TW202216167A - １（ｒ）－４－（５－（４－甲氧基－３－丙氧基苯基）吡啶－３－基－１，２－氧雜硼雜環戊烷－２－醇）之穩定局部調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於發現包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇(PF-07038124)之化學穩定及物理穩定局部調配物，其用於治療發炎病症，及關於製備該等局部調配物之方法。

Description

1(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇)之穩定局部調配物
本發明係關於發現包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇(PF-07038124)的化學穩定及物理穩定局部調配物，其用於治療發炎病症，及關於製備該等局部調配物之方法。
(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇係一種選擇性且強效之磷酸二酯酶-4 (PDE4)抑制劑，正在研究其用於治療發炎病症，包括異位性皮膚炎(AD)及牛皮癬。磷酸二酯酶(PDE)代表一酵素家族，其催化各種環核苷單磷酸(包括環腺苷單磷酸(cAMP)及環鳥苷單磷酸(cGMP))的水解。PDE調節細胞內環核苷酸之含量且藉由水解此類環單核苷酸從而導致其信使作用終止來維持環核苷酸穩態。PDE酵素可根據其朝向cAMP及/或cGMP的水解之特異性、其對鈣及鈣調蛋白(calmodulin)調節之敏感性及其受各種化合物之選擇性抑制而分組為幾個家族。PDE4酵素子家族由四個基因組成，該等基因產生PDE4酵素的4種同功異型物，稱為PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D [Wang等人，Biochem. Biophys. Res. Comm.，234，320 (1997)]。此外，已識別各PDE4同功異型物的各種剪接變異體。PDE4同工酶藉由催化cAMP之水解成腺苷5'-單磷酸(AMP)來特異性地滅活cAMP。cAMP活性的調節在許多生物過程(包括發炎)中均重要。
AD係發炎性皮膚病，其通常於早期兒童期間表現但可在青春期或成年期出現且伴隨著慢性或復發/緩解之疾病進展。AD患者展現皮膚瘙癢且顯示對皮膚繼發性細菌、病毒及真菌感染的易感性。患有AD的患者亦可展示受損障壁功能，其導致角質細胞及其他免疫細胞的活化。許多發炎細胞激素參與AD之特徵性症狀，包括但不限於IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、IL‑13、IL-17、IL-18、IL-22、IL-23、IL-31、IL-33、IL-36及TNF-α。發炎細胞激素促進各種化學引誘劑或趨化介素的產生，該等化學引誘劑或趨化介素支持將白血球募集至疾病部位。造成AD患者發炎的趨化介素包括但不限於CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL26及CCL27。
用於治療AD的治療選項有限。消炎類固醇的局部使用已用於AD治療，特別是在急性疾病發作之情況下。類固醇抑制發炎細胞以及角質細胞及纖維母細胞的活化及增殖。然而，類固醇可引起不良局部副作用，其包括但不限於皮膚萎縮、毛細血管擴張(毛細血管異常擴張)、表皮障壁紊亂、皮紋(striae)、玫瑰斑(rosacea)、粉刺、多毛症、色素減退、傷口癒合延遲及皮膚彈性改變。潤膚劑(包括礦脂及成藥(over-the-counter)保濕劑)已用於減少局部類固醇的使用。甲二羥戊酸(Mevalonic acid)及菸鹼醯胺的局部施用已用於透過產生膽固醇及神經醯胺來改良表皮障壁滲透性。局部鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑(TCI)(諸如他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))已用於治療AD。環孢黴素A (CyA)已用作免疫抑制劑來抑制鈣調神經磷酸酶磷酸酶，由此導致IL-2之含量的降低及T細胞增殖的抑制。全身性治療包括人類化單株抗體，諸如分別靶向血清IgE、LFA-1、TNF-α及IL-4r之奧馬珠單抗(Omalizumab)、依法利株單抗(Efalizumab)及依那西普(Etanercept)及度匹魯單抗(Dupilumab) [Rahman，Inf. & All. 2011，10，486]。另外濕疹、皮膚及疾病病狀包括手部皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎、神經皮膚炎、口周皮膚炎、鬱血性皮膚炎、多汗性濕疹、乾燥性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎(nummalar dermatitis)、脂溢性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、尿布皮膚炎、皮膚肌炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚(lichen sclerosis)、斑禿、白斑病、玫瑰斑、水疱性表皮鬆解症、毛角化病、白糠疹、天皰瘡、外陰陰道炎、痤瘡、慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性蕁麻疹、慢性身體性蕁麻疹、伏格特-小柳-原田病(vogt-koyanagi-harada disease)、薩頓痣(sutton nevus/nevi)、發炎後色素減退、老年性白斑病、化學/藥物誘發型白斑病、皮膚紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、掌蹠膿皰病、類天皰瘡、甜食症候群(sweet's syndrome)及化膿性汗腺炎[Eyerich及Eyerich，J. Eur. Ac. Derm. Ven.，32，692 (2018)]。
牛皮癬係一種免疫介導之慢性皮膚病，其以幾種不同形式存在，包括斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、指甲銀屑病、屈側牛皮癬(flexural psoriasis)、點狀牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅皮症型牛皮癬及反轉型牛皮癬。斑塊狀牛皮癬(尋常型牛皮癬)係牛皮癬的最常見形式且通常以由片狀白色堆積物覆蓋的凸起紅色皮膚斑塊出現。膿皰型牛皮癬以充滿非感染性膿液(膿皰)的凸起腫塊出現。膿皰下方及周圍的皮膚呈紅色且柔軟。膿皰型牛皮癬可局部化，通常於手部及腳部，或全身化，其中廣泛斑塊出現於身體的任何部位上。指甲銀屑病會導致手指及腳趾指甲的外觀發生各種變化。此等變化包括指甲板下變色、指甲凹陷、貫穿指甲的線條、指甲下皮膚增厚、及指甲的鬆動(甲剝離)及屑粒化。屈側牛皮癬(反轉型牛皮癬)呈光滑發炎皮膚斑塊出現。其發生在皮膚皺褶處，特別是在生殖器周圍(大腿與腹股溝之間)、腋窩、超重胃下方(血管翳(pannus))及乳房下方(乳房下皺襞(inframammary fold))。其會因摩擦及汗水而加重且容易受到真菌感染。點狀牛皮癬之特徵係許多小橢圓形斑點。此等牛皮癬斑點出現於身體之較大區域，諸如軀幹、四肢及頭皮上。牛皮癬性關節炎涉及關節及結締組織發炎。牛皮癬性關節炎可影響任何關節但最常見於手指及腳趾關節。牛皮癬性關節炎可導致手指及腳趾腫脹，稱為指趾炎。牛皮癬性關節炎亦可影響臀部、膝蓋及脊柱(脊椎炎)。紅皮症型牛皮癬涉及大部分體表皮膚的廣泛發炎及剝落。其可伴隨著嚴重瘙癢、腫脹及疼痛。其通常係不穩定斑塊狀牛皮癬惡化的結果，特別是在突然撤回全身治療後。可用於治療牛皮癬的當前療法包括局部治療、光線療法(phototherapy)及全身施用。該等治療要麼在美容上不理想，不便於長期使用，要麼效果有限。
在最近完成的I期研究中發現包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇之調配物係化學及物理上不穩定的。因此，需要發現包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇之局部調配物，其具有改良之化學及物理穩定性用於治療發炎病症，諸如AD及牛皮癬。
本發明提供一種局部調配物，其包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽、己二醇、白礦脂、單甘油酯及二甘油酯、及石蠟，其中該等局部調配物基本上不含丁基化羥基甲苯(BHT)且其中該等局部調配物具有改良之化學及物理穩定性。
本發明提供一種治療受試者之發炎病症之方法，該方法包括向需要此種治療的受試者局部投與治療有效量之包含(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇之局部調配物，其中該局部調配物係從本發明調配物製備。
本發明提供製備本發明局部調配物之方法。
