CN115916136A - 使用抗痉挛组合物和负压疗法来治疗痉挛的方法 - Google Patents

Abstract

一种使用负压疗法治疗和/或预防患者痉挛的组合物、方法和相关系统。负压疗法可包括间歇性地对肢体或身体的一部分施加负压，如在负压和环境压力之间交替进行。负压疗法可在预设的时间内定期应用，以便给予有效负压量来治疗痉挛和神经退行性疾病的其他症状。负压疗法可在一段持续时间内引发人体内静脉动脉反射的间歇性激活，从而缓解或预防神经退行性疾病的症状。

Description

使用抗痉挛组合物和负压疗法来治疗痉挛的方法

技术领域

本公开一般涉及治疗神经退行性疾病和相关症状的方法、组合物和相关装置，包括痉挛的治疗和/或痉挛和疼痛的预防。所述方法、组合物和装置可配置为包括对患者身体施加负压，以扭转身体的痉挛和疼痛和/或防止身体将来发生的痉挛和疼痛，以及改善神经退行性疾病的神经症状。

背景技术

痉挛是影响中枢神经系统的损伤或疾病的常见症状，包括脑损伤、脊髓损伤、脑瘫、中风、纤维肌痛、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、视神经炎、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症(MS)和其他神经退行性疾病。痉挛一词通常用来指肌肉的不自主的和持续的收缩，如与肌肉僵硬、抽筋、夸张的运动和反射、阵挛或痉挛有关，是中枢神经系统受损的个体残疾的主要原因。

作为一个特殊的例子，多发性硬化症是一种神经系统的慢性疾病，通常被称为免疫介导的疾病，在这种疾病中，免疫系统被认为错误地攻击中枢神经系统，并可能损害神经纤维周围的保护髓鞘、少突胶质细胞和/或潜在的神经纤维。由此产生的脱髓鞘、炎症和神经纤维损伤可引起多种症状，包括痉挛、疲劳、肌肉无力、视力问题、步态不稳、麻木、刺痛、眩晕、抑郁、疼痛和其他一些症状。

虽然多发性硬化症的症状是不可预测的，而且因人而异，而且对某个患者来说也因时间的推移而异，但大多数患者最终会出现稳定的症状进展。目前还没有公认的多发性硬化症的治疗方法，已知的治疗方法通常只用于减缓疾病的进展和/或症状的恶化。

痉挛是所有多发性硬化症的症状中最普遍和最具挑战性的症状之一，虽然并不完全了解，但一般认为，当神经系统的肌肉协调受损，过多的肌肉或错误的肌肉不由自主地收缩时，痉挛就会发生在MS患者身上。在轻度病例中，痉挛可能仅表现为紧绷感、肌肉僵硬、疼痛或肌肉张力增加，然而，痉挛通常是渐进性的，随着时间的推移，可以发展为四肢锁住、关节收缩、疼痛性痉挛或其他无法控制的肌肉收缩。

痉挛通常会干扰活动的任何方面，包括不自主的和自主的运动，虽然目前尚不确定MS的症状是如何相关的，但人们认为痉挛可能会导致或加剧其他症状和并发症。例如，痉挛和相关的神经退化可能会导致如疲劳、肌肉无力、麻木、刺痛、头晕、压疮、关节痛和其他疼痛等症状的发生和发展，使正常的运动变得困难，减少健康的人在睡眠和坐着时所做的数千个小动作。

夜间痉挛也通常导致MS患者睡眠不足和/或睡眠质量差，例如由于痉挛在夜间将患者唤醒或肌肉紧张使得患者无法舒适地入睡，从而加剧或引起疲劳、疼痛、虚弱、头晕和/或抑郁。

痉挛本身的发生也可能受到其他因素或诱因的影响，如突然的运动或位置变化、温度变化、感染、皮肤刺激、疼痛和压力。不幸的是，痉挛诱因和并发症的重叠可能会引发危险的症状的螺旋式上升和/或升级。

与MS整体情况一样，现有痉挛治疗的主要目标是通过物理治疗、药物治疗、电刺激疗法或手术来尽可能地减少负面影响。使用物理疗法来缓解痉挛通常集中在可以增加灵活性的练习和动作上，如拉伸和运动范围练习，这可能会由于在运动中还需要注意避免痉挛触发而受到阻碍。不幸的是，物理治疗并不能减少所有MS患者的痉挛，而且由于他们的身体状况、对额外设备和监督的要求、以及可能引发症状的增加，一些患者会很难维持这些运动方案。

使用药物治疗痉挛通常依赖于抑制或调节神经信号，这虽然是暂时的，但可以用其他不太严重的副作用来取代痉挛的影响。例如，巴氯芬和替扎尼定是两种通过减弱脊髓中病理性过度活跃的单突触和多突触反射弧或通过突触前抑制来抑制脊髓和椎管上反射来缓解痉挛的药物。这些作用可能会导致肌肉松弛，包括正常肌肉和痉挛肌肉，通常取代与药物相关的一般嗜睡和肌肉无力，以替代与痉挛相关的特定疼痛和收缩。

随着症状的进展，药物的使用变得特别具有挑战性，因为为达到同样的痉挛缓解所需的剂量的增加会导致越来越大的副作用。因此，使用药物和化学成分的治疗必须以平衡药物的积极和消极作用为基础，由于痉挛强度每时每刻的变化和症状随时间的进展，这可能很难维持。

电刺激疗法和手术干预特别侧重于MS患者的神经纤维的直接管理和抑制。电刺激可以用在神经上，影响信号传递到大脑的方式，有可能缓解疼痛，但积极的效果还没有得到很好的证实，且仅限于减少疼痛而没有减少痉挛的发生。手术治疗需要切断神经根或肌腱以永久缓解痉挛，并导致严重和永久的副作用。就像患者不会遭受与手术干预所针对的肌肉中的痉挛一样，患者将失去对同一块肌肉的实质性控制或效用，而神经退行性病变会在体内继续发展。

