CN115872880A - 一种美托洛尔的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美托洛尔的新晶型，其X‑射线粉末衍射谱图中包含以下2θ衍射角的特征峰：8.03、13.40、17.90、19.66、20.15、21.81，测试误差为±0.2°。该晶型的纯度能达到99.6%以上，收率能达到92.9%以上，且稳定性良好。使用该晶型制备酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔时，能够得到满足ChP2020、USP43和EP10药典要求的产品，单杂＜0.05%，纯度大于99.9%，且产品收率在96%以上。
Description
技术领域
本发明属于化学药品的晶型技术领域，具体涉及美托洛尔的一种新晶型及其制备方法。
背景技术
美托洛尔（Metoprolol），化学名称为1-异丙氨基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，其结构式如下：
美托洛尔于1969年由阿斯利康公司研究开发，主要用于高血压、心绞痛的治疗。目前上市的为美托洛尔的两种盐，分别为酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔，其结构式如下：
酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔是由美托洛尔分别与L-(+)-酒石酸和琥珀酸通过成盐络合得到，即美托洛尔是制备酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔的最后一步中间体，因此，高质量的美托洛尔对于酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔的质量起着至关重要的作用。
中国专利CN102503843A公开了一种美托洛尔盐的制备方法，该专利中，美托洛尔碱（即美托洛尔）由异丙胺与3- [ 4- ( 2-甲氧乙基 ) 苯氧基 ] -1，2- 环氧丙烷反应得到，为油状物，纯度为97.63-98.01%，最大单杂为0.82%，收率为78-85%，由其制备的琥珀酸美托洛尔粗品纯度为99%，最大单杂为0.197%，收率为85%，粗品还需经过一次重结晶其质量才能达到药典标准的要求，由美托洛尔到可药用盐的总收率仅为66.3%。
中国专利CN102633660A中公开了一种琥珀酸美托洛尔的新晶型，该专利中美托洛尔碱（即美托洛尔）由3- ( 对甲氧基乙基苯氧基 -1，2- 环氧乙烷与异丙胺在醇中加热回流反应，旋干反应液后，再加溶剂室温过夜析晶得到。其说明书中并未公开回流反应使用的醇的种类，也未公开析晶过程使用的是何种溶剂，也并没有公开制备得到的美托洛尔碱晶型的任何检测数据。
中国专利CN101607918A公开了一种美托洛尔的制备方法，该专利中美托洛尔碱（即美托洛尔）为在异丙醇存在下，1-（2，3-环氧丙氧基）-4-（2-甲氧基乙基）苯与异丙胺反应，最后用无水甲醇重结晶得到的，未公开制备得到的美托洛尔结晶的任何检测数据。
目前，在美托洛尔的实际生产中大多采用的是制备得到油状物的工艺，制得的油状物只能随制随用，不能长时间储存，给美托洛尔盐的制备造成了很大的不便。
发明内容
本发明的目的是提供一种纯度高、稳定性好、收率高的美托洛尔晶型。
为了实现上述目的，发明人提供了以下技术方案：
一种美托洛尔的晶型，其X-射线粉末衍射谱图中包含以下2θ衍射角的特征峰：8.03、 13.40、 17.90、 19.66、 20.15、 21.81，测试误差为±0.2°。
上述美托洛尔的晶型，其X-射线粉末衍射谱图中包含以下2θ衍射角的特征峰：6.67、8.03、10.03、10.85、13.40、16.13、16.92、17.09、17.90、19.66、20.15、20.46、20.77、21.12、21.80、22.32、23.05、23.61、24.34、24.63、25.69、26.06、27.11、27.41、28.67、29.33、30.38、31.66、32.08、32.68、33.30、33.75、34.21、34.73、35.17、36.45、36.97、37.70、38.13，测试误差为±0.2°。
上述美托洛尔的晶型，其X-射线粉末衍射谱图中，具有如下表所示的特征峰和相对强度。
上述美托洛尔的晶型，其X-射线粉末衍射谱图如附图1所示。
上述美托洛尔的晶型，其DSC谱图中，在53-60℃具有熔融峰。
上述美托洛尔的晶型，其DSC谱图如附图2所示。
本发明同时还提供了上述美托洛尔晶型的制备方法，其操作步骤包括：
