CN115843263A - 用于可吸入液体的吸入器装置 - Google Patents
用于可吸入液体的吸入器装置 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115843263A CN115843263A CN202180047051.8A CN202180047051A CN115843263A CN 115843263 A CN115843263 A CN 115843263A CN 202180047051 A CN202180047051 A CN 202180047051A CN 115843263 A CN115843263 A CN 115843263A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- inhaler device
- liquid
- wicking material
- liquid container
- air
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 153
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 97
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 25
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 claims description 7
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 claims description 7
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 10
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 3
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N iodine(1+) Chemical group [I+] OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- RRZIJNVZMJUGTK-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trifluoro-2-(1,2,2-trifluoroethenoxy)ethene Chemical class FC(F)=C(F)OC(F)=C(F)F RRZIJNVZMJUGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003571 electronic cigarette Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007788 roughening Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/0035—Piercing means
- A61M15/0036—Piercing means hollow piercing means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/004—Details of the piercing or cutting means with fixed piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0018—Details of inhalators; Constructional features thereof with exhalation check valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/002—Details of inhalators; Constructional features thereof with air flow regulating means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
- A61M15/0025—Mouthpieces therefor with caps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/06—Inhaling appliances shaped like cigars, cigarettes or pipes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/0028—Special media to be introduced, removed or treated fluid entering a filter
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/02—Gases
- A61M2202/0241—Anaesthetics; Analgesics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/04—Liquids
- A61M2202/0468—Liquids non-physiological
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/04—Liquids
- A61M2202/0468—Liquids non-physiological
- A61M2202/048—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
- A61M2205/7536—General characteristics of the apparatus with filters allowing gas passage, but preventing liquid passage, e.g. liquophobic, hydrophobic, water-repellent membranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
- A61M2205/7572—General characteristics of the apparatus with filters with means for preventing contamination of the environment when replaced
