CN115836086A - 治疗天疱疮病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用FcRn拮抗剂诸如艾加莫德治疗天疱疮的方法。本发明的方法提供了快速起效，使得能够在有或没有最小剂量的皮质类固醇的情况下实现早期疾病控制和维持临床缓解。

Description

治疗天疱疮病症的方法
相关申请
本申请要求2020年1月8日提交的美国临时专利申请号62/958,543和2020年1月13日提交的美国临时专利申请号62/960,647的优先权，所述专利申请的全部内容通过引用并入本文。
序列表
本申请含有序列表，所述序列表以ASCII格式以电子方式提交并且通过引用整体并入本文。所述ASCII副本创建于2020年12月14日，命名为712706_AGX5-052PC_ST25.txt，大小为6,362字节。
技术领域
本公开涉及治疗天疱疮病症的方法，所述天疱疮病症包括但不限于寻常型天疱疮和落叶型天疱疮。所述方法涉及使用人新生儿Fc受体(FcRn)的拮抗剂，其在某些实施方案中是艾加莫德(efgartigimod)。
背景技术
天疱疮是一组慢性大疱性上皮疾病，其中针对角质细胞的某些细胞膜蛋白的细胞外结构域的IgG自身抗体的产生导致棘层松解(角质细胞之间的细胞-细胞粘附丧失)。天疱疮的主要形式包括寻常型天疱疮(PV)和落叶型天疱疮(PF)。目前天疱疮的治疗策略在它们诱导疾病控制(DC)和持久性临床缓解(CR)的能力方面有所不同。皮质类固醇迅速影响PV症状，但必须以每日高剂量施用(例如口服泼尼松1至1.5mg/kg/天)才能获得功效。如果3至4周后未达到DC，则必须增加泼尼松剂量，并且在病情非常活跃的患者中，静脉内(IV)推注皮质类固醇(例如甲泼尼龙)可能是优选的，尤其是在治疗开始时。在Ritux 3研究中，利妥昔单抗疗法联合低剂量皮质类固醇使89％的患者在24个月时实现疗法后完全缓解(CRoff)，而单独的全身性皮质类固醇仅使34％的患者实现CRoff。Joly P.等人,Lancet 2017；389:2031-2040。虽然利妥昔单抗治疗为天疱疮患者提供了一种改进的治疗选择，但利妥昔单抗的起效相对较慢，需要根据疾病严重程度同时使用在0.5至1.5mg/kg/天之间的中高剂量皮质类固醇来诱导DC。此外，接受利妥昔单抗的患者在25％-60％的病例中复发，需要附加的利妥昔单抗周期，并且利妥昔单抗疗法由于全身性B细胞耗竭而增加感染的风险。所有这些因素以及天疱疮疾病的巨大身体负担使得需要对快速作用治疗的需求，所述快速作用治疗允许快速消除水疱、相关疼痛和身体不适并且允许快速类固醇减量以避免类固醇相关的副作用和毒性。因此，天疱疮患者仍然需要快速起效的更安全的药物，其将实现早期疾病控制并维持临床缓解，使用或不使用最小剂量的皮质类固醇(例如泼尼松20mg/天或10mg/天或更少)。
发明内容
本公开基于人新生儿Fc受体(FcRn)拮抗剂在治疗天疱疮和天疱疮相关病症中非常有效的发现。因此，本公开广泛涉及(至少部分)用FcRn拮抗剂治疗天疱疮和天疱疮相关病症的方法。
在一个方面，本公开涉及治疗天疱疮的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的人新生儿Fc受体(FcRn)拮抗剂，其中所述受试者患有(a)新诊断的天疱疮，(b)复发性天疱疮，或(c)难治性天疱疮，从而治疗所述受试者的天疱疮。
在另一个方面，本公开涉及治疗天疱疮的方法，所述方法包括(i)选择患有(a)新诊断的天疱疮、(b)复发性天疱疮或(c)难治性天疱疮的受试者；和(ii)向所述受试者施用有效量的人新生儿Fc受体(FcRn)拮抗剂。
在某些方面，本公开还基于令人惊讶的发现，即FcRn拮抗剂可以实现对天疱疮的快速疾病控制(例如，抑制新病灶形成和开始治愈已确定的病灶)。在某些实施方案中，可以在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的约1个月内获得疾病控制。在某些实施方案中，可以在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的约3周内、约2周内或约1周内获得疾病控制。在示例性实施方案中，可以在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的约14-16天内获得疾病控制。在某些实施方案中，可以在1-4个剂量(例如，输注或皮下施用)的FcRn拮抗剂后获得疾病控制。在某些示例性实施方案中，本发明的方法在1或2个剂量(例如，输注或皮下施用)的FcRn拮抗剂后实现疾病控制。
在还其他方面，本公开还基于令人惊讶的发现，即FcRn拮抗剂，任选地当与皮质类固醇共同施用时，可以在比常规疗法低得多的皮质类固醇剂量下实现对天疱疮的疾病控制(例如，快速疾病控制)。因此，在某些方面，本公开基于本公开的方法提供了前所未有的“皮质类固醇减量”水平的惊人发现。
例如，常规疗法需要非常高的基于体重的皮质类固醇剂量(例如，1或2mg/kg/天)。相比之下，在某些实施方案中，本发明的方法可以在0.5mg/kg/天或更少的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约0.4mg/kg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约0.3mg/kg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约0.25mg/kg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约0.2mg/kg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约0.1mg/kg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约0.05mg/kg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。
