CN115887417A - 一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法。本发明利用模块式膜乳化制备缓释微球的方法包括以下步骤：将内容物和囊材溶于有机溶剂中制得分散相，将乳化剂溶于水中制得连续相；采用膜乳化法将分散相和连续相分别通过不同孔径的微孔膜进行乳化，将通过不同孔径的微孔膜所形成的乳液混合，固化，固液分离，收集固体，洗涤，干燥，得到内含内容物的缓释微球。本发明利用模块式膜乳化制备缓释微球的方法避免了所得缓释微球的粒径过于单一，从而避免其内容物出现突释问题；同时具有产品批次间重复性好、易于放大生产等特点。
Description
技术领域
本发明属于缓释微球技术领域，涉及一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法。
背景技术
近年来，乳液和微球在医药、食品等领域得到广泛的应用。尤其在药物缓控释系统方面，已形成新兴的微粒给药系统(microparticle drug delivery system，MDDS)研究领域。其研究内容涉及甚广，例如，壳聚糖微球由于具有生物粘附性和生物相容性，包埋药物后可用于鼻腔粘膜给药和口服给药；药物包埋于纳米粒中，可以直达靶器官，起到抗肿瘤作用；细胞包载于海藻酸盐微球中，可用于人工器官中。然而，传统乳化方法，如胶体磨、机械搅拌、超声等，普遍存在能耗大，生产效率低，粒径尺寸难控、不均匀且分布宽广，制备条件苛刻，产品生产体系重现性差等缺点，由此膜乳化法应运而生。膜乳化法以多孔通道膜作为流体分散的媒介，连续相在膜的表面流动，分散相在外加压力作用下通过膜孔在膜表面形成液滴，当液滴的直径达到某一程度，就会从微孔的膜表面脱落进入连续相，从而生成乳状微粒。与上述常规乳化法相比，膜乳化法制备的微粒尺寸更均一，包封率高，乳化过程能耗较低、条件温和，对高剪切力、温度敏感的药物友好，稳定性和重现性较好，而成为MDDS制备技术新秀。
缓释微球制备的共性关键技术瓶颈，除需要解决控制粒径均一性的问题外，还需要解决缓释微球突释的问题，即避免产品粒径过于均一而引起药物在同一时间点全部释放，导致血药浓度突然剧升而产生毒副作用，甚至危及生命问题。但现行的采用膜乳化法制得的缓释微球都是与膜孔径相近的某一粒径产品，导致其存在严重的突释问题。
因此，如何使膜乳化法制得的缓释微球不存在内容物突释现象成为了亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，以使膜乳化技术制得的缓释微球不存在内容物突释现象。
为实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将内容物和囊材溶于有机溶剂中制得分散相，将乳化剂溶于水中制得连续相；
(2)采用膜乳化法将所述分散相和所述连续相分别通过不同孔径的微孔膜进行乳化；
(3)将通过所述不同孔径的微孔膜所形成的乳液混合，固化，固液分离，收集固体，洗涤，干燥，得到内含所述内容物的缓释微球。
所述制备方法利用不同孔径的微孔膜进行乳化(即模块式膜乳化)，并将通过不同孔径的微孔膜所形成的乳液混合来制备缓释微球，避免了所得缓释微球的粒径过于单一，从而避免其出现突释问题。同时，所述制备方法通过膜乳化制得的乳液中微球粒径均一性良好，确保了产品批次间重复性好、易于放大生产。
所述有机溶剂不能与水互溶，以使连续相和分散相能够乳化形成乳液。所述不同孔径的微孔膜的材料要不溶解于水和所述有机溶剂，并且不能与所述内容物、囊材、乳化剂等发生反应。
优选地，步骤(3)为：将通过所述不同孔径的微孔膜所形成的乳液混合，根据混合后乳液固化形成的缓释微球的释放效果，优化所述混合的比例，获取无突释现象的优选混合比例，采用所述优选混合比例制备目标缓释微球。例如，如图2所示，将膜组件模块1至4制备的乳液按不同的比例混合，获取无突释现象的优选混合比例，制备目标缓释微球。在研究过程中，利用膜乳化技术制备出多种不同粒径的均一微球，并通过对不同粒径微球科学组合，结合微球体系内容物释放的特征，优化膜乳化流程设计，有效解决缓释微球粒径均一与药物突释相悖的问题。另外，将“产品设计”与生产过程相融合，更符合QbD(质量源于设计)的现代药物研发、制备理念；同时，便于根据不同药物体系和临床给药需求定制医药等产品，面向不同药物体系需求，将原有的模块式膜乳化装置，依据数学“组合”原理，演变成数十条生产线，简洁、高效、经济，绿色。
优选地，步骤(2)中，所述乳化制得的乳液中微球的span值均为0.01-1.0；步骤(3)中，所述混合后乳液中微球的span值为1.0-6.0。控制步骤(2)中乳化制得的乳液中微球的span值以及步骤(3)中混合后乳液中微球的span值在上述范围内，能够确保所得缓释微球没有内容物突释现象，释放更平稳，初始1小时内累计释放不超过10％，在180小时内释放率为30-56.5％，当内容物为药物时能提供有效的药效。其中span值为粒径分布系数，计算公式为：span值＝(D90-D10)/D50，D10、D50和D90的测试方法为使用粒径分析仪或电镜，根据粒径从小到大排序，挑选出粒径在总粒径排序的90％、50％及10％的粒径大小进行计算。
优选地，所述囊材与所述内容物的质量比为囊材:内容物＝1:1-100；进行所述乳化时，面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.1-20.0μm，面向连续相端的水-膜接触角为0-70°，面向分散相端的有机溶剂-膜接触角为0-70°，膜面连续相流动速度为0.1-8m/s，施加压力为0.01-0.5MPa，所述分散相和所述连续相的体积比为分散相:连续相＝1:3-30。控制囊材和内容物的质量比、面向连续相端的平均膜面积等效孔径、面向连续相端的水-膜接触角、面向分散相端的有机溶剂-膜接触角、膜面连续相流动速度、施加压力以及分散相和连续相的体积比在上述范围内，能够确保步骤(2)乳化制得的乳液中微球的span值均处于0.01-1.0范围内。其中，面向连续相端的平均膜面积等效孔径的测试方法为：使用电镜拍摄面向连续相端的目标膜孔，并用软件计算每个膜孔面积，根据面积大小计算出膜孔等效圆半径，测量孔数量宜大于200；面向连续相端的水-膜接触角的测试方法为：水作为测试液体，固定面向连续端膜材料向上，用接触角测试仪向固定的膜材料上滴测试液体进行接触角测试；面向分散相端的有机溶剂-膜接触角的测试方法为：将分散相的有机溶剂作为测试液体，固定面向分散相端膜材料向上，用接触角测试仪向固定的膜材料上滴测试液体进行接触角测试。
优选地，所述不同孔径的微孔膜为无机膜、有机膜中的至少一种。更优选地，所述无机膜包括玻璃膜、陶瓷膜、金属膜、氮化硅微孔筛、硅微通道中的至少一种，所述有机膜包括聚偏二氟乙烯有机膜、聚四氟乙烯有机膜、醋酸纤维素有机膜中的至少一种。但无机膜和有机膜的材料并不局限于此，本领域技术人员根据分散相的有机溶剂可选择适用的有机膜材料。