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及用于可吸入液体的吸入器装置、特别是用于将可吸入挥发性液体比如卤化挥发性液体给药于患者的吸入器装置。根据具体实施方式,吸入器装置可以包括:液体容器,该液体容器用于密封地储存可吸入液体;芯吸材料,该芯吸材料用于支承可吸入液体;刺穿构件,该刺穿构件构造成刺穿液体容器,其中,液体容器可以设置成处于第一位置,在该第一位置中,刺穿构件不与液体容器接合并且可吸入液体保持密封地储存在液体容器内,并且液体容器可以从第一位置移动至第二位置,使得刺穿构件刺穿储存容器以将可吸入液体释放到芯吸材料上,由此在吸入期间,来自芯吸材料的可吸入液体蒸气被递送至患者。
Description
技术领域
本发明涉及用于可吸入液体的吸入器装置、特别是用于将可吸入挥发性液体比如卤化挥发性液体给药于患者的吸入器装置。
背景技术
用于患者的包含活性剂或自身是活性剂的可吸入液体的储存和给药通常存在挑战。活性剂比如治疗剂或药剂通常被配制成用于以片剂和胶囊剂形式经口递送、以喷雾剂形式经鼻递送以及用于静脉内递送的液体制剂,这取决于许多因素。
在有利地将活性剂给药到患者的肺例如以治疗或减轻呼吸道疾病的情况下,活性剂可以通过经口吸入被单独地或与经鼻吸入组合给药。合适的吸入器装置可以包括例如定量吸入器和干粉吸入器。这些类型的吸入装置通常需要加压装置以将活性剂递送到肺中期望的作用部位。此外,包含活性剂或自身是活性剂的液体通常需要在给药时转化成适用于递送的可吸入的呼吸形式。
使液体转化成可吸入形式、比如通过雾化或气雾化成呼吸尺寸的液滴或者加热以形成蒸气需要递送装置包括移动装置、机械装置、加热装置和/或电装置,这增加了设计、制造的复杂性和最终使用者成本、可操作性和/或患者使用性。
作为活性剂或包含活性剂的挥发性液体的使用是已知的。一个这样的示例为卤化挥发性液体。卤化挥发性液体已经被描述可用于诱导和/或维持麻醉(包括健忘症、肌肉麻痹和/或镇静)和/或镇痛,并因此可以用作麻醉剂和/或镇痛剂。至少从1946年就已经已知氟化化合物的麻醉特性(Robbins,B.H.J Pharmacol Exp Tfter(1946)86:197-204)。此后在20世纪50年代将三氟乙烯醚、氟烷和甲氧基氟烷引入临床使用,随后开发了现今在一些国家正在临床使用的安氟醚、异氟烷、七氟醚和地氟烷(Terrell,R.C.Anesthesiology(2008)108(3):531-3)。
卤化挥发性液体在用于全身麻醉时可以经由包括汽化器和可呼吸的载气的流动的递送系统而在正压下被递送至患者。最近,卤化挥发性液体已经被配制成用于经由非吸入途径的局部或区域麻醉和递送。示例包括以下制剂:
经皮内或静脉内注射的微滴剂(例如US 4725442;C/143964);
适用于配制成用于经局部、经鞘内、经硬膜外、经皮、经局部、经口服、经关节内、经粘膜、经口腔、经直肠、经阴道、经肌内、经膀胱内和经皮下递送的溶液、混悬剂、乳膏、糊剂、油剂、洗液、凝胶、泡沫、水凝胶、软膏、脂质体、乳剂、液晶乳剂和纳米乳剂的组合物(例如,WO2008/070490、WO 2009/094460、WO 2010/129686);以及
稳定且可注射的液体制剂(WO 2013/016511)。
对于挥发性液体的安全储存和操作而言,主要考虑因素通常包括蒸气压力建立、容器的坚固性和容器密封的完整性。在活性剂在储存时能够渗透、溶解容器材料或与容器材料反应的情况下,挥发性液体的化学性质也可以是重要的。已经描述了许多用于卤化挥发性液体的储存容器,储存容器包括:
用于替代玻璃药瓶的各种形状和尺寸的刚性聚合物容器,比如带盖瓶、大型槽和运输容器(例如,WO 1999/034762、WO 2012/116187);
用于流体连接以将液体麻醉剂递送至麻醉机或汽化器的配装有无垫片阀组件的刚性聚合物瓶和具有螺纹喷嘴的柔性容器(例如,WO2010/135436、WO 2013/106608、WO2013/149263、WO 2015/034978);
用于经由缝管将储存的液体麻醉剂递送至汽化器的具有覆盖膜的容器(WO 2009/117529);
以及可选地涂覆有材料以赋予或增强蒸气阻挡特性或容器惰性的刚性聚合物和铝容器(例如,WO2002/022195、WO 2003/032890、WO2010/129796)。
尽管在配制呈不可吸入形式的挥发性液体比如卤化挥发性液体以及用以储存它们的容器方面存在各种进展,但仍然需要可吸入形式的挥发性液体以及用以储存这种液体和/或将这种液体给药于患者的装置。
目前正在进行尝试设计用于可吸入药物的新的吸入器。例如,WO2008/040062描述了各种各样的吸入器装置概念,这些吸入器装置概念依赖于用以储存可吸入液体和粉状固体和/或将可吸入液体和粉状固体递送至患者的口或鼻中的复杂的构造和移动部件。所描述的各种装置适于保持一个或两个呈加压罐、安瓿、药瓶和柱塞形式的药物容器。这些装置被描述为通过使装置的外壁相对于装置的内壁滑动而被启用以递送来自药物容器的液体药物。在许多实施方式中,装置包括为了打开空气路径而配置的可移动管嘴。该装置还被描述为包括一个或更多个单向阀以提供针对吸入空气和呼出空气一者或两者的单向空气流动(在WO 2007/033400中也已经大致描述了用以引导吸入和呼出空气流动的一系列单向阀,这是通过引用先前在WO 1997/003711中描述的装置并入的)。
当需要使用时,WO 2008/040062中的装置声称能够通过冲压装置、即两个冲头对药物容器的相应的两个易碎端进行穿孔来释放药物,尽管大致描述了各种其他装置,包括:加压装置(例如,通过加压罐);易碎装置(例如,通过用撞针使安瓿断裂或用冲压装置对易碎膜或药瓶的密封件进行冲压);可压碎装置(例如,通过用柱塞压碎药瓶);取出装置(例如,通过从药瓶取出拧松的盖);以及插入装置(例如,通过从柱塞筒插入药物)。
然而,可吸入液体比如卤化挥发性液体需要有效的空气腔室,蒸气可以蒸发到该空气腔室中并且该空气腔室允许有效的空气流通过空气/蒸气腔室以递送到患者。因此,无法期望各实施方式、比如说例如在WO2008/040062中的图48A、图48B、图48C、图49A、图49B、图50A、图50B、图51A、图51B、图56A、图56B、图57、图58A、图58B、图58C和图58D中描述的那些实施方式在实践中起作用,因为蒸发装置(即,芯部)被液体储存容器自身的壁阻止有效地暴露于有效的空气流。
用于给药可吸入液体的吸入器装置通常可以被认为由被动装置或主动装置来操作以将活性剂递送至患者。具有主动装置的吸入器装置可以包括加压装置、移动装置、机械装置、加热装置和/或电装置用以例如雾化、汽化和/或通常递送活性剂。相反,具有被动装置的吸入器装置仅依赖于活性剂在环境条件下的汽化或蒸发以及患者的呼吸来递送活性剂。