在其他实施方案中，本发明的方法可以在比常规疗法低得多的固定剂量的皮质类固醇下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。例如，虽然常规疗法需要高固定剂量的皮质类固醇(例如，100-150mg/天)，但在某些实施方案中，本发明的方法可以在20mg/天或更少的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约17.5mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约15mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约12.5mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约10mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约9mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约8mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约7mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约6mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约5mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约4mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约3mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约2mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。在仍其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在小于约1mg/天的皮质类固醇剂量下实现疾病控制(例如，快速疾病控制)。
在还其他示例性实施方案中，本发明的方法可以在不存在皮质类固醇的情况下实现疾病控制。因此，在某些方面，本公开涉及用于治疗天疱疮病症的FcRn拮抗剂单一疗法。
在某些实施方案中，在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的约24周、约23周、约22周、约21周、约20周、约15周、约13周、约12周、约10周、约9周、约8周、约7周、约6周、约5周、约4周、约3周、约2周或约1周内获得疾病控制。在某些实施方案中，在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的1周至24周内、1周至20周内、1周至15周内、1周至13周内、1周至12周内、1周至10周内、1周至6周内、1周至4周内、1周至16天内或1周至2周内获得疾病控制。在具体实施方案中，在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的1周至13周内获得疾病控制。
在其他方面，本公开基于令人惊讶的发现，即本发明的方法在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的约4个月内实现完全缓解(例如，没有新的病灶并且所有已确定的病灶完全治愈)。在某些实施方案中，在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的约41周、约24周、约23周、约22周、约21周、约20周、约15周、约13周、约12周、约10周、约9周、约8周、约7周、约6周、约5周、约4周、约3周或约2周内获得完全缓解。在某些实施方案中，在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的2周至41周内、2周至24周内、2周至20周内、2周至15周内、2周至13周内、2周至12周内、2周至10周内或2周至6周内获得完全缓解。在具体实施方案中，在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的2周至41周内获得完全缓解。在示例性实施方案中，在每两周施用FcRn拮抗剂和约2mg/kg/天或更少的皮质类固醇(例如，约1mg/kg/天、约0.75mg/kg/天、约0.5mg/kg/天、约0.4mg/kg/天、约0.35mg/kg/天、约0.3mg/kg/天、约0.29mg/kg/天、约0.28mg/kg/天、约0.27mg/kg/天、约0.26mg/kg/天、约0.25mg/kg/天、约0.24mg/kg/天、约0.23mg/kg/天、约0.22mg/kg/天、约0.21mg/kg/天或约0.2mg/kg/天)后获得完全缓解。在示例性实施方案中，在每周施用FcRn拮抗剂和约2mg/kg/天或更少的皮质类固醇(例如，约1mg/kg/天、约0.75mg/kg/天、约0.5mg/kg/天、约0.4mg/kg/天、约0.35mg/kg/天、约0.3mg/kg/天、约0.29mg/kg/天、约0.28mg/kg/天、约0.27mg/kg/天、约0.26mg/kg/天、约0.25mg/kg/天、约0.24mg/kg/天、约0.23mg/kg/天、约0.22mg/kg/天、约0.21mg/kg/天或约0.2mg/kg/天)后获得完全缓解。在示例性实施方案中，在每两周施用FcRn拮抗剂和约20mg/天或更少的皮质类固醇(例如，约20mg/天、约17.5mg/天、约15mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约4mg/天、约3mg/天、约2mg/天或约1mg/天)后获得完全缓解。在示例性实施方案中，在每周施用FcRn拮抗剂和约20mg/天或更少的皮质类固醇(例如，约20mg/天、约17.5mg/天、约15mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约4mg/天、约3mg/天、约2mg/天或约1mg/天)后获得完全临床缓解。在某些示例性实施方案中，本发明的方法可以在不存在皮质类固醇的情况下实现完全临床缓解。
在某些实施方案中，本发明的方法获得天疱疮疾病面积指数(PDAI)活动得分改善至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在其他实施方案中，本发明的方法导致绝对PDAI活动得分为6或更小(例如，绝对PDAI活动得分为6、绝对PDAI活动得分为5、绝对PDAI活动得分为4、绝对PDAI活动得分为3、绝对PDAI活动得分为2、绝对PDAI活动得分为1或绝对PDAI活动得分为0)。
在其他方面，本公开基于令人惊讶的发现，即当FcRn拮抗剂与低剂量皮质类固醇组合时，本公开的方法实现了协同效应。不受任何特定理论的束缚，据认为FcRn拮抗剂和皮质类固醇的组合能够刺激新的基底膜(例如，通过桥粒芯糖蛋白1(即，DSG1或Dsg-1)和/或桥粒芯糖蛋白3(即，DSG3或Dsg-3)合成)，同时也清除致病性自身抗体(例如，抗DSG1或抗DSG3自身抗体)。因此，在某些示例性实施方案中，将FcRn拮抗剂与低剂量皮质类固醇(例如，约0.2或约0.25或约0.5mg/kg/天的口服泼尼松或其等效物)联合施用。在优选的实施方案中，皮质类固醇以低剂量口服施用。在某些实施方案中，将皮质类固醇局部施用于皮肤。在某些实施方案中，将皮质类固醇通过静脉内注射或输注全身施用。