虽然不完全相同，但与脑损伤、脊髓损伤、脑瘫、中风、纤维肌痛、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、视神经炎、帕金森症、肌萎缩性侧索硬化症以及其他神经系统疾病或损伤有关的痉挛的发生率，与多发性硬化症有关的痉挛同样难以治疗或以其他方式缓解。缓解痉挛的典型效果是结合上述治疗方法，目的是减少与痉挛相关的疼痛和不适，但目前还没有公认的治疗方法表明潜在的痉挛本身有实质性逆转。针对特定患者的治疗计划也必须密切监测和调整，以补偿患者痉挛的进展和治疗的副作用的变化。

目前仍需要一种能减少副作用的治疗痉挛的方法。理想的治疗方法不仅可减少与痉挛相关的疼痛和困难，还可减少痉挛发生的频率和严重程度以及与此相关的运动控制的障碍。特别需要提供一种治疗方法，可以解决引起痉挛的潜在因素，如神经损伤和/或自主的肌肉控制的丧失。通过解决痉挛的潜在因素，而不是仅仅治疗疼痛的症状，患者还能够实现改善活动能力和整体生活质量，而这是患者以前没有希望获得的。

现有的痉挛和相关神经退行性疾病的治疗方法将受益于减少、停止或逆转神经退行性发展的治疗方法。为了减少剂量水平和相关副作用，需要提供能够提高现有药物和物理疗法疗效的治疗方法，例如通过协同改善肌肉和脊髓的神经功能。

另外，还需要一种简单的解决方案，可以在不增加护理人员或医疗专业人员所需的干预水平的情况下实施，同时仍能适应特定患者的具体需求和症状。这种治疗或解决方案将明显改善目前最先进的痉挛治疗和解决方案，特别是对患有影响中枢神经系统的损伤或疾病的患者，包括脑损伤、脊髓损伤、脑瘫、中风、纤维肌痛、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、视神经炎、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症。

发明内容

本公开包括发现患有与中枢神经系统疾病和损伤相关的痉挛的患者可以使用负压疗法来治疗。令人惊讶地发现，当根据本公开实施例的负压疗法应用于患有痉挛的患者时，痉挛的持续时间、强度和频率可以显著减少。本公开的实施例还发现了将负压疗法和现有的药物结合起来治疗，对痉挛和相关症状有新的和意想不到的改善。负压治疗与药物治疗的结合出人意料地降低了药物副作用的发生率，并允许较低的药物效果剂量。令人惊讶的是，这种改善在一系列疾病和药物中都得到了体现。

本公开的一个目的是治疗痉挛和相关疾病，包括肌肉的不自主和持续性收缩，例如与肌肉僵硬、抽筋、夸张的运动和反射、阵挛或痉挛相关的疾病，特别是在患有中枢神经系统损伤或疾病的患者中。本公开还涉及施用负压疗法以治疗痉挛的方法。

本公开描述了血流量的增加、组织氧含量的增加、以及负压治疗引起的感觉反馈的重复变化与痉挛的强度、持续时间和频率的减少之间的关联。

根据本文所描述的实施例，负压疗法可以作为预防性治疗来防止痉挛的发生，也可作为对病人已经发生或正在发生的痉挛的即时治疗，或作为具有可导致痉挛的内在疾病(例如，MS、脑损伤、脊髓损伤、脑瘫、中风、纤维肌痛、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、视神经炎、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症等)的患者的全面和规律治疗计划的一部分。

本发明的第一方面提供了一种治疗或预防病人痉挛的方法，该方法包括对病人进行负压治疗。该方法可还包括结合定期给予的负压疗法来使用或提供一种药理组合物。这种药理组合物可包括抗痉挛组合物或其他已知的神经系统作用，包括巴氯芬、替扎尼定、加巴喷丁、地西泮、纳比西莫、丹曲林、氯尼丁、大麻素(OCE、THC、Sativex等)、皮质类固醇、环磷酰胺、伊木兰、安匹拉、额外的干扰素β药物，以及本领域技术人员从本公开中可以理解的其他药物。尽管方式不同，然而另外的药理组合物也可从与负压治疗法的联合中获益，如奥克雷珠单抗、醋酸格拉替雷(Copaxone，Glatopa)，或其他免疫抑制组合物。

在一些实施例中，可提供压力治疗装置以用于对用户施加压力治疗，特别是在病人身体的一个肢体或区域上。受负压的患者肢体或身体区域可以选择为与痉挛发生相对应的或靠近痉挛发生的部位。所述压力治疗装置可配置为在预设的时间内和预设的压力水平下对患者的肢体或身体区域施加负压。

根据本公开，负压疗法可应用于已发生或正在发生痉挛的肢体的四肢，或应用于与痉挛区域最密切相关的肢体的四肢。虽然一些实施例所考虑的是负压治疗仅应用于单个肢体，但本公开不限于此，而是可包括对病人身体的一个或几个区域的连续和/或同时应用压力疗法。

令人惊讶的是，根据本公开实施例，已经发现应用负压疗法可使身体的痉挛全面减少，即使负压疗法仅应用于某个或某些肢体。症状的系统性改善证明了神经功能和/或健康的实质性改善超出了根据本公开的负压疗法所针对的肢体、区域或身体的区域。

根据本公开实施例的负压疗法可包括脉动的或间歇的压力的应用。脉动压力可包括在第一时间间隔内产生负压和在第二时间间隔内释放负压。在第二时间间隔内的负压的释放可配置为应用与第一时间间隔的负压的不同的压力，例如不同的负压、大气压力、环境压力或正压力。第一时间间隔可以比第二时间间隔长，可以具有相同的长度，或者可以更短。