AnalgizerTM吸入器装置(Abbott Laboratories Corporation(雅培公司))是由被动装置操作以递送可吸入液体的装置的示例。根据美国专利商标局的TESS数据库,AnalgizerTM是关于用于吸入麻醉的受监督的自行给药的吸入器的注册的但现已失效的商标并且于1968年被首次使用。AnalgizerTM是一种非常简单的装置,该装置由具有管嘴以及紧密地卷绕成“瑞士卷”形状、即横截面为“瑞士卷”形状的聚丙烯的吸收芯部的白色筒形聚乙烯的端部敞开式管构成。在马上使用之前,将吸入麻醉剂即甲氧基氟烷(15mL)倒入吸入器的端部敞开式基部中以及紧密卷绕的芯部上。然后,患者能够通过经管嘴吸气来自行给药液体麻醉剂。
Green WhistleTM吸入器装置(Medical Developments International Limited)随后在二十世纪九十年代期间研发出并且自此以后已在澳大利亚用于递送作为镇痛剂的甲氧基氟烷(1.5mL或3mL,带螺帽的储存用棕色玻璃药瓶容器)。尽管Green WhistleTM装置在其简单的设计方面与AnalgizerTM类似,但Green WhistleTM装置还引入了某些功能上的改进,比如包括位于基部端部处的用以防止在患者呼气时药物蒸气从装置损失的单向阀、以及被设计成在外部配装到管嘴中的稀释孔中以过滤呼出的药物蒸气的活性炭(‘AC’)腔室。对基部端部的附加设计修改包括引入下述装置:帽凸出部,以有助于将帽从被用于储存待递送的药物剂量的玻璃药瓶移除;圆顶部,以促进倒入的液体扩散到“S形”芯部(即,截面图为“S形”)上,或者在替代性实施方式中扩散至圆顶部;入口嘴,以允许可呼吸气体管线的附接,从而将气体引导穿过装置。Green WhistleTM装置被设计成用于单个患者使用。
甲氧基氟烷(Medical Developments International Limited)提供了一种非麻醉剂、即可替代比如吗啡和芬太尼之类的常用镇痛剂的非阿片样镇痛剂。甲氧基氟烷还提供了以口服片剂形式或静脉注射的方式被给药于患者的镇痛剂的替代性方案,并且因此当在临床、外科手术(例如,外科手术前和外科手术后)和/或紧急环境(例如,急诊部门和分诊管理以及通过第一响应者,比如护理人员以及搜寻和救援小组)下需要快速缓解疼痛时可以是特别有用的。然而,Green WhistleTM装置目前是可商购的用以给药甲氧基氟烷的唯一装置。根据装置的使用说明书,需要给药者将甲氧基氟烷瓶保持直立以使用吸入器的基部来松开瓶盖,然后在使吸入器倾斜至45度角并且在使装置旋转的同时将瓶的容纳物倒入基部中之前用手移除盖。可选地,可以预先或之后将AC腔室从外部配装至装置。尽管装置是有效的,但步骤和单独部件的数目可能例如在高应力和/或紧急环境下给给药者或自行给药者带来操作困难。
本发明的实施方式试图解决上述缺点中的一个或更多个缺点,并且/或者至少向公众提供有用的替代方案。
本说明书中对任何先前公开或从其导出的信息或者对已知的任何事项的引用不是且不应被视为对先前公开或从其导出的信息或者已知事项形成本说明书所涉及的技术领域中的公知常识的一部分的确认或承认或任何形式的建议。
发明内容
根据本发明的第一方面,提供了一种用于将可吸入液体递送至患者的吸入器装置,该吸入器装置包括:
管嘴;空气入口;
液体容器,该液体容器用于密封地储存可吸入液体;芯吸材料,该芯吸材料用于支承可吸入液体;
刺穿构件,该刺穿构件构造成刺穿液体容器;
第一单向阀,该第一单向阀构造成使气体能够在吸入期间流动到管嘴中,并且防止气体在呼出期间沿相反方向流动;
其中,
管嘴、第一单向阀、芯吸材料和空气入口流体连接以提供吸入腔室;并且
吸入器装置构造成使得:
液体容器可以设置成处于第一位置,在该第一位置中,刺穿构件不与液体容器接合,并且可吸入液体保持密封地储存在液体容器内;
液体容器可以从第一位置移位至第二位置,使得刺穿构件刺穿储存容器以将可吸入液体释放到芯吸材料上,由此在吸入期间,进入空气入口的空气流动通过吸入腔室,以将可吸入液体蒸气从芯吸材料经由管嘴递送至患者。
在根据第一方面的实施方式中,吸入器装置还包括:返回空气腔室,该返回空气腔室与第二单向阀流体连通,使得在吸入期间,第一单向阀打开且第二单向阀闭合,并且在呼出期间,第一单向阀闭合且第二单向阀打开,以使呼出气体能够从管嘴流动通过返回空气腔室。
在根据第一方面的实施方式中,返回空气腔室包括过滤器材料,该过滤材料构造成过滤患者在呼出时的呼出气中的挥发性液体蒸气。
在根据第一方面的实施方式中,过滤器材料包括活性炭、可选地包括活性炭颗粒。
在根据第一方面的实施方式中,液体容器容纳有卤化挥发性液体。
在根据第一方面的实施方式中,卤化挥发性液体选自包括下述各者的组:氟烷(2-溴-2-氯-1,1,1-三氟乙烷)、七氟醚(氟甲基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚)、地氟烷(2-二氟甲基-1,2,2,2-四氟乙基醚)、异氟烷(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚)、安氟醚(2-氯-1,1,2-三氟乙基二氟甲基醚)和甲氧基氟烷(2,2-二氯-1,1-二氟乙基甲基醚)。
在根据第一方面的实施方式中,卤化挥发性液体是甲氧基氟烷。
在根据第一方面的实施方式中,刺穿构件包括至少一个通道,使得当液体容器处于第二位置时,来自储存容器的可吸入液体可以穿过所述至少一个通道并到达芯吸材料上。
在根据第一方面的实施方式中,芯吸材料与刺穿构件间隔开,以允许空气通过所述至少一个通道进入液体容器,从而防止或减少气锁对可吸入液体从液体容器释放的限制。
在根据第一方面的实施方式中,吸入器装置包括间隔突片,该间隔突片构造成将芯吸材料与刺穿构件间隔开。
在根据第一方面的实施方式中,在液体容器从第一位置移动至第二位置时,芯吸材料和/或刺穿构件在吸入器装置内保持静止。
在根据第一方面的实施方式中,液体容器仅包括构造成待刺穿的单个区域。
在根据第一方面的实施方式中,吸入器装置构造成使空气能够经过或绕开液体容器,可选地,吸入器装置构造成防止空气穿过液体容器。
在根据第一方面的实施方式中,吸入器装置包括稀释器孔,该稀释器孔定位成使吸入空气的部分能够在进入到管嘴之前绕过芯吸材料。
在根据第一方面的实施方式中,稀释器孔被定位和构造成使患者能够用手指限制或堵塞稀释器孔。
在根据第一方面的实施方式中,管嘴包括过滤器,该过滤器构造成减少或防止患者吸入液滴。
在根据第一方面的实施方式中,过滤器由聚合物非编织材料形成。
在根据第一方面的实施方式中,吸入器装置构造成能够更换液体容器和/或芯吸材料。
在根据第一方面的实施方式中,芯吸材料构造成使吸入空气能够穿过并沿着芯吸材料的多个表面,可选地,芯吸材料构造成使吸入空气能够穿过并沿着芯吸材料的第一表面和反向表面。