在仍其他方面，本发明基于以下发现，即新诊断的天疱疮患者和先前用皮质类固醇治疗的天疱疮患者可以用FcRn拮抗剂治疗，随后比常规疗法早得多和/或以更高的皮质类固醇初始水平逐渐减量皮质类固醇治疗。例如，常规疗法通常需要用皮质类固醇对天疱疮进行持续治疗，并且一旦观察到疾病控制，就将皮质类固醇逐渐且最小限度地减量。相比之下，本发明的方法可以比常规疗法早得多并且以更大的剂量减少开始皮质类固醇的减量。因此，本公开的一个方面是治疗天疱疮的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的人新生儿Fc受体(FcRn)拮抗剂和以≤2mg泼尼松/kg/天开始的初始减量剂量的皮质类固醇或等效物。在一些实施方案中，初始减量剂量小于或等于约1.5、约1.0、约0.75、约0.5或约0.2mg泼尼松/kg/天或等效物。在某些示例性实施方案中，皮质类固醇的初始减量剂量≤0.5mg泼尼松/kg/天或等效物。
在某些实施方案中，一旦已经实现疾病控制，就可以开始皮质类固醇减量。如上所述，令人惊讶的发现是用FcRn拮抗剂治疗的天疱疮患者可能比用常规疗法早得多开始皮质类固醇减量。在某些实施方案中，可以在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的约10周、约9周、约8周、约7周、约6周、约5周、约4周、约3周和约2周内开始皮质类固醇减量。在其他实施方案中，可以在疾病控制后或完全临床缓解后开始皮质类固醇减量。在某些实施方案中，可以在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的约1个月内、约3周内、约2周内或约1周内开始皮质类固醇的减量。
在仍其他实施方案中，本发明的方法允许比常规疗法更快速地减量皮质类固醇。例如，尽管常规疗法仅允许皮质类固醇以每月一次的频率减量，但本发明的FcRn拮抗剂可以更频繁地减量，只要维持疾病控制即可。在某些示例性实施方案中，初始或后续减量剂量的减少可以每3周进行一次。在其他示例性实施方案中，初始或后续减量剂量的减少可以每2周进行一次。在其他示例性实施方案中，初始或后续减量剂量的减少可以每周进行一次。在某些实施方案中，皮质类固醇的减量可以包括约每周、约每两周或约每月减少约0.5mg泼尼松/kg/天或等效物。在某些实施方案中，皮质类固醇的减量可以包括约每周、约每两周或约每月减少约0.25mg泼尼松/kg/天或等效物。在某些实施方案中，皮质类固醇的减量可以包括约每周、约每两周或约每月减少约0.1mg泼尼松/kg/天或等效物。
根据前述方面中的每个方面：
在示例性实施方案中，FcRn拮抗剂能够结合FcRn并且防止IgG再循环和/或导致IgG水平降低。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂由变体Fc区或结构域组成，并且缺乏抗原结合位点。在某些其他实施方案中，FcRn拮抗剂是特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白与FcRn结合的抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是人IgG1抗体Fc片段，其已经被工程化以增加对FcRn的亲和力。在某些示例性实施方案中，FcRn拮抗剂由变体Fc区组成。在某些示例性实施方案中，变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，其中每个Fc结构域的氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3。在一些实施方案中，每个Fc结构域的氨基酸序列是SEQ ID NO:1。在一些实施方案中，每个Fc结构域的氨基酸序列是SEQ ID NO:2。在一些实施方案中，每个Fc结构域的氨基酸序列是SEQ ID NO:3。
在某些示例性实施方案中，FcRn拮抗剂是艾加莫德。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白与FcRn结合的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，FcRn抗体或其抗原结合片段是人源化IgG4抗体(例如，洛利昔珠单抗(rozanolixizumab)或奥诺利单抗(orilanolimab))。在其他实施方案中，FcRn抗体或其抗原结合片段是人源化IgG1抗体(例如，尼卡利单抗(nipocalimab)或巴托利单抗(batoclimab))。
在一些实施方案中，天疱疮包括寻常型天疱疮(PV)、落叶型天疱疮(PF)或PV和PF两者。在一些实施方案中，天疱疮包括寻常型天疱疮(PV)。在一些实施方案中，天疱疮包括落叶型天疱疮(PF)。在一些实施方案中，天疱疮包括寻常型天疱疮(PV)和落叶型天疱疮(PF)两者。在一些实施方案中，天疱疮由寻常型天疱疮(PV)组成。在一些实施方案中，天疱疮由落叶型天疱疮(PF)组成。在一些实施方案中，天疱疮由寻常型天疱疮(PV)和落叶型天疱疮(PF)两者组成。
在某些实施方案中，寻常型天疱疮(PV)是粘膜显性亚型。在某些实施方案中，寻常型天疱疮(PV)属于皮肤粘膜亚型。在某些实施方案中，寻常型天疱疮(PV)属于皮肤亚型。
在一些实施方案中，受试者患有按照天疱疮疾病面积指数(PDAI)分类的轻度、中度或重度天疱疮。
在一些实施方案中，受试者患有按照PDAI分类的轻度天疱疮。在示例性实施方案中，天疱疮或天疱疮相关病症的特征在于小于15的PDAI得分。
在一些实施方案中，受试者患有按照PDAI分类的中度天疱疮。在某些实施方案中，天疱疮相关病症是按照PDAI分类的中度至重度天疱疮。在一些实施方案中，患有天疱疮的受试者具有≥15且<45的PDAI得分。
在一些实施方案中，受试者患有重度天疱疮。在示例性实施方案中，患有重度天疱疮的受试者具有≥45的PDAI得分。
在一些实施方案中，受试者患有难治性天疱疮。
在某些实施方案中，天疱疮是新诊断的。在其他实施方案中，天疱疮是复发性天疱疮。
在某些实施方案中，将FcRn拮抗剂静脉内施用于受试者。
在某些实施方案中，将FcRn拮抗剂皮下施用于受试者。在某些实施方案中，将FcRn拮抗剂与透明质酸酶一起共同配制并皮下施用。
在一些实施方案中，每周施用一次或更频繁地(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次)施用FcRn拮抗剂，直到实现疾病控制。
在一些实施方案中，FcRn拮抗剂的施用频率低于每周一次(例如，每8、9、10、11、12、13或14天一次；或者每2、3、4、5、6周一次)直到实现疾病控制。
在一些实施方案中，以约10mg/kg或约25mg/kg的剂量每周或每两周施用一次FcRn拮抗剂，直到实现疾病控制。
在一些实施方案中，FcRn拮抗剂与10mg/天或更少的皮质类固醇剂量一起共同施用。
