CN115916731A - 用于制备定制的放射性同位素溶液的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
公开文本涉及用于生产含有放射性同位素(例如，发射α粒子的放射性同位素)的定制溶液或药物的系统和方法。该溶液可以通过适当的老化和分离步骤生产。因此可以获得治疗有效量的Pb‑212和/或Bi‑213。
Description
背景技术
2013年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了第一种含有α-发射同位素的癌症治疗药物。已知Pb-212和Bi-213是潜在的用于此目的的α-发射同位素。参见例如Yong,K.et al.,“Application of212Pb for Targetedα-particle Therapy(TAT):Pre-clinical and Mechanistic Understanding through to Clinical Translation,”AIMSMed Sci.2015；2(3):228-245，2015年8月18日在线发布.doi:10.3934/medsci.2015.3.228；和Dekempeneer,Y.et al.,“Targeted alpha therapy using short-lived alpha-particles and the promise of nanobodies as targeting vehicle,”Expert Opin Biol Ther.2016Aug 2；16(8):1035-1047，2016年5月19日在线发布.doi:10.1080/14712598.2016.1185412。
发明内容
概括地说，本专利申请涉及生产放射性同位素以及含有此类放射性同位素的溶液或药物的方法。在一个实施方案中，放射性同位素是发射α粒子的放射性同位素(“APERI”)。这种APERI可以从APERI发生器元素(generator element)或“发生器”产生。下面更详细地描述有用的APERI发生器。使用适当的分离材料(例如，吸附剂如大环聚醚材料)、次序、萃取溶液和/或洗涤，可以将APERI元素(例如，APERI阳离子)与其它材料分离。因此，可以生产富含APERI的流出物。这种富含APERI的流出物可用于适当的疗法，例如癌症疗法。在一个实施方案中，富含APERI的流出物用于靶向α疗法或“TAT”。在一个实施方案中，富含APERI的流出物的APERI附着至一种或多种抗体。可以将至少一些抗体注射入人体以促进TAT。
在一种方法中，用于生产含有APERI的溶液和/或含有APERI的药物的方法包括老化起始锕系元素溶液，该起始锕系元素溶液包括APERI发生器(例如，Th-232、U-233、Th-229)。APERI发生器在起始锕系元素溶液中可以呈离子形式。因此，起始锕系元素溶液通常含有APERI发生器阳离子。由于老化，至少一些APERI发生器阳离子放射性衰变，并且这种放射性衰变导致生产后代二价阳离子。在Th-232衰变链的情况下，二价阳离子可以是Ra-228阳离子、Ra-224阳离子和Pb阳离子(例如Pb-212；Pb-208)。在U-233衰变链的情况下，二价阳离子可以是Ra-225阳离子和Pb-209阳离子。因此，起始锕系元素溶液的老化通常导致生产包含后代二价阳离子的经老化的起始锕系元素溶液。
在老化步骤之后或伴随老化步骤，后代二价阳离子可以与经老化的起始锕系元素溶液的非二价离子分离。在一个实施方案中，分离步骤可以包括将经老化的起始锕系元素溶液暴露于吸附剂，其中至少一些后代二价阳离子被吸附剂吸附(例如，选择性吸附)。在一个实施方案中，吸附剂包含一种或多种大环聚醚材料。在一个实施方案中，大环聚醚材料是冠醚。由于吸附，可以从经老化的锕系元素溶液去除后代二价阳离子中的至少一些，从而生成耗尽的经老化的起始锕系元素溶液。这种耗尽的溶液可以被回收利用并重新用作起始锕系元素溶液。在Th-232衰变链的情况下，所吸附的后代二价阳离子可以是Ra-228、Ra-224、Pb-212和Pb-208。在U-233衰变链的情况下，所吸附的二价阳离子可以是Ra-225和Pb-209。在一些实施方案中，可以在分离步骤之前和/或之后使用吸附剂洗涤(例如，以进一步去除残留的非二价阳离子材料)。吸附剂洗涤可包括使吸附剂与酸性溶液接触。
在分离步骤之后，可以取回后代二价阳离子(例如，在Th-232衰变链的情况下)，或者可以使后代二价阳离子在吸附到吸附剂时进一步老化成非二价阳离子(例如，在U-233衰变链的情况下)，随后通过使用适当的洗涤溶液洗涤来将其取回。
在一个实施方案，通过萃取溶液(例如，EDTA)取回所吸附的二价阳离子，其中使包含吸附的后代二价阳离子的吸附剂与萃取溶液接触。该特定实施方案对于Th-232衰变链材料可能更有效。在任何情况下，由于接触，至少一些后代二价阳离子(例如，Ra-228、Ra-225、Ra-224、Pb-212、Pb-208)可以从吸附剂解吸附。因此，可以回收萃取流出物溶液，并且该萃取流出物溶液在其中包含至少一些后代二价阳离子。在一个实施方案中，所吸附的后代二价阳离子的至少一半被回收在萃取溶液中。在另一个实施方案中，至少75％的所吸附的后代二价阳离子被回收在萃取溶液中。在另一个实施方案中，至少90％的所吸附的后代二价阳离子被回收到萃取溶液中。在一个实施方案中，萃取包括在萃取溶液和后代二价阳离子之间产生配位键。在一个实施方案中，产生配位键的步骤包括螯合或螯合作用。在一些实施方案中，可以在萃取之前和/或之后使用酸性洗涤，如以进一步去除残留的非二价阳离子材料。