在该方法的实施例中，对患者应用负压疗法的持续时间可以限制为症状的持续时间，或者可以根据患者的需要配置为预设的时间段。负压施加的频率可以限制在症状的频率上，也可以根据患者的需要配置为预设的时间表。在一个例子中，负压可以在睡觉前、醒来时和/或发生已知的痉挛诱因时定期应用。或者，根据本公开的负压疗法可以在定期计划的基础上应用，如每天或一天两次。负压疗法可以在每天的同一时间，或每隔一天，或每周作为规律治疗计划的一部分。需要指出的是，定期应用负压疗法并不排除额外的应用，例如按需应用或随着时间的推移而修改规律治疗计划的应用，例如随着症状改善而减少频率。

根据本公开的使用负压疗法的痉挛的治疗，已经有利地发现提供了一种简单和可适应的方法，可根据个别患者的需要而大幅减少或预防痉挛。本公开的方法已被发现可快速治疗现有的痉挛指征，同时减少未来发生痉挛的情况及其严重程度。令人惊讶的是，根据本申请的包括负压疗法在内的方法的好处已被证明可以为患者提供系统性改善，不仅可以改善痉挛的症状，还可以扩展到神经退行性疾病的其他症状。

本公开的方法有利地为受影响和未受影响的身体区域提供益处，而不引入任何新的不良副作用，同时减少与同时应用的药物组合物或治疗有关的副作用，有利地提改善患者的依从性和结果。虽然尚未完全了解，但使用负压疗法治疗痉挛也可改善与多发性硬化症、相关疾病和/或受损的中枢神经系统相关的其他症状，至少归因于所述症状的相关进展。

本公开的方法可与其他已知的痉挛治疗或疗法同时地或连续地应用，或者与用于减少痉挛诱发的已知方法同时地或连续地应用。有利的是，负压治疗与特别的药理组合物的协调应用增加了药理组合物的有效性，例如通过降低有效剂量，同时减少其相关的副作用。

根据本公开的负压疗法可以与加热或冷却单元、振动单元、矫形装置、支架、电刺激单元等耦合。

在另一方面，本公开的方法可与传感器一起应用，这些传感器被布置为监测对患者的治疗效果和/或使治疗适应患者。例如，可使用血流传感器、温度传感器、电传感器等来监测负压治疗对患者的效果，并根据患者的需要例如通过使用控制模块或其他计算设备来调整压力、持续时间或其他参数。

根据不同的实施例，可提供用于操作压力治疗装置以实施本申请方法的控制设备。所述控制设备可作为移动设备提供，例如：智能手机、笔记本电脑、平板电脑或类似设备。控制设备可被布置为控制压力治疗装置中负压的应用和/或监测和报告负压装置的使用，例如：向临床医生报告，以确保适当的治疗或患者的依从性。

参阅以下描述、所附权利要求书和附图，本公开的这些和其他特征、方面和优点将得到更好的理解。

附图说明

图1示出了压力治疗装置的透视视图。

具体实施方式

虽然本公开可受各种修改和替代结构的影响，但以下描述了某些说明性实施例。然而，应该理解的是，没有意图将本公开限制在所公开的实施例，相反，本公开涵盖了落入在本公开的精神和范围内所有的修改、替代结构、组合和等价物，并由所附的权利要求书定义。

应当理解的是，除非本专利中被定义的术语具有所描述的含义，否则没有意图将该术语的含义明确地或间接地限制在超出其普通或一般含义之外。

尽管本公开的示例性实施例描述了用于治疗因多发性硬化症而经历痉挛的患者，本公开实施例也可适应于治疗由不同类型和严重程度的中枢神经系统的疾病或创伤而导致的痉挛，如在本申请的背景中所讨论的那样。同样的，本公开实施例可适用于治疗多发性硬化症和相关疾病或损伤的其他症状，如疼痛、灵活性受限、疲劳、抑郁、神经控制或肌肉和四肢的感觉的丧失，无论所述的其他症状是否与痉挛相关。使用负压疗法来治疗痉挛的方法步骤可配置为独立的治疗步骤，或者可随时适应于与另一种治疗或疗法相结合。

根据本公开的“抗痉挛组合物”可包括任何用于治疗影响中枢神经系统的损伤或疾病中的痉挛的已知的药理组合物，包括脑损伤、脊髓损伤、脑瘫、中风、纤维肌痛、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、视神经炎、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症(MS)和其他神经退行性疾病。例如，抗痉挛组合物可包括巴氯芬、替扎尼定、加巴喷丁、地西泮、纳比西莫尔、丹曲林、氯尼丁、大麻素(OCE、四氢大麻酚、Sativex等)、皮质类固醇、环磷酰胺、伊木兰、安匹拉、富马酸二甲酯(Tecfidera)、富马酸二氧嘧啶(Vumerity)、苯尼伯、额外的干扰素β药物和类似的药理组合物，无论是作为注射治疗、口服治疗还是输注治疗。抗痉挛组合物的剂量可根据本领域技术人员的水平，但鉴于当前公开的优势，其可进一步减少。

另外的药理组合物被认为是“免疫抑制组合物”，其作用是抑制对神经系统的自身免疫攻击，并可在治疗方案中与负压疗法相结合地受益，尽管与抗痉挛组合物的方式不同。免疫抑制组合物可包括任何用于治疗或预防影响中枢神经系统的损伤和疾病复发的已知药理组合物，包括脑损伤、脊髓损伤、脑瘫、中风、纤维肌痛、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、视神经炎、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症(MS)和其他神经退行性疾病。例如，免疫抑制组合物可包括奥克雷珠单抗、醋酸格拉替雷(Copaxone，Glatopa)、芬戈里莫德(Gilenya)、特利氟米特(Aubagio)、西波尼莫德(Mayzent)、克拉霉素(Mavenclad)、那他珠单抗(Tysabri)、阿仑单抗(Campath,Lemtrada)或其他免疫抑制药理组合物，无论是作为注射治疗、口服治疗还是输注治疗。免疫抑制组合物的剂量可根据本领域技术人员的水平，但鉴于当前公开的优势，其可进一步减少。