在一些实施方案中，所述方法还包括以≤2mg泼尼松/kg/天或等效物开始，更优选地以≤1.5mg泼尼松/kg/天或等效物开始，甚至更优选地以≤1mg泼尼松/kg/天或等效物或≤0.5mg泼尼松/kg/天或等效物开始施用减量剂量的皮质类固醇。在某些实施方案中，在已经实现疾病控制之后施用减量剂量的皮质类固醇。
在一些实施方案中，将皮质类固醇全身施用。
在一些实施方案中，在没有共同施用皮质类固醇的情况下获得疾病控制。在一些实施方案中，在没有共同施用泼尼松的情况下获得疾病控制。
在一些实施方案中，FcRn拮抗剂每周施用一次或更频繁地(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次)施用，直到实现完全缓解(例如，PDAI得分为0)。
在一些实施方案中，以约10mg/kg或约25mg/kg的剂量每周或每两周施用一次FcRn拮抗剂，直到实现完全缓解(例如，PDAI得分为0)。
在一些实施方案中，FcRn拮抗剂的施用频率低于每周一次(例如，每8、9、10、11、12、13或14天一次；或每2、3、4、5或6周一次)直至实现完全缓解(例如，PDAI得分为0)。
在一些实施方案中，用20mg/天或更少的皮质类固醇剂量获得完全缓解。
在一些实施方案中，用10mg/天或更少的皮质类固醇剂量获得完全缓解。
在一些实施方案中，在没有共同施用皮质类固醇的情况下获得完全缓解。
在一些实施方案中，在疾病控制或完全缓解之后施用减量剂量的皮质类固醇。
在一些实施方案中，FcRn拮抗剂是静脉内施用的。
在一些实施方案中，每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，每两周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，以10mg/kg至30mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，以10mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，以25mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，FcRn拮抗剂是皮下施用的。
在一些实施方案中，每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，每两周皮下施用一次FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，将FcRn拮抗剂与透明质酸酶一起共同配制并皮下施用。
在一些实施方案中，以约750mg至约3000mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约1000mg或约2000mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，将FcRn拮抗剂在同一天以约1000mg的固定剂量皮下施用两次。
在一些实施方案中，以约750mg至约1750mg的固定剂量每周一次或更频繁地(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次)皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约1000mg的固定剂量每周一次或更频繁地(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次)皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约10mg/kg至约25mg/kg的剂量每周一次或更频繁地(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次)皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约10mg/kg的剂量每周一次或更频繁地(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次)皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约25mg/kg的剂量每周一次或更频繁地(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次)皮下施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，将FcRn拮抗剂首先在同一天以约1000mg的固定剂量皮下施用两次。
在一些实施方案中，在诱导期和巩固期施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在诱导期和巩固期施用FcRn拮抗剂，其中
(i)在诱导期内，每周或每两周施用一次FcRn拮抗剂，并且施用皮质类固醇0.5mg泼尼松/kg/天或等效物，直到实现疾病控制，并且
(ii)在巩固期内，降低FcRn拮抗剂剂量或延长FcRn拮抗剂给药间隔，和/或降低皮质类固醇剂量或延长皮质类固醇给药间隔，达到有效防止新病灶出现的巩固期结束剂量或给药间隔。
在一些实施方案中，在诱导期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每周一次或更频繁(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次的给药间隔)。在一些实施方案中，在诱导期内，以约750mg至约1750mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约1000mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约10mg/kg至约25mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约10mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约25mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在诱导期内，将FcRn拮抗剂首先在同一天以约1000mg的固定剂量皮下施用两次。
在一些实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每周一次或更频繁(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次的给药间隔)。在一些实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂的施用频率低于每周一次(例如，每8、9、10、11、12、13或14天一次的给药间隔；或每2、3或4周一次的给药间隔)，直到实现疾病控制。在一些实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔是每周一次或每2周一次。