现有技术采用膜乳化法制备缓释微球时，一般都采用了SPG膜，如专利CN113617305A和CN1939281A，但SPG膜利用日本南九州的火山灰经过烧结、酸处理等一系列工艺过程而制成，被日本垄断，膜材料作为关键卡脖子的耗材制约着膜乳化技术在中国医药等行业的推广。本申请发明人将化学工程、材料学、药学、机械等多学科交叉研究，首次发现通过控制囊材和内容物的质量比、面向连续相端的平均膜面积等效孔径、面向连续相端的水-膜接触角、面向分散相端的有机溶剂-膜接触角、膜面连续相流动速度、施加压力以及分散相和连续相的体积比在上述范围内，能用SPG膜以外的玻璃膜、陶瓷膜、金属膜、氮化硅微孔筛、硅微通道等无机膜以及聚偏二氟乙烯有机膜、聚四氟乙烯有机膜、醋酸纤维素有机膜等有机膜替代SPG膜来制备缓释微球，确保步骤(2)乳化制得的乳液中微球的span值同样处于较低水平，在0.01-1.0范围内。
优选地，25℃下，所述内容物在水中的溶解度<0.01mg/mL，在所述有机溶剂中溶解度>1mg/mL。所述内容物在水中和在所述有机溶剂中的溶解度满足上述要求时，有利于乳化，易于制得缓释微球。其中，内容物上述溶解度的测试方法为：将内容物按照0.1mg和10mg分别投入10mL水和有机溶剂中溶解，并用肉眼观察溶液是否澄清，水溶液不应为澄清液体，有机溶液应为澄清液体。
优选地，所述缓释微球在初始1小时内累计释放不超过10％，180小时内累计释放为10-60％。
优选地，所述内容物为药物。但所述内容物不局限于仅为药物。
优选地，所述药物为汉防己甲素、蟾酥灵中的至少一种。但所述药物的种类不局限于此。
第二方面，本发明提供了所述制备方法制得的缓释微球。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明利用具有不同微结构的膜与膜乳化操作条件共同配合来制备缓释微球，避免了所得缓释微球的粒径过于单一，从而避免其出现内容物突释问题；同时，本发明具有产品批次间重复性好、易于放大生产等特点。
附图说明
图1为各实施例中各乳化过程示意图，其中，1-气瓶，2-含有内容物的分散相，3-模块式膜组件，4-膜片，5-含有乳化剂的连续相，6-乳液出口，7-泵；
图2为本申请缓释微球的制备方法的一种实施方式的工艺流程图；
图3为实施例1所得缓释微球包囊药物的累计释放图；
图4为实施例2所得缓释微球包囊药物的累计释放图；
图5为实施例3所得缓释微球包囊药物的累计释放图；
图6为实施例4所得缓释微球包囊药物的累计释放图；
图7为实施例5所得缓释微球包囊药物的累计释放图；
图8为实施例6所得缓释微球包囊药物的累计释放图；
图9为对比例1所得缓释微球包囊药物的累计释放图；
图10为对比例2所得缓释微球包囊药物的累计释放图；
图11为对比例3所得缓释微球包囊药物的累计释放图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
测试各实施例和对比例所得缓释微球包囊药物的释放效果，具体测试方法如下：将缓释微球样品用释放介质(含1wt％SDS pH＝7.4的PBS缓冲溶液)稀释至2mg/mL，取5mL装入截留分子量8-20kDa的透析袋内；将95mL相同稀释介质置于水浴锅中，加热至37℃；将透析袋置于水浴锅中，开始计时，释放体系的温度始终保持37℃，搅拌速度保持100rpm，于不同的时间段从水浴锅中取400μL释放介质至离心超滤管中(同时向水浴锅中补充同等体积的空白释放介质)，离心(6000g，10min)，取上层清液进行HPLC分析，测定药物浓度并计算药物的累积释放量(n＝3)。
实施例1
本实施例提供了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将10mg汉防己甲素药物溶解于50mL含有20mg/mL PLA(聚乳酸)作为囊材的二氯甲烷中制得分散相，将SDS(十二烷基硫酸钠)乳化剂溶于水中制得SDS浓度0.5wt％的连续相(汉防己甲素药物在水中的溶解度<0.01mg/mL，在二氯甲烷中的溶解度>1mg/mL)；
(2)如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为0.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.02MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液A，乳液A所含微球span值为0.67，平均粒径为3.95μm，其中膜乳化设备中所用膜为含有Al2O3的陶瓷膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为15°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为11°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:30；
(3)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为1.0m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.06MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液B，乳液B所含微球span值为0.96，平均粒径为3.95μm，其中膜乳化设备中所用膜为含有Al2O3的陶瓷膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为2μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为10°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为9°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:30；
(4)将乳液A和乳液B混合，得到所含微球span值为2.26的乳液，搅拌固化，离心收集沉淀，用超纯净水洗涤以除去溶剂，然后冷冻干燥，得到呈粉末状的缓释微球。
本实施例所得缓释微球包囊的药物的释放效果见图3，由此可知，该缓释微球包囊的药物没有明显突释的现象，初始1h内累计释放8.51％，不超过10％；在180h内累计释放55.6％。
实施例2
本实施例提供了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将40mg蟾酥灵药物和600mg的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)囊材溶解于120mL二氯甲烷中制得分散相，将吐温80乳化剂溶于水中制得吐温80浓度0.5wt％的连续相(蟾酥灵药物在水中的溶解度<0.01mg/mL，在二氯甲烷中的溶解度>1mg/mL)；
