CN115837091A - 一种用作伤口敷料的复合材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用作伤口敷料的复合材料及其制备方法，该复合材料包括双层结构，上层为透明质酸基膜，下层为多肽基水凝胶，通过将多肽基水凝胶涂覆在透明质酸基膜上形成双层复合材料；多肽基水凝胶包括多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵；透明质酸基膜包括改性壳聚糖、多巴胺、透明质酸、盐酸和/或增稠剂。该复合材料具有较高机械强度和优良的溶胀性能，并且能够降低伤口敷料在装载药物等材料时在使用释放过程中出现生物毒性的风险。

Description

一种用作伤口敷料的复合材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用敷料，特别涉及一种用作伤口敷料的复合材料及其制备方法。

背景技术

皮肤是人体最大的器官，皮肤组织作为人体的第一道天然屏障，能够起到防止病原菌入侵以及调节身体温度、防止人体组织液外流、抗磨擦等多种作用，因此皮肤对于人类生存至关重要。然而在遭受外部机械损伤或者病变时（例如外科手术、烧伤、烫伤、擦伤、皮肤病等），皮肤会形成伤口，进而影响皮肤对于人体的保护功能。伤口的愈合可以分为止血、炎症、增殖和重塑四个阶段。为了促进伤口愈合以及提高伤口的抗感染能力，目前通常采用敷料来覆盖伤口，从而为伤口提供有利于愈合的环境。常用的敷料例如可以是干性无纺布料或者医用棉，但是这些敷料的缺点也十分明显，例如无法提供湿润的环境，而且容易与伤口发生粘连，使得更换敷料时可能造成二次伤害。目前市场上已出现一些高端湿性伤口敷料，例如藻酸盐、静电纺丝纤维、水凝胶、水胶体、泡沫海绵等。其中，尤其是水凝胶敷料，它具有能够提供湿润环境，能够吸收渗出液，易更换，而且能够装载促进伤口愈合以及抗感染的各类药物和材料等多种优势，因此受到市场的广泛关注。水凝胶敷料的渗出液吸收能力是最基本的性能之一，提高水凝胶敷料的溶胀性能因此也是一种普遍追求。但研究发现，现有的装载促进伤口愈合以及抗感染的各类药物和材料的水凝胶敷料，它们在使用过程中通常在初期，尤其是24小时之内就会达到超过一半的释放度，甚至能达到80%以上。其原因主要在于，虽然药物释放受到多种因素的影响，但水凝胶的溶胀性能对于药物释放存在较强的正相关性。虽然快速的释放有利于杀灭病菌或者有利于实现药物治疗作用，但这也导致了药物出现生物毒性的风险。另外，现有的水凝胶敷料普遍存在机械强度较弱的缺陷。

发明内容

本发明旨在解决上述技术问题，提供一种具有较高机械强度和优良的溶胀性能，并且能够降低伤口敷料在装载药物等材料时在使用释放过程中出现生物毒性的风险。具体地，一种用作伤口敷料的复合材料，包括双层结构，其特征在于上层为透明质酸基膜，下层为多肽基水凝胶，通过将多肽基水凝胶涂覆在透明质酸基膜上形成双层复合材料；多肽基水凝胶包括重量比1：4：8：1的多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵；透明质酸基膜包括改性壳聚糖、多巴胺、透明质酸、盐酸和/或增稠剂。

优选地，多肽基水凝胶中装载有药物。

优选地，多肽基水凝胶中掺杂有包裹有纳米颗粒的微球。

本发明也涉及用于制备根据本发明的用作伤口敷料的复合材料的方法，其特征在于包括：（1）制备多肽基水凝胶，第一步是合成多肽基乙烯基交联剂；第二步是将按重量比1：4：8：1的比例将多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵溶解于去离子水中，通过自由基聚合形成水凝胶；（2）制备透明质酸基膜，第一步，制备改性壳聚糖，第二步，分别配制浓度均为300mg/mL的上述改性壳聚糖水溶液、多巴胺水溶液、透明质酸水溶液，按照2：1：3比例混合上述三种溶液，滴入浓盐酸直至上述混合溶液酸碱度处于1-6之间；第三步，加入适量交联剂和/或增稠剂在40-60摄氏度搅拌混合，静置15-30小时形成胶状物，将上述胶状物放入模具压制成膜；（3）将上述制备的多肽基水凝胶涂敷于上述制备的透明质酸基膜形成复合材料。

优选地，制备改性壳聚糖时，将壳聚糖加入异丙醇搅拌溶胀，之后缓慢加入浓度50%的氢氧化钠溶液，不断搅拌，室温碱化5小时；分批次加入氯乙酸后升温至35-75摄氏度搅拌反应，加入去离子水直至溶液呈中性，过滤，醇洗。