定义
在本说明书和所附的权利要求中,除非上下文另有要求,否则:
术语比如“侧部”、“端部”、“顶部”、“底部”、“上方”、“下方”等仅用于描述彼此相关的元件,而绝不意味着叙述装置的特定取向、指示或暗示装置的必要或所需取向或指定本文中描述的发明在使用中将如何使用、安装、展示或定位;
“活性剂”是指治疗剂和非治疗剂以及包含治疗剂和非治疗剂的化合物、制剂和组合物,并且“活性剂”具有对应的含义;
“空气”或“气体”可以互换使用;
“使……减轻(‘alleviate’)”、“减轻(‘alleviation’)”及其变型是指对患者的病症和/或疾病的症状和/或潜在病因的缓解、减少、降低、改进或改善;
“包括”及其变型比如“包括(‘comprises’)”和“包括有(‘comprising’)”将被理解为暗示包括所述的整体或步骤或者整体或步骤的组,但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组;
“递送剂量”是指给药于患者的可吸入液体或活性剂的剂量;
“过滤器(‘filter’)”、“过滤(‘filtering’)”及其变型是指物质从患者在呼气时的呼出气中吸收、吸附、捕获、诱捕、清除、净化或者部分地或完全地除去可吸入的挥发性液体蒸气的能力;
“卤化挥发性液体”是指下述挥发性液体:其(i)包含选自包括氯(Cl)原子、溴(Br)原子、氟(F)原子和碘(I)原子的组的至少一种卤素原子;或(ii)包含活性剂,该活性剂包含选自包括氯(Cl)原子、溴(Br)原子、氟(F)原子和碘(I)原子的组的至少一种卤素原子。在一些实施方式中,卤化烃特别是氟化烃和卤化醚特别是氟化醚可以是优选的。在一些实施方式中,卤化醚可以是特别优选的,并且包括但不限于氟烷(2-溴-2-氯-1,1,1-三氟乙烷)、七氟醚(氟甲基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚)、地氟烷(2-二氟甲基-1,2,2,2-四氟乙基醚)、异氟烷(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚)、安氟醚(2-氯-1,1,2-三氟乙基二氟甲基醚)和甲氧基氟烷(2,2-二氯-1,1-二氟乙基甲基醚);
“可吸入液体”是指包含活性剂或自身是活性剂并且容易吸入或者能够被患者吸入或适于被患者吸入的液体。在一些实施方式中,可吸入挥发性液体特别是卤化挥发性液体是优选的;
“吸入”、“可吸入的”及其变型是指例如但不限于空气、可呼吸气体、可吸入液体被患者摄取并且包括经口吸入和经鼻吸入二者。在一些实施方式中,经口吸入是特别优选的;
“和/或”在上下文允许两者的情况下意味着“和”和“或”;
“患者”是指人类患者和兽医学概念上的患者。在一些实施方式中,人类患者可以是特别优选的。因此,提及患者将被理解为意指被给药可吸入液体的人或动物,并且在人类患者的情况下,将被理解为包括通过自行给药的给药;
“药剂”是指用于对患者的病症和/或疾病的症状和/或潜在病因进行治疗的药物或者包含该药物的化合物、制剂或组合物。术语药剂可以与治疗剂或活性剂互换使用;
“呼吸(‘respiratory’)”、“呼吸的(‘respirational’)”及其变型是指患者呼吸(respiring)、呼吸(breathing)、吸入和呼出比如说例如但不限于空气、可呼吸气体、可吸入液体和活性成分的行为;
“室温”是指环境温度,其可以为例如在10℃与40℃之间,但更典型地在15℃与30℃之间;
“治疗剂”是指活性剂、或者包含活性剂的化合物、制剂或组合物(包括生物化合物、制剂和组合物),其能够治疗患者或向患者提供治疗或医疗益处,或者具有或需要针对用于患者的治疗用途的监督管理和/或上市许可。治疗剂包括药剂。反之,“非治疗剂”理解为意指可以不具有或不需要针对治疗用途的监管机构和/或上市许可的活性剂,例如无烟烟草产品和电子香烟,或者不具有认可的或确定的治疗用途但可以出于非治疗原因、比如一般健康、良好状态或生理益处而被患者使用的活性剂,比如说例如营养品;
“治疗”(‘treat’)、“治疗”(‘treatment’)及其变型是指使患者的病症和/或疾病的症状和/或潜在病因减轻、调整、调节或停止。在一些实施方式中,治疗可以包括防止性或预防性治疗;以及
“挥发性液体”是指主要以液体形式存在但容易形成蒸气、蒸发或汽化的物质,使得它们在环境条件下、例如在室温和标准大气压力下部分地以蒸气形式存在的物质。
附图说明
图1A和图1B示出了根据本发明的实施方式的分别处于第一位置和第二位置的具有流体容器的吸入器装置的外部视图。
图2A和图2B示出了图1A的装置沿着线A-A的横截面剖面图,其中,流体容器处于第一位置。
图3示出了图1B的装置沿着线B-B的横截面剖面图,其中,流体容器处于第二位置。
图4示出了图1A的吸入器装置的分解图。
图5示出了图1B中的吸入器装置的横截面,其中,流体容器处于第二位置,其指示了处于使用中的装置内的空气流。
图6示出了图1A的吸入器装置的端盖的等距横截面图。
图7A和图7B示出了图1A的吸入器装置的端盖和接纳部的等距视图。
图8示出了用于如图1A中所示的吸入器装置的保持器的等距横截面图。
图8A、图8B和图8C示出了根据本发明的开启器的不同实施方式。
图8D和图8E示出了分别处于根据图1的吸入器装置的第一位置和根据图1B的吸入器装置的第二位置的接纳部。
图8F示出了根据本发明的开启器的另一实施方式。
图8G和图8H示出了根据本发明的开启器的另一实施方式。
图9A和图9B示出了根据图1A的吸入器装置的芯吸材料的不同视图。
图10示出了图1B的吸入器装置的本体的不同截面视图。
图11A、图11B和图11C示出了根据本发明的筒形件和闭合机构的不同实施方式。
图12示出了图1A的吸入器装置的阀布置的等距视图。
图13示出了图8G和图8H的开启器的横截面图。
图14示出了吸入器装置的另一实施方式。
附图标记列表
10-吸入器装置
11-手带
12-管嘴
14-本体
16-接纳部
18-液体
20-筒形件
22-开启器
23-突出部
24-腔室
26-流体通路
28-窗口部
30-芯吸材料
31-空隙
32-保持器
34-阀组件34a-阀支承件34b-阀板
36-接收器
38-对接部
40-空气入口
42-穿孔
44-稀释器孔
50-呼出腔室52-吸附材料54-出口端
56-端盖
58-腔室本体60-过滤器组件64-过滤器
70-开槽导引件
72-凹入部分
74-中央凸起部分
76-凹入部分
80-间隔突片
100-插管
101-刺穿构件
102-孔
104-插管
105-刺穿构件
106-孔
108-插管
110-孔
120–小瓶
122-封闭件
130–小瓶
132-螺纹型封闭件
133-穿孔
134-膜
140-封闭件