(2)如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为0.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.05MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液A，乳液A所含微球span值为0.40，平均粒径为0.61μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF(聚偏二氟乙烯)有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.4μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为63°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为5°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(3)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为1.0m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.04MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液B，乳液B所含微球span值为0.85，平均粒径为1.85μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1.2μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为68°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为21°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(4)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为1.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.03MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液C，乳液C所含微球span值为0.98，平均粒径为3.7μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1.36μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为70°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为28°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(5)将乳液A、乳液B和乳液C混合，得到所含微球span值为5.24的乳液，搅拌固化，离心收集沉淀，用超纯净水洗涤以除去溶剂，然后冷冻干燥，得到呈粉末状的缓释微球。
本实施例所得缓释微球的释放效果见图4，由此可知，该缓释微球包囊的药物没有明显突释的现象，初始1h内累计释放4.2％，不超过10％；在180h内累计释放44.2％。
实施例3
本实施例提供了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将40mg蟾酥灵药物和600mg的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)囊材溶解于120mL二氯甲烷中制得分散相，将吐温80乳化剂溶于水中制得吐温80浓度0.5wt％的连续相；
(2)如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为8m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.5MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液A，乳液A所含微球span值为0.95，平均粒径为1.2μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF(聚偏二氟乙烯)有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.26μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为68°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为3°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:3；
(3)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为0.05m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.01MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液B，乳液B所含微球span值为0.23，平均粒径为0.61μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.46μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为65°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为0°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:30；
(4)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为0.8m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.03MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液C，乳液C所含微球span值为0.87，平均粒径为3.3μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1.23μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为62°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为5°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:12；