在取回步骤之后，可以将萃取流出物溶液老化，其中至少一些后代二价阳离子放射性衰变，从而产生经老化的萃取流出物溶液。在一个实施方案中，在其老化期间或伴随其老化，将萃取流出物溶液酸化。酸化可促进萃取溶液与后代二价阳离子(经老化的或未老化的)之间的配位键的去除(例如，断裂)。由于这个老化步骤，可能产生中间体非二价APERI发生器(例如，Ac-228；Th-228)。中间体非二价APERI发生器在经老化的萃取流出物溶液中可以呈离子形式。在一个实施方案中，APERI发生器可以是阳离子形式(例如，Ac-228阳离子形式；Th-228阳离子形式)。经老化的萃取流出物溶液通常还包括至少一些后代二价阳离子。
可以分离经老化的萃取流出物溶液的离子产物。例如，在萃取流出物老化之后或伴随着萃取流出物的老化，可以将后代二价阳离子(例如，Ra-228、Ra-224、Pb-212、Pb-208)与经老化的萃取流出物溶液的非二价离子(例如，Ac-228、Th-228)分离。在一个实施方案中，分离步骤可包括将经老化的萃取流出物溶液暴露于吸附剂，其中至少一些后代二价阳离子被吸附剂吸附(例如，选择性吸附)，吸附剂可以与以上关于经老化的起始锕系元素溶液所使用的吸附剂相同或可以不同。在一个实施方案，吸附剂包含一种或多种大环聚醚材料，大环聚醚材料可以与以上关于经老化的起始锕系元素溶液所使用的任何大环聚醚材料相同或不同。在一个实施方案中，吸附剂包含一种或多种冠醚，冠醚可以与以上关于经老化的起始锕系元素溶液所使用的任何冠醚相同或不同。
由于吸附，可以从经老化的萃取流出物溶液去除后代二价阳离子中的至少一些。非二价阳离子可以以非二价流出物(例如，纯化的钍流出物)的形式排放并回收。在一个实施方案中，非二价流出物可以包括Th-228和/或Ac-228等(例如，当APERI发生器为Th-232时)。在一个实施方案中，流出物含有可观量的Th-228，并因此被认为是纯化的含钍流出物。在一个实施方案中，将这种纯化的钍流出物提供给医疗实体(例如医院；医生；药品制造商)以供后续使用。例如且如下文进一步详细描述的，医疗实体可以使纯化的钍流出物老化以产生Pb-212阳离子，随后可将该Pb-212阳离子附着至载体(例如抗体；靶向分子)以用于TAT或其它适用的疗法。例如，可以将附着至载体的Pb-212注射入人体。
在一个实施方案中，进一步精制非二价流出物。例如，可以老化经纯化的钍流出物以产生含Ra-224的溶液，其中至少一些Th-228阳离子被保持足够时间以放射性衰变成二价Ra-224阳离子，从而产生经老化的含Ra-224的溶液。相对于经老化的含Ra-224的溶液，可以利用进一步的分离操作，其中将二价阳离子与非二价阳离子分离(例如，使用合适的吸附剂，如上所述)。在一个实施方案中，通过适用的吸附剂从含Ra-224的溶液去除Ra-224阳离子，并排放和回收富集的含钍流出物。在一个实施方案中，吸附剂包含一种或多种大环聚醚材料，该大环聚醚材料可以与以上关于经老化的起始锕系元素溶液和/或经老化的萃取流出物溶液使用的任何大环聚醚材料相同或不同。在一个实施方案中，吸附剂包含一种或多种冠醚，该冠醚可以与以上关于经老化的起始锕系元素溶液和/或经老化的萃取流出物溶液使用的任何冠醚相同或不同。富集的含钍流出物可以被回收利用并且重新用作纯化的钍流出物。
与上述先前的取回步骤类似，可以取回含Ra-224的溶液的二价阳离子。在一个实施方案中，使用萃取溶液(例如，EDTA)来萃取后代二价阳离子(例如，Ra-224)，其中将包含吸附的后代二价阳离子的吸附剂与萃取溶液接触。由于接触，至少一些后代二价阳离子可以从吸附剂解吸附。因此，可以回收富含Ra-224的流出物，相对于先前的溶液，富含Ra-224的流出物包含高浓度的Ra-224阳离子。在一个实施方案中，所吸附的Ra-224阳离子的至少一半被回收回到萃取溶液中。在另一个实施方案中，至少75％的Ra-224二价阳离子被回收到萃取溶液中。在另一个实施方案中，至少90％的Ra-224二价阳离子被回收到萃取溶液中。在一个实施方案中，萃取包括在萃取溶液和Ra-224阳离子之间产生配位键。在一个实施方案中，产生配位键的步骤包括螯合或螯合作用。在一个实施方案中，流出物含有可观量的Ra-224阳离子。在一个实施方案中，将富含Ra-224的流出物提供给医疗实体(例如医院；医生；药品制造商)以供后续使用。例如且如下文进一步详细描述的，医疗实体可以使富含Ra-224的流出物老化以产生Pb-212阳离子，随后可将该Pb-212阳离子附着至载体(例如抗体；靶向分子)以用于TAT或其它适用的疗法。例如，可以将附着至载体的Pb-212注射入人体。
如上所述，吸附的二价阳离子可老化成非二价阳离子。这一特定的实施方案对于U-233衰变链材料可能更有效，并且下面将更详细地讨论。在任何情况下，由于老化，可以通过放射性衰变产生后代非二价材料(例如，Ra-225阳离子放射性衰变成Ac-225阳离子)。因此，可以生产经老化的吸附剂，经老化的吸附剂具有非二价阳离子(例如Ac-225阳离子)。方法可以包括使经老化的吸附剂与洗涤溶液(例如酸性洗涤溶液)接触，从而从经老化的吸附剂去除至少一些后代非二价阳离子。这种老化和洗涤可以根据需要重复完成，以产生其中具有非二价阳离子的适用洗涤溶液。在一个实施方案中，产生含有Ac-225的流出物。在一个实施方案中，将含有Ac-225的流出物用作用于产生Bi-213的中间体APERI。在一个实施方案中，由于含有Ac-225的流出物的Ac-225阳离子的放射性衰变而产生含有Bi-213的溶液。在一个实施方案中，将含有Ac-225的流出物提供给医疗实体(例如医院；医生；药品制造商)以供后续使用。例如且如下文进一步详细描述的，医疗实体可以使含有Ac-225的流出物老化以产生Bi-213阳离子，Bi-213阳离子随后可以附着至载体(例如抗体；靶向分子)以用于TAT或其它适用的疗法。例如，可以将附着至载体的Bi-213注射入人体。