在一些实施方案中，所述方法包括诱导期和巩固期，其中(i)在诱导期内，以2mg/kg/天或更少(例如，0.5mg泼尼松/kg/天或等效物)的皮质类固醇剂量以及每周施用一次FcRn拮抗剂，直到实现疾病控制，和(ii)在巩固期内，降低FcRn拮抗剂的剂量或延长FcRn拮抗剂给药间隔，和/或降低皮质类固醇剂量或延长皮质类固醇给药间隔，达到有效防止新病灶出现的巩固期结束剂量或给药间隔。
在一些实施方案中，所述方法还包括维持期，其中(iii)在维持期内，FcRn拮抗剂和/或泼尼松的巩固期结束剂量或给药间隔持续直到病灶完全清除。在一些实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每周一次或更频繁(例如，每1、2、3、4、5、6或7天一次的给药间隔)。在一些实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔是每周一次。在一些实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔的频率少于每周一次(例如，每8、9、10、11、12、13或14天一次的给药间隔；或者每2、3、4、5或6周一次的给药间隔)。在一些实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂的给药间隔是每两周一次。
在一些实施方案中，在诱导期内，以10mg/kg至30mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以10mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以25mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在诱导期内，以750mg至3000mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以1000mg或2000mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，将FcRn拮抗剂首先在同一天以约1000mg的固定剂量皮下施用两次。
在一些实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每周一次、每2周一次或更低频率。
在一些实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每周一次、每2周一次、每4周一次或更低频率。
在一些实施方案中，在用FcRn拮抗剂治疗后，天疱疮进入完全缓解。在一些实施方案中，用2mg泼尼松/kg/天(或等效物)或更少的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，用1mg泼尼松/kg/天(或等效物)或更少的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.5mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约0.3mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约0.2mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约0.1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约0.2mg泼尼松/kg/天或相当于约0.50mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。
在一些实施方案中，用约20mg泼尼松/天(或等效物)或更少的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，用约15mg泼尼松/天(或等效物)或更少的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，用约10mg泼尼松/天(或等效物)或更少(例如，约10、约9、约8、约7或约6泼尼松/天(或等效物))的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，用约5mg泼尼松/天(或等效物)或更少(例如，约5、约4、约3、约2、约1或约0.5mg泼尼松/天(或等效物))的皮质类固醇剂量实现完全缓解。
在一些实施方案中，不使用皮质类固醇实现完全缓解。
在一些实施方案中，用≤约0.5mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.4mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.3mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.2mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。
在一些实施方案中，用≤约10mg泼尼松/天或等效物(例如，约10mg、约9mg、约8mg、约7mg或约6mg泼尼松/天(或等效物))的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约5mg泼尼松/天或等效物(例如，约5mg、约4mg、约3mg或约2mg泼尼松/天(或等效物))的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约2mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，不使用皮质类固醇维持完全缓解。
在一些实施方案中，受试者患有难治性天疱疮。
在一些实施方案中，受试者是利妥昔单抗难治的。
在一些实施方案中，受试者是皮质类固醇不耐受的。
在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用B细胞耗竭剂(例如利妥昔单抗)。
附图说明
图1描绘了在患有寻常型天疱疮和落叶型天疱疮的患者中进行的艾加莫德完整2期试验(1701研究)的示意性设计。
图2是显示了在患有寻常型天疱疮和落叶型天疱疮的患者中进行的艾加莫德2期试验(1701研究)中患者对安全性数据集分析和疗效数据集分析的倾向以及他们向群组的分配的流程图。