优选地，制备透明质酸基膜时掺入纳米纤维。

优选地，制备多肽基水凝胶时加入占多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵四种原料总重1-3%的药物。

优选地，制备多肽基水凝胶时加入包裹有纳米颗粒的微球。

优选地，包裹有纳米颗粒的微球时，选取纳米颗粒掺入明胶、氢氧化镁水溶液中，不断搅拌干燥，将干燥后的物体进行粉碎形成微球。

优选地，包裹有纳米颗粒的微球时，选取纳米颗粒掺入丙烯酸树酯或者羟丙基纤维素乙醇溶液中，不断搅拌干燥，将干燥后的物体进行粉碎形成微球。

根据本发明的用作伤口敷料的复合材料及其制备方法在使用过程中利用透明质酸基膜向多肽基水凝胶提供氢离子从而降低使用初期出现药物毒性的风险。同时根据本发明的用作伤口敷料的复合材料整体上具有优良的溶胀性能和机械强度。

具体实施方式

下面结合具体实施例针对本发明进行具体的描述，当然这些实施例只是出于说明的目的，不应理解为对于本发明保护范围的限制。

实施例1

根据本发明的用作伤口敷料的复合材料包括双层结构，其中上层为透明质酸基膜，下层为多肽基水凝胶，通过将多肽基水凝胶涂覆在透明质酸基膜上形成本发明的用作伤口敷料的复合材料。

根据本发明的多肽基水凝胶制备方法如下：第一步是合成多肽基乙烯基交联剂，首先采用固相合成法合成一定氨基酸序列（例如Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly）的多肽，具体合成方法为所属领域的常规技术，此处不再赘述；然后利用上述合成多肽制备多肽基乙烯基交联剂，例如将上述合成多肽与丙烯酸反应从而得到多肽基乙烯基交联剂；第二步是按重量比1：4：8：1的比例将多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵溶解于例如前述四种原料总重5-10倍的去离子水中，通过自由基聚合形成水凝胶；中性环境下，该水凝胶的溶胀率在12-20之间，溶胀性能优良。在第二步中，可以通过加入前述四种原料总重1-3%的药物实现水凝胶预先装载药物。

根据本发明的透明质酸基膜制备方法如下：第一步，制备改性壳聚糖，将壳聚糖加入异丙醇搅拌溶胀，之后缓慢加入浓度50%的氢氧化钠溶液，不断搅拌，室温碱化5小时；分批次加入氯乙酸后升温至35-75摄氏度搅拌反应，加入去离子水直至溶液呈中性，过滤，醇洗。第二步，分别配制浓度均为300mg/mL的上述改性壳聚糖水溶液、多巴胺水溶液、透明质酸水溶液，按照2：1：3比例混合上述三种溶液，滴入浓盐酸（优选浓度30-35%）直至上述混合溶液酸碱度处于1-6之间，优选2-4之间，除盐酸外也可采用其他酸性溶液，例如合成有机酸或者植物提取的有机酸等等，进一步增加水凝胶的安全性；第三步，加入适量（优选占溶液总重0.5-5%）交联剂（例如双(β-异氰酸乙酯)二硫化物）和/或适量（优选占溶液总重0.5-10%）增稠剂（例如淀粉、果胶、明胶等等）在40-60摄氏度搅拌混合，静置15-30小时形成胶状物。在其他实施方式中，也可以在第三步中掺入纳米纤维来进一步增强机械性能和抗菌能力。最后，将上述胶状物放入模具压制成膜。优选地，还可进行适度干燥以降低膜的含水量。