上述流出物和/或洗涤溶液中的一种或多种可以包含一些水平的吸附剂。例如，萃取流出物溶液、非二价流出物(例如，纯化的钍流出物)、富含Ra-224的流出物、含有Ac-225的流出物或其它流出物或洗涤溶液的任何一种可以在其中包含吸附剂材料(例如，大环聚醚材料，例如一种或多种冠醚材料)。在一个实施方案中，流出物或洗涤溶液包含至少0.01ppm的吸附剂。在另一个实施方案中，流出物或洗涤溶液包含0.1ppm的吸附剂。在又一个实施方案中，流出物或洗涤溶液包含0.5ppm的吸附剂。在另一个实施方案中，流出物或洗涤溶液包含1ppm的吸附剂。在又一个实施方案中，流出物或洗涤溶液包含5ppm的吸附剂。在又一个实施方案中，流出物或洗涤溶液包含10ppm的吸附剂。在一个实施方案中，流出物或洗涤溶液包含不大于1000ppm的吸附剂。在另一个实施方案中，流出物或洗涤溶液包含不大于500ppm的吸附剂。
虽然上述方法步骤已被描述为一系列操作，但可以预期的是，在适当的体积下，一些步骤可以并行进行。此外，各个方法步骤中的许多具有单独的效用，并且具有其自身的创造性。此外，本发明的这些和其它方面、优点和新特征部分地在以下描述中阐述，并且在检查以下描述和附图后对于本领域技术人员而言将变得明白，或者可以通过实践本发明来习得。
附图说明
图1a是老化其中具有Th-232的起始锕系元素溶液的实施方案的示意图。
图1b是将经老化的起始锕系元素溶液暴露于吸附剂的实施方案的示意图。
图1c是用于使吸附剂与萃取溶液接触的实施方案的示意图。
图1d是用于老化萃取流出物的实施方案的示意图。
图1e是将经老化的萃取流出物暴露于第二吸附剂的实施方案的示意图。
图1f是用于老化纯化的钍流出物的实施方案的示意图。
图1g是将含有Ra-224的溶液暴露于吸附剂的实施方案的示意图。
图1h是用于使吸附剂与萃取液接触的实施方案的示意图。
图2a是用于老化其中具有U-233和/或Th-229的起始锕系元素溶液的实施方案的示意图。
图2b是将经老化的起始锕系元素溶液暴露于吸附剂的实施方案的示意图。
图2c是用于使吸附剂与酸性洗涤溶液接触的实施方案的示意图。
图2d是用于老化吸附剂的实施方案的示意图。
图2e是用于使经老化的吸附剂与酸性洗涤溶液接触的实施方案的示意图。
图2f是用于老化富含Ra-225的吸附剂的实施方案的示意图。
图2g是使富含Ac-225的吸附剂与酸性洗涤溶液接触、回收酸性富含Ac-225的流出物并任选地使富含Ac-225的流出物与吸附剂接触的实施方案的示意图。
图3a是描绘Th-232衰变链的图解。
图3b是描绘U-233衰变链的图解。
具体实施方式
公开文本涉及用于生产包含发射α粒子的放射性同位素的溶液的系统和方法。这种发射α粒子的放射性同位素可用于靶向α疗法(“TAT”)。例如，靶向α疗法癌症治疗可用于放射免疫疗法方法中。在这一方面，本文描述的方法和产品一般地涉及发射α粒子的放射性同位素以及能够经由放射性衰变产生这类发射α粒子的放射性同位素的元素。能够经由放射性衰变产生发射α粒子的放射性同位素的元素在本文中有时称为“发生器”。
一种有用的发射α粒子的同位素为Pb-212，其可以通过Ra-224、Ra-228和Th-228中的一种或多种的放射性衰变而产生。另一种有用的发射α粒子的同位素为Bi-213，其可以通过Ac-225和Ra-225的一种或多种的放射性衰变而产生。Ac-225本身可能是有用的发射α粒子的放射性同位素。
i.方法
如上所述，概括地说，公开文本涉及用于生产包含发射α粒子的同位素及其发生器的溶液的系统和方法。例如，本文所述的方法可用于生产包含治疗量的α发射粒子同位素Pb-212、Bi-213和Ac-225的溶液。此外，本文所述的方法可用于生产包含治疗量的Ra-228、Th-228和/或Ra-224的溶液，其中任何一种都可用于产生Pb-212。此外，本文所述的方法可用于生产包含治疗量的Ac-225和/或Ra-225的溶液，其中任一种都可用于产生Bi-213。在另一方面，Ac-225本身可以用作发射α粒子的放射性同位素。在这一方面，Ac-225可通过三次后续的α粒子发射衰变成Bi-213，Bi-213本身将经历第四次α粒子发射衰变成Pb-209。本文所述的方法通常采用适当前体材料(发生器)，用适当老化(例如，放射性衰变)和分离步骤以产生大量的发射α粒子的放射性同位素(例如，U-233；Th-232；Th-229)。例如，可以通过本文所述的方法从Th-232前体材料生产能够产生Pb-212的放射性同位素如Ra-228、Th-228和Ra-224。在另一个实例中，可以通过本文所述的方法从U-233和/或Th-229前体材料生产能够产生Bi-213的放射性同位素如Ac-225和Ra-225。
使用Th-232作为前体的方法
在一种方法中，并且现在参考图1a，Th-232可以用作前体用于产生放射性同位素Ra-228、Th-228和/或Ra-224。包含Ra-228、Th-228和/或Ra-224中的一种或多种的此类产品溶液可以适用于产生Pb-212。在所示的实施方案中，可以老化包含至少一些Th-232的起始锕系元素溶液(1010)。通常，起始锕系元素溶液是包含Th-232阳离子的酸性溶液。起始锕系元素溶液可通过酸化Th-232材料生产，或可通过溶解Th-232盐(例如，Th-232硝酸盐)生产。由于老化(例如，Th-232和/或后代元素的放射性衰变)，可生产具有后代二价阳离子的经老化的起始锕系元素溶液(1020)。通过Th-232的放射性衰变产生的后代二价阳离子(定义如下)可以包括Ra-228、Ra-224、Pb-212和Pb-208中的一种或多种。可以将起始锕系元素溶液(1010)和随后经老化的起始锕系元素溶液(1020)保持在合适的容器(1000)中，例如下文更详细描述的那些。