图3是在天疱疮患者中进行的艾加莫德2期试验(1701研究)的第一个中期结果的总结幻灯片。2期试验的数据的截止日期为：2019年11月7日。患者人群包括粘膜显性(N＝8)、皮肤粘膜(N＝10)和皮肤(N＝1)亚型的寻常型天疱疮(PV)患者、以及落叶型天疱疮(PF)患者(N＝4)。患者表现出天疱疮疾病面积指数(PDAI)活性降低，这与在初始诱导给药艾加莫德和后续每周或每两周维持给药艾加莫德后致病性IgG4自身抗体(DSG-1和DSG-3)的减少相关。
图4A-4D描绘了在2期试验的4个患者群组中通过天疱疮疾病面积指数(PDAI)活性评估的艾加莫德的临床疗效(1701研究的初始中期结果；2期试验的数据的截止日期为：2019年11月7日。)。群组1：10mg/kg静脉内，艾加莫德诱导＝4次输注(3周)，维持＝2次输注(6周)。群组2：筛查：在筛查时允许适当的口服泼尼松稳定疾病活动，在诱导时以稳定剂量继续(可选措施)。诱导：相同的剂量(10mg/kg静脉内)和频率。维持：两次附加施用，将维持持续时间延长至8周(每两周施用一次，持续8周)。随访：增加一次随访就诊(第2周)，并且延长至10周。群组3：筛查：在筛查时允许适当的口服泼尼松稳定疾病活动，在基线后的任何就诊时可进一步增加(所有患者)。诱导：相同的剂量(10mg/kg静脉内)和频率。维持：2次附加施用，将维持持续时间延长至12周(每两周给药一次，持续12周)。无治疗随访10周。图4A，群组1；图4B，群组2；图4C，群组3；和图4D，群组4。
大多数患者表现出明显的PDAI得分改善：在群组1中，IgG减少与抗Dsg减少、与PDAI得分改善、早期DC(单药/联合用药)和维持期的次优艾加莫德给药相关；在群组2中，每隔一周给药一次艾加莫德改善了维持情况。在群组3中，所有最终与泼尼松相关的患者，维持治疗进一步改善了症状，并且当与口服泼尼松相关时，记录了EoC/CR(巩固期结束/完全缓解)。在群组4中，记录了明显的PDAI得分改善，当泼尼松在CR之前没有减量时，存在高的EoC和CR比率。
图5A-5D描绘了在2期试验的中度严重患者中的临床疗效(在基线时PDAI15-44)。图5A，群组1；图5B，群组2；图5C，群组3；图5D，群组4。大多数患者表现出明显的PDAI得分改善：群组1包括三名中度患者(3例PV，0例落叶型天疱疮(PF))；群组2包括两名中度患者(2例PV，0例PF)；群组3包括四名中度患者(4例PV，0例PF)；以及群组4包括五名中度患者(1例PV，4例PF)。数据来自在天疱疮患者中进行的艾加莫德1701研究的初始中期结果。2期试验的数据的截止日期为：2019年11月7日。
图6A-6E是描绘在A)群组1、B)群组2、C)群组3、D)群组4寻常型天疱疮患者、E)群组4落叶型天疱疮患者中随时间推移的PDAI活动得分的图。数据来自在天疱疮患者中进行的艾加莫德2期试验(1701研究)的最终结果。2期试验的数据的截止日期为：2020年10月28日。
图7A和7B描绘了通过每个组群的总IgG(图7A)和PDAI活动(图7B)评估的临床疗效。在IgG减少、自身抗体减少和PDAI得分改善之间存在相关性。群组1和群组2中的患者接受艾加莫德单一疗法或与泼尼松的联合治疗。群组3中的所有患者最终都与泼尼松相关。群组4中患者按照方案接受与泼尼松的联合治疗。数据来自在天疱疮患者中进行的艾加莫德2期试验(1701研究)的初始中期结果。2期试验的数据的截止日期为：2019年11月7日。FU，随访。
图8A和8B描绘了在天疱疮患者中进行的艾加莫德2期试验(1701研究)中的总IgG减少的药效学(PD)数据。显示了四次以25mg/kg每周一次施用艾加莫德的PD曲线。图8A，PV中的PD曲线。图8B，健康志愿者(HV)和寻常型天疱疮患者(PV)中的PD曲线。在PV和HV之间观察到相似的PD曲线，与基于HV和建模的预期一致。数据来自试验的初始中期结果。2期试验的数据的截止日期为：2019年11月7日。
图9A和9B描绘了在PV、健康志愿者(HV)和其他适应症中总IgG减少的药效学(PD)数据。显示了四次以10mg/kg每周一次施用艾加莫德的PD曲线。图9A，PV中的PD曲线。图9B，在HV、PV、重症肌无力(MG)和免疫性血小板减少症(ITP)的PD曲线。数据来自在天疱疮患者中进行的艾加莫德2期试验(1701研究)的初始中期结果。2期试验的数据的截止日期为：2019年11月7日。
图10A和10B描绘了在A)群组1-3、B)群组4中总IgG的血清水平。数据来自在天疱疮患者中进行的艾加莫德2期试验(1701研究)的最终结果。2期试验的数据的截止日期为：2020年6月24日。
图11A-11H描绘了在群组1-3(A-D)和群组4(E-H)中IgG亚类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的血清水平。数据来自在天疱疮患者中进行的艾加莫德2期试验(1701研究)的最终结果。2期试验的数据的截止日期为：2020年6月24日。
图12A-12D描绘了随着时间推移，在群组1-3(图12A)和群组4(图12B)中的抗桥粒芯糖蛋白1自身抗体以及在群组1-3(图12C)和群组4(图12D)中的抗桥粒芯糖蛋白3自身抗体的血清水平。数据来自在天疱疮患者中进行的艾加莫德2期试验(1701研究)的最终结果。
图13是概述实施例12中描述的3期临床试验的设计的图。ABQOL＝自身免疫性大疱疾病生活质量；CR＝完全临床缓解；CRmin＝最低限度疗法完全缓解；DC＝疾病控制；Efg＝艾加莫德PH20 SC；EoC＝巩固期结束；EoS＝研究结束；EQ-5D-5L＝EuroQol 5维5级；OLE＝开放标记扩展；PD＝药效学；PDAI＝天疱疮疾病面积指数；PF＝落叶型天疱疮；PK＝药代动力学；PV＝寻常型天疱疮；SC＝皮下。
图14是概述实施例13中描述的3期临床试验的设计的图。CR＝完全临床缓解；CRmin＝最低限度疗法中完全缓解；CRoff＝疗法后完全缓解；DC＝疾病控制；Efg＝艾加莫德PH20 SC；EoT＝治疗结束；FU＝随访；SC＝皮下；Trt失败＝治疗失败；W＝周。
具体实施方式
本公开提供了工程化FcRn拮抗剂及其用于治疗天疱疮(包括寻常型天疱疮和落叶型天疱疮)的方法。有利的是，本文公开的方法允许比当前疗法所实现的更快的疾病控制、以及在实现临床缓解之后减量甚至停止皮质类固醇的可能性。
定义
除非本文另有定义，否则与本发明相关的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应该是清楚的，然而，如果有任何潜在的歧义，本文提供的定义优先于任何词典或外部定义。此外，除非上下文另有要求，单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。通常，与本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白质和核酸化学和杂交结合使用的命名法和它们的技术是本领域熟知和常用的那些。
为了可以更容易地理解本发明，首先定义了某些术语。