本文所使用的术语“早晨”用于描述在患者从夜间睡眠中醒来后的一天中的早期时间，通常在大约早上6:00到上午11:00之间。在一个实施例中，负压疗法可在上午8:30，即从夜间睡眠中醒来之前或之后实施。本文所使用的术语“晚上”用于描述在患者晚上上床睡觉前的晚些时间，通常在大约晚上7:00到10:00之间。在一个实施例中，负压疗法可在晚上7:00，即在患者躺下睡觉之前或之后实施。

本公开中所使用提到的“肢体”可以是人类或动物身体的任何部分，其可容易地引入到本公开所描述的压力治疗装置中。肢体可包括：手臂或腿、手臂或腿的一部分(例如前臂、手、小腿或脚)，或者身体的至少一个的这样的部分。虽然压力治疗装置是在针对小腿和脚的示例的上下文中描述的，但本文所描述的许多特征可以扩展到固定其他肢体和身体部位的压力治疗装置和组件，以执行本公开的方法。

出于解释的目的，本公开的实施例可以指人体的一般解剖学术语。提供这样的解剖学术语是为了将身体的各个区域彼此区分开来，但不应被视为限制本公开的范围。术语“近端”和“远端”通常是指与肢体上相对于肢体附着于身体的点的位置相对应的位置。术语“上部”和“下部”可与“近端”和“远端”结合使用，以表示“近端”和“远端”位置的渐变。

提供了用于治疗或预防病人痉挛的方法的实施例，以减少患者肌肉痉挛的发生的影响或逆转，该方法包括对患者实施负压疗法。附加的实施例可包括使用抗痉挛组合物来治疗患者的痉挛和相关症状，其中，对患者实施负压疗法以改善抗痉挛组合物的效果。

本方法的实施例有利地允许在减少对药物或侵入性手术的需要以及减少相关副作用的发生的情况下治疗痉挛。根据不同的实施例，一些患者甚至可以在完全不使用药物或手术的情况下治疗痉挛。该方法还通过与受影响的组织和神经系统的相应部分的相互作用来治疗痉挛，从而能够治疗痉挛的潜在因素和相关影响，而不仅仅是减轻疼痛。因此，所公开的方法提供了改善行走能力、改善稳定性、减少疼痛、改善睡眠、改善情绪、减少疲劳和额外的系统性改善的意想不到的结果。

所描述的实施例的其他益处可包括改善外周血流量、更健康的动脉、改善内皮功能、降低乳酸、改善线粒体活性以及减少或预防慢性炎症。

一般认为，引起痉挛的多发性硬化症及中枢神经系统的相关损伤和疾病会损害中枢神经系统调节神经信号的能力，导致肌肉不自主的和疼痛的收缩或释放。在所考虑的引起痉挛的原因中，据信患者身体某个区域的局部条件可能恶化，导致不希望的离子通道打开，同时干扰到递质的分解、释放或摄取。局部条件会影响感觉末梢，导致或促成不准确的感觉反馈、超敏感或功能失调的信号，从而引起痉挛。

在不受任何理论约束的情况下，用负压疗法治疗痉挛的意想不到和令人惊讶的效果被认为部分是由于来自患者周围神经系统的感觉反馈的重复变化的结果。这种感觉输入被认为是作用于脊髓的神经网络，以影响中间神经元、运动神经元或其他中枢神经系统元素的过度兴奋性，从而导致痉挛的发生。

值得注意的是，人体静脉中的血管神经在血管扩张时被激活的程度更高，这意味着负压环境引起的血流增加对中枢神经系统所接收的感觉输入有巨大的、近乎直接的影响。负压疗法引起的刺激血管神经、皮肤感觉神经和肌肉神经的联合作用可以同时延伸到患者身体和/或血管系统的大部分，这样就可以在身体的大部分和内部定期或间歇性地提供强烈的信号或感觉输入。

通常认为，负压疗法引起的强烈的、间歇性的感觉输入可以中断通常与痉挛相关的功能失调或不完整的神经信号，并可能意外地增加重复使用中枢神经系统来调节神经信号的能力。通过这种方式，负压疗法提供的感觉输入可能会令人惊讶地从本质上“重置”神经系统的部分，特别是那些与痉挛有关的部分，和/或实际上“锻炼”神经系统的这些部分，以减少不良离子通道打开的发生以及受干扰的递质分解、释放或摄取，并改善神经的感觉反馈、灵敏度和信号功能。

所述的对神经系统的有利影响可与抗痉挛组合物的给药相协调，以实现对痉挛以及相关症状和病症的出人意料的联合或协同作用。虽然不受任何特定理论的约束，但抗痉挛组合物可以通过激活或刺激神经系统中的受体来降低痉挛的频率和/或规模，并且同时改善与本公开的负压疗法相关的感觉输入和处理，可能会出人意料地增强对受体的激活或刺激作用。抗痉挛组合物的增加的、结果有效的摄取可能是受体中健康或协调性增加的产物，这样，结果有效的剂量和相应的副作用可能由于抗痉挛组合物和负压治疗的联合应用而减少。在下表I种提供了一些抗痉挛组合物及其相关作用的概要(另见Patejdl Robert,Zettl Uwe K.，Spasticity in multiple sclerosis:Contribution of inflammation,autoimmune mediated neuronal damage and therapeutic interventions,Autoimmunity Reviews，Autoimmunity Reviews(2017))。