如本文所用，“二价阳离子”是指具有+2电荷的元素。二价阳离子的非限制性实例包括镭同位素和铅同位素等。
如本文所用，“后代”是指由于先前元素的放射性衰变而生产的一种或多种元素。例如，元素Th-232的后代包括Ra-228、Ac-228、Th-228、Ra-224、Rn-220、Po-216、Pb-212、Bi-212、Po-212、Tl-208和Pb-208。
如本文所用，“后代阳离子”是由于先前阳离子的放射性衰变而产生的阳离子。例如，Th-232四价(+4)阳离子可通过发射α粒子衰变为Ra-228二价(+2)阳离子。在这种情况下，后代阳离子是Ra-228二价阳离子。
如本文所用，“后代二价阳离子”是由于先前阳离子的放射性衰变而产生的二价阳离子。
现在参考图1b，在所示实施方案中，可以将经老化的起始锕系元素溶液(1020)暴露于吸附剂(2010)。在这一方面，一种用于暴露经老化的起始锕系元素溶液(1020)的合适方法包括使用包含吸附剂(2010)的填充柱(2000)。吸附剂(2010)可以对二价阳离子具有选择性，并因此可以吸附经老化的起始锕系元素溶液(1020)的至少一些后代二价阳离子。对二价阳离子具有选择性的合适吸附剂(2010)将在下文更详细地讨论。在经老化的起始锕系元素溶液(1020)暴露于吸附剂(2010)之后，可以回收酸性流出物(1030)。与经老化的起始锕系元素溶液(1020)相比，酸性流出物(1030)通常具有较低浓度的后代二价阳离子。酸性流出物(1030)可以再循环(1045)到容器(1000)用于后续老化。另外，酸性流出物(1030)本身可以是起始锕系元素溶液(1010)，将其老化以生产经老化的起始锕系元素溶液(1020)。起始锕系元素溶液(1020)可反复地老化成经老化的起始锕系元素溶液(1020)，与吸附剂(2010)接触，并再循环(1045)。由于Th-232约140亿年相对较长的半衰期，因此该过程可以无限重复。
如本文所用，“吸附剂”是吸附另一种材料的材料。“吸附”等是指例如通过化学、物理和/或电吸引粘附到吸附剂的表面。吸附的材料是由于吸附作用而粘附到吸附剂表面的材料。例如，通过适当的溶剂和/或具有适当pH的适当溶液(例如，萃取溶液)(即可以将吸附的材料(例如二价阳离子)从吸附剂(例如冠醚材料)解吸附的溶剂/溶液)，可以从吸附剂表面去除吸附的材料。在另一个方面，表面可以包括束缚(tether)(例如通过化学键合)到吸附剂表面的分子(例如冠醚)，并且这些分子在本文中被认为是表面的一部分。
现在参考图1c，吸附剂(2010)可以与萃取溶液(1050)接触。下文更详细地讨论了合适的萃取溶液(本文中有时称为萃取剂)。在这一方面，萃取溶液通常适用于从吸附剂(2010)中萃取至少一些吸附的后代二价阳离子。在吸附剂(2010)与萃取溶液(1050)接触之后，可以从填充柱(2000)排出并回收包含萃取溶液(1050)和至少一些后代二价阳离子的萃取流出物(1060)。
在替代方法(未描绘)中，可以使吸附剂(2010)老化，从而放射性衰变至少一些吸附的后代二价阳离子。在这一方面，老化吸附剂(2010)可以在吸附剂(2010)内产生至少一些Th-228阳离子。包含Th-228阳离子的吸附剂(2010)可以与酸性洗涤溶液接触，从而将吸附剂(2010)的至少一些Th-228阳离子转移到酸性洗涤溶液中。然后可以排放和回收包含至少一些Th-228阳离子的Th-228酸性流出物。例如，可以从填充柱(2000)中排出Th-228酸性流出物。包含Th-228阳离子的Th-228酸性流出物可用于产生Pb-212。
现在参考图1d，可以任选地用酸(1080)酸化萃取流出物(1060)。在酸化或不酸化的情况下，萃取流出物(1060)也可以老化，其中至少一些后代二价阳离子放射性衰变。在这一方面，老化可导致生产由后代二价阳离子产生的至少一些Ac-228阳离子和Th-228阳离子。由于老化步骤，经老化的萃取流出物(1070)通常包括至少一些后代二价阳离子。可以排放和回收包含至少一些Ac-228阳离子和Th-228阳离子的经老化的萃取流出物(1070)。也可以通过添加酸(1080)来酸化经老化的萃取流出物(1070)。酸化可以促进萃取溶液和后代二价阳离子之间的配位键的去除(例如，断裂)。在一个实施方案中，通过添加硝酸酸化包含EDTA的萃取流出物。无论如何，在将经老化的萃取流出物(1070)暴露于第二吸附剂之前，可以将萃取流出物(1060)或经老化的萃取流出物(1070)中的至少一种酸化(如图1e所示)。萃取流出物(1060)也可以在老化过程中的任何时间被酸化。由于老化步骤，经老化的萃取流出物(1070)通常包括由后代二价阳离子产生的至少一些后代二价阳离子。如图1d所示，萃取流出物(1060)和经老化的萃取流出物(1070)可以保持在合适的容器(3000)内，如下文更详细讨论的。