a. 将2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷和异丙胺置于溶剂中，搅拌、加热，控制反应温度为50-80℃，反应时间为2-18小时，反应结束后将反应液在40-50℃条件下减压浓缩，得到美托洛尔粗品；
b. 在40-70℃条件下，向得到的美托洛尔粗品中加入结晶溶剂，搅拌至得到澄清溶液；
c. 在氮气保护条件下，将步骤b得到的澄清溶液降温至第一结晶温度，加入美托洛尔晶种，控温搅拌1-20小时，得到第一结晶溶液；
d. 在氮气保护条件下，将步骤c得到的第一结晶溶液降温至第二结晶温度，控温搅拌1-6小时，得到第二结晶溶液；
e. 分离步骤d得到的第二结晶溶液中的固体，洗涤、干燥，即得到晶体形态的美托洛尔。
步骤a中所述2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷与异丙胺的摩尔比为1:4.84-19.36。
步骤a中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、纯化水中的任意一种或多种。优选为异丙醇、纯化水或乙醇与纯化水的混合溶液。
步骤a中反应的终点以原料2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷≤0.5%为衡量标准，制备得到的美托洛尔粗品为蜡状固体或粉末状固体。
步骤b中所述结晶溶剂选自醇类溶剂、烃类溶剂的任意一种或多种。所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇。所述烃类溶剂选自甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷。所述结晶溶剂优选为乙醇与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正己烷的混合溶剂、甲苯与正庚烷的混合溶剂。进一步优选为异丙醇与正己烷的混合溶剂。异丙醇与正己烷的体积比优选为1 : 1-40，进一步优选为1 : 10-30。
步骤b中所述结晶溶剂的加入量以步骤a中 2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷为基准，以质量体积比计，2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷与结晶溶剂的质量体积比为1 : 0.5-10，优选为1 : 2-7，进一步优选为1 : 3-4。
步骤c中所述第一结晶温度为20-30℃，优选为23-25℃。
步骤c中美托洛尔晶种的加入量为步骤a中2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷重量的0.02%。
本发明使用的美托洛尔晶种为自制，制备方法即为本发明所提供的方法，第一批晶种制备时，步骤c的操作过程中不包括加入晶种的操作。
步骤c中所述搅拌的时间优选为12-15小时。
步骤d中所述第二结晶温度为-5~15℃，优选为0~5℃。
步骤d中所述搅拌的时间优选为3-5小时。
步骤e中所述洗涤使用的洗涤溶剂与步骤b中使用的结晶溶剂种类、比例、温度相同。干燥采用常规方法进行。
本发明所提供的美托洛尔晶型能够用于制备治疗高血压、心绞痛等疾病的药物。
本发明提供了一种美托洛尔的新晶型，发明人将其称为美托洛尔晶型A。该晶型的美托洛尔纯度能达到99.6%以上，收率能达到92.9%以上，且稳定性良好。使用该晶型制备酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔时，能够得到满足ChP2020、USP43和EP10药典要求的产品，单杂＜0.05%，纯度大于99.9%，且产品收率在96%以上。
本发明提供的美托洛尔晶型A的制备方法成本低廉、步骤简单，得到的产品容易分离，可操作性强，解决了现有技术中生产过程中离心困难的问题，适用于大规模的工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备得到的美托洛尔晶型的X-射线粉末衍射谱图。
图2为实施例1制备得到的美托洛尔晶型的DSC谱图。
图3为实施例1制备得到的美托洛尔晶型的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
实施例1 美托洛尔晶型A的制备
a. 将2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷2.0kg（9.60mol）和异丙胺2.75kg（46.48mol，4.84倍）、乙醇与纯化水（25:1）的混合溶剂9.8L加入到反应釜中，搅拌、加热，控制反应温度为66℃，反应11小时，反应结束后将反应液在40℃条件下减压浓缩至无液滴滴出，得到粉末状固体，即美托洛尔粗品；