如本文所用，术语“FcRn”是指新生儿Fc受体。示例性的FcRn分子包括如RefSeqNM_004107所示的由FCGRT基因编码的人FcRn。相应蛋白质的氨基酸序列如RefSeq NP_004098所示。
如本文所用，术语“FcRn拮抗剂”是指特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白与FcRn结合的任何药剂(例如，人FcRn)。
如本文所用，在某些实施方案中，术语“FcRn拮抗剂”是指通过Fc区特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白与FcRn的结合的、包含Fc区(例如，本文公开的变体Fc区)或由其组成的任何药剂。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂不是全长IgG抗体。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含结合靶抗原的抗原结合位点和本文公开的变体Fc区。在其他实施方案中，FcRn拮抗剂是包含Fc区或由其组成并且缺乏抗原结合位点的Fc片段。在某些实施方案中，术语“FcRn拮抗剂”是指通过它们的抗原结合结构域或通过它们的Fc区特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白(例如抗桥粒蛋白的IgG自身抗体)的Fc区与FcRn的结合的抗体或其抗原结合片段。
如本文所用，术语“Fc区”是指天然免疫球蛋白由其两条重链的Fc结构域形成的部分。天然Fc区是同源二聚体。
如本文所用，术语“变体Fc区”是指相对于天然Fc区具有一个或多个改变的Fc区。改变可以包括氨基酸取代、添加和/或缺失、附加部分的连接和/或天然聚糖的改变。所述术语涵盖异源二聚体Fc区，其中每个成分Fc结构域是不同的。此类异源二聚体Fc区的实例包括但不限于使用在例如US 8216805(其通过引用整体并入本文)中所述的“杵臼结构(knobsand holes)”技术制备的Fc区。所述术语还涵盖单链Fc区，其中成分Fc结构域通过接头部分连接在一起，如在例如US 2009/0252729A1和US 2011/0081345A1中所述，所述文献各自通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“Fc结构域”是指单个免疫球蛋白重链起始于恰好在木瓜蛋白酶切割位点上游的铰链区并终止于抗体的C末端的一部分。因此，完整Fc结构域包含铰链(例如，上、中和/或下铰链区)结构域、CH2结构域和CH3结构域的至少一部分。
如本文所用，术语“FcRn结合片段”是指Fc区足以赋予FcRn结合的一部分。
如本文所用，术语“EU位置”是指在以下文献中所述的Fc区的EU编号惯例中的氨基酸位置：
Edelman,G.M.等人,Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85(1969)，以及Kabat等人,于“Sequences of Proteins of Immunological Interest”,U.S.Dept.Health and HumanServices,第5版,1991。
如本文所用，术语“CH1结构域”是指免疫球蛋白重链从约EU位置118-215延伸的第一(最氨基末端)恒定区结构域。CH1结构域与免疫球蛋白重链分子的VH结构域和铰链区的氨基末端相邻，并且不形成免疫球蛋白重链Fc区的一部分。
如本文所用，术语“铰链区”是指重链分子中连接CH1结构域与CH2结构域的部分。该铰链区包含大约25个残基并且是柔性的，因此允许两个N末端抗原结合区独立移动。铰链区可以被细分为三个不同的结构域：上、中和下铰链区(Roux等人,J.Immunol.161:4083(1998))。本公开的FcRn拮抗剂可以包括铰链区的全部或一部分。
如本文所用，术语“CH2结构域”是指重链免疫球蛋白分子从约EU位置231-340延伸的部分。
如本文所用，术语“CH3结构域”包括重链免疫球蛋白分子从CH2结构域的N末端(例如从约位置341-446(EU编号系统))延伸大约110个残基的部分。
如本文所用，在某些实施方案中，术语“FcRn拮抗剂”是指通过它们的抗原结合结构域特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白的Fc区与FcRn的结合的抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方案中，特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白Fc区与FcRn结合的抗体是尼卡利单抗，也称为M281。尼卡利单抗是一种全长(150kDa)“Fc死亡的”(无糖基化和无效应物)IgG1单克隆抗体。尼卡利单抗已在2期临床试验中作为静脉内输注施用以治疗重症肌无力(MG)、温热自身免疫性溶血性贫血(WAIHA)和胎儿及新生儿溶血病(HDFN)。
在WO2019/118791中描述了尼卡利单抗，并且其包含以下轻链(SEQ ID NO:4)和重链(SEQ ID NO:5)：
Figure BDA0003790634170000221
在一个实施方案中，特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白Fc区与FcRn结合的抗体是洛利昔珠单抗，也称为UCB 7665。洛利昔珠单抗是一种全长(150kDa)的人源化IgG4单克隆抗体。在正在进行的MG、免疫性血小板减少症(ITP)和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)的临床试验中，洛利昔珠单抗一直作为皮下输注施用。在WO2014019727中首次描述了洛利昔珠单抗，并且其包含SEQ ID NO:6的轻链和SEQ ID NO:7的重链。
Figure BDA0003790634170000231
在一个实施方案中，特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白Fc区与FcRn结合的抗体是奥诺利单抗，也称为SYNT001。奥诺利单抗是另一种全长(150kDa)的人源化IgG4单克隆抗体。奥诺利单抗在2期临床试验中一直作为静脉内输注施用以治疗WAIHA。
在一个实施方案中，特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白Fc区与FcRn结合的抗体是巴托利单抗，也称为IMVT1401/RVT1401/HBM9161。巴托利单抗是另一种全长(150kDa)“Fc死亡的”IgG1单克隆抗体。巴托利单抗在正在进行的2期临床试验中已作为皮下注射施用以治疗MG和Graves眼病。
如本文所用，术语“CD16”是指抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)所需的FcγRIII Fc受体。示例性的CD16分子包括如RefSeq NM_000569所示的人CD16a。