(5)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为2m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.15MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液D，乳液D所含微球span值为0.95，平均粒径为4.5μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为2.1μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为70°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为28°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(6)将乳液A、乳液B、乳液C和乳液D混合，得到所含微球span值为5.86的乳液，搅拌固化，离心收集沉淀，用超纯净水洗涤以除去溶剂，然后冷冻干燥，得到呈粉末状的缓释微球。
本实施例所得缓释微球的释放效果见图5，由此可知，该缓释微球包囊的药物没有明显突释的现象，初始1h内累计释放2.8％，不超过10％；在180h内释放率为35.62％。
实施例4
本实施例提供了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将40mg蟾酥灵药物和600mg的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)囊材溶解于120mL二氯甲烷中制得分散相，将吐温80乳化剂溶于水中制得吐温80浓度0.5wt％的连续相；
(2)如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为0.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.2MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液A，乳液A所含微球span值为0.64，平均粒径为0.68μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF(聚偏二氟乙烯)有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.52μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为66°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为7°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(3)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为0.05m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.01MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液B，乳液B所含微球span值为0.16，平均粒径为0.31μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.22μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为68°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为6°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:15；
(4)将乳液A和乳液B混合，得到所含微球span值为1.08的乳液，搅拌固化，离心收集沉淀，用超纯净水洗涤以除去溶剂，然后冷冻干燥，得到呈粉末状的缓释微球。
本实施例所得缓释微球的释放效果见图6，由此可知，该缓释微球包囊的药物没有明显突释的现象，初始1h内累计释放6.01％，不超过10％；在180h内累计释放56.23％。
实施例5
本实施例提供了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将40mg蟾酥灵药物和600mg的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)囊材溶解于120mL二氯甲烷中制得分散相，将吐温80乳化剂溶于水中制得吐温80浓度0.5wt％的连续相；
(2)如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为0.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.05MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液A，乳液A所含微球span值为0.40，平均粒径为0.61μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF(聚偏二氟乙烯)有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.4μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为63°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为5°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(3)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为1.0m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.04MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液B，乳液B所含微球span值为0.85，平均粒径为1.85μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1.2μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为68°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为21°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(4)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为1.