将上述制备的多肽基水凝胶涂敷于上述制备的透明质酸基膜形成根据本发明的用作伤口敷料的复合材料。在使用时，将该复合材料贴合与伤口处。根据本发明的用作伤口敷料的复合材料的作用过程如下：由于水凝胶相对于透明质酸基膜具有较高的含水量，复合后，透明质酸基膜中的氢离子将向水凝胶中渗透，水凝胶中的聚丙烯酸在酸性环境中恢复质子化状态，降低了水凝胶网络的渗透压，导致网络结构脱溶胀；而且在酸性环境中，水凝胶网络结构中的羧基之间的氢键作用也会变得更加强烈，这也导致网络结构更为紧致。也就是说，随着氢离子的渗透，水凝胶在初始阶段会在自伤口至透明质酸基膜方向上形成逐渐减弱的溶胀性能，这也造成了本发明中的水凝胶在初始阶段整体上弱于单独存在的水凝胶的溶胀性能。而水凝胶载药释放速度与水凝胶的溶胀性能在一定程度上正相关，因此根据本发明的复合材料在初始阶段降低了载药释放速度。实验表明，选取在中性环境下具有基本相同的溶胀性能的根据本发明的多肽基水凝胶以及现有常规壳聚糖水凝胶，并采用根据本发明的透明质酸基膜与上述多肽基水凝胶进行复合，在相同载药情况和实验环境下，基于透明质酸基膜制备过程中原溶液的PH值（例如1-6）以及制备所得透明质酸基膜厚度（例如0.2-3毫米）的不同情况，结果表明在使用后的前24小时内，整体上，根据本发明的复合材料相对于单独使用根据本发明的多肽基水凝胶或壳聚糖水凝胶能够降低5-26%的释放率。因此，这样即可保证尽快地释放载药以实现治疗或者抗菌作用，同时又能尽可能地降低药物过快释放带来的生物毒性风险。随着氢离子的逐渐释放完毕，水凝胶的溶胀性能又进入一个相对稳定且高于现有常规水凝胶溶胀性能的阶段，而且随着水凝胶逐渐吸收伤口的渗出液造成水凝胶中水分含量的进一步增加，载药释放也将进入一个较为稳定的阶段。另一方面，透明质酸基膜的存在也显著改善了水凝胶的机械性能，使得水凝胶与伤口的结合更加牢固。

实施例2

根据本发明的用作伤口敷料的复合材料包括双层结构，其中上层为透明质酸基膜，下层为多肽基水凝胶，通过将多肽基水凝胶涂覆在透明质酸基膜上形成本发明的用作伤口敷料的复合材料。

根据本发明的多肽基水凝胶制备方法如下：第一步是合成多肽基乙烯基交联剂，首先采用固相合成法合成一定氨基酸序列（例如Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly）的多肽，具体合成方法为所属领域的常规技术，此处不再赘述；然后将上述合成多肽与丙烯酸反应从而得到多肽基乙烯基交联剂；第二步是将按重量比1：4：8：1的比例将多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵溶解于例如前述四种原料总重5-10倍的去离子水中，通过自由基聚合形成水凝胶。在第二步中，可以通过加入前述四种原料总重1-3%的药物实现水凝胶预先装载药物。

优选地，在本实施例2中，通过额外引入包裹有纳米颗粒（例如可以用于杀菌的纳米银颗粒）的微球来进一步提高根据本发明的复合材料的抗菌性能。具体地，选取纳米颗粒掺入明胶、氢氧化镁水溶液中，不断搅拌干燥，将完全干燥后的物体进行粉碎形成微球。在另一个优选实施方式中，选取纳米颗粒掺入丙烯酸树酯或者羟丙基纤维素乙醇溶液中，不断搅拌干燥，将完全干燥后的物体进行粉碎形成微球。然后将上述微球按照多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵四种原料总重1-3%的比例加入，最终形成同时载药且掺杂包裹有纳米颗粒（例如可以用于杀菌的纳米银颗粒）的微球的水凝胶。

根据本发明的透明质酸基膜制备方法如下：第一步，制备改性壳聚糖，将壳聚糖加入异丙醇搅拌溶胀，之后缓慢加入浓度50%的氢氧化钠溶液，不断搅拌，室温碱化5小时；分批次加入氯乙酸后升温至35-75摄氏度搅拌反应，加入去离子水直至溶液呈中性，过滤，醇洗。第二步，分别配制浓度均为300mg/mL的上述改性壳聚糖水溶液、多巴胺水溶液、透明质酸水溶液，按照2：1：3比例混合上述三种溶液，滴入浓盐酸（优选浓度30-35%）直至上述混合溶液酸碱度处于1-6之间，优选2-4之间，除盐酸外也可采用其他酸性溶液，例如合成有机酸或者植物提取的有机酸等等，进一步增加水凝胶的安全性；第三步，加入适量（优选占溶液总重0.5-5%）交联剂（例如双(β-异氰酸乙酯)二硫化物）和/或适量（优选占溶液总重0.5-10%）增稠剂（例如淀粉、果胶、明胶等等）在40-60摄氏度搅拌混合，静置15-30小时形成胶状物。在其他实施方式中，也可以在第三步中掺入纳米纤维来进一步增强机械性能和抗菌能力。最后，将上述胶状物放入模具压制成膜。优选地，还可进行适度干燥以降低膜的含水量。