现在参考图1e，可以将经老化的萃取流出物(1070)暴露于第二吸附剂(4010)。将经老化的萃取流出物(1070)暴露于吸附剂(4010)的一种合适的方法可包括将经老化的萃取流出物(1070)暴露于包含第二吸附剂(4010)的填充柱(4000)，如图所示。如上所述，经老化的萃取流出物(1070)可以包括至少一些后代二价阳离子。此外，吸附剂(4010)可以对二价阳离子具有选择性，并且因此可以吸附经老化的萃取流出物(1070)的至少一些后代二价阳离子。在将经老化的萃取流出物(1070)暴露于第二吸附剂(4010)之后，可以从填充柱(4000)中排出并回收具有至少一些Th-228的纯化的钍流出物(1080)。相对于经老化的萃取流出物(1070)，纯化的钍流出物(1080)通常包含较低量的后代二价阳离子。在一些实施方案中，纯化的钍流出物(1080)可包含一些Ac-228阳离子。然而，由于Ac-228的半衰期短(约6.1分钟)，大部分Ac-228阳离子可能会放射性衰变为Th-228阳离子。包含Th-228阳离子的纯化的钍流出物(1080)可能是用于产生Pb-212的合适产品。
现在参考图1f，纯化的钍流出物(1080)可以老化并且纯化的钍流出物(1080)的至少一些Th-228阳离子可以放射性衰变以产生Ra-224阳离子。因此，老化纯化的钍流出物(1080)可产生含Ra-224的溶液(1090)。如图1f所示，纯化的钍流出物(1080)和经老化的含Ra-224的溶液(1090)可以保持在合适的容器(5000)中，如下文更详细讨论。
现在参考图1g，含Ra-224的溶液(1090)可以与第三吸附剂(6010)接触。第三吸附剂可以对二价阳离子(例如，Ra-224阳离子)具有选择性。因此，在接触过程中，含Ra-224的溶液的至少一些Ra-224阳离子可以被第三吸附剂(6010)吸附。将含Ra-224的溶液(1090)暴露于第三吸附剂(6010)的一种这样的合适方法包括将含Ra-224的溶液暴露于包含第三吸附剂(6010)的填充柱(6000)，如所示。可以从填料柱(6000)中排出并回收富含Th-228的流出物(1100)。在一些实施方案中，可以将至少一些富含Th-228的流出物再循环(1115)到图1f中所示的容器(5000)中，用于后续老化和生产后续含Ra-224的溶液。因此，纯化的钍流出物(1080)可以反复地老化以产生含Ra-224的溶液(1090)，与第三吸附剂(6010)接触以产生富含Th-228的流出物(1100)，然后再循环(1115)到容器(5000)。
现在参考图1h，包含吸附的Ra-224阳离子的第三吸附剂(6010)可以与第二萃取溶液(1110)接触。在这一方面，萃取溶液通常适用于从第三吸附剂(6010)中萃取至少一些Ra-224阳离子。可以从填料柱(6000)中排出并回收包含至少一些Ra-224阳离子的富含Ra-224的流出物(1120)。包含Ra-224阳离子的富含Ra-224的流出物(1120)可能是用于产生Pb-212的合适产品。如下文进一步详细描述的，Pb-212可用于靶向α疗法癌症治疗疗法。
如上所述，Ra-228、Th-228和Ra-224可能是用于产生Pb-212的有用产品。因此，任何上述包含Ra-228、Th-228和Ra-224中至少一种或多种的至少一些的上述产物溶液可用于产生含Pb-212的溶液。由其制成的含Pb-212的溶液可适用于靶向α疗法癌症治疗疗法。例如，可将含Pb-212的溶液的Pb-212附着至抗体和/或靶向分子，随后可将其注射入人体。
使用U-233作为前体的方法
在另一种方法中，并且现在参考图2a，U-233和/或Th-229可以用作前体用于生产Ac-225和Ra-225的放射性同位素中的一种或多种。包含Ac-225和/或Ra-225中一种或多种的此类产物溶液可适用于产生Bi-213，其可用于一些靶向α疗法癌症治疗疗法。在这一方面，可以将包含至少一些U-233和/或Th-229的起始锕系元素溶液(10000)老化。由于老化(例如，U-233、Th-229和/或后代元素的放射性衰变)，可以生产具有后代二价阳离子的经老化的起始锕系元素溶液(10100)。通过U-233的放射性衰变链产生的后代二价阳离子包括Ra-225和Pb-209。可以将起始锕系元素溶液(10000)和后续经老化的起始锕系元素溶液(10100)保持在合适的容器(10010)中，例如下面更详细描述的那些。
现在参考图2b，经老化的起始锕系元素溶液(10100)可暴露于吸附剂(20100)。在这一方面，用于暴露经老化的起始锕系元素溶液(10100)的一种合适方法包括使用包含吸附剂(20100)的填充柱(20000)，如所示。吸附剂(20100)可以对二价阳离子具有选择性，并且因此可以吸附经老化的起始锕系元素溶液(10100)的至少一些后代二价阳离子(例如，Ra-225和/或Pb-209阳离子)。在下面更详细地讨论了对二价阳离子具有选择性的合适的吸附剂(20100)。在经老化的起始锕系元素溶液(10100)暴露于吸附剂(20100)之后，可以从填充柱(20000)中排出并回收富含锕系元素的流出物(10200)。在一个实施方案中，可以将富含锕系元素的流出物(10200)再循环(10045)到容器(10010)。在一个实施方案中，富含锕系元素的流出物(10200)本身可以是待老化成经老化的起始锕系元素溶液(10100)的起始锕系元素溶液(10000)。起始锕系元素溶液(10000)可反复地被老化为经老化的起始锕系元素溶液(10100)，与吸附剂(20100)接触，并循环(10045)。由于U-233约160,000年相对较长的半衰期，该过程可以无限重复。