142-塞
150-突片
152-脊
158-刺穿构件
160-中空轴
162-流动构件
164-通气路径
166-通道
180-稀释器孔
182-管嘴
具体实施方式
概括地说,本发明涉及一种用于将可吸入液体给药于患者的新型吸入器装置,可吸入液体比如为卤化挥发性液体,特别地为用作镇痛剂的甲氧基氟烷。现在参照下文和附图中阐述的实施方式对本发明进行进一步例举。
实施方式
现在将参照非限制性示例对本发明的各实施方式进行描述。
根据第一实施方式,图1A和图1B示出了分别处于第一位置和第二位置的具有手带11、管嘴12、本体14、接纳部16和端盖56的吸入器装置10。在图1A中所示的第一位置中,接纳部16从吸入器装置10的本体14突出,并且可以被端盖56覆盖。在图1B中,接纳部16已经移动至第二位置,在该第二位置中,接纳部16已经移动到吸入器装置10的本体14中,如下所述。
在图2A和图2B中示出了吸入器装置10的其他细节,其中,接纳部16在第一布置中示出为将筒形件20部分地容纳在吸入器装置10的本体14内。筒形件20可以保持流体、例如液体18、比如挥发性液体、比如甲氧基氟烷。通过流体通路26连接至腔室24的开启器22也在本体14内。腔室24可以包括芯吸材料30。
在图1A和图2B中,筒形件20位于接纳部16内,使得空气可以围绕筒形件20流动通过接纳部16并进入腔室24。空气流的示例如图5中所示。在其他实施方式(未示出)中,接纳部16和筒形件20可以彼此成一体,例如由单件模制而成。在其他实施方式(未示出)中,流动至腔室24的空气可以围绕接纳部16、通过筒形件20或完全分离到接纳部16和筒形件20。
如图4中所示,筒形件20可以在成品吸入器10的组装或制造期间装载到接纳部16中。筒形件20可以是小瓶,比如在盖上具有螺纹的带玻璃壁的5ml小瓶。盖可以具有可刺穿部分,比如具有低渗透性聚合物涂层——比如PTFE涂层——以帮助密封挥发性液体比如甲氧基氟烷的丁基橡胶部段。图2示出了处于第一位置的接纳部16和筒形件20,其中,开启器22未与筒形件20接合。图1B、图3和图5示出了处于第二位置的接纳部16和筒形件20,其中,开启器22已经与筒形件20接合以释放液体18。
本文中所示和描述的实施方式适于分配能够在室温下以足够的量汽化以便在医学上有效并且不需要储存压力来帮助将液体分配给患者的液体。
接纳部16可以包括允许目视检查筒形件20的内容物的窗口部28。如果筒形件20是透明的,比如玻璃或塑料小瓶,则筒形件20中剩余的液体的液位将是可见的,以在打开之前确定筒形件20中的液体的液位,从而确定是否所有液体18都已经从筒形件20中分配。
在图4中,筒形件20在组装期间配装到接纳部16中。保持筒形件20的接纳部16被装载到保持器32中。保持器32结合有许多元件,包括用于芯吸材料30的接收器36和用于接纳部16的对接部38。对接部38通过与接纳部16接合而允许接纳部16从第一位置移动至第二位置,如下所述。
芯吸材料30可以根据各种不同的构型来提供。在图9中所示的实施方式中,芯吸材料30被示出为呈S形形状的单件,使得芯吸材料30通常沿着接收器36的壁定位,并且横跨接收器36的中心。在接收器36内,芯吸材料30具有允许空气自由通过的空隙31,空气从在芯吸材料30上蒸发的液体18中获取蒸气,从那里离开接收器36,接收器36在使用中位于本体10内的腔室38中,如图3和图5所示。
根据本实施方式,芯吸材料30牢固地保持在保持器32的接收器36中,以确保芯吸材料30的取向和布置是一致且稳定的。芯吸材料30可以由多种材料制成,比如由聚丙烯毡或烧结聚丙烯制成,以提供对液体比如甲氧基氟烷的适当芯吸。当组装时,吸入器装置可以在使用之前被包装和储存一些时间并且芯吸材料可以不具有显著的强度。此外,吸入器装置10可以用于多种位置,并且在使用之前经受粗糙处理。可以设想的是,吸入器装置10可以用于多种环境,包括移动的救护车、军事行动中或医院环境外的现场情况。因此,可以采用如下所述的定位装置将芯吸材料保持在其优选的位置中。
图10示出了吸入器装置10的本体14的不同视图。具体地,本体14的端部靠近管嘴12。主体14内侧的突片150有助于将芯吸材料30定位在本体14的与突片80相反的端部处,突片80也有助于定位芯吸材料30。可选地,脊152可以在腔室24中沿着本体14的全部或部分内侧延伸,以防止芯吸材料在腔室24内的运动,比如旋转。
根据吸入器装置10的特定实施方式,在将液体18分配到芯吸材料30上之后,通过芯吸材料30和任何间隙或空隙31的空气流是一致的,以提供可重复的空气/蒸气比。与纯液体镇痛剂不同,诸如甲氧基氟烷之类的镇痛剂的操作取决于活性药物成分的蒸气与空气的比率。如果吸入的蒸气太少,治疗效果可能不够。下面讨论使用者能够控制或调节活性药物成分的浓度或递送的重要性。
接纳部16能够从图1A和图2中所示的第一位置移动至图1B和图3中所示的第二位置以释放液体18。当接纳部16移动时,筒形件20被锁定就位并移动,并且开启器22移动以刺穿或穿透筒形件20的可刺穿部分,如图3和图5中所示。筒形件和可刺穿部分的不同实施方式在图11A、图11B和图11C中示出并且在下面进行了描述。如果吸入器装置10保持基本竖向或倾斜并且管嘴12保持在最低处,则筒形件20内的液体18将随后从筒形件20移动通过图11B中所示的封闭件132中的被刺穿的穿孔,通过流体通路26并且进入腔室24,在腔室24中液体18将被芯吸材料30吸收。根据所示的实施方式,芯吸材料30具有这样的体积,使得不是其内的所有空间都填充有流体,一些空气如上所述地剩余。
在图10A、图10B和图10C中示出了筒形件的不同构型。图11A中示出了具有封闭件122的小瓶120,封闭件122可以经由加热或超声波焊接附接。封闭件122可以是塑料材料件,其被选择成容易焊接至小瓶120、可刺穿并且不可渗透液体18。
图11B中示出的筒形件具有螺纹型封闭件132,其例如由硬塑料材料制成。封闭件132的顶部可以包含穿孔133,并且膜134可以在封闭件内安置成在应用封闭件时配装在封闭件132与筒形件20之间。封闭件可以旋拧至筒形件20的顶部,从而将膜134抵靠筒形件20紧密地保持以防止在使用之前的储存期间泄漏。膜134可以经由如图2B和图3中的开启器22所示的插管式刺穿构件刺穿。
图11C中示出了另一实施方式,其中,筒形件、比如小瓶130(仅示出了小瓶的顶部)具有压接式封闭件140,该封闭件140具有配装在封闭件140下方并且能够通过穿孔144进入的塞142。在组装期间,小瓶130填充有液体,并且包含塞142的封闭件140配装至小瓶130,其中,封闭件140的边缘围绕小瓶130的边缘压接。塞142紧密地保持在封闭件140与小瓶130之间以提供密封。塞142由可刺穿材料、比如丁基橡胶制成,并且如果需要可以结合有其他不可渗透的膜(未示出)。在图10A、图10B和图10C中描述和示出的每种情况下,描述了一种可刺穿并且在储存期间保持液体的封闭方法。