根據本發明之第一態樣，提供一種局部調配物，其包含0.0025%至2%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽、2%至9%己二醇、適量(qs)白礦脂、5%至9%單甘油酯及二甘油酯、及3%至7%石蠟，其中該局部調配物基本上不含丁基化羥基甲苯且其中該局部調配物在5℃至40℃下0至6個月時具有3.0% w/w或更少之二醇降解物。
下文描述本發明之該第一態樣之多個實施例(E)，其中為方便起見，E1與其相同。
E1. 一種剛如上所述的根據本發明之第一態樣之局部調配物。
E2. 根據實施例E1之局部調配物，其包含5%己二醇、7%單甘油酯及二甘油酯、及5%石蠟。
E3. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至1.0%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E4. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.5%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E5. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.4%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E6. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.3%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E7. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.2%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E8. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.1%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E9. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.05%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E10. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.005% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E11. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.01% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E12. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.02% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E13. 根據實施例E1至E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.03% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E14. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.04% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E15. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.05% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E16. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.06% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E17. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.07% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E18. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.08% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E19. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.09% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E20. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.1% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E21. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.2% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E22. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.3% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E23. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.4% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E24. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.5% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E25. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.6% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E26. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.7% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E27. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.8% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E28. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含0.9% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E29. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含1.0% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E30. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含1.5% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E31. 根據實施例E1或E2中任一實施例之局部調配物，其包含2.0% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E32. 根據實施例E1至E31中任一實施例之局部調配物，其中該局部調配物在5℃至40℃下0至6個月時具有2.0% w/w或更少之二醇降解物。
E33. 根據實施例E1至E31中任一實施例之局部調配物，其中該局部調配物在5℃至40℃下0至6個月時具有1.0% w/w或更少之二醇降解物。
E34. 根據實施例E1至E31中任一實施例之局部調配物，其中該局部調配物在5℃下6個月時具有1.0% w/w或更少之二醇降解物。
E35. 根據實施例E1至E31中任一實施例之局部調配物，其中該局部調配物在25℃下6個月時具有1.0% w/w或更少之二醇降解物。
E36. 根據實施例E1至E31中任一實施例之局部調配物，其中該局部調配物在40℃下6個月時具有1.0% w/w或更少之二醇降解物。
E37. 根據實施例E1至E31中任一實施例之局部調配物，其中該局部調配物在5℃至25℃下0至12個月時具有1.0% w/w或更少之二醇降解物。