将上述制备的多肽基水凝胶涂敷于上述制备的透明质酸基膜形成根据本发明的用作伤口敷料的复合材料。在使用时，将该复合材料贴合与伤口处。根据本发明的用作伤口敷料的复合材料的作用过程如下：由于水凝胶相对于透明质酸基膜具有较高的含水量，透明质酸基膜中的氢离子将向水凝胶中渗透，水凝胶中的聚丙烯酸在酸性环境中恢复质子化状态，降低了水凝胶网络的渗透压，导致网络结构脱溶胀；而且在酸性环境中，水凝胶网络结构中的羧基之间的氢键作用也会变得更加强烈，这也导致网络结构更为紧致。也就是说，随着氢离子的渗透，水凝胶在初始阶段会在自伤口至透明质酸基膜方向上形成逐渐减小的溶胀性能，这也造成了本发明中的水凝胶在初始阶段整体上弱于单独存在的水凝胶的溶胀性能。而水凝胶载药释放速度与水凝胶的溶胀性能正相关，因此根据本发明的复合材料在初始阶段降低了载药释放速度。随着氢离子的逐渐释放完毕，水凝胶的溶胀率又进入一个相对稳定的阶段，而且随着水凝胶逐渐吸收伤口的渗出液造成水凝胶中水分含量的进一步增加，载药释放也将进入一个较为稳定的阶段。而且，在本发明实施例2中，由于包裹有纳米颗粒（例如可以用于杀菌的纳米银颗粒）的微球采用的包衣在酸性环境中会缓慢降解，从而释放出可以用于杀菌的纳米颗粒，从而可以配合后期的载药释放，将本发明的复合材料的抗菌效果始终维持在一个较高水平，延长水凝胶的使用时间，减少更换次数。另一方面，透明质酸基膜的存在也显著改善了水凝胶的机械性能，使得水凝胶与伤口的结合更加牢固。

Claims (10)

1.一种用作伤口敷料的复合材料，包括双层结构，其特征在于上层为透明质酸基膜，下层为多肽基水凝胶，通过将多肽基水凝胶涂覆在透明质酸基膜上形成双层复合材料；多肽基水凝胶包括重量比1：4：8：1的多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵；透明质酸基膜包括改性壳聚糖、多巴胺、透明质酸、盐酸和/或增稠剂。

2.根据权利要求1所述的用作伤口敷料的复合材料，其特征在于多肽基水凝胶中装载有药物。

3.根据权利要求2所述的用作伤口敷料的复合材料，其特征在于多肽基水凝胶中掺杂有包裹有纳米颗粒的微球。

4.用于制备根据权利要求1所述的用作伤口敷料的复合材料的方法，其特征在于包括：（1）制备多肽基水凝胶，第一步是合成多肽基乙烯基交联剂；第二步是将按重量比1：4：8：1的比例将多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵溶解于去离子水中，通过自由基聚合形成水凝胶；（2）制备透明质酸基膜，第一步，制备改性壳聚糖，第二步，分别配制浓度均为300mg/mL的上述改性壳聚糖水溶液、多巴胺水溶液、透明质酸水溶液，按照2：1：3比例混合上述三种溶液，滴入浓盐酸直至上述混合溶液酸碱度处于1-6之间；第三步，加入适量交联剂和/或增稠剂在40-60摄氏度搅拌混合，静置15-30小时形成胶状物，将上述胶状物放入模具压制成膜；（3）将上述制备的多肽基水凝胶涂敷于上述制备的透明质酸基膜形成复合材料。

5.根据权利要求4所述的用于制备用作伤口敷料的复合材料的方法，其特征在于制备改性壳聚糖时，将壳聚糖加入异丙醇搅拌溶胀，之后缓慢加入浓度50%的氢氧化钠溶液，不断搅拌，室温碱化5小时；分批次加入氯乙酸后升温至35-75摄氏度搅拌反应，加入去离子水直至溶液呈中性，过滤，醇洗。

6.根据权利要求5所述的用于制备用作伤口敷料的复合材料的方法，其特征在于制备透明质酸基膜时掺入纳米纤维。

7.根据权利要求6所述的用于制备用作伤口敷料的复合材料的方法，其特征在于制备多肽基水凝胶时加入占多肽基乙烯基交联剂、丙烯酰胺、丙烯酸和硫酸铵四种原料总重1-3%的药物。

8.根据权利要求7所述的用于制备用作伤口敷料的复合材料的方法，其特征在于制备多肽基水凝胶时加入包裹有纳米颗粒的微球。

9.根据权利要求8所述的用于制备用作伤口敷料的复合材料的方法，其特征在于包裹有纳米颗粒的微球时，选取纳米颗粒掺入明胶、氢氧化镁水溶液中，不断搅拌干燥，将干燥后的物体进行粉碎形成微球。

10.根据权利要求8所述的用于制备用作伤口敷料的复合材料的方法，其特征在于包裹有纳米颗粒的微球时，选取纳米颗粒掺入丙烯酸树酯或者羟丙基纤维素乙醇溶液中，不断搅拌干燥，将干燥后的物体进行粉碎形成微球。