在使用中,患者可以将他们的嘴放置在管嘴12上并吸入空气,通过如图5中所示的吸入器装置吸入空气。空气通过例如穿孔42进入空气入口40,然后围绕筒形件20并进入腔室24,在腔室24中,空气与芯吸材料30中的流体18相互作用。芯吸材料30支承液体18并且在液体18与空气之间提供大的表面积界面,使得流过芯吸材料30的空气从流体18获取蒸气。当流体18是挥发性流体比如甲氧基氟烷时,蒸气水平可以高到足以在通过吸入器装置10吸入空气的人中产生治疗反应。为了允许患者改变空气/蒸气混合物的浓度,在本体10中设置有稀释器孔44,该稀释器孔44将不含蒸气的空气直接提供给管嘴。患者可以比如用他们的手指完全或部分地阻塞稀释器孔44,以调节离开管嘴12进入患者体内的空气中的蒸气浓度。未覆盖的稀释器孔44通过允许未穿过接收器36的空气在被患者吸入之前进入吸入器装置10来稀释空气中的蒸气。
在图13中示出的吸入器装置10的另一实施方式中,稀释器孔180安置在装置的邻近管嘴182的端部处。该实施方式允许更容易地安置单向阀(未示出)、比如簧片阀,以防止呼出空气离开该装置,除非通过腔室50离开。
来自患者的呼出空气将包含一些未被患者吸收的剩余蒸气。患者可以将空气呼出回管嘴中,然后阀组件34(新的图4将要求对零件进行简单描述)将包含剩余蒸气的空气引导到如图3和图5所示的呼出腔室50中。腔室50可以包含吸附材料52、比如活性炭,以吸附呼出空气中剩余的蒸气。呼出空气从出口端54离开吸入器装置。图4中示出了腔室50的部分视图,其中,腔室本体58用于容纳吸附材料52、比如活性炭颗粒,并且确保空气不会泄漏到本体10中。腔室50允许保持吸附材料在组装期间与吸入器装置10的其他零件分离。
在一些实施方式(未示出)中,腔室50是不需要的并且患者可以正常地呼气而不借助装置。阀组件34仍将阻止空气流通过腔室24返回。
在图6中示出的一个实施方式中,端盖56设置成在接纳部16处于如图1所示的第一位置时与接纳部16的端部接合并覆盖接纳部16的端部。在一种形式中,端盖56通过例如干涉突出部57与接纳部接合,以形状配合地接合接纳部16并防止其移动至如图3和图5中示出的第二位置,直到端盖56被移除。
在使用中,端盖56必须被移除,以使接纳部16暴露,然后患者可以将容器移动至第二位置,并且在该过程中,开启器22与封闭件(附图标记和附图)接合以刺穿封闭件并释放液体18,如本文中所述。这与具有单独小瓶的现有技术方法相比具有显著的优点,例如在试图打开液体容器并将液体倾倒到移动车辆、比如救护车中的芯吸材料上时。
可选地,如图4中示出的,过滤器组件60被示出为包括过滤器64的两侧的过滤器保持器62。过滤器组件60位于阀组件34的管嘴侧。这防止异物进入吸入器装置10并潜在地干扰阀组件34。过滤器组件60还防止可以保持在吸入器装置10内的材料被患者吸入。过滤器64可以是非编织材料或其他合适的材料。过滤器组件60还可以防止液体18的液滴进入患者的口腔或气道,而不是作为与空气混合的蒸气。可以使用如聚丙烯这样的材料。
图8示出了保持器32的实施方式的多个视图。保持器32包括开启器22、用于接收接纳部16(未示出)的接收器36、用于接收芯吸材料30(未示出)的对接部38以及开槽导引件70。开槽导引件70具有限定接纳部16的第一位置和第二位置的两个凹入部分72。如图8E所示,两个凹入部分76之间的中央凸起部分74为接纳部移动至第二位置提供了正阻力,而无需施加最小的力。此外,一旦处于第二位置,中央凸起部分防止接纳部滑动离开开启器,并且可以防止液体18完全排放到芯吸材料30中。
图8中还示出的是保持器32的接收器36内的间隔突片80。间隔突片80确保在芯吸材料30与流体通路26之间存在空气间隙。这有助于确保液体18围绕芯吸材料30扩散,筒形件20被适当地通气以防止妨碍流体从筒形件排出的气锁,并且空气可以自由地流过芯吸材料并且穿过接收器36。这提供了筒形件20的更好的排出,并且提供了从接纳部16的初始打开直到大部分液体已经汽化成通过吸入器装置10的空气流的更一致的空气与蒸气混合物。间隔突片80还确保芯吸材料30被牢固地保持就位。
在图2B和图3中,开启器22被示出为刺穿构件的一个实施方式,并且在图8A、图8B和图8C中,示出了其他实施方式。在图8中,开启器22被示出为具有穿孔22A和突出部23。突出部23被设计成刺穿筒形件的可刺穿构件,比如图10A、图10B和图10C中示出的那些可刺穿构件。
在图8A中,示出了具有刺穿构件101和孔102的插管100。尽管示出了远离刺穿构件101的端部的两个孔,但是可以使用多个孔102。
在图8B中,刺穿构件105偏离插管104的中心线并且孔106从插管104的侧面离开。
在图8C中,插管108具有单个大孔110。在示出的实施方式中,孔相对于插管的布置适于减少可刺穿构件阻塞孔并防止液体从筒形件排出的机会。在一些情况下,已经发现,如果刺穿构件的孔被堵塞,则从筒形件中排出液体可能不完全或被堵塞。开启器22具有穿孔以增加开口的尺寸,并且其他实施方式将一个或多个孔放置在具有降低堵塞风险的位置。实施方式的选择取决于筒形件上使用的封闭件的类型。
在图8F中,示出了开启器66的另一实施方式。开启器66具有两个刺穿构件67,其包围连接至流体通路26(未示出)的流体通道68。狭槽69位于刺穿构件67之间。在使用中,当筒形件20、比如图11B中示出的筒形件20从第一位置移动至第二位置时,刺穿构件67刺穿膜134,使得刺穿构件67移动到筒形件20中,但是膜134不会延伸超过狭槽69。刺穿构件被设计成从膜134切割圆形部段。如果圆形部段被卡在刺穿构件67之间并以其他方式堵塞流体通道68,则狭槽69允许围绕圆形部段的流体通路。
在图8G和图8H中,示出了刺穿构件158,该刺穿构件158具有支承在流动构件162中的中空轴160。中空轴可以由金属制成,并且呈具有通气路径164的钝针的形式,适于刺穿例如小瓶130的塞142。流动构件162可以由塑料材料构成并且具有许多流动通道166以允许液体从小瓶130流动至芯吸材料。图13示出了刺穿塞142的刺穿构件,其中,空气可以流动到小瓶130中以帮助液体(在这种情况下为MeOF或甲氧基氟烷)通过流动通道166释放。这在流体储存在未加压的小瓶中的情况下是有利的,并且因此如果不存在空气通道,流体可能不容易流动。
图12中示出了单向阀34的实施方式,该单向阀34包括支承件34a和柔性阀板34b。柔性阀板34b具有覆盖通向容纳芯吸材料30的腔室24的空气通路的凸角和覆盖通向呼出腔室50的返回空气通路的另一凸角。凸角的每一侧的空气压力的差将导致偏转并允许空气流动,从而分别为每个腔室24和50创建单向阀。支承件34a位于阀板34b的相反侧,以在吸入空气时形成密封。该实施方式利用两个容易组装的零件提供了简单但有效的密封。