b. 控温70℃，向减压浓缩得到的美托洛尔粗品中加入异丙醇与正己烷（1:40）的混合溶剂6.2L ，搅拌至固体全部溶解，得到澄清溶液；
c. 在氮气保护条件下，将步骤b得到的澄清溶液降温至30℃，加入美托洛尔晶种0.4g，控温搅拌3小时，得到第一结晶溶液；
d. 在氮气保护条件下，将步骤c得到的第一结晶溶液降温至0℃，控温搅拌3小时，得到第二结晶溶液；
e. 离心分离步骤d得到的第二结晶溶液中析出的固体，用异丙醇与正己烷（1:40）的混合溶剂洗涤，置于30-35℃条件下真空干燥5小时，即得到美托洛尔晶型A，共计2.44kg，产品收率为95.0%。
实施例2 美托洛尔晶型A的制备
a. 将2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷2.0kg（9.60mol）和异丙胺5.67kg（96.0mol，10倍）、异丙醇10L加入到反应釜中，搅拌、加热，控制反应温度为80℃，反应18小时，反应结束后将反应液在40℃条件下减压浓缩至无液滴滴出，得到粉末状固体，即美托洛尔粗品；
b. 控温55℃，向减压浓缩得到的美托洛尔粗品中加入异丙醇与正己烷（1:1）的混合溶剂1L ，搅拌至固体全部溶解，得到澄清溶液；
c. 在氮气保护条件下，将步骤b得到的澄清溶液降温至23℃，加入美托洛尔晶种0.4g，控温搅拌16小时，得到第一结晶溶液；
d. 在氮气保护条件下，将步骤c得到的第一结晶溶液降温至5℃，控温搅拌4小时，得到第二结晶溶液；
e. 离心分离步骤d得到的第二结晶溶液中析出的固体，用异丙醇与正己烷（1:1）的混合溶剂洗涤，置于30-35℃条件下真空干燥5小时，即得到美托洛尔晶型A，共计2.40kg，产品收率为93.3%。
实施例3 美托洛尔晶型A的制备
a. 将2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷2.0kg（9.60mol）和异丙胺8.51kg（144.0mol，15倍）、纯化水3.65L加入到反应釜中，搅拌、加热，控制反应温度为50℃，反应2小时，反应结束后将反应液在40℃条件下减压浓缩至无液滴滴出，得到粉末状固体，即美托洛尔粗品；
b. 控温65℃，向减压浓缩得到的美托洛尔粗品中加入乙醇与正庚烷（1:10）的混合溶剂12L ，搅拌至固体全部溶解，得到澄清溶液；
c. 在氮气保护条件下，将步骤b得到的澄清溶液降温至20℃，加入美托洛尔晶种0.4g，控温搅拌12小时，得到第一结晶溶液；
d. 在氮气保护条件下，将步骤c得到的第一结晶溶液降温至-5℃，控温搅拌1小时，得到第二结晶溶液；
e. 离心分离步骤d得到的第二结晶溶液中析出的固体，用乙醇与正庚烷（1:10）的混合溶剂洗涤，置于30-35℃条件下真空干燥5小时，即得到美托洛尔晶型A，共计2.39kg，产品收率为92.9%。
实施例4 美托洛尔晶型A的制备
a. 将2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷2.0kg（9.6mol）和异丙胺10.99kg（185.9mol，19.36倍）、乙醇7L加入到反应釜中，搅拌、加热，控制反应温度为75℃，反应15小时，反应结束后将反应液在40℃条件下减压浓缩至无液滴滴出，得到粉末状固体，即美托洛尔粗品；
b. 控温40℃，向减压浓缩得到的美托洛尔粗品中加入甲苯与正庚烷（1:30）的混合溶剂20L ，搅拌至固体全部溶解，得到澄清溶液；
c. 在氮气保护条件下，将步骤b得到的澄清溶液降温至27℃，加入美托洛尔晶种0.4g，控温搅拌1小时，得到第一结晶溶液；
d. 在氮气保护条件下，将步骤c得到的第一结晶溶液降温至10℃，控温搅拌6小时，得到第二结晶溶液；
e. 离心分离步骤d得到的第二结晶溶液中析出的固体，用甲苯与正庚烷（1:30）的混合溶剂洗涤，置于30-35℃条件下真空干燥5小时，即得到美托洛尔晶型A，共计2.41kg，产品收率为93.9%。
实施例5 美托洛尔晶型A的测定
发明人对制备得到的美托洛尔晶型A进行了X-射线粉末衍射、DSC、HPLC测定，具体如下：
（一）X-射线粉末衍射的测定条件
仪器：日本理学Smartlab（9Kw）
X射线：Cu靶Kα射线
检测器：全能矩阵一维探测器
管电压：40kv
管电流：150mA
扫描方式：连续扫描 θ/θ
扫描速度：15°/分钟
扫描范围：3~40°
发散狭缝：10mm
接受狭缝：10mm