表I

根据本公开的用于治疗多发性硬化症或相关疾病引起的痉挛的抗痉挛组合物的使用，可优选地包括负压疗法的同时应用。例如，抗痉挛组合物可根据结果有效的剂量和时间表每天给患者用药，这样，对患者的负压疗法与抗痉挛组合物的结合可允许减少剂量以获得相同或更大的益处，同时减少或预防不需要的副作用。在另一个例子中，负压疗法可根据规律的时间表对患者进行治疗，而抗痉挛组合物可通过单独滴定法对病人进行治疗，从低剂量开始逐渐增加，直到达到最佳效果。

值得注意的是，使用抗痉挛组合物可减少向患者用药所需的剂量，无论是相对于先前给药水平来减少剂量，或是相对于预期水平而减少剂量。在使用抗痉挛组合物来治疗多发性硬化症或相关疾病时使用负压疗法，还可证明与抗痉挛组合物的协同作用，从而可导致症状的进一步改善或甚至症状进展的逆转。

以类似的方式，本领域技术人员考虑到上述抗痉挛组合物与负压治疗的联合应用的好处，会期望将免疫抑制组合物与负压治疗联合使用，同时使用或不使用抗痉挛组合物，都能获得有利的结果。用来治疗多发性硬化症和相关病症的免疫抑制组合物有助于抑制对神经系统的自身免疫攻击，而根据当前公开的方法同时应用负压疗法可根据上述所述的益处来修复或抑制对神经系统的损伤。

在使用负压疗法治疗与多发性硬化症和类似疾病有关的痉挛时，特别令人感兴趣的是感觉输入的增加对用于产生肌肉节律性激活以控制肢体的神经网络的影响，通常被称为中央模式发生器(CPG)。这些发生器通常被认为受到包括来自周围神经系统的感觉输入的各种因素的影响。

在患有多发性硬化症和相关疾病的患者中，据认为，由于中枢神经系统受损，通常限制或约束了不希望的运动神经元活动的抑制信号(来自抑制性中间神经元)会减少，使运动神经元活性增加，从而激活CPG并导致痉挛。实施负压治疗所产生的强烈感觉输入被认为是同步和/或加强来自抑制性中间神经元的抑制作用，从而防止背景运动神经元的过度激活或超敏感。这种来自抑制性中间神经元的抑制作用的同步和/或加强可能对依赖抗痉挛组合物治疗的患者群体特别有益。如上所述，负压治疗所带来的抑制性中间神经元的抑制作用的同步性和/或强化性的惊人改善，可能会增加抗痉挛组合物的相应抑制或神经作用，导致在治疗痉挛和相关疾病时对抗痉挛组合物的反应更快、更有效。

对患有痉挛的患者的另外的益处包括周围组织状况的全面改善，从而使其功能更加健康。特别是，组织的含氧量和血流的增加可使外周组织更好地调节和控制所释放的递质，否则会导致与痉挛有关的收缩。根据本公开的方法，通过使用负压疗法治疗痉挛，预计并可能实现与血流和痉挛、外周感觉输入和痉挛之间的联系相对应的其他益处。

根据本公开实施例，负压疗法可包括应用脉动压力或在连续时间段内重复、交替地引入两个或多个不同的压力。脉动压力可包括在第一时间间隔内产生负压和在第二时间间隔内释放负压。在第二时间间隔内所释放的负压可配置为施加与第一时间间隔的负压不同的压力，如不同的负压、大气压力、环境压力或正压力。

第一时间间隔可以比第二时间间隔长，可以具有相同的长度，或者可以更短。

在一个例子中，脉动压力可包括交替引入所施加的压力和释放所施加的压力以恢复到近似的大气压力。所施加的压力可以是正压或负压。在使用负压的实施例中，在引入负压并存在负压的时期为负压期。同样地，在使用正压的系统中，在引入正压并存在正压的时期为正压期。在每种情况下，释放所施加的压力，恢复大气压力并存在大气压力的时期为大气压期。

本文所讨论的实施例是指负的应用压力。本公开不应被解释为排除使用正压力而不是负压力的装置和方法。此外，所公开的实施例不限于使用压力，而可以包括以间歇方式激活体内血管扩张反射的替代方法。

在一些实施例中，多个连续的、交替的负压期和大气压期被施加到压力室内的肢体上，而无需将肢体从压力室中移出。负压期和大气压期的持续时间可以相同或不同。在一些实施例中，可以根据已知的方法选择负压期和大气压期，例如2010年11月16日授权的同为本申请的申请人所有的美国专利No.7,833,179中所描述的方法，该专利通过引用全文而纳入本文。

在一些实施例中，负压期的持续时间在1秒到20秒之间，并且大气压期的持续时间在2秒到15秒之间。此外，在一些实施例中，负压期的持续时间在5秒到15秒之间，大气压期的持续时间在5秒到10秒之间。并且，在一些优选实施例中，负压期的持续时间约为10秒，并且大气压期的持续时间约为7秒。

压力室内所施加的压力可以是固定的，或者在使用点进行选择。根据本公开的装置和方法的实施例规定施加-150mmHg或更小的负压力，更具体地为-80mmHg(-10.7kPa)或更小。在一些实施例中，负压可为-60mmHg(-8.0kPa)或更小。一些实施例使用约-40mmHg(-5.3kPa)的负压。

优选的负压是为了减少因应用较高负压而可能产生的并发症。在一些实施例中，负压选择用以促使肢体表面的局部血管扩张，同时降低可能的并发症的风险。已经发现，脉动负压可促进血液流动，并最好在压力室中产生0至-40mmHg(0～-5.3kPa)的脉动负压。

在一个实施例中，负压治疗可包括布置压力治疗装置，用于将负压治疗施加于患者身体的某个区域，例如患者的肢体(如小腿或手臂)。患者身体的区域可选择接受负压治疗，因为该区域发生痉挛或由于接近患者身体经历痉挛的区域。在一个示例中，可对患者的小腿进行负压治疗，以治疗发生在患者上腿或下背部的痉挛。