E38. 根據實施例E1至E31中任一實施例之局部調配物，其中該局部調配物在5℃下12個月時具有1.0% w/w或更少之二醇降解物。
E39. 根據實施例E1至E31中任一實施例之局部調配物，其中該局部調配物在25℃下12個月時具有1.0% w/w或更少之二醇降解物。
E40. 一種用於治療受試者之選自由牛皮癬、斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、指甲銀屑病、屈側牛皮癬、點狀牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅皮症型牛皮癬及反轉型牛皮癬組成之群之疾病或病狀之方法，該方法包括向需要此種治療的受試者投與治療有效量之根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物。
E41. 根據實施例E40之方法，其中該疾病或病狀係斑塊狀牛皮癬。
E42. 根據實施例E40之方法，其中該疾病或病狀係牛皮癬。
E43. 根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物，其用於治療牛皮癬、斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、指甲銀屑病、屈側牛皮癬、點狀牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅皮症型牛皮癬或反轉型牛皮癬。
E44. 根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物，其用於治療斑塊狀牛皮癬。
E45. 根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物，其用於治療牛皮癬。
E46. 一種根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物之用途，其用於製造用於治療牛皮癬、斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、指甲銀屑病、屈側牛皮癬、點狀牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅皮症型牛皮癬或反轉型牛皮癬之藥物。
E47. 一種根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物於製造用於治療斑塊狀牛皮癬之藥物之用途。
E48. 一種根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物於製造用於治療牛皮癬之藥物之用途。
E49. 一種用於治療受試者之選自由以下組成之群之疾病或病狀之方法：濕疹、異位性皮膚炎、手部皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎、神經皮膚炎、口周皮膚炎、鬱血性皮膚炎、多汗性濕疹、乾燥性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎、脂溢性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、尿布皮膚炎、皮膚肌炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、斑禿、白斑病、玫瑰斑、水疱性表皮鬆解症、毛角化病、白糠疹、天皰瘡、外陰陰道炎、痤瘡、慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性蕁麻疹、慢性身體性蕁麻疹、伏格特-小柳-原田病、薩頓痣、發炎後色素減退、老年性白斑病、化學/藥物誘發型白斑病、皮膚紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、掌蹠膿皰病、類天皰瘡、甜食症候群及化膿性汗腺炎，該方法包括向需要此種治療的受試者投與治療有效量之根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物。
E50. 根據實施例E49之方法，其中該疾病或病狀係異位性皮膚炎。
E51. 根據實施例E49之方法，其中該疾病或病狀係濕疹。
E52. 根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物，其用於治療濕疹、異位性皮膚炎、手部皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎、神經皮膚炎、口周皮膚炎、鬱血性皮膚炎、多汗性濕疹、乾燥性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎、脂溢性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、尿布皮膚炎、皮膚肌炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、斑禿、白斑病、玫瑰斑、水疱性表皮鬆解症、毛角化病、白糠疹、天皰瘡、外陰陰道炎、痤瘡、慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性蕁麻疹、慢性身體性蕁麻疹、伏格特-小柳-原田病、薩頓痣、發炎後色素減退、老年性白斑病、化學/藥物誘發型白斑病、皮膚紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、掌蹠膿皰病、類天皰瘡、甜食症候群及化膿性汗腺炎。
E53. 根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物，其用於治療異位性皮膚炎。
E54. 根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物，其用於治療濕疹。
E55. 一種根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物之用途，其用於製造用於治療以下之藥物：濕疹、異位性皮膚炎、手部皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎、神經皮膚炎、口周皮膚炎、鬱血性皮膚炎、多汗性濕疹、乾燥性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎、脂溢性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、尿布皮膚炎、皮膚肌炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、斑禿、白斑病、玫瑰斑、水疱性表皮鬆解症、毛角化病、白糠疹、天皰瘡、外陰陰道炎、痤瘡、慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性蕁麻疹、慢性身體性蕁麻疹、伏格特-小柳-原田病、薩頓痣、發炎後色素減退、老年性白斑病、化學/藥物誘發型白斑病、皮膚紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、掌蹠膿皰病、類天皰瘡、甜食症候群及化膿性汗腺炎。
E56. 一種根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物於製造用於治療異位性皮膚炎之藥物之用途。
E57. 一種根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物於製造用於治療濕疹之藥物之用途。
E58. 一種製備根據實施例E1至E39中任一實施例之局部調配物之方法，該方法包括： 1. 將(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽及己二醇在容器中混合以提供活性物質相； 2. 將白礦脂、單甘油酯及二甘油酯、及石蠟在夾套容器中混合以提供蠟相； 3. 將該蠟相轉移至均質化槽中； 4. 將該活性物質相轉移至該均質化槽中； 5. 用底部安裝式高剪切分散-均質器單元(DISHO)將該蠟相及該活性物質相在該均質化槽中均質化；及 6. 將該局部調配物轉移至夾套儲料容器中，其中該局部調配物係在29℃至35℃下保持靜態過夜且其中藉由非增強式目測檢查確定該局部調配物無匯集或相分離。
E59. 根據實施例E58之方法，其中步驟2的夾套容器在混合下加熱至70℃至80℃，直至蠟相溶解。
E60. 根據實施例E58及E59之方法，其中步驟3的均質化槽在再循環下加熱至70℃至80℃至少10分鐘，然後在混合及再循環下冷卻至40℃至46℃。
E61. 根據實施例E58至E60之方法，其中步驟5的均質化槽保持在40℃至46℃且利用該DISHO以1600 rpm將該蠟相及該活性物質相均質化至少60分鐘。
E62.  根據實施例E61之方法，其中調整該DISHO rpm，以使溫度保持在40℃至46℃。
E63. 根據實施例E61及E62之方法，其中在該蠟相及該活性物質相均質化後，將步驟5的均質化槽冷卻至29℃至35℃且將該DISHO rpm降低至1000 rpm。