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.03MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液C，乳液C所含微球span值为0.98，平均粒径为3.7μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1.36μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为70°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为28°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(5)将乳液A、乳液B和乳液C混合，得到所含微球span值为0.96的乳液，搅拌固化，离心收集沉淀，用超纯净水洗涤以除去溶剂，然后冷冻干燥，得到呈粉末状的缓释微球。
本实施例所得缓释微球的释放效果见图7，由此可知，该复合缓释微球释放速率比其它同样条件下制备相同得到的span值为5.86的复合缓释微球释放速率要高，在180h内释放率为58.3％。
实施例6
本实施例提供了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将40mg蟾酥灵药物和600mg的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)囊材溶解于120mL二氯甲烷中制得分散相，将吐温80乳化剂溶于水中制得吐温80浓度0.5wt％的连续相；
(2)如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为0.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.05MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液A，乳液A所含微球span值为0.40，平均粒径为0.61μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF(聚偏二氟乙烯)有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.4μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为63°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为5°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(3)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为1.0m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.04MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液B，乳液B所含微球span值为0.85，平均粒径为1.85μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1.2μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为68°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为21°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(4)更换膜乳化装置，再如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为1.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.03MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液C，乳液C所含微球span值为0.98，平均粒径为3.7μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1.36μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为70°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为28°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(5)将乳液A、乳液B和乳液C混合，得到所含微球span值为7.24的乳液，搅拌固化，离心收集沉淀，用超纯净水洗涤以除去溶剂，然后冷冻干燥，得到呈粉末状的缓释微球。
本实施例所得缓释微球的释放效果见图8，由此可知，该复合缓释微球虽在180h内释放率为20.4％，但释放速率过慢，不能提供有效的药效。
对比例1
本对比例提供了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将40mg蟾酥灵药物和600mg的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)囊材溶解于120mL二氯甲烷中制得分散相，将吐温80乳化剂溶于水中制得吐温80浓度0.5wt％的连续相；
(2)如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为0.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.05MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液A，乳液A所含微球span值为0.40，平均粒径为0.61μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF(聚偏二氟乙烯)有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.4μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为63°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为5°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(3)将乳液A搅拌固化，离心收集沉淀，用超纯净水洗涤以除去溶剂，然后冷冻干燥，得到呈粉末状的缓释微球。