芯吸材料30可以由适用于吸收可吸入液体并使其以蒸气的形式被动释放的任何材料制成。芯吸特性通常被理解为包括材料的下述能力:自液体的初始接触点起和/或当液体从材料的暴露表面区域蒸发时通过无论经由吸引、散布、拉动或其他方式而将液体分布在整个材料上来促进或提高液体从材料表面蒸发或汽化的速率。芯吸材料应该结合有大的表面与体积比,以帮助确保液体良好地蒸发到周围的空气中。在一个实施方式中,芯吸材料为芯吸毡制品或多孔聚合物材料。在优选实施方式中,芯吸材料为聚丙烯芯吸毡。在另一实施方式中,可以使用烧结聚丙烯材料。
本文的各种实施方式中描述的吸入器装置具有的益处在于,活性药物成分的比率可以由患者/使用者通过多种方式改变。首先,使用者可以通过覆盖图14中的稀释器孔44或180以增加浓度(减少绕过芯吸材料30的额外空气流)或者通过使稀释器孔完全或部分打开以允许空气与流过接收器36和芯吸材料30的空气和蒸气混合来控制活性药物成分的浓度。
另外,使用者不需要仅从吸入器装置10呼入空气。使用者可以通过吸入器装置10吸入一次或更多次以获得缓解,然后正常呼吸。活性药物成分、比如甲氧基氟烷将在吸入之后的许多分钟内提供止痛,因此如果使用者疼痛,吸入器装置10被设计成由使用者保持和控制,以控制使用者自身的疼痛。这也允许使用者在使用镇痛剂的过程期间进行交流,在这种情况下,医疗专业人员可能正在评估使用者的损伤或其他信息。
本发明领域的技术人员将理解的是,在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行修改。本文中所描述的实施方式或示例因此被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (19)
1.一种用于将可吸入液体递送至患者的吸入器装置,所述吸入器装置包括:
管嘴;空气入口;
液体容器,所述液体容器用于密封地储存可吸入液体;芯吸材料,所述芯吸材料用于支承可吸入液体;
刺穿构件,所述刺穿构件构造成刺穿所述液体容器;
第一单向阀,所述第一单向阀构造成使气体能够在吸入期间流动到所述管嘴中,并且防止气体在呼出期间沿相反方向流动;
其中,
所述管嘴、所述第一单向阀、所述芯吸材料和所述空气入口流体连接以提供吸入腔室;并且
所述吸入器装置构造成使得:
所述液体容器能够设置成处于第一位置,在所述第一位置中,所述刺穿构件不与所述液体容器接合,并且可吸入液体保持密封地储存在所述液体容器内;
所述液体容器能够从所述第一位置移位至第二位置,使得所述刺穿构件刺穿储存容器以将可吸入液体释放到所述芯吸材料上,由此在吸入期间,进入所述空气入口的空气流动通过所述吸入腔室,以将可吸入液体蒸气从所述芯吸材料经由所述管嘴递送至患者。
2.根据权利要求1所述的吸入器装置,所述吸入器装置还包括:返回空气腔室,所述返回空气腔室与第二单向阀流体连通,使得在吸入期间,所述第一单向阀打开且所述第二单向阀闭合,并且在呼出期间,所述第一单向阀闭合且所述第二单向阀打开,以使呼出空气能够从所述管嘴流动通过所述返回空气腔室。
3.根据权利要求2所述的吸入器装置,其中,所述返回空气腔室包括过滤器材料,所述过滤器材料构造成过滤患者在呼出时的呼出气中的挥发性液体蒸气。
4.根据权利要求3所述的吸入器装置,其中,所述过滤器材料包括活性炭,可选地包括活性炭颗粒。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的吸入器装置,其中,所述液体容器容纳有卤化挥发性液体。
6.根据权利要求5所述的吸入器装置,其中,所述卤化挥发性液体选自包括下述各者的组:氟烷(2-溴-2-氯-1,1,1-三氟乙烷)、七氟醚(氟甲基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚)、地氟烷(2-二氟甲基-1,2,2,2-四氟乙基醚)、异氟烷(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚)、安氟醚(2-氯-1,1,2-三氟乙基二氟甲基醚)和甲氧基氟烷(2,2-二氯-1,1-二氟乙基甲基醚)。
7.根据权利要求6所述的吸入器装置,其中,所述卤化挥发性液体是甲氧基氟烷。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的吸入器装置,其中,所述刺穿构件包括至少一个通道,使得当所述液体容器处于所述第二位置时,来自所述储存容器的可吸入液体能够穿过所述至少一个通道并到达所述芯吸材料上。
9.根据权利要求8所述的吸入器装置,其中,所述芯吸材料与所述刺穿构件间隔开,以允许空气通过所述至少一个通道进入所述液体容器,从而防止或减少气锁对可吸入液体从所述液体容器释放的限制。
10.根据权利要求9所述的吸入器装置,其中,所述吸入器装置包括间隔突片,所述间隔突片构造成将所述芯吸材料与所述刺穿构件间隔开。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的吸入器装置,其中,在所述液体容器从所述第一位置移动至所述第二位置时,所述芯吸材料和/或所述刺穿构件在所述吸入器装置内保持静止。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的吸入器装置,其中,所述液体容器仅包括构造成待刺穿的单个区域。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的吸入器装置,其中,所述吸入器装置构造成使空气能够经过或绕开所述液体容器,可选地,所述吸入器装置构造成防止空气穿过所述液体容器。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的吸入器装置,其中,所述吸入器装置包括稀释器孔,所述稀释器孔定位成使吸入空气的一部分能够在进入到所述管嘴之前绕过所述芯吸材料。
15.根据权利要求14所述的吸入器装置,其中,所述稀释器孔被定位和构造成使患者能够用手指限制或堵塞所述稀释器孔。
16.根据前述权利要求中的任一项所述的吸入器装置,其中,所述管嘴包括过滤器,所述过滤器构造成减少或防止患者吸入液滴。
17.根据权利要求16所述的吸入器装置,其中,所述过滤器由聚合物非编织材料形成。
18.根据前述权利要求中的任一项所述的吸入器装置,其中,所述吸入器装置构造成能够更换所述液体容器和/或所述芯吸材料。
19.根据前述权利要求中的任一项所述的吸入器装置,其中,所述芯吸材料构造成使吸入空气能够穿过并沿着所述芯吸材料的多个表面,可选地,所述芯吸材料构造成使吸入空气能够穿过并沿着所述芯吸材料的第一表面和反向表面。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2020901805 | 2020-06-02 | ||