E64. 根據實施例E63之方法，其中調整DISHO rpm，以將再循環保持在最低限度。
E65. 根據實施例E58至E64之方法，其中在將該局部調配物從均質化槽轉移至夾套儲料槽期間，該步驟6的夾套儲料槽保持在29℃至35℃。
E66. 一種局部調配物，其包含0.0025%至2%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽、2%至9%己二醇、適量(qs)白礦脂、5%至9%單甘油酯及二甘油酯、及3%至7%石蠟。
E67. 如E66之局部調配物，其包含3%至7%己二醇。
E68. 如E67之局部調配物，其包含4%至6%己二醇。
E69. 如E68之局部調配物，其包含4.5%至5.5%己二醇。
E70. 如E69之局部調配物，其包含5%己二醇。
E71. 如E66之局部調配物，其包含2%至5%己二醇。
E72. 如E66至E71中任一項之局部調配物，其包含5%己二醇、7%單甘油酯及二甘油酯、及5%石蠟。
E73. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至1.0%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E74. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.5%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E75. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.4%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E76. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.3%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E77. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.2%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E78. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.1%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E79. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.05%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E80. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.005% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E81. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.01% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E82. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.02% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E83. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.03% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E84. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.04% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E85. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.05% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E86. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.06% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E87. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.07% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E88. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.08% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E89. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.09% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E90. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.1% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E91. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.2% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E92. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.3% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E93. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.4% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E94. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.5% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E95. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.6% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E96. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.7% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E97. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.8% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E98. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含0.9% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E99. 根據實施例E66至E2中任一實施例之局部調配物，其包含1.0% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E100. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含1.5% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E101. 根據實施例E66至E72中任一實施例之局部調配物，其包含2.0% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E102. 一種局部調配物，其包含0.0025%至2%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽、2%至9%己二醇、適量(qs)白礦脂、4%至9%三甘油酯、及3%至7%石蠟。
E103. 如E102之局部調配物，其包含3%至7%己二醇。
E104. 如E103之局部調配物，其包含4%至6%己二醇。
E105. 如E104之局部調配物，其包含4.5%至5.5%己二醇。
E106. 如E105之局部調配物，其包含5%己二醇。
E107. 如E102之局部調配物，其包含2%至5%己二醇。