根据一些实施例，所述压力治疗装置可包括用于对患者身体的某个区域施加负压的任何合适的装置。图1示出了来自同为本申请的申请人所有的美国专利10,940,075中的压力治疗装置100的一个示例，该专利于2021年3月9日授权，其全文通过引用而纳入本文中。

如图1所示，压力治疗装置可包括压力室110。压力室110可配置为将患者的肢体包围在压力室110的第一端112和第二端114以及前表面116和后表面118之间。在图1的实施例中，第二端114定义了一个通向压力室110内的内部区域122、124的开口120。

压力室110的内部区域124可通过位于压力室110的侧面116、118的导管188与泵单元190连通，泵单元190被配置为用于增加和减少压力室110的内部区域122、124的压力。充气垫140可固定在压力室110的开口120上，以抓住患者的肢体，而密封件150可固定在压力室110上，围绕开口120并在近端方向延伸到压力室110之外，这样，密封件150牢固地附着在患者的肢体上，并将压力室110与环境压力彼此隔离。

如图1所示，压力室110在第二端114可以包括一个支撑面130。支撑面130可以包括平底部分132和倾斜部分134，并且可以作为一个独立的部分被模制，固定在压力室110上。平底部分132允许压力室110在预定的位置上保持稳定，以便用户在使用压力治疗装置100时可以舒适地坐着。倾斜部分134可以存在于前表面116和后表面118，从而使压力室110可以稳定地定位在倾斜位置上。倾斜部分134可以是弯曲的，这样压力室110可以很容易地旋转，或者可以是平的，以便在预定的位置提供稳定性。然后，肢体可与压力室110内的定位机构172接触，压力室110可旋转以通过下表面130的平面部分被支撑。

支撑面130可包括用于接收一个或多个模块组件的模块空间180。在一个实施例中，模块组件是可互换的，并且可包括振动组件、加热组件、冷却组件等。

密封件150具有截头锥形的形状，包括近端152和远端154。近端152具有中心轴，该中心轴偏心于远端154的中心轴，从而使肢体更多地位于开口120的后部。当固定在用户的肢体上时，拉扣157可配置为沿密封件150的远端长度延伸，以使用户能够抓住并打开围绕着肢体的密封件150。密封件150的近端152可以在远端方向上向后卷起，以扩大密封件150的开口，以便放置或移除肢体。突起156可位于远端154上，以摩擦式地将密封件150保持在卷起的位置上，以便用户在放置肢体时不必将密封件150向后握住。这一特性使得没有足够的力量、灵巧性或运动性来使用压力治疗装置100的人能够操作密封件，同时也能操纵肢体或压力室110。

根据不同的实施例，泵单元190可包括传感器或与传感器操作性连接，该传感器配置为监测治疗对患者的效果和/或使治疗适应患者。例如可使用血流传感器、温度传感器、电传感器等来监测负压治疗对患者的影响，并根据患者的需要调整压力、持续时间或其他参数，例如通过使用与泵单元190相关的控制设备或其他计算设备。可提供泵单元190的控制设备，用于操作压力治疗装置以执行本申请的方法。控制设备可以作为移动设备提供，例如智能手机、笔记本电脑、平板电脑或类似设备，它们设置在泵单元190内，或与泵单元190操作性连接。控制设备被布置为控制压力治疗装置中负压的应用，和/或监测和报告负压装置的使用，例如向临床医生报告，以确保适当的治疗或患者的依从性。

在一个实施例中，使用负压疗法治疗痉挛可在痉挛的第一个迹象时开始。痉挛的迹象可包括肌张力的增加、抽筋、痉挛或其他不自主的肌肉收缩，但还可能包括刺痛感，或其他由患者确定为肌肉痉挛之前或伴随的感觉。

应用于患者的负压疗法的持续时间可能与患者所经历的痉挛相对应，这样，负压治疗的应用将持续到症状完全消退。或者，可以选择症状停止后的设定时间段，例如症状停止后的5分钟、10分钟或20分钟。

在该方法的另一个方面中，负压疗法可作为预防措施使用，以预防痉挛症状的发生。在一个示例中，患者可以在已知的痉挛诱因(包括温度或姿势的变化)或者对无法以其他方法控制的痉挛诱因(如感染或疼痛)作出反应之前接受负压治疗。一方面，可使用负压疗法对患者进行规律治疗，其中患者每天至少定期使用一次负压疗法。

一些实施例还包括如本文所述的用于治疗痉挛或相关疾病的抗痉挛组合物的用途。本文所述的方法可包括施用抗痉挛组合物和应用负压疗法，以增加抗痉挛组合物的疗效。在一个示例中，患者可以接受如下治疗，包括每日施用抗痉挛组合物和根据即时应用每日施加负压疗法。由于抗痉挛组合物与负压疗法的联合或协同作用，可减少抗痉挛组合物的剂量。在一个方面，抗痉挛组合物可以按需给药，这样，负压治疗可以与抗痉挛组合物的施用相对应地进行，例如在同一时间或在同一天施用。

在不同的实施例中，负压治疗可在向患者施用抗痉挛组合物的24小时内应用于患者，更具体地是在抗痉挛组合物的给药的18小时内、12小时内、8小时内、6小时内、4小时内、3小时内、1小时内或同时进行。抗痉挛组合物的给药可以按定期进行，例如与特定的一餐、每天早上或每天晚上进行。负压的应用可以与抗痉挛组合物的给药同时进行或按照相关计划进行，例如在醒来时施用抗痉挛组合物和在躺下睡觉时施用负压疗法，或类似的其他方法。

抗痉挛组合物的初期给药可按照本领域技术人员考虑到的即时应用而理解的结果有效剂量和结果有效方式进行，而随后的给药可按照较低剂量进行。例如，与负压治疗同时应用的初始剂量可以在少于6个月、少于3个月、少于1个月或少于2周的时间内施用。因此，抗痉挛组合物的后续较低剂量可在负压治疗和初始剂量同时应用的6个月、3个月、1个月或超过两周后施用。