现在参考图2c，吸附剂(20100)可以与酸性洗涤溶液(10300)接触以从吸附剂(20100)去除至少一些锕系元素。可以从填充柱(20000)中排出并回收包含酸性洗涤溶液和至少一些锕系元素(例如，锕系元素阳离子)的酸性洗涤溶液流出物(10400)。酸性洗涤溶液流出物可以再循环(10045)到容器(10010)。在这一方面，再循环(10045)的酸性洗涤流出物(10400)可反复地被老化以产生后代二价阳离子并暴露于吸附剂(20100)以吸附后代二价阳离子。另外，酸性洗涤溶液本身可以是起始锕系元素溶液(10000)，或者可以与一种或多种起始锕系元素溶液(10000)混合。类似于图2b所描绘的过程，由于U-233的半衰期，该过程可以无限重复。
现在参考图2d，在其与萃取溶液(1030)接触之后或期间，可以将吸附剂(20100)老化，其中将至少一些吸附的后代二价阳离子(例如Ra-225；铅同位素，例如Pb-209)老化以产生至少一些后代非二价阳离子。例如，可以利用短的老化时间(例如，不超过24小时)，以使一部分Pb-209阳离子衰变为非二价阳离子。例如，一部分吸附的Pb-209可能会由于其约3.3小时的短半衰期而衰变。通过适当的老化时间，大部分Ra-225阳离子将保留。因此，经老化的吸附剂(20200)通常包含至少一些吸附的Ra-225阳离子和至少一些后代非二价阳离子。
现在参考图2e，可以将经老化的吸附剂(20200)与第二酸性洗涤溶液(10400)接触。在这一方面，使经老化的吸附剂(20200)与第二酸性洗涤溶液(10400)接触可以从经老化的吸附剂(20200)去除至少一些后代非二价阳离子。可以从柱(20000)中排出并回收具有后代非二价阳离子的第二酸性洗涤溶液流出物(10500)。因此，在经老化的吸附剂(20200)与第二酸性洗涤溶液(10400)接触后，经老化的吸附剂(20200)可富含Ra-225阳离子并耗尽后代非二价阳离子。
参考图2f，可以将富含Ra-225的吸附剂(20300)老化以便吸附的Ra-225阳离子可以放射性衰变为Ac-225阳离子。在一些实施方案中，老化进行至少一天(例如，从一天至五天)。由于老化，富含Ra-225的吸附剂(20300)可以转化为具有Ac-225阳离子的富含Ac-225的吸附剂(20400)。Ac-225阳离子是非二价阳离子，因此可以使用合适的洗涤溶液从吸附剂去除。在这一方面，然后可以通过第三酸性洗涤溶液从富含Ac-225的吸附剂去除Ac-225阳离子。在这一方面，并且现在参考图2g，可以使富含Ac-225的吸附剂(20400)与第三酸性洗涤溶液接触，并且这种接触可以将至少一些Ac-255阳离子从富含Ac-225的吸附剂(20400)转移到第三酸性洗涤溶液(10600)中。因此，可以从填充柱(20000)中排出并回收包含至少一些酸性洗涤溶液(10600)和至少一些Ac-225阳离子的酸性富含Ac-225的流出物(10700)。酸性富含Ac-225的流出物可用于产生Bi-213或Pb-209。Bi-213和Pb-209可用于靶向α疗法癌症治疗疗法。
继续参考图2g，酸性富含Ac-225的流出物(10700)可包含残留的Ra-225阳离子。可以通过去除至少一些残留的Ra-225阳离子来纯化酸性富含Ac-225的流出物，并且可以回收纯化的Ac-225流出物(10800)。一种用于纯化酸性富含Ac-225的流出物的合适方法包括将酸性富含Ac-225的流出物(10700)暴露于第二吸附剂(30100)，其中第二吸附剂吸附填充柱(30000)的至少一些残留的Ra-225阳离子。反过来，可以从填充柱(30000)中排出并回收纯化的Ac-225流出物(10800)。纯化的Ac-225流出物可用于靶向α疗法癌症治疗疗法。例如，Ac-225可通过三次α粒子发射衰变成Bi-213，然后可通过第四次α粒子发射衰变成Pb-209。
现在参考图3a和3b，描绘本文所述的前体材料的衰变链的图解。在这一方面，图3a描绘了Th-232的衰变链。如所示，Th-232通过两次β发射和5次α发射衰变为Pb-212。图3b示出了U-233的衰变链。如所示，所示的到U-233的天然前体是Np-237和Pa-233。U-233通过α发射衰变为Th-229。如上所述，U-233和Th-229中的至少一种可以用作前体材料。此外，U-233通过5次α发射和1次β发射衰变成Bi-213。
ii.系统
如上所述，可以使用各种分离步骤来促进本文所述的放射性同位素溶液的生产。
在一个实施方案中，使用一个或多个适用的容器(例如，相对于各个老化步骤)以允许一种或多种放射性元素的放射性衰变。参见例如图1a、1d、1f的容器1000、3000和5000，以及图2a的容器10010。在这一方面，用于老化和容纳本文所述的含阳离子的溶液的合适材料可包括玻璃(例如，石英玻璃、硼硅酸盐玻璃等)和聚合物材料。一些合适的聚合物材料可包括聚甲基戊烯、聚乙烯、聚氯乙烯、不含增塑剂的聚氯乙烯及其组合等。
在一个实施方案中，使用包含一种或多种吸附剂的一种或多种适用的填充柱。参见例如图1b、1e、1g-1h的填充柱2000、4000和6000以及图2b-2g的填充柱20000、30000。在一个实施方案中，可以将溶液提供到填充柱的入口，并且可以从出口排出并收集来自其中的流出物。用于填充柱的合适材料包括玻璃(例如，石英玻璃、硼硅酸盐玻璃等)和聚合物材料。一些合适的聚合物材料可包括聚甲基戊烯、聚乙烯、聚氯乙烯、不含增塑剂的聚氯乙烯等。
如上所述，吸附剂可用于促进分离。在一个实施方案中，吸附剂对二价阳离子元素具有选择性。例如，使用合适的吸附剂可以从本文所述的一种或多种溶液中选择性地去除镭和/或铅的二价阳离子。在一个实施方案中，吸附剂可包含固定相(例如，不溶于暴露的溶液的固体材料)。固定相可以包含为促进二价阳离子的选择性吸附而定制的其它材料。其它材料可以束缚在固定相上(例如，通过共价键)，或以其它方式结合到固定相中。在一些实施方案中，一种或多种吸附剂包括一种或多种大环聚醚材料。这种大环聚醚材料可以促进二价阳离子的选择性吸附。在一些实施方案中，一种或多种大环聚醚材料包括至少一种冠醚，例如18-冠-6冠醚材料，和/或21-冠-7冠醚材料等。此外，可以使用为促进二价阳离子的选择性吸附而定制的材料各种组合(例如，冠醚的组合)。
如上所述，前体材料(APERI发生器)可以是Th-232、U-233和Th-229中的至少一种。在这一方面，前体材料通常溶解在酸性溶液中，以便于暴露于本文所述的吸附剂。例如，通过溶解Th-232、U-233或Th-229材料可以将Th-232、U-233或Th-229掺入到起始锕系元素溶液中。或者，锕系元素(例如，Th-232；U-233；Th-229)的盐前体可以溶解在水溶液中。例如，钍-232盐如硝酸钍可以是合适的前体材料。还可以使用或替代地使用U-233和Th-229的盐。可用于溶解锕系元素的合适酸包括硝酸、氢氟酸、盐酸、硫酸及其组合等。在盐前体材料的情况下，盐可包含这些酸性材料的阴离子(例如，硝酸根阴离子、氟阴离子、氯阴离子、硫酸根阴离子及其组合等)。此外，本文所述的一种或多种酸性洗涤溶液可以包含这些酸中的一种或多种。
如上所述，一种或多种萃取溶液可用于从吸附剂中萃取后代二价阳离子。在这一方面，萃取溶液可以包含一种或多种萃取剂(例如，能够与一种或多种后代二价阳离子反应的试剂)。一种合适的萃取剂是乙二胺四乙酸(“EDTA”)。EDTA可以螯合后代二价阳离子，从而将它们从吸附剂解吸附。其它合适的萃取剂包括柠檬酸氢二铵、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)及其组合等。在一个实施方案中，萃取溶液包含能够与二价阳离子螯合的萃取剂。在一个实施方案中，萃取溶液至少包含EDTA。一种或多种萃取剂的浓度可以足以实现一种或多种后代二价阳离子的解吸附。一种或多种萃取剂可以以足以促进二价阳离子解吸附但通常低于它们的溶解度极限的量存在于萃取溶液中。可以通过pH改变来改变萃取剂的溶解度。在一个实施方案中，萃取溶液包含高达0.25M的EDTA。
ii.产物
如上所述，发射α粒子的放射性同位素可能有益于在TAT中使用，并且上述方法可能在生产此类发射α粒子的放射性同位素中是有用的。在一个实施方案中，溶液包含治疗有效量的发射α粒子的放射性同位素(例如，Pb-212、Bi-213、Ac-225或能够在医疗环境中使用的任何其它适合的发射α粒子的放射性同位素)。溶液可以任选地包含此类发射α粒子的放射性同位素的至少一种发生器。在其它实施方案中，溶液包含治疗有效量的此类发射α粒子的放射性同位素的至少一种发生器(例如，Ra-228、Th-228、Ra-224)。为简单起见，发射α粒子的放射性同位素在本文中称为APERI，并且APERI的发生器(由于放射性衰变)称为APERI发生器。在Pb-212的情况下，APERI发生器可以是例如Ra-228、Ac-228、Th-228、Ra-224中的一种或多种，或在Bi-213的情况下为Ra-225和Ac-225中的一种或多种。包含治疗有效量的APERI和任选地APERI发生器的溶液还可以包括残留量的在APERI发生器的生产过程中使用的吸附剂。吸附剂可以是任何上述吸附剂(例如，冠醚)。在一个实施方案中，包含治疗有效量的APERI和任选地APERI发生器的溶液包括至少0.1ppm或至少0.5ppm的吸附剂。在一个实施方案中，吸附剂包括至少一种冠醚材料。在一个实施方案中，包含治疗有效量的APERI和任选地APERI发生器的溶液包括不大于1000ppm或不大于500ppm的吸附剂。
如本文所用，“溶液包含治疗有效量的发射α粒子的放射性同位素”是指溶液包含足以促进用于生产用于医学治疗(例如TAT治疗)的材料的量的APERI。在一个实施方案中，包含治疗有效量的APERI的溶液用于生产附着有APERI的载体。在一个实施方案中，将这些附着有APERI的载体中的至少一些注入人体内。载体是将APERI携带到治疗区/区域的化合物。在一个实施方案中，载体是抗体。在另一个实施方案中，载体是靶向分子。在一个实施方案中，将Pb-212附着在载体上。可以将其它上述确定的APERI发生器附着至载体并注射入人体。
尽管已经详细描述了公开文本的各种实施方案，但显然，本领域技术人员可以想到这些实施方案的修改和调整。然而，应当明确理解，此类修改和调整在公开文本的精神和范围内。
Claims (20)
1.一种方法，包括：
(a)老化包含至少一些Th-232阳离子的起始锕系元素溶液，其中所述老化包括：
(i)放射性衰变所述Th-232阳离子中的至少一些，从而产生具有至少一些后代二价阳离子的经老化的起始锕系元素溶液；和
(b)将所述经老化的起始锕系元素溶液暴露于吸附剂，从而从所述经老化的锕系元素溶液去除所述后代二价阳离子中的至少一些；
(i)其中所述暴露包括通过所述吸附剂吸附所述经老化的锕系元素溶液的所述后代二价阳离子中的至少一些。
2.根据权利要求1所述的方法，包括：
在所述暴露之后，使所述吸附剂与萃取溶液接触，从而从所述吸附剂解吸附所述后代二价阳离子中的至少一些；和
回收萃取流出物溶液，其中所述萃取流出物溶液包含至少一些所述萃取溶液和至少一些后代二价阳离子。
3.根据权利要求2所述的方法，包括：
老化所述萃取流出物溶液，其中老化所述萃取流出物溶液包括：
放射性衰变所述后代二价阳离子中的至少一些，从而产生包含至少一些Ac-228阳离子和至少一些Th-228阳离子的经老化的萃取流出物溶液；
其中所述经老化的萃取流出物溶液包含所述后代二价阳离子中的至少一些。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述吸附剂是第一吸附剂，所述方法包括：
将所述经老化的萃取流出物溶液暴露于第二吸附剂，从而从所述经老化的萃取流出物溶液去除所述后代二价阳离子中的至少一些；
其中将所述经老化的萃取流出物溶液暴露于第二吸附剂包括通过所述第二吸附剂吸附所述经老化的萃取流出物溶液的所述后代二价阳离子中的至少一些；和
在所述暴露之后，回收包含所述经老化的萃取流出物溶液和至少一些Th-228阳离子的纯化的钍流出物。
5.根据权利要求4所述的方法，包括：
老化所述纯化的钍流出物，其中老化所述纯化的钍流出物包括：
放射性衰变所述Th-228阳离子中的至少一些，从而产生经老化的含Ra-224的溶液，其中所述经老化的含Ra-224的溶液包含至少一些Ra-224阳离子；和
将所述经老化的含Ra-224的溶液暴露于第三吸附剂，从而从所述经老化的含Ra-224的溶液去除所述Ra-224阳离子中的至少一些；
其中将所述含Ra-224的溶液暴露于第三吸附剂包括通过所述第三吸附剂吸附所述经老化的含Ra-224的溶液的所述Ra-224阳离子中的至少一些。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述萃取溶液是第一萃取溶液，所述方法包括：
在暴露所述经老化的含Ra-224的溶液之后，使所述第三吸附剂与第二萃取溶液接触，从而从所述第三吸附剂解吸附所述Ra-224阳离子中的至少一些；和
在使所述第三吸附剂与所述第二萃取溶液接触之后，回收富含Ra-224的流出物，其中所述富含Ra-224的流出物包含所述第二萃取溶液和至少一些Ra-224阳离子。
7.根据权利要求8所述的方法，包括：从(i)具有Th-228阳离子的所述经老化的萃取流出物溶液和(ii)所述富含Ra-224的流出物中的至少一种生成含Pb-212的溶液，其中所述含Pb-212的溶液包含至少一些Pb-212阳离子。
8.根据权利要求7所述的方法，包括使所述Pb-212阳离子中的至少一些附着至载体。
9.根据权利要求8所述的方法，包括将具有所述Pb-212的所述载体注射入人体。
10.一种方法，包括：
(a)老化包含至少一些U-233阳离子和至少一些Th-229阳离子中的至少一种的起始锕系元素溶液，其中所述老化包括：
(i)放射性衰变所述U-233阳离子中的至少一些和所述Th-229阳离子中的至少一些中的至少一种，从而产生具有至少一些后代二价阳离子的经老化的起始锕系元素溶液；和
(b)将所述经老化的起始锕系元素溶液暴露于吸附剂，从而从经老化的锕系元素溶液去除所述后代二价阳离子中的至少一些；
(i)其中所述暴露包括通过所述吸附剂吸附所述经老化的起始锕系元素溶液的所述后代二价阳离子中的至少一些。
11.根据权利要求10所述的方法，包括：
在所述暴露之后，使所述吸附剂与酸性洗涤溶液接触，从而从所述吸附剂去除至少一些锕系元素。
12.根据权利要求10所述的方法，包括：
老化所述吸附剂，其中老化所述吸附剂包括：
放射性衰变所述后代二价阳离子中的至少一些，从而产生经老化的吸附剂，所述经老化的吸附剂包含至少一些吸附的Ra-225阳离子和至少一些后代非二价阳离子。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述酸性洗涤溶液是第一酸性洗涤溶液，其中所述方法包括：
在老化所述吸附剂之后，产生富含Ra-225的吸附剂，其中产生所述富含Ra-225的吸附剂包括：
使所述经老化的吸附剂与第二酸性洗涤溶液接触，从而从所述经老化的吸附剂去除所述后代非二价阳离子中的至少一些。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述富含Ra-225的吸附剂包含Ra-225阳离子，其中所述方法包括：
老化所述富含Ra-225的吸附剂，其中老化所述富含Ra-225的吸附剂包括：
放射性衰变所述富含Ra-225的吸附剂的吸附的Ra-225阳离子中的至少一些，从而产生包含至少一些Ac-225阳离子的富含Ac-225的吸附剂。
15.根据权利要求14所述的方法，包括：
使所述富含Ac-225的吸附剂与第三酸性洗涤溶液接触，从而将所述富含Ac-225的吸附剂的Ac-225阳离子中的至少一些转移入所述第三酸性洗涤溶液；
回收酸性富含Ac-225的流出物，其包含至少一些其中具有Ac-225阳离子的所述第三酸性洗涤溶液。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述酸性富含Ac-225的流出物包含至少一些残留的Ra-225阳离子，其中所述方法包括：
从所述富含Ac-225的流出物去除所述残留的Ra-225阳离子中的至少一些；和
回收纯化的富含Ac-225的流出物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中去除所述残留的Ra-225阳离子中的至少一些的步骤包括：
将所述酸性富含Ac-225的流出物暴露于第二吸附剂。
18.根据权利要求16所述的方法，包括从(i)所述纯化的富含Ac-225的流出物和(ii)所述酸性富含Ac-225的流出物中的至少一种生成含Bi-213的溶液，其中所述含Bi-213的溶液包含至少一些Bi-213阳离子。
19.根据权利要求18所述的方法，包括将所述Bi-213阳离子中的至少一些附着至载体，并且
将具有Bi-213的所述载体注射入人体。
20.一种溶液，其包含治疗有效量的Pb-212和Bi-213中的至少一种以及至少0.1ppm的大环材料。
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