E108. 如E102至E107中任一項之局部調配物，其包含5%己二醇、5至8%三甘油酯及5%石蠟。
E109. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至1.0%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E110. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.5%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E111. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.4%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E112. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.3%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E113. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.2%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E114. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.1%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E115. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.05%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E116. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.005% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E117. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.01% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E118. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.02% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E119. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.03% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E120. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.04% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E121. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.05% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E122. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.06% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E123. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.07% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E124. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.08% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E125. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.09% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E126. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.1% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E127. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.2% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E128. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.3% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E129. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.4% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E130. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.5% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E131. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.6% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E132. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.7% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E133. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.8% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E134. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含0.9% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E135. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含1.0% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E136. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含1.5% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E137. 根據實施例E102至E108中任一實施例之局部調配物，其包含2.0% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E138. 一種局部調配物，其包含0.0025%至2%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽、2%至9%己二醇、適量(qs)白礦脂、4%至9%單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯、及3%至7%石蠟。
E139. 如E138之局部調配物，其包含3%至7%己二醇。
E140. 如E139之局部調配物，其包含4%至6%己二醇。
E141. 如E140之局部調配物，其包含4.5%至5.5%己二醇。
E142. 如E141之局部調配物，其包含5%己二醇。
E143. 如E138之局部調配物，其包含2%至5%己二醇。
E144. 如E138至E143中任一項之局部調配物，其包含5%己二醇、5至8%單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯、及5%石蠟。
E145. 如E138至E144中任一項之局部調配物，其中該單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯包含12至18% (w/w)之單山嵛酸甘油酯、45至54% (w/w)之二山嵛酸甘油酯及28至32%之三山嵛酸甘油酯。
E146. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至1.0%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E147. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.5%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E148. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.4%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E149. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.3%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E150. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.2%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E151. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.1%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E152. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.005%至0.05%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E153. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.005% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E154. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.01% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E155. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.02% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E156. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.03% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E157. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.04% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E158. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.05% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E159. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.06% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E160. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.07% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E161. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.08% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E162. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.09% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E163. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.1% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E164. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.2% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E165. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.3% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E166. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.4% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E167. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.5% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E168. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.6% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E169. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.7% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E170. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.8% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E171. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含0.9% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E172. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含1.0% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E173. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含1.5% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
E174. 根據實施例E138至E145中任一實施例之局部調配物，其包含2.0% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。 定義
術語「PF-07038124」或「活性物質」或「活性醫藥劑或」或「API」或「藥物產品」如本文所用意指以下結構之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇：
Figure 02_image003
且包含其醫藥上可接受之鹽及結晶或非晶形式，包括其水合物、溶劑合物、共晶體、鹽及組合。某些形式可遵循揭示於WO2020/070651中之實驗程序來製備，該案係以其全文引用之方式併入本文中。
術語「PF-07086920」、「二醇降解物」或「M1」如本文所用意指以下結構之2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-1,3-二醇：
Figure 02_image005
其係在I期調配物中發現的主要降解物且亦係形成於人類血液中且潛在地形成於其他組織中之主要代謝產物。
術語「高剪切底部安裝式分散-均質器單元」或「分散-均質器」或「DISHO」如本文所用係均質化活性物質相及蠟相以提供本發明之局部調配物的設備。DISHO亦確保局部調配物的再循環且可將局部調配物從均質化槽泵送至儲料槽。
術語「調配物L」如本文所用意指以270公斤規模(總重量)製備的三種調配物，該三種調配物包含揭示於本文表5中的PF-07038124、HG、白礦脂、單甘油酯及二甘油酯及石蠟。一種較佳調配物L包含0.01% PF-07038124、5% HG、82.99%白礦脂、7%單甘油酯及二甘油酯、5%石蠟及0%丁基化羥基甲苯。可從調配物L製備用於治療需要此種治療的受試者之發炎病症之局部軟膏。異位性皮膚炎及牛皮癬係用從調配物L製備的局部軟膏治療的較佳發炎病症。
術語「均質化(homogenization)」或「使均質化(homogenizes)」如本文所用意指將蠟相及活性物質相機械混合以促進不混溶乳液相的均勻分散且提供本發明之局部調配物的製程。
術語「凸輪泵(lobe pump)」如本文所用係外部低剪切泵，其用於將呈軟膏的局部調配物在槽之間轉移，諸如從均質化槽至夾套儲料槽及從夾套儲料槽至填充料斗。
術語「單甘油酯及二甘油酯」如本文所用意指來自食用油的脂肪酸之單甘油酯及二甘油酯與少量之三甘油酯之混合物。其含有至少40.0%之單甘油酯。單甘油酯含量不低於標記所示值的90.0%且不超過其110.0%。其可含有適宜穩定劑。美國藥典USP43-NF38，第5890頁。本發明之調配物使用由Gettefosse提供的Geleol™。Geleol™具有特定脂肪酸限定，使得硬脂酸(C18)為40.0至60.0%；且棕櫚酸(C16)及硬脂酸的總和為＞= 90.0%。脂肪酸使本發明之調配物中的單甘油酯及二甘油酯的官能度穩定。
術語「三甘油酯」如本文所用意指存在少量甘油之單酯及二酯的甘油之三酯。可用於本發明某些調配物中的代表性三甘油酯包括三月桂酸甘油酯(trilaurin) (TG12 012 012 0)、三棕櫚酸甘油酯(tripalmitin) (TG16 016 016 0)、三硬脂酸甘油酯(tristearin) (TG18 018 018 0)、三油酸甘油酯(triolein) (TG18 118 118 1)及三亞油酸甘油酯(trilinolein) (TG18 218 218 2)。
術語「單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯」如本文所用意指來自食用油的脂肪酸之單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯之混合物。由Gettefosse提供的Compritol ®888 ATO係一種代表性單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯且係山萮酸(C22)之單酯、二酯及三酯之混合物，其中以二酯部分為主。更具體地，Compritol®包含單山萮酸甘油酯(12至18% w/w)、二山萮酸甘油酯(45至54% w/w)及三山萮酸甘油酯(28至32% w/w)之混合物。
術語「過夜」如本文所用意指至多36小時。
術語「ppm」如本文所用意指百萬分率。
術語「適量」意指足以使總計 = 100%之量。
術語「再循環」如本文所用意指局部調配物在均質化槽中經由由泵輔助的再循環迴路的自下而上(bottom-to-top)運動。DISHO只要其以特定最小rpm運行即可達成局部調配物的再循環。DISHO係均質化容器的整合部分且其用於均質化及泵送局部調配物。
術語「靜態」如本文所用意指允許調配物靜止不動或不混合、不攪拌、不攪動或不均質化。
術語「受試者(subject)」或「患者」或「個體(individual)」如本文中可互換使用係指可應用本發明之方法的人類或動物。在某些較佳實施例中，受試者係哺乳動物或人類，更佳係人類。
術語「w/w」如本文所用意指重量/重量比(weight for weight或weight by weight)。
術語「基本上不含丁基化羥基甲苯」或「基本上不含BHT」意指不是為了改良調配物之性質(例如化學穩定性)而故意添加之丁基化羥基甲苯，且若存在的話，則不超過痕量且較佳小於25 ppm。
使用300公升弗萊瑪科魯馬刮面混合器(Fryma Koruma scrape surface mixer)以180 kg規模製造I期調配物(表1)。隨後將所製造的調配物轉移至儲料槽中且在填充至管中之前先保留一天。藉由使用底部安裝式高剪切分散-均質器單元(DISHO) (其為弗萊瑪科魯馬容器(Fryma Koruma vessel)之一部分)來輔助轉移製程。在管填充當天，在儲料槽底部附近觀測到約100 mL液體匯集(圖6)。收集、分析且確定該液體之樣品主要含有己二醇，這表示己二醇從調配物分離。在製造期間對液體匯集或相分離的此種觀測意指，1期調配物(表1)在其進行加工同時保持對液體匯集或相分離的抗性之能力上缺乏穩健性。 表1 1期調配物
組分 百分比 (%)
PF-07038124 0.01 0.03 0.06
己二醇 9 9 9
白礦脂* 78.89 78.87 78.84
單甘油酯及二甘油酯 7 7 7
石蠟 5 5 5
丁基化羥基甲苯 0.1 0.1 0.1
總計 100 100 100
* 白礦脂係適量(qs)添加。
將I期調配物中己二醇(HG)之量減少至5%及2% (用白礦脂代替)作為製造問題的可能補救措施(remedy)，意外增加二醇降解物PF-07086920之含量(表2)，這表明減少HG會降低抗氧化劑丁基化羥基甲苯(BHT)之效應。該發現驚人且與預期相反，因為抗氧化劑BHT及PF-07038124之量及其比率在5% HG及2% HG調配物中未改變且因此預期5% HG及2% HG調配物中二醇降解物(PF-07086920)之含量與9% HG調配物相似。 表2 降低I期調配物中的HG後的PF-07086920降解物含量
I期組分 PF-07086920含量
0.01% API、9%HG、0.1% BHT 0.25%
0.01% API、5%HG、0.1% BHT 0.62%
0.01% API、2%HG、0.1% BHT 0.46%
     
0.03% API、9%HG、0.1% BHT 0.24%
0.03% API、5%HG、0.1% BHT 0.44%
0.03% API、2%HG、0.1% BHT 0.34%
更驚人地發現，與含有0.1% BHT之類似調配物相比，在兩種調配物，0.01% API、5%HG、0% BHT及0.01% API、2%HG、0% BHT中，從I期調配物消除BHT會降低二醇降解物(PF-07086920)之含量(表3)。顯示於表3中之結果係驚人的，因為二醇降解物係由於氧化脫硼轉化產生的，預期抗氧化劑(諸如BHT)會抑制該轉化。在調配物中添加抗氧化劑係一種充分實踐的(well-practiced)方法來抵消或減輕化合物之氧化降解的效應。將BHT添加至I期調配物的具體目的係減少/消除氧化降解。從I期調配物移除BHT會減少PF-07038124的氧化降解的發現與調配物領域中的已知實務相反。 表3 移除I期調配物中的BHT後的PF-07086920含量
I期組分 PF-07086920含量
0.01% API、9%HG、0% BHT* 0.30%
0.01% API、5%HG、0% BHT* 0.37%
0.01% API、2%HG、0% BHT* 0.35%
*從供應商獲得的白礦脂中的痕量BHT由申請人測定為約20 ppm
在表2及3中發現的非預期結果需要進一步評估以確定具有降低之HG與移除BHT組合之調配物是否會改良與I期調配物相關之物理及化學問題。針對包含9%、5%及2% HG含及不含BHT之調配物生成比較數據且在某些溫度及時間段測量二醇降解物之量，如圖1至4中所述。該數據顯示，從含有9%及2% HG之調配物移除BHT (分別參見圖1及3)在減少二醇降解物PF-07086920的生成上具有一些益處。非預期地，具有5% HG及0% BHT之調配物在減少二醇降解物PF-07086920上最有效，如圖2中所示。基於具有5% HG及0% BHT之調配物之改良之化學穩定性，建議新調配物用於顯示於表4中之II期臨床研究。 表4 建議的II期調配物
組分 百分比 (%)
PF-07038124 0.005 0.01 0.02 0.03 0.06 0.1
己二醇 5 5 5 5 5 5
白礦脂 82.995 82.99 82.98 82.97 82.94 82.90
單甘油酯及二甘油酯 7 7 7 7 7 7
石蠟 5 5 5 5 5 5
總計 100 100 10 100 100 100
製造
所建議的II期調配物(表5) (命名為配方L)使用用於製備I期調配物的相同設備以270 kg規模來製造。在調配物L以靜態方式(不混合、不攪拌)在29℃至35℃下在槽中保持過夜後，在夾套儲料槽底部附近未觀測到液體匯集。藉由使用底部安裝式高剪切分散-均質器單元(DISHO)或使用外部低剪切凸輪泵來輔助從均質化槽至夾套儲料槽的轉移製程。因此，發現調配物L在其進行加工同時保持對液體匯集或相分離之抗性之能力上更加穩健，無論是使用高剪切DISHO還是低剪切凸輪泵來清空均質化槽。
更具體地，預先稱重PF-07038124且溶解於己二醇中，目測驗證，在適宜大小的容器中混合約2至3.5小時以提供活性物質相。將白礦脂加入單獨容器且在混合下加熱至70℃至80℃接著加入石蠟及單甘油酯及二甘油酯直至所有賦形劑熔化/溶解，如藉由目測驗證所確定，以提供蠟相。將蠟相轉移至均質化槽且在再循環下加熱至70℃至80℃至少10分鐘。在混合及再循環下將均質化槽冷卻至40℃至46℃。然後將活性物質相加入均質化槽且用DISHO以1600 rpm將蠟相及活性物質相均質化至少60分鐘以提供調配物L。根據需要調整DISHO rpm以將溫度保持在40℃至46℃。在均質化之後，將槽冷卻至29℃至35℃且將DISHO rpm降低至1000。將DISHO rpm調整以將溫度保持在29℃至35℃且確保速度保持在最低速度以上以允許適宜再循環。在29℃至35℃下將調配物L轉移至夾套儲料槽且允許在儲料槽中靜置過夜，無需進一步混合或攪拌。然後將夾套儲料槽經由軟管連接至設定在29℃至35℃的填充料斗且將調配物L泵送至管中並密封管然後通過自動重量檢查器以提供調配物L於可分配管中。 表5 所製造的調配物：安慰劑及調配物L