AU2020901805A AU2020901805A0 (en) | 2020-06-02 | Inhaler device for inhalable liquids | |
PCT/AU2021/050545 WO2021243407A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-06-02 | Inhaler device for inhalable liquids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115843263A true CN115843263A (zh) | 2023-03-24 |
Family
ID=78831402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180047051.8A Pending CN115843263A (zh) | 2020-06-02 | 2021-06-02 | 用于可吸入液体的吸入器装置 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230211095A1 (zh) |
EP (1) | EP4157407A4 (zh) |
JP (1) | JP2023528620A (zh) |
KR (1) | KR20230019160A (zh) |
CN (1) | CN115843263A (zh) |
AU (1) | AU2021283452A1 (zh) |
CA (1) | CA3180923A1 (zh) |
WO (1) | WO2021243407A1 (zh) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006225241B2 (en) * | 2003-09-24 | 2008-07-17 | Tianda Pharmaceuticals (Australia) Pty Limited | Medication Holder |
WO2007033400A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-03-29 | Medical Developments International Limited | Method of treating pain in patients |
JP2018523552A (ja) * | 2015-07-20 | 2018-08-23 | メディカル、ディベロップメンツ、インターナショナル、リミテッドMedical Developments International Limited | 吸入可能な液体のための吸入器デバイス |
WO2017011865A1 (en) * | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Medical Developments International Limited | Inhaler device for inhalable liquids |
WO2018045418A1 (en) * | 2016-09-06 | 2018-03-15 | Medical Developments International Limited | Inhaler device for inhalable liquids |
CN113271799A (zh) * | 2018-10-16 | 2021-08-17 | 艾尔格拉夫特股份有限公司 | 具有增强的热力学和流体动力学特性的可变粘度的载体汽化器 |
-
2021
- 2021-06-02 WO PCT/AU2021/050545 patent/WO2021243407A1/en unknown
- 2021-06-02 US US18/000,611 patent/US20230211095A1/en active Pending
- 2021-06-02 AU AU2021283452A patent/AU2021283452A1/en active Pending
- 2021-06-02 JP JP2022574301A patent/JP2023528620A/ja active Pending
- 2021-06-02 KR KR1020227046320A patent/KR20230019160A/ko active Search and Examination
- 2021-06-02 CN CN202180047051.8A patent/CN115843263A/zh active Pending
- 2021-06-02 EP EP21817169.2A patent/EP4157407A4/en active Pending
- 2021-06-02 CA CA3180923A patent/CA3180923A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4157407A1 (en) | 2023-04-05 |
JP2023528620A (ja) | 2023-07-05 |
CA3180923A1 (en) | 2021-12-09 |
KR20230019160A (ko) | 2023-02-07 |
AU2021283452A1 (en) | 2023-01-19 |
US20230211095A1 (en) | 2023-07-06 |
WO2021243407A1 (en) | 2021-12-09 |
EP4157407A4 (en) | 2024-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108348704B (zh) | 用于可吸入液体的吸入器装置 | |
US20210113786A1 (en) | Inhaler device for inhalable liquids | |
CN108348702B (zh) | 用于可吸入液体的吸入器装置 | |
CN109803702B (zh) | 用于可吸入液体的吸入器装置 | |
CN108348705B (zh) | 用于可吸入液体的吸入器装置 | |
US20230211095A1 (en) | Inhaler device for inhalable liquids | |
WO2018132867A1 (en) | Inhaler device for inhalable liquids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |