CN115916260A - 1(r)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇的稳定局部制剂 - Google Patents

1(r)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇的稳定局部制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及发现用于治疗炎性病症的包含(R)‑4‑(5‑(4‑甲氧基‑3‑丙氧基苯基)吡啶‑3‑基)‑1,2‑氧杂硼杂环戊烷‑2‑醇(PF‑07038124)的化学稳定及物理稳定的局部制剂，以及涉及制备所述局部制剂的方法。

Description

1(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇的稳定局部制剂
技术领域
本发明涉及发现用于治疗炎性病症的包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇(PF-07038124)的化学稳定及物理稳定的局部制剂，以及涉及制备所述局部制剂的方法。
背景技术
(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇为一种选择性且强效的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，正在研究其用于治疗炎性病症，包括异位性皮炎(AD)及银屑病。磷酸二酯酶(PDE)代表酶家族，所述酶催化各种环核苷单磷酸(包括环腺苷单磷酸(cAMP)及环鸟苷单磷酸(cGMP))的水解。PDE调节细胞内环核苷酸的含量且藉由水解此类环单核苷酸从而导致其信使作用终止来维持环核苷酸稳态。PDE酶可根据其对cAMP及/或cGMP的水解的特异性、其对钙及钙调蛋白(calmodulin)调节的敏感性及其受各种化合物的选择性抑制而分组为几个家族。PDE4酶子家族由四个基因组成，所述基因产生PDE4酶的4种亚型，称为PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D[Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320(1997)]。此外，已识别各PDE4亚型的各种剪接变异体。PDE4同工酶藉由催化cAMP水解成腺苷5'-单磷酸(AMP)来特异性地灭活cAMP。cAMP活性的调节在许多生物过程(包括炎症)中均重要。
AD为炎性皮肤病，其通常于早期儿童期间表现但可在青春期或成年期出现且伴随着慢性或复发/缓解的疾病进展。AD患者展现皮肤瘙痒且显示对皮肤继发性细菌、病毒及真菌感染的易感性。患有AD的患者亦可显示屏壁功能受损，其导致角质细胞及其他免疫细胞的活化。许多炎症细胞因子参与AD的特征性症状，包括但不限于IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18、IL-22、IL-23、IL-31、IL-33、IL-36及TNF-α。炎症细胞因子促进各种化学引诱剂或趋化因子的产生，所述化学引诱剂或趋化因子支持将白细胞募集至疾病部位。造成AD患者炎症的趋化因子包括但不限于CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL26及CCL27。
用于治疗AD的治疗选项有限。抗炎类固醇的局部使用已用于AD治疗，特别是在急性疾病发作的情况下。类固醇抑制炎症细胞以及角质细胞及成纤维细胞的活化及增殖。然而，类固醇可引起不良局部副作用，其包括但不限于皮肤萎缩、毛细血管扩张(毛细血管异常扩张)、表皮屏障紊乱、皮纹(striae)、酒渣鼻(rosacea)、粉刺、多毛症、色素减退、伤口愈合延迟及皮肤弹性改变。润肤剂(包括矿脂及非处方(over-the-counter)保湿剂)已用于减少局部类固醇的使用。甲二羟戊酸(Mevalonic acid)及烟酰胺的局部施用已用于透过产生胆固醇及神经酰胺来改良表皮屏障渗透性。局部钙神经素(calcineurin)抑制剂(TCI)(诸如他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))已用于治疗AD。环孢霉素A(CyA)已用作免疫抑制剂来抑制钙神经素磷酸酶，由此导致IL-2的含量的降低及T细胞增殖的抑制。全身性治疗包括人源化单克隆抗体，诸如分别靶向血清IgE、LFA-1、TNF-α及IL-4r的奥马珠单抗(Omalizumab)、依法利株单抗(Efalizumab)及依那西普(Etanercept)及度匹鲁单抗(Dupilumab)[Rahman，Inf.&All.2011，10，486]。另外湿疹、皮肤及疾病病状包括手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、瘀滞性皮炎、汗疱湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎(nummalar dermatitis)、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肤肌炎、扁平苔藓、硬化性苔藓(lichen sclerosis)、斑秃、白癜风、酒渣鼻、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理性荨麻疹、伏格特-小柳-原田病(vogt-koyanagi-harada disease)、萨顿痣(sutton nevus/nevi)、炎症后色素减退、老年性白斑病、化学/药物诱发型白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、掌跖脓疱病、类天疱疮、斯威特综合征(sweet's syndrome)及化脓性汗腺炎[Eyerich及Eyerich，J.Eur.Ac.Derm.Ven.，32，692(2018)]。
银屑病为一种免疫介导的慢性皮肤病，其以几种不同形式存在，包括斑块状银屑病、脓疱型银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病(flexural psoriasis)、点状银屑病、银屑病关节炎、红皮病型银屑病及反转型银屑病。斑块状银屑病(寻常型银屑病)为银屑病的最常见形式且通常以由片状白色堆积物覆盖的凸起红色皮肤斑块出现。脓疱型银屑病以充满非感染性脓液(脓疱)的凸起肿块出现。脓疱下方及周围的皮肤呈红色且柔软。脓疱型银屑病可局部化，通常于手部及脚部，或全身化，其中广泛斑块出现于身体的任何部位上。指甲银屑病会导致手指及脚趾指甲的外观发生各种变化。此等变化包括指甲板下变色、指甲凹陷、贯穿指甲的线条、指甲下皮肤增厚、及指甲的松动(甲剥离)及屑粒化。屈侧银屑病(反转型银屑病)呈光滑发炎皮肤斑块出现。其发生在皮肤皱褶处，特别是在生殖器周围(大腿与腹股沟之间)、腋窝、超重胃下方(血管翳(pannus))及乳房下方(乳房下皱襞(inframammaryfold))。其会因摩擦及汗水而加重且容易受到真菌感染。点状银屑病的特征为许多小椭圆形斑点。此等银屑病斑点出现于身体的较大区域，诸如躯干、四肢及头皮上。银屑病关节炎涉及关节及结缔组织炎症。银屑病关节炎可影响任何关节但最常见于手指及脚趾关节。银屑病关节炎可导致手指及脚趾肿胀，称为指趾炎。银屑病关节炎亦可影响臀部、膝盖及脊柱(脊椎炎)。红皮病型银屑病涉及大部分体表皮肤的广泛发炎及剥落。其可伴随着严重瘙痒、肿胀及疼痛。其通常为不稳定斑块状银屑病恶化的结果，特别是在突然撤回全身治疗后。可用于治疗银屑病的当前疗法包括局部治疗、光线疗法(phototherapy)及全身施用。该等治疗要么在美容上不理想，不便于长期使用，要么效果有限。
在最近完成的I期研究中发现包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇的制剂是化学及物理上不稳定的。因此，需要发现包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇的局部制剂，其具有改良的化学及物理稳定性，用于治疗炎性病症，诸如AD及银屑病。
发明内容
本发明提供局部制剂，其包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐、己二醇、白矿脂、甘油单酯及甘油二酯、及石蜡，其中所述局部制剂基本上不含丁羟甲苯(BHT)且其中所述局部制剂具有改进的化学及物理稳定性。
本发明提供治疗个体的炎性病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体局部施用治疗有效量的包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇的局部制剂，其中所述局部制剂是从本发明的制剂制备的。
本发明提供制备本发明的局部制剂的方法。
附图简要说明
图1A提供包含9％的HG及0％的BHT的0.01％、0.03％及0.1％的PF-07038124制剂在第1个月、3个月及6个月时的比较化学稳定性数据。
图1B提供包含9％的HG及0.1％的BHT的0.01％、0.03％及0.06％的PF-07038124制剂在第1个月、3个月及6个月时的比较化学稳定性数据(降解物PF-07086920的％)。
图2A提供包含5％的HG及0％的BHT的0.01％、0.03％及0.06％的PF-07038124制剂在第1个月、3个月及6个月时的比较化学稳定性数据(降解物PF-07086920的％)。
图2B提供包含5％的HG及0.1％的BHT的0.01％及0.03％的PF-07038124制剂在第1个月、3个月及6个月时的比较化学稳定性数据(降解物PF-07086920的％)。
图3A提供包含2％的HG及0％的BHT的0.01％、0.03％及0.1％的PF-07038124制剂在第1个月、3个月及6个月时的比较化学稳定性数据(降解物PF-07086920的％)。
图3B提供包含2％的HG及0.1％的BHT的0.01％、0.03％及0.1％的PF-07038124制剂在第1个月、3个月及6个月时的比较化学稳定性数据(降解物PF-07086920的％)。
图4提供制剂中PF-07038124的比较化学稳定性数据，所述制剂包含：9％的HG及0％的BHT；5％的HG及0％的BHT；及2％的HG及0％的BHT。
图5提供本发明的包含PF-07038124的局部制剂的千克级制备的示意图。
图6提供I期制剂(包含9％的HG及0.1％的BHT)的汇集、相分离的照片，所述汇集、相分离是在夹套储料槽中在29℃至35℃下静态静止过夜后打开夹套储料槽的底阀且在桶中收集约1千克排放物之后。
图7提供制剂L(包含5％的HG且基本上不含BHT)的无汇集、无相分离的图，这是在夹套储料槽中在29℃至35℃下静态静止过夜后打开夹套储料槽的底阀且在桶中收集约1千克排放物之后。
具体实施方式
根据本发明的第一方面，提供局部制剂，其包含0.0025％至2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐、2％至9％的己二醇、足量(qs)白矿脂、5％至9％的甘油单酯及甘油二酯、及3％至7％的石蜡，其中所述局部制剂基本上不含丁羟甲苯且其中所述局部制剂在5℃至40℃下0至6个月时具有3.0％w/w或更少的降解物二醇。
下文描述本发明的该第一方面的多个实施方案(E)，其中为方便起见，E1与其相同。
E1.刚如上所述的根据本发明的第一方面的局部制剂。
E2.根据实施方案E1的局部制剂，其包含5％的己二醇、7％的甘油单酯及甘油二酯、及5％的石蜡。
E3.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至1.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E4.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E5.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.4％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E6.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.3％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E7.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E8.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.1％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E9.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.05％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E10.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E11.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.01％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E12.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.02％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E13.根据实施方案E1至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.03％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E14.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.04％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E15.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.05％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E16.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.06％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E17.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.07％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E18.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.08％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E19.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.09％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E20.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.1％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E21.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E22.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.3％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E23.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.4％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E24.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E25.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.6％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E26.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.7％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E27.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.8％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E28.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含0.9％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E29.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含1.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E30.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含1.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E31.根据实施方案E1或E2中任一实施方案的局部制剂，其包含2.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E32.根据实施方案E1至E31中任一实施方案的局部制剂，其中所述局部制剂在5℃至40℃下0至6个月时具有2.0％w/w或更少的降解物二醇。
E33.根据实施方案E1至E31中任一实施方案的局部制剂，其中所述局部制剂在5℃至40℃下0至6个月时具有1.0％w/w或更少的降解物二醇。
E34.根据实施方案E1至E31中任一实施方案的局部制剂，其中所述局部制剂在5℃下6个月时具有1.0％w/w或更少的降解物二醇。
E35.根据实施方案E1至E31中任一实施方案的局部制剂，其中所述局部制剂在25℃下6个月时具有1.0％w/w或更少的降解物二醇。
E36.根据实施方案E1至E31中任一实施方案的局部制剂，其中所述局部制剂在40℃下6个月时具有1.0％w/w或更少的降解物二醇。
E37.根据实施方案E1至E31中任一实施方案的局部制剂，其中所述局部制剂在5℃至25℃下0至12个月时具有1.0％w/w或更少的降解物二醇。
E38.根据实施方案E1至E31中任一实施方案的局部制剂，其中所述局部制剂在5℃下12个月时具有1.0％w/w或更少的降解物二醇。
E39.根据实施方案E1至E31中任一实施方案的局部制剂，其中所述局部制剂在25℃下12个月时具有1.0％w/w或更少的降解物二醇。
E40.用于治疗个体的选自银屑病、斑块状银屑病、脓疱型银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、点状银屑病、银屑病关节炎、红皮病型银屑病及反转型银屑病的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的所述个体施用治疗有效量的根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂。
E41.根据实施方案E40的方法，其中所述疾病或病症为斑块状银屑病。
E42.根据实施方案E40的方法，其中所述疾病或病症为银屑病。
E43.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂，其用于治疗银屑病、斑块状银屑病、脓疱型银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、点状银屑病、银屑病关节炎、红皮病型银屑病或反转型银屑病。
E44.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂，其用于治疗斑块状银屑病。
E45.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂，其用于治疗银屑病。
E46.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂在制备用于治疗银屑病、斑块状银屑病、脓疱型银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、点状银屑病、银屑病关节炎、红皮病型银屑病或反转型银屑病的药物中的用途。
E47.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂在制备用于治疗斑块状银屑病的药物中的用途。
E48.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。
E49.用于治疗个体的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自：湿疹、异位性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、瘀滞性皮炎、汗疱湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肤肌炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、斑秃、白癜风、酒渣鼻、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理性荨麻疹、伏格特-小柳-原田病、萨顿痣、炎症后色素减退、老年性白斑病、化学/药物诱发型白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、掌跖脓疱病、类天疱疮、斯威特综合征及化脓性汗腺炎，所述方法包括向需要此类治疗的所述个体施用治疗有效量的根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂。
E50.根据实施方案E49的方法，其中所述疾病或病症为异位性皮炎。
E51.根据实施方案E49的方法，其中所述疾病或病症为湿疹。
E52.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂，其用于治疗湿疹、异位性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、瘀滞性皮炎、汗疱湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肤肌炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、斑秃、白癜风、酒渣鼻、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理性荨麻疹、伏格特-小柳-原田病、萨顿痣、炎症后色素减退、老年性白斑病、化学/药物诱发型白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、掌跖脓疱病、类天疱疮、斯威特综合征及化脓性汗腺炎。
E53.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂，其用于治疗异位性皮炎。
E54.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂，其用于治疗湿疹。
E55.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗：湿疹、异位性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、瘀滞性皮炎、汗疱湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肤肌炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、斑秃、白癜风、酒渣鼻、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理性荨麻疹、伏格特-小柳-原田病、萨顿痣、炎症后色素减退、老年性白斑病、化学/药物诱发型白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、掌跖脓疱病、类天疱疮、斯威特综合征及化脓性汗腺炎。
E56.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂在制备用于治疗异位性皮炎的药物中的用途。
E57.根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂在制备用于治疗湿疹的药物中的用途。
E58.制备根据实施方案E1至E39中任一实施方案的局部制剂的方法，所述方法包括：
1.将(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐及己二醇在容器中混合以提供活性物质相；
2.将白矿脂、甘油单酯及甘油二酯、及石蜡在夹套容器中混合以提供蜡相；
3.将所述蜡相转移至均质化槽中；
4.将所述活性物质相转移至所述均质化槽中；
5.用底部安装式高剪切分散-均质器单元(DISHO)将所述蜡相及所述活性物质相在所述均质化槽中均质化；及
6.将所述局部制剂转移至夹套储料容器中，其中所述局部制剂在29℃至35℃下保持静态过夜且其中藉由非增强式目测检查确定所述局部制剂无汇集或相分离。
E59.根据实施方案E58的方法，其中步骤2的夹套容器在混合下加热至70℃至80℃，直至所述蜡相溶解。
E60.根据实施方案E58及E59的方法，其中步骤3的均质化槽在再循环下加热至70℃至80℃至少10分钟，然后在混合及再循环下冷却至40℃至46℃。
E61.根据实施方案E58至E60的方法，其中步骤5的均质化槽保持在40℃至46℃且利用是所述DISHO以1600rpm将所述蜡相及所述活性物质相均质化至少60分钟。
E62.根据实施方案E61的方法，其中调整所述DISHO的rpm，以使温度保持在40℃至46℃。
E63.根据实施方案E61及E62的方法，其中在所述蜡相及所述活性物质相均质化后，将步骤5的均质化槽冷却至29℃至35℃且将所述DISHO的rpm降低至1000rpm。
E64.根据实施方案E63的方法，其中调整所述DISHO的rpm，以将再循环保持在最低限度。
E65.根据实施方案E58至E64的方法，其中在将所述局部制剂从所述均质化槽转移至所述夹套储料槽期间，将步骤6的夹套储料槽保持在29℃至35℃。
E66.局部制剂，其包含0.0025％至2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐、2％至9％的己二醇、足量(qs)白矿脂、5％至9％的甘油单酯及甘油二酯、及3％至7％的石蜡。
E67.根据E66的局部制剂，其包含3％至7％的己二醇。
E68.根据E67的局部制剂，其包含4％至6％的己二醇。
E69.根据E68的局部制剂，其包含4.5％至5.5％的己二醇。
E70.根据E69的局部制剂，其包含5％的己二醇。
E71.根据E66的局部制剂，其包含2％至5％的己二醇。
E72.根据E66至E71中任一项的局部制剂，其包含5％的己二醇、7％的甘油单酯及甘油二酯、及5％的石蜡。
E73.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至1.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E74.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E75.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.4％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E76.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.3％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E77.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E78.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.1％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E79.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.05％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E80.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E81.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.01％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E82.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.02％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E83.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.03％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E84.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.04％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E85.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.05％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E86.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.06％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E87.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.07％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E88.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.08％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E89.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.09％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E90.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.1％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E91.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E92.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.3％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E93.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.4％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E94.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E95.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.6％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E96.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.7％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E97.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.8％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E98.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含0.9％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E99.根据实施方案E66至E2中任一实施方案的局部制剂，其包含1.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E100.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含1.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E101.根据实施方案E66至E72中任一实施方案的局部制剂，其包含2.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E102.局部制剂，其包含0.0025％至2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐、2％至9％的己二醇、足量(qs)白矿脂、4％至9％的甘油三酯、及3％至7％的石蜡。
E103.根据E102的局部制剂，其包含3％至7％的己二醇。
E104.根据E103的局部制剂，其包含4％至6％的己二醇。
E105.根据E104的局部制剂，其包含4.5％至5.5％的己二醇。
E106.根据E105的局部制剂，其包含5％的己二醇。
E107.根据E102的局部制剂，其包含2％至5％的己二醇。
E108.根据E102至E107中任一项的局部制剂，其包含5％的己二醇、5至8％的甘油三酯及5％的石蜡。
E109.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至1.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E110.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E111.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.4％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E112.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.3％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E113.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E114.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.1％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E115.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.05％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E116.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E117.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.01％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E118.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.02％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E119.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.03％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E120.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.04％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E121.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.05％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E122.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.06％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E123.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.07％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E124.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.08％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E125.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.09％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E126.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.1％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E127.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E128.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.3％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E129.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.4％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E130.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E131.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.6％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E132.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.7％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E133.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.8％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E134.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含0.9％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E135.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含1.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E136.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含1.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E137.根据实施方案E102至E108中任一实施方案的局部制剂，其包含2.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E138.局部制剂，其包含0.0025％至2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐、2％至9％的己二醇、足量(qs)白矿脂、4％至9％的甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯、及3％至7％的石蜡。
E139.根据E138的局部制剂，其包含3％至7％的己二醇。
E140.根据E139的局部制剂，其包含4％至6％的己二醇。
E141.根据E140的局部制剂，其包含4.5％至5.5％的己二醇。
E142.根据E141的局部制剂，其包含5％的己二醇。
E143.根据E138的局部制剂，其包含2％至5％的己二醇。
E144.根据E138至E143中任一项的局部制剂，其包含5％的己二醇、5至8％的甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯、及5％的石蜡。
E145.根据E138至E144中任一项的局部制剂，其中所述甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯包含12至18％(w/w)的单山萮酸甘油酯、45至54％(w/w)的二山萮酸甘油酯及28至32％的三山萮酸甘油酯。
E146.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至1.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E147.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E148.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.4％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E149.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.3％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E150.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E151.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.1％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E152.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％至0.05％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E153.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.005％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E154.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.01％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E155.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.02％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E156.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.03％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E157.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.04％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E158.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.05％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E159.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.06％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E160.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.07％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E161.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.08％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E162.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.09％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E163.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.1％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E164.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E165.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.3％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E166.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.4％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E167.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E168.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.6％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E169.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.7％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E170.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.8％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E171.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含0.9％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E172.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含1.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E173.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含1.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
E174.根据实施方案E138至E145中任一实施方案的局部制剂，其包含2.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
定义
如本文所用，术语“PF-07038124或“活性物质”或“活性药剂”或“API”或“药物产品”意指以下结构的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇：
Figure BDA0004082469580000201
且包括其药学上可接受的盐及结晶或无定形形式，包括其水合物、溶剂合物、共晶体、盐及组合。某些形式可遵循WO2020/070651中公开的实验程序来制备，该申请以其全文通过援引加入本文。
如本文所用，术语“PF-07086920”、“降解物二醇”或“M1”意指以下结构的2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-1,3-二醇：
Figure BDA0004082469580000202
其是在所述I期制剂中发现的主要降解物且也是形成于人类血液中且潜在地形成于其他组织中的主要代谢产物。
如本文所用，术语“高剪切底部安装式分散-均质器单元”或“分散-均质器”或“DISHO”为均质化活性物质相及蜡相以提供本发明的局部制剂的设备。DISHO亦确保局部制剂的再循环且可将局部制剂从均质化槽泵送至储料槽。
如本文所用，术语“制剂L”意指以270千克规模(总重量)制备的三种制剂，该三种制剂包含公开于本文表5中的PF-07038124、HG、白矿脂、甘油单酯及甘油二酯、及石蜡。优选的制剂L包含0.01％的PF-07038124、5％的HG、82.99％的白矿脂、7％的甘油单酯及甘油二酯、5％的石蜡及0％的丁羟甲苯。可从制剂L制备用于治疗需要此类治疗的个体的炎性病症的局部软膏。异位性皮炎及银屑病是用从制剂L制备的局部软膏治疗的优选炎性病症。
如本文所用，术语“均质化(homogenization)”或“使均质化(homogenizes)”意指将蜡相及活性物质相机械混合以促进不混溶乳液相的均匀分散且提供本发明的局部制剂的过程。
如本文所用，术语“凸轮泵(lobe pump)”为外部低剪切泵，其用于将呈软膏的局部制剂在槽之间转移，诸如从均质化槽至夹套储料槽及从夹套储料槽至填充料斗。
如本文所用，术语“甘油单酯及甘油二酯”意指来自食用油的脂肪酸的甘油单酯及甘油二酯与少量的甘油三酯的混合物。其含有不少于40.0％的甘油单酯。甘油单酯含量不低于标志所示值的90.0％且不超过其110.0％。其可含有适宜的稳定剂。美国药典USP43-NF38，第5890页。本发明的制剂使用由Gettefosse提供的GeleolTM。GeleolTM具有特定脂肪酸限定，使得硬脂酸(C18)为40.0至60.0％；且棕榈酸(C16)及硬脂酸的总和为>＝90.0％。脂肪酸使本发明的制剂中的甘油单酯及甘油二酯的官能度稳定。
如本文所用，术语“甘油三酯”意指存在少量甘油的单酯及二酯的甘油的三酯。可用于本发明某些制剂中的代表性甘油三酯包括三月桂酸甘油酯(trilaurin)(TG120120120)、三棕榈酸甘油酯(tripalmitin)(TG160160160)、三硬脂酸甘油酯(tristearin)(TG180180180)、三油酸甘油酯(triolein)(TG181181181)及三亚油酸甘油酯(trilinolein)(TG182182182)。
如本文所用，术语“甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯”意指来自食用油的脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯的混合物。由Gettefosse提供的
Figure BDA0004082469580000211
888ATO为一种代表性甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯，且为山萮酸(C22)的单酯、二酯及三酯的混合物，其中以二酯部分为主。更具体地，
Figure BDA0004082469580000212
包含单山萮酸甘油酯(12至18％w/w)、二山萮酸甘油酯(45至54％w/w)及三山萮酸甘油酯(28至32％w/w)的混合物。
如本文所用，术语“过夜”意指至多36小时。
如本文所用，术语“ppm”意指百万分率。
术语“足量”意指足以使总计＝100％的量。
如本文所用，术语“再循环”意指局部制剂在均质化槽中通过由泵辅助的再循环回路的自下而上(bottom-to-top)运动。DISHO只要其以特定最小rpm运行即可达成局部制剂的再循环。DISHO为均质化容器的整合部分且其用于均质化及泵送局部制剂。
如本文所用，术语“静态”意指允许制剂静止不动或不混合、不搅拌、不搅动或不均质化。
在本文中可互换使用的术语“个体(subject)”或“患者”或“个体(individual)”是指可应用本发明的方法的人类或动物。在某些优选的实施方案中，个体为哺乳动物或人类，更优选为人类。
如本文所用，术语“w/w”意指重量/重量比(weight for weight或weight byweight)。
术语“基本上不含丁羟甲苯”或“基本上不含BHT”意指不是为了改进制剂的性质(例如化学稳定性)而故意添加丁羟甲苯，且若存在的话，则丁羟甲苯不超过痕量且优选小于25ppm。
使用300升弗莱玛科鲁马刮面混合器(Fryma Koruma scrape surface mixer)以180kg规模制备所述I期制剂(表1)。随后将所制备的制剂转移至储料槽中且在填充至管中之前先保留一天。藉由使用底部安装式高剪切分散-均质器单元(DISHO)(其为弗莱玛科鲁马容器(Fryma Koruma vessel)的一部分)来辅助转移过程。在管填充当天，在储料槽底部附近观测到约100mL液体汇集(图6)。收集、分析且测定该液体的样品，其主要含有己二醇，这表示己二醇从制剂分离。在制备期间对液体汇集或相分离的这种观测暗示所述1期制剂(表1)在其进行加工同时保持对液体汇集或相分离的抗性的能力上缺乏稳健性。
表1
I期制剂
Figure BDA0004082469580000221
*白矿脂系足量(qs)添加。
将I期制剂中己二醇(HG)的量减少至5％及2％(用白矿脂代替)作为制备问题的可能补救措施(remedy)，预料不到地增加降解物二醇PF-07086920的含量(表2)，这表明减少HG降低了抗氧化剂丁羟甲苯(BHT)的效力。该发现惊人且与预期相反，因为抗氧化剂BHT及PF-07038124的量及其比率在5％ HG及2％ HG的制剂中未改变且因此预期5％ HG及2％ HG的制剂中降解物二醇(PF-07086920)的含量与9％HG的制剂相似。
表2
降低所述I期制剂中的HG后的PF-07086920降解物含量
I期组分 PF-07086920含量
0.01％API、9％HG、0.1％BHT 0.25％
0.01％API、5％HG、0.1％BHT 0.62％
0.01％API、2％HG、0.1％BHT 0.46％
0.03％API、9％HG、0.1％BHT 0.24％
0.03％API、5％HG、0.1％BHT 0.44％
0.03％API、2％HG、0.1％BHT 0.34％
更惊人地发现，与含有0.1％的BHT的类似制剂相比，在两种制剂，即0.01％的API、5％的HG、0％的BHT以及0.01％的API、2％的HG、0％的BHT中，从I期制剂消除BHT会降低降解物二醇(PF-07086920)的含量(表3)。显示于表3中的结果是惊人的，因为降解物二醇是由于氧化脱硼转化产生的，预期抗氧化剂(诸如BHT)会抑制该转化。在制剂中添加抗氧化剂是一种充分实践的(well-practiced)方法，用来抵消或减轻化合物的氧化降解的效应。将BHT添加至所述I期制剂的具体目的是减少/消除氧化降解。从所述I期制剂移除BHT减少了PF-07038124的氧化降解这一发现与制剂领域中的已知实践相反。
表3
移除所述I期制剂中的BHT后的PF-07086920含量
I期组分 PF-07086920含量
0.01％API、9％HG、0％BHT* 0.30％
0.01％API、5％HG、0％BHT* 0.37％
0.01％API、2％HG、0％BHT* 0.35％
*从供货商获得的白矿脂中的痕量BHT由申请人测定为约20ppm
在表2及3中发现的预料不到的结果需要进一步评估以确定具有降低的HG与移除BHT的组合的制剂是否会改进与所述I期制剂相关的物理及化学问题。针对包含9％、5％及2％的HG、含有及不含BHT的制剂生成比较数据，且在某些温度及时间段测量降解物二醇的量，如图1至4中所述。该数据显示，从含有9％及2％的HG的制剂移除BHT(分别参见图1及3)在减少降解物二醇PF-07086920的生成上具有一些益处。预料不到地，具有5％的HG及0％的BHT的制剂在减少降解物二醇PF-07086920上最有效，如图2中所示。基于具有5％的HG及0％的BHT的制剂的改进的化学稳定性，建议显示于表4中的新制剂用于II期临床研究。
表4
建议的II期制剂
Figure BDA0004082469580000241
制备
所建议的II期制剂(表5)(命名为制剂L)使用与用于制备所述I期制剂的设备相同的设备以270kg规模来制备。在制剂L以静态方式(不混合、不搅拌)在29℃至35℃下在槽中保持过夜后，在夹套储料槽底部附近未观测到液体汇集。藉由使用底部安装式高剪切分散-均质器单元(DISHO)或使用外部低剪切凸轮泵来辅助从均质化槽至夹套储料槽的转移过程。因此，发现制剂L在其进行加工同时保持对液体汇集或相分离的抗性的能力上更加稳健，无论是使用高剪切DISHO还是低剪切凸轮泵来清空均质化槽。
更具体地，预先称重PF-07038124且溶解于己二醇中，目测验证，在适宜大小的容器中混合约2至3.5小时以提供活性物质相。将白矿脂加入单独容器且在混合下加热至70℃至80℃接着加入石蜡及甘油单酯及甘油二酯直至所有赋形剂熔化/溶解，如藉由目测验证所确定的，以提供蜡相。将蜡相转移至均质化槽且在再循环下加热至70℃至80℃至少10分钟。在混合及再循环下将均质化槽冷却至40℃至46℃。然后将活性物质相加入均质化槽且用DISHO以1600rpm将蜡相及活性物质相均质化至少60分钟以提供制剂L。根据需要调整DISHO的rpm以将温度保持在40℃至46℃。在均质化之后，将槽冷却至29℃至35℃且将DISHO的rpm降低至1000。将DISHO的rpm调整以将温度保持在29℃至35℃且确保速度保持在最低速度以上以允许适宜再循环。在29℃至35℃下将制剂L转移至夹套储料槽且允许在储料槽中静置过夜，无需进一步混合或搅拌。然后将夹套储料槽经由软管连接至设定在29℃至35℃的填充料斗且将制剂L泵送至管中并密封管然后通过自动重量检查器以提供制剂L于可分配管中。
表5
所制备的制剂：安慰剂及制剂L
Figure BDA0004082469580000251
制剂L显示增强的化学及物理稳定性，其解决了液体汇集问题；消除了相分离；使得能够利用更多泵选项清空均质化槽；且降低降解物二醇(PF-07086920)含量。
代谢产物
在活体外使用小鼠、大鼠、狗、猴及人类肝细胞进行非放射性标记的PF-07038124的代谢的评估。在所有物种的肝细胞中均观测到PF-07038124的中度至广泛代谢。代谢的主要途径为产生二醇(PF-07086920)的氧杂硼杂环戊烷(oxaborole)环水解/氧化、吡啶氮的葡萄糖醛酸化、苯氧基丙基部分的丙基基团上的羟基化、及甲氧基基团的去甲基化(如下所示)。在小鼠、大鼠、狗及猴肝细胞中检测到的所有代谢产物也在人类肝细胞中观测到。这些体外评估显示，当暴露于各种哺乳动物肝细胞时硼酸(boronic acid)部分是化学上不稳定的。
Figure BDA0004082469580000252
Figure BDA0004082469580000261
人类中主要代谢途径之一是形成氧杂硼杂环戊烷环开环分子PF-07086920。发现PF-07038124是化学上不稳定的，因为人类及大鼠血液中氧杂硼杂环戊烷环氧化以产生二醇降解物/代谢产物(PF-07086920)。在人类及大鼠血液中以1μM培养1小时后，在人类及大鼠血液二者中PF-07038124的浓度下降而PF-07086920的浓度增加，如藉由液相层析-串联质谱法所测定的。除了作为代谢产物以外，PF-07086920亦被确定为包含PF-07038124的制剂中的降解物。

Claims (13)

1.局部制剂，其包含0.0025％至2％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐、2％至9％的己二醇、足量(qs)白矿脂、5％至9％的甘油单酯及甘油二酯和3％至7％的石蜡，其中所述局部制剂基本上不含丁羟甲苯且其中所述局部制剂在5℃至40℃下0至6个月时具有3.0％w/w或更少的降解物二醇。
2.根据权利要求1的局部制剂，其包含5％的己二醇、7％的甘油单酯及甘油二酯、及5％的石蜡。
3.根据权利要求1或2的局部制剂，其包含0.005％至1.0％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2的局部制剂，其包含0.005％至0.5％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求2的局部制剂，其包含0.01％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐。
6.局部制剂，其包含0.01％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐、5％的己二醇、足量白矿脂、7％的甘油单酯及甘油二酯、及5％的石蜡，其中所述局部制剂基本上不含丁羟甲苯且其中所述局部制剂在5℃至40℃下0至6个月时具有1.0％w/w或更少的降解物二醇。
7.局部制剂，其包含0.01％的(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊烷-2-醇或其药学上可接受的盐、5％的己二醇、足量白矿脂、7％的甘油单酯及甘油二酯、及5％的石蜡，其中所述局部制剂基本上不含丁羟甲苯且其中所述局部制剂在5℃至25℃下0至12个月时具有1.0％w/w或更少的降解物二醇。
8.用于治疗个体的选自银屑病、斑块状银屑病、脓疱型银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、点状银屑病、银屑病关节炎、红皮病型银屑病及反转型银屑病的疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗的所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1的局部制剂。
9.根据权利要求8的方法，其中所述疾病或病症为银屑病。
10.根据权利要求8的方法，其中所述疾病或病症为斑块状银屑病。
11.用于治疗个体的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自：湿疹、异位性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、瘀滞性皮炎、汗疱湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎(nummalar dermatitis)、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肤肌炎、扁平苔藓、硬化性苔藓(lichen sclerosis)、斑秃、白癜风、酒渣鼻、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理性荨麻疹、伏格特-小柳-原田病(vogt-koyanagi-haradadisease)、萨顿痣、炎症后色素减退、老年性白斑病、化学/药物诱发型白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、掌跖脓疱病、类天疱疮、斯威特综合征(sweet's syndrome)及化脓性汗腺炎，
所述方法包括向需要此类治疗的所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1的局部制剂。
12.根据权利要求11的方法，其中所述疾病或病症为异位性皮炎。
13.根据权利要求11的方法，其中所述疾病或病症为湿疹。
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