在一个方面，负压疗法可在患者入睡前实施，以防止痉挛的发生而干扰睡眠。在另一个方面，负压疗法可在患者从睡眠中醒来之前施用，以防止与患者肌肉的初始运动和负重相关的痉挛的发生。

使用负压疗法的预防性痉挛治疗可应用于患者身体的至少一个区域，持续至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、或至少1小时。根据一些实施例，预防性治疗可包括每天对患者身体的至少一个区域进行一次治疗、每天两次治疗、或每天至少两次治疗。虽然一些实施例所考虑的是负压疗法仅应用于单个肢体，但本公开并不限于此，而是可包括对患者身体的一个或多个区域的连续和/或同时应用压力疗法。

所公开的使用负压疗法的预防性治疗可提供中枢神经系统的疾病或损伤(如多发性硬化症)期间治疗方案的规律和连续部分。值得注意的是，虽然在某些患者中可能会减少治疗的频率和持续时间而不会相应地增加痉挛或相关症状，然而最好以定期和连续的方式来实施治疗，以实现最大程度的预防和恢复。

本公开的方法有利地为身体的受影响和未受影响的区域提供益处，而没有任何不良的副作用，提高了患者的依从性和疗效。虽然尚未完全了解，但使用负压疗法治疗痉挛也可改善与多发性硬化症或受损中枢神经系统有关的其他症状，至少归因于上述症状的相关联的进展。类似地，使用与负压疗法联合的抗痉挛组合物来治疗痉挛也可改善与多发性硬化症或受损的中枢神经系统相关的其他症状，至少归因于抗痉挛组合物和负压疗法的相互关联的效果和益处。

正如本领域普通技术人员从本公开所理解的那样，所描述的使用负压疗法治疗痉挛的方法可与其他已知的痉挛治疗或疗法，或与已知的减少痉挛触发的方法，同时或连续地应用。例如，根据本公开的负压疗法可与加热或冷却单元、振动单元、矫形装置、支撑、电刺激单元等耦合。

在另一方面，本公开的方法可与传感器一起应用，这些传感器被配置为监测对患者的治疗效果和/或使治疗适应患者。例如，可使用血流传感器、温度传感器、电传感器等来监测负压疗法对患者的效果，并根据患者的需要(例如，通过使用控制模块或其他计算设备)来调整压力、持续时间或其他参数。

可提供一种控制设备，该控制设备用于操作压力治疗装置以执行本申请的方法。该控制设备可作为移动设备提供，例如：智能手机、笔记本电脑、平板电脑或类似设备。控制设备可被布置为控制压力治疗装置中负压的应用，和/或监测和报告负压装置的使用，例如：向临床医生报告，以确保适当的治疗或患者的依从性。

在一个实施例中，控制设备可包括挑战和响应模块，该挑战和响应模块配置为在压力治疗装置的操作之前、期间或之后向患者发出挑战或查询。挑战或查询可包括关于患者的症状或治疗参数的信息，并且可以将患者的响应提供给远程服务器，例如：用于进一步处理或编译。根据不同的实施例，压力治疗装置的操作可能需要对挑战的响应。远程服务器上对响应的进一步处理或编译可用于确定控制设备在操作压力治疗装置时使用的操作参数，或者用于向患者提供推荐的治疗或计划。

已经进行了案例研究来证明负压疗法治疗痉挛的疗效，包括根据本公开使用抗痉挛组合物与负压疗法的结合，已经产生了积极的初步结果。

在一项这样的研究中，一名患有多发性硬化症相关的以夜间肌肉抽筋的形式的痉挛患者，接受了以脉动负压形式的负压治疗。该患者有严重痉挛相关的在腿部抽筋的病史。一般来说，抽筋开始缓慢，并在5-10分钟内从四肢向上延伸至腿部时，其程度会加重。无论是同时发生还是单独发生，两条腿通常都会受到影响。除了痉挛症状的影响外，患者最常在夜间发作，并受扰于相关的睡眠质量差。

在使用负压疗法治疗之前，患者依赖于使用肌肉放松药物或抗痉挛组合物，它们通常需要至少20分钟才能缓解疼痛，并且没有导致抽筋频率从一天到第二天的减少。虽然没有抽筋那么严重，但这些药物表现出常见的副作用，其最好能避免。

在最初的25天内，进行根据本公开的负压疗法，作为痉挛的预防性治疗。治疗包括对一侧或两侧肢体施加持续时间为1小时、40分钟或30分钟的脉动负压。患者记录治疗情况，并将任何与抽筋相关的痉挛分为轻度、中度或重度。在整个治疗期间，接受治疗的腿在夜间(包括大约8个小时的时间)没有感到抽筋或其他痉挛相关的影响。肌肉松弛药物或抗痉挛组合物的使用在频率和剂量上有所减少，但积极作用没有减少，同时显示出可观察到的副作用也有所减少。

相反，当没有进行负压治疗时，无论是完全不进行负压治疗，或者只对一条腿进行负压治疗，通常会发生抽筋，并且严重程度随着使用负压治疗后的时间长度而增加。因此，使用肌肉放松药物或抗痉挛组合物也会受到类似的负面影响，需要越来越长的时间来缓解疼痛，这取决于使用负压疗法治疗后的时间长度。

所记录的治疗方案和由此产生的痉挛的分类见下表II。

患者还报告，对现有的痉挛性抽筋进行负压疗法的治疗可在不到5分钟内有效缓解抽筋，例如在白天使用。

在另一项研究中，通过使用本公开的压力治疗装置来治疗16名患有外周动脉疾病的个体样本人群，从而分析了不同压力水平对用户肢体的影响。该研究中超过90％的样本人群患有轻度跛行，并被归类为慢性肢体缺血方丹阶段的II期。

