为1 : 1.2~1.5 : 1.5~2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）S2中有机溶剂选自无水四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）S2中硅胶柱层析纯化采用的流动相为体积比为1 : 2的石油醚 : 乙酸乙酯混合液。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中色氨酸类似物HOOC-(Trp)、含有烯烃双键及氨基的化合物、苯并三氮唑-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑、N, N-二异丙基乙胺的摩尔比为1 : 0.8~1 : 1.2~1.5 : 1.2~1.5 : 1.5~2.5。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中溶剂为水；所述步骤（3）中苯硼酸酯化前药、色氨酸类似物偶联化合物、含磺酸钠基团化合物、其他单体的质量比为10 : 1~3 : 3~5 : 60~100。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中交联剂的用量与苯硼酸酯化前药质量比为3~5 : 10，过硫酸钾、焦亚硫酸钠与苯硼酸酯化前药的质量比为1.875~2.5 : 1.5~2 : 10。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中所述透析的方法为：将所述产物置于截留分子量为3500的透析袋内，浸入水中，透析除去杂质。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中所述高压均质法的具体过程为：将水凝胶加水混匀，在20000 MPa压强的高压均质机中处理3~5次，每次处理3~10分钟，即可获得纳米凝胶。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中水凝胶与水的体积比为1 : 5~20。
14.如权利要求1-13任一项所述的制备方法制得的基于前药的刺激响应型纳米凝胶，所述纳米凝胶的直径为70 ~ 150 nm。
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