組分 百分比 (%) 量 (kg)
PF-07038124 0.0 0.005 0.01 0.02 0.0 0.0135 0.027 0.054
己二醇 5 5 5 5 13.5 13.5 13.5 13.5
白礦脂 83 82.995 82.99 82.98 224.10 224.0865 224.073 224.046
單甘油酯及二甘油酯 7 7 7 7 18.9 18.9 18.9 18.9
石蠟 5 5 5 5 13.5 13.5 13.5 13.5
總計 100 100 100 100 270 270 270 270
   安慰劑 配方 L 安慰劑 配方 L
調配物L展示增強之化學及物理穩定性，其：解決液體匯集問題；消除相分離；使能利用更多泵選項清空均質化槽；且降低二醇降解物(PF-07086920)含量。 代謝產物
在活體外使用小鼠、大鼠、狗、猴及人類肝細胞進行非放射性標記PF-07038124之代謝之評估。在所有物種的肝細胞中均觀測到PF-07038124之中度至廣泛代謝。代謝之主要途徑係氧雜硼雜環戊烯環水解/氧化以產生二醇(PF-07086920)、吡啶氮的葡萄糖醛酸化、苯氧基丙基部分之丙基基團上的羥基化、及甲氧基基團的去甲基化(如下所示)。亦在人類肝細胞中觀測到在小鼠、大鼠、狗及猴肝細胞中偵測到的所有代謝產物。此等活體外評估顯示，當暴露於各種哺乳動物肝細胞時二羥基硼酸部分化學上係不穩定的。
Figure 02_image005
Figure 02_image008
Figure 02_image010
人類中主要代謝途徑之一係形成氧雜硼雜環戊烯開環分子PF-07086920。發現PF-07038124化學上係不穩定的，因為人類及大鼠血液中氧雜硼雜環戊烯環氧化以產生二醇降解物/代謝產物(PF-07086920)。在人類及大鼠血液中以1 μM培養1小時後，在人類及大鼠血液二者中PF-07038124之濃度下降而PF-07086920之濃度增加，如藉由液相層析-串聯質譜法所測定。除了作為代謝產物以外，PF-07086920亦確定為包含PF-07038124之調配物中的降解物。
圖1A提供包含9% HG及0% BHT之0.01、0.03及0.1%之PF-07038124調配物在第1個月、3個月及6個月時的比較化學穩定性數據。
圖1B提供包含9% HG及0.1% BHT之0.01、0.03及0.06%之PF-07038124調配物在第1個月、3個月及6個月時的比較化學穩定性數據(降解物PF-07086920的%)。
圖2A提供包含5% HG及0% BHT之0.01、0.03及0.06%之PF-07038124調配物在第1個月、3個月及6個月時的比較化學穩定性數據(降解物PF-07086920的%)。
圖2B提供包含5% HG及0.1% BHT之0.01及0.03%之PF-07038124調配物在第1個月、3個月及6個月時的比較化學穩定性數據(降解物PF-07086920的%)。
圖3A提供包含2% HG及0% BHT之0.01、0.03及0.1%之PF-07038124調配物在第1個月、3個月及6個月時的比較化學穩定性數據(降解物PF-07086920的%)。
圖3B提供包含2% HG及0.1% BHT之0.01、0.03及0.1%之PF-07038124調配物在第1個月、3個月及6個月時的比較化學穩定性數據(降解物PF-07086920的%)。
圖4提供調配物中PF-07038124之比較化學穩定性數據，該等調配物包含：9% HG及0% BHT；5% HG及0% BHT；及2% HG及0% BHT。
圖5提供本發明之包含PF-07038124之局部調配物之公斤級製劑的示意圖。
圖6提供I期調配物(包含9% HG及0.1% BHT)的匯集、相分離的圖，該I期調配物係在夾套儲料槽中在29℃至35℃下靜態靜止過夜後打開夾套儲料槽的底閥且在桶中收集約1公斤排放物之後。
圖7提供調配物L (包含5% HG且基本上不含BHT)無匯集、無相分離的圖，該調配物L係在夾套儲料槽中在29℃至35℃下靜態靜止過夜後於打開夾套儲料槽的底閥且在桶中收集約1公斤排放物之後。
Figure 110130756-A0101-11-0002-1

Claims (13)

  1. 一種局部調配物，其包含0.0025%至2%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽、2%至9%己二醇、適量(qs)白礦脂、5%至9%單甘油酯及二甘油酯、及3%至7%石蠟，其中該局部調配物基本上不含丁基化羥基甲苯且其中該局部調配物在5℃至40℃下0至6個月時具有3.0% w/w或更少之二醇降解物。
  2. 如請求項1之局部調配物，其包含5%己二醇、7%單甘油酯及二甘油酯、及5%石蠟。
  3. 如請求項1或2之局部調配物，其包含0.005%至1.0%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之局部調配物，其包含0.005%至0.5%之(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項2之局部調配物，其包含0.01% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 一種局部調配物，其包含0.01% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽、5%己二醇、適量白礦脂、7%單甘油酯及二甘油酯、及5%石蠟，其中該局部調配物基本上不含丁基化羥基甲苯且其中該局部調配物在5℃至40℃下0至6個月時具有1.0% w/w或更少之二醇降解物。
  7. 一種局部調配物，其包含0.01% (R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇或其醫藥上可接受之鹽、5%己二醇、適量白礦脂、7%單甘油酯及二甘油酯、及5%石蠟，其中該局部調配物基本上不含丁基化羥基甲苯且其中該局部調配物在5℃至25℃下0至12個月時具有1.0% w/w或更少之二醇降解物。
  8. 一種如請求項1之局部調配物之用途，其用於製造用於治療選自由牛皮癬、斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、指甲銀屑病、屈側牛皮癬(flexural psoriasis)、點狀牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅皮症型牛皮癬及反轉型牛皮癬組成之群之疾病或病狀之藥物。
  9. 如請求項8之用途，其中該疾病或病狀係牛皮癬。
  10. 如請求項8之用途，其中該疾病或病狀係斑塊狀牛皮癬。
  11. 一種如請求項1之局部調配物之用途，其用於製造用於治療選自由以下組成之群之疾病或病狀之藥物：濕疹、異位性皮膚炎、手部皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎、神經皮膚炎、口周皮膚炎、鬱血性皮膚炎、多汗性濕疹、乾燥性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎(nummalar dermatitis)、脂溢性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、尿布皮膚炎、皮膚肌炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚(lichen sclerosis)、斑禿、白斑病、玫瑰斑、水疱性表皮鬆解症、毛角化病、白糠疹、天皰瘡、外陰陰道炎、痤瘡、慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性蕁麻疹、慢性身體性蕁麻疹、伏格特-小柳-原田病(vogt-koyanagi-harada disease)、薩頓痣(sutton nevus/nevi)、發炎後色素減退、老年性白斑病、化學/藥物誘發型白斑病、皮膚紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、掌蹠膿皰病、類天皰瘡、甜食症候群(sweet's syndrome)及化膿性汗腺炎。
  12. 如請求項11之用途，其中該疾病或病狀係異位性皮膚炎。
  13. 如請求項11之用途，其中該疾病或病狀係濕疹。
TW110130756A 2020-08-20 2021-08-19 1(r)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基-1,2-氧雜硼雜環戊烷-2-醇)之穩定局部調配物 TWI787962B (zh)

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