对-10mmHg、-20mmHg、-40mmHg和-60mmHg的压力水平对腿部和足部流量和激光多普勒通量测量的影响进行了配对比较，结果表明流量和多普勒通量在统计学上显著增加，如下表III所示。

表III

如所示的那样，利用约-40mmHg(-5.3kPa)负压的压力治疗装置的实施例显示：通过患有外周动脉疾病的患者肢体的血流得到了显著改善。

正如本公开所示的那样，现在已经令人惊讶地发现，增加的血流和氧合可能在缓解和治疗患有与中枢神经系统损伤或疾病相关的痉挛的患者的痉挛中具有额外效果。根据所公开的实施例，负压疗法的使用不仅简单地缓解疼痛或增加肌肉松弛，而是出人意料地显示了在患有多发性硬化症或影响中枢神经系统的相关疾病和损伤的患者中改善神经控制的新的和意想不到的结果。在本申请中所公开的发现之前，还没有实现或以其他方式考虑过类似的益处。

在另外的观察性研究中，根据本公开的方法将负压疗法应用在7名诊断为多发性硬化症的患者上。在这7名患者中，3名被明确诊断为继发性进展型多发性硬化症(SPMS)，2名被明确诊断为缓解-复发型多发性硬化症(RRMS)，1名被明确诊断为原发性进展型多发性硬化症(PPMS)，1名未被明确诊断为特定分类。每位患者之前都用抗痉挛组合物治疗过他们的疾病，并且在研究期间继续使用抗痉挛组合物，但在一些患者中观察到剂量的减少。

根据本公开的方法应用负压疗法产生了良好的效果。7名患者中的6名报告存在痉挛困难，6名患者中的4名(67％)报告了在负压治疗后至少改善了腿部僵硬和/或痉挛的发生。3名患者报告了存在腿部抽筋的困难，这三名患者中的两名(67％)报告了在负压治疗后抽筋的发生有所改善，而第三名患者没有按照根据所公开的方法的参数应用治疗。5名患者报告了存在感觉能力障碍的困难，要么感觉能力降低(描述为麻木)或感觉能力异常(描述为刺痛、电击、烧灼感或刺痛感)，5名患者中的4名患者报告了在负压治疗后与所改善(80％)。

4名患者报告了他们的腿部存在一定程度的疼痛困难，4名患者中的每个人(100％)均报告了在负压治疗后有所改善。3名患者报告了疲劳作为他们多发性硬化症的一个重要症状的困难，这3例患者中的2名报告了在负压治疗后疲劳水平有所改善(67％)。4名患者报告了由于多发性硬化症的症状表现在腿部而存在睡眠障碍和睡眠质量差的困难，4名患者中的每个人(100％)都报告了在负压治疗后睡眠质量有所改善。此外，3名患者报告了情绪得到改善(42％)，4名患者报告了功能性得到改善(57％)，5名患者报告了生活质量得到改善(71％)。根据本公开的实施例，所报告的改进清楚地证明了通过应用负压疗法治疗多发性硬化症患者的获得了新的和意想不到的效果。

上述案例研究清楚地表明，根据本公开使用负压疗法治疗痉挛的优势包括预防痉挛和治疗正在进行的痉挛。现有技术中根本没有考虑或实现类似的优势。

从前述讨论中显而易见，可以理解的是，负压治疗的持续时间、压力、时间和位置以及相关装置都可以进行调整，因此许多具有不同身体部位和不同痉挛程度的不同用户都可以从本方法中受益。也可以理解的是，根据本公开的负压疗法可以调整为与其他已知的痉挛治疗方法结合使用。

Claims (19)

1.一种使用抗痉挛组合物来治疗或预防患者痉挛的方法，该方法包括：

给予结果有效剂量的抗痉挛组合物；以及

对患者施用负压疗法。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，给药步骤在检测到病人痉挛加剧之后进行。

3.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述负压疗法包括：

将患者的皮肤区域包围在一个封闭空间中，使所述皮肤区域与外部条件隔绝隔绝；以及

使所述皮肤区域承受负压。

4.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述负压在-20mmHg和-80mmHg之间。

5.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述负压为脉动压力。

6.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述脉动压力包括在第一预设时间间隔内对皮肤区域产生负压，并在第二预设时间间隔内释放所述负压。

7.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述第一预设时间间隔与所述第二预设时间间隔不同。

8.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述第一预设时间间隔和所述第二预设时间间隔各自具有大于患者心跳的持续时间。

9.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述患者的所述皮肤区域与所述患者的痉挛相对应。

10.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述对患者施用负压疗法包括至少30分钟的治疗。

11.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述对患者施用负压疗法包括至少40分钟的治疗。

12.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述对患者施用负压疗法包括至少1小时的治疗。

13.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述对患者施用负压疗法包括每天至少两次治疗。

14.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述施用步骤和/或所述给药步骤在所述患者睡觉之前应用。

15.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述施用步骤对所述患者的至少两个肢体实施。

16.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述施用步骤包括：

将负压疗法的有效量应用于所述患者的肢体，其中，所述肢体是受痉挛区域影响或最接近痉挛区域的肢体。

17.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述痉挛是脑损伤、脊髓损伤、脑瘫、中风、纤维肌痛、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、视神经炎、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症(MS)或其它神经退行性疾病的结果。

18.一种用于治疗多发性硬化症(MS)导致的痉挛的抗痉挛组合物，该组合物的施用涉及如下方法：

给予结果有效剂量的所述抗痉挛组合物；以及

对患者施用负压疗法；以及

对所述患者的静脉动脉反射的间歇性地激活。

19.根据权利要求18所述的抗痉挛药物，其特征在于，所述对所述患者的静脉动脉反射的间歇性地激活包括：

对所述患者的肢体施用有效量的负压疗法、压缩或电刺激。

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