由于X-射线粉末衍射中的衍射角（2θ）通常产生±0.2°范围内的误差，所以 需要将上述衍射角的值理解为也包含±0.2°左右范围内的值。所以本发明不仅包括X-射线粉末衍射的衍射角完全一致的结晶，还包括在±0.2°误差范围内衍射角一致的结晶。
（二）DSC的测定条件
仪器：DSC 日本理学Rigaku Thermo plus EVO2 DSC8231
升温速率：升温速度10℃/min，空气气氛
（三）HPLC的测定条件
色谱柱：Welch Xtimate C18柱（4.6mm*150mm，5μm）
流动相： A：0.05%磷酸水溶液 B：乙腈
洗脱方式：
柱温： 30℃
进样量：10μL
流速： 1.0mL/min
检测波长：223 nm
（四）测定结果
实施例1制备得到的美托洛尔晶型A的X-射线粉末衍射的谱图如附图1所示，衍射数据如表3所示。
实施例1制备得到的美托洛尔晶型A的DSC谱图如附图2所示，该晶体在53-60℃有熔融峰，峰值温度为58℃。
实施例1制备得到的美托洛尔晶型A的HPLC谱图如附图3所示，该晶体的纯度为99.81%。
实施例2制备得到的美托洛尔晶型的测定结果，X-射线粉末衍射谱图的特征峰与附图1相同，DSC谱图的特征与附图2相同，说明实施例2制备得到的也是美托洛尔晶型A。HPLC测定的纯度为99.77%。
实施例3制备得到的美托洛尔晶型的测定结果，X-射线粉末衍射谱图的特征峰与附图1相同，DSC谱图的特征与附图2相同，说明实施例3制备得到的也是美托洛尔晶型A。HPLC测定的纯度为99.73%。
实施例4制备得到的美托洛尔晶型的测定结果，X-射线粉末衍射谱图的特征峰与附图1相同，DSC谱图的特征与附图2相同，说明实施例3制备得到的也是美托洛尔晶型A。HPLC测定的纯度为99.76%。
实施例6 美托洛尔晶型A的质量检测
发明人对实施例1-4制备得到的美托洛尔晶型A进行了质量检测，结果如表4所示。
实施例7 美托洛尔晶型A的稳定性考察
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4制备得到的样品在0~10℃及65%RH条件下储存，分别在第1个月、第2个月、第3个月时对样品进行检测，结果如表5所示。
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的样品分别在第一个月、第2个月、第3个月末时取样进行X-射线粉末衍射、DSC的测定，结果与样品0个月的结果一致，说明样品的晶型未发生变化，依然为晶型A。
实施例8 酒石酸美托洛尔的制备
以实施例1制备得到的美托洛尔晶型A为原料制备酒石酸美托洛尔，具体如下：
美托洛尔晶型A（2.10kg）和L-(+)-酒石酸（0.577kg）加入异丙醇（10.5L）中，升温至70~75℃，反应液溶清后搅拌2小时。随后降温至55~60℃，搅拌2小时。再降温至0~10℃，搅拌2小时，过滤并用异丙醇洗涤析出的固体，在50~55℃真空干燥，得到酒石酸美托洛尔（2.58kg），收率96.5%，纯度为99.97%，最大单杂的量为0.02%。
实施例9 琥珀酸美托洛尔的制备
以实施例1制备得到的美托洛尔晶型A为原料制备琥珀酸美托洛尔，具体如下：
美托洛尔晶型A（2.50kg）和琥珀酸（0.541kg）在乙醇（12.5L）中，升温至70~75℃，反应液溶清后搅拌2小时。随后降温至55~60℃，搅拌2小时。再降温至0~10℃，搅拌4小时，过滤并用乙醇洗涤析出的固体，在50~55℃真空干燥，得到琥铂酸美托洛尔（2.98kg），收率97.7%，纯度为99.95%，最大单杂的量为0.03%。
Claims (9)
1.一种美托洛尔的晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射谱图中包含以下2θ衍射角的特征峰：8.03、 13.40、 17.90、 19.66、 20.15、 21.81，测试误差为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的美托洛尔的晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射谱图中包含以下2θ衍射角的特征峰：6.67、8.03、10.03、10.85、13.40、16.13、16.92、17.09、17.90、19.66、20.15、20.46、20.77、21.12、21.80、22.32、23.05、23.61、24.34、24.63、25.69、26.06、27.11、27.41、28.67、29.33、30.38、31.66、32.08、32.68、33.30、33.75、34.21、34.73、35.17、36.45、36.97、37.70、38.13，测试误差为±0.2°。
3.根据权利要求1所述的美托洛尔的晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射谱图中，具有如下表所示的特征峰和相对强度：
4.如权利要求1所述的美托洛尔的晶型的制备方法，其特征在于，操作步骤包括：
a. 将2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷和异丙胺置于溶剂中，搅拌、加热，控制反应温度为50-80℃，反应时间为2-18小时，反应结束后将反应液在40-50℃条件下减压浓缩，得到美托洛尔粗品；
b. 在40-70℃条件下，向得到的美托洛尔粗品中加入结晶溶剂，搅拌至得到澄清溶液；
c. 在氮气保护条件下，将步骤b得到的澄清溶液降温至第一结晶温度，加入美托洛尔晶种，控温搅拌1-20小时，得到第一结晶溶液；
d. 在氮气保护条件下，将步骤c得到的第一结晶溶液降温至第二结晶温度，控温搅拌1-6小时，得到第二结晶溶液；
e. 分离步骤d得到的第二结晶溶液中的固体，洗涤、干燥，即得到晶体形态的美托洛尔。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤a中所述2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷与异丙胺的摩尔比为1:4.84-19.36；
步骤a中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、纯化水中的任意一种或多种；
步骤b中所述结晶溶剂选自醇类溶剂、烃类溶剂的任意一种或多种；
步骤b中所述结晶溶剂的加入量以步骤a中 2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷为基准，以质量体积比计，2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷与结晶溶剂的质量体积比为1 : 0.5-10；
步骤c中所述第一结晶温度为20-30℃；
步骤c中美托洛尔晶种的加入量为步骤a中2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷重量的0.02%；
步骤c中所述搅拌的时间为12-15小时；
步骤d中所述第二结晶温度为-5~15℃；
步骤d中所述搅拌的时间为3-5小时。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤a中所述溶剂选自异丙醇、纯化水或乙醇与纯化水的混合溶液；
步骤b中所述结晶溶剂选自乙醇、异丙醇、甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷中的任意一种或多种；
步骤b中所述结晶溶剂的加入量以步骤a中 2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷为基准，以质量体积比计，2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷与结晶溶剂的质量体积比为1 : 2-7；
步骤c中所述第一结晶温度为23-25℃；
步骤d中所述第二结晶温度为0~5℃。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤b中所述结晶溶剂为乙醇与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正己烷的混合溶剂、甲苯与正庚烷的混合溶剂；
步骤b中所述结晶溶剂的加入量以步骤a中 2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷为基准，以质量体积比计，2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]环氧乙烷与结晶溶剂的质量体积比为1 : 3-4。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤b中所述结晶溶剂为异丙醇与正己烷的混合溶剂，异丙醇与正己烷的体积比为1:1-40。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤b中所述结晶溶剂为异丙醇与正己烷的混合溶剂，异丙醇与正己烷的体积比为1:10-30。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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