本对比例所得缓释微球的释放效果见图9，由此可知，该缓释微球包囊的药物有明显突释现象，初始1h内累计释放15.12％，超过10％；在180h内累计释放73.85％。
对比例2
本对比例提供了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将40mg蟾酥灵药物和600mg的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)囊材溶解于120mL二氯甲烷中制得分散相，将吐温80乳化剂溶于水中制得吐温80浓度0.5wt％的连续相；
(2)如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为1.0m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.04MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液B，乳液B所含微球span值为0.85，平均粒径为1.85μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1.2μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为68°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为21°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(3)将乳液B搅拌固化，离心收集沉淀，用超纯净水洗涤以除去溶剂，然后冷冻干燥，得到呈粉末状的缓释微球。
本对比例所得缓释微球的释放效果见图10，由此可知，该缓释微球包囊的药物释放速率较实施例2复合微球高，在180h内累计释放65.39％，复合微球包囊的药物释放速率更加平稳。
对比例3
本对比例提供了一种缓释微球及利用模块式膜乳化制备其的方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将40mg蟾酥灵药物和600mg的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)囊材溶解于120mL二氯甲烷中制得分散相，将吐温80乳化剂溶于水中制得吐温80浓度0.5wt％的连续相；
(2)如图1所示，将连续相通过泵在膜乳化设备中形成循环，膜面连续相流动速度为1.5m/s，形成稳定循环后，在分散相端施加0.03MPa压力，使得溶有药物的分散相通过膜的微孔道，在面向连续相端的膜孔形成油滴，完成药物的包裹，获得稳定的乳液C，乳液C所含微球span值为0.98，平均粒径为3.7μm，其中膜乳化设备中所用膜为PVDF有机膜，其面向连续相端的平均膜面积等效孔径为1.36μm，膜面向连续相端的水-膜接触角为70°，面向分散相端的有机溶剂-接触角为28°，分散相和连续相的体积比为分散相:连续相＝1:10；
(3)将乳液C搅拌固化，离心收集沉淀，用超纯净水洗涤以除去溶剂，然后冷冻干燥，得到呈粉末状的缓释微球。
本对比例所得缓释微球的释放效果见图11，由此可知，该缓释微球包囊的药物释放速率较实施例2复合微球高，在180h内释放率为61.2％，复合微球包囊的药物释放速率更加平稳。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将内容物和囊材溶于有机溶剂中制得分散相，将乳化剂溶于水中制得连续相；
(2)采用膜乳化法将所述分散相和所述连续相分别通过不同孔径的微孔膜进行乳化；
(3)将通过所述不同孔径的微孔膜所形成的乳液混合，固化，固液分离，收集固体，洗涤，干燥，得到内含所述内容物的缓释微球。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)为：将通过所述不同孔径的微孔膜所形成的乳液混合，根据混合后乳液固化形成的缓释微球的释放效果，优化所述混合的比例，获取无突释现象的优选混合比例，采用所述优选混合比例制备目标缓释微球。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述乳化制得的乳液中微球的span值均为0.01-1.0；步骤(3)中，所述混合后乳液中微球的span值为1.0-6.0。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述囊材与所述内容物的质量比为囊材:内容物＝1:1-100；进行所述乳化时，面向连续相端的平均膜面积等效孔径为0.1-20.0μm，面向连续相端的水-膜接触角为0-70°，面向分散相端的有机溶剂-膜接触角为0-70°，膜面连续相流动速度为0.1-8m/s，施加压力为0.01-0.5MPa，所述分散相和所述连续相的体积比为分散相:连续相＝1:3-30。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述不同孔径的微孔膜为无机膜、有机膜中的至少一种；优选地，所述无机膜包括玻璃膜、陶瓷膜、金属膜、氮化硅微孔筛、硅微通道中的至少一种，所述有机膜包括聚偏二氟乙烯有机膜、聚四氟乙烯有机膜、醋酸纤维素有机膜中的至少一种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，25℃下，所述内容物在水中的溶解度<0.01mg/mL，在所述有机溶剂中溶解度>1mg/mL。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缓释微球在初始1小时内累计释放不超过10％，180小时内释放率为10-60％。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容物为药物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述药物为汉防己甲素、蟾酥灵中的至少一种。
10.如权利要求1～9中任一项所述的制备方法制得的缓释微球。
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