如本文所用，术语“游离半胱氨酸”是指在成熟FcRn拮抗剂中以基本上还原的形式存在的天然或工程化半胱氨酸氨基酸残基。
如本文所用，术语“抗体”是指包含四条多肽链(通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子、以及其多聚体(例如IgM)。每个重链包含重链可变区(缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。每个轻链包含轻链可变区(缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL)。VH和VL区可以被进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其中散布有称为框架区(FR)的更保守的区域。
如本文所用，抗体的“抗原结合片段”通常包含与一个VL配对的至少一个VH，它们一起能够特异性地结合特定的抗原或表位。抗原结合片段可以包括但不限于Fv、Fab、Fab’和F(ab’)2片段以及工程化单链FV(scFV)片段、双抗体等。
如本文所用，术语“N连接的聚糖”是指与Fc区的CH2结构域中存在的序列子(即Asn-X-Ser或Asn-X-Thr序列，其中X是除脯氨酸之外的任何氨基酸)中的天冬酰胺侧链的氮(N)连接的N连接的聚糖。此类N-聚糖在以下文献中有充分描述：例如，Drickamer K,TaylorME(2006).Introduction to Glycobiology,第2版，所述文献通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“无岩藻糖基化的”是指缺少核心岩藻糖分子的N连接聚糖，如US8067232(其内容通过引用整体并入本文)中所述。
如本文所用，术语“平分型GlcNAc”是指具有与核心甘露糖分子连接的N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)分子的N连接聚糖，如US 8021856(其内容通过引用整体并入本文)中所述。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)是指本文所述的治疗或预防措施。在某些实施方案中，术语“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)是指本文所述的治疗措施。“治疗”的方法采用向受试者施用本文所述的药剂或药剂的组合，以便预防、治愈、延缓、疾病或病症或复发性疾病或病症的一种或多种症状，减轻疾病或病症或复发性疾病或病症的严重性，或改善疾病或病症或复发性疾病或病症的一种或多种症状，或者以便延长受试者的存活时间，使其超过在不存在这种治疗的情况下的预期存活时间。
如本文所用，术语“受试者”包括任何人类或非人类哺乳动物。
天疱疮
天疱疮是一组慢性大疱性上皮疾病，其中针对角质细胞的细胞膜蛋白的细胞外结构域的IgG自身抗体的产生导致棘层松解(角质细胞之间的细胞-细胞粘附丧失)。天疱疮的三种主要形式是：寻常型天疱疮(PV)、落叶型天疱疮(PF)和副肿瘤性天疱疮(PP)。
PV是由表皮角质细胞上的针对桥粒蛋白、桥粒芯糖蛋白3(Dsg-3)和/或桥粒芯糖蛋白1(Dsg-1)的IgG自身抗体引起的。因为抗体(主要是IgG4，不激活补体)与Dsg的细胞外结构域的结合足以导致角质细胞粘附丧失和水疱形成，所以它们直接产生PV的临床表现。Dsg-3几乎只在皮肤的基底和副基底细胞层中表达，并且遍及粘膜的鳞状层，然而Dsg-1主要在皮肤的浅层中并且在粘膜中几乎不存在。因此，粘膜PV病灶主要由抗Dsg 3抗体诱导，然而皮肤PV病灶由抗Dsg 3抗体和抗Dsg 1抗体两者触发。有趣的是，疾病活动已被证明与抗Dsg-1(在较小程度上Dsg-3)抗体的血清水平密切相关。Belloni-Fortina A等人,ClinDev Immunol.2009；187864.doi:10.1155/2009/187864；Abasq C等人,ArchDermatol.2009；145(5):529-35。
PF由抗Dsg-1的抗体引起，Dsg-1在表皮的浅层中表达，因此只涉及皮肤。已经描述了两种形式：非地方性形式和地方性形式(也称为“巴西天疱疮(folgo selvagem)”)。在亚马逊地区观察到了巴西天疱疮，在那里，一种存在于白蛉(Lutzomyia longipalpis)唾液腺中的非感染性蛋白质(LJM11)被认为会引起与Dsg-1的交叉反应。否则，地方性和非地方性PF共享相同的临床、组织学和免疫学发现。如同PV一样，抗Dsg 1自身抗体是直接致病的。
PV和PF很少见。寻常型天疱疮是在欧洲、美国和日本最常见的天疱疮亚型；它优先影响女性，并且大多数患者在疾病发作时年龄在50-60岁(Kasperkiewicz,Nat.Re.Dis.Primers,2017年5月11日；3:17026)。由于地方性形式，落叶型天疱疮是在南美洲和北非观察到的最常见类型，在不同地区之间具有不同的性别倾向，并优先发生在年轻成人中。PF在北美洲和欧洲不太常见(占天疱疮病例的10％-15％)。
PV和PF两者都是慢性和难治性的，具有威胁生命的潜力。临床上，PV表现为粘膜主导类型、皮肤粘膜类型或不太常见的单纯皮肤类型。患者经常从一种类型转变为另一种类型，通常从疾病开始时的粘膜类型转变为后来的皮肤粘膜类型。皮肤粘膜类型倾向于是一种更严重的疾病，然而粘膜类型中诊断延迟是常见的。虽然它可能影响更广泛的年龄范围，但其峰值频率范围在50岁与60岁之间。女性在PV人群中所占比例略高，这与女性为主的甲状腺疾病和类风湿性关节炎有关。通常，病灶开始于口腔粘膜，然后可能扩展到其他粘膜区域和皮肤。粘膜受累包括迅速破裂的软水泡(flaccid blister)，留下疼痛的糜烂。粘膜病灶也可能影响咽、上喉、食管、鼻和眼睛以及生殖器。它们通常伴有严重的损伤，包括进食和吞咽困难、性交困难等。它们经常导致体重减轻、营养不良和生活质量的改变。皮肤病灶的特征在于容易渗出和变得重复感染(硬皮病灶)的软水疱和糜烂。尽管任何皮肤区域都可能受累，但病灶主要发生在头部、躯干上部和腹股沟。它们很疼，尤其是褶皱处。在检查时，当手指摩擦病灶外围的皮肤时，表皮可能脱落(Nikolsky体征)，这高度指示PV诊断。
PV的诊断遵循不同工具的算法，其通常在提示疾病的临床表现的存在下进行。它们包括组织学、直接免疫荧光(DIF)和通过间接免疫荧光(IIF)或酶联免疫吸附测定(ELISA)测试检测血清中的抗Dsg-3和/或Dsg-1的自身抗体。组织病理学通常显示超基底棘层松解(角质细胞漂浮在水疱液中)。棘层松解高度提示PV，因为在其他自身免疫性大疱性疾病诸如大疱性类天疱疮(BP)中未见，但应通过DIF在角质细胞的细胞表面特征性沉积IgG和/或补体来确认诊断。今天，虽然DIF被认为是诊断的金标准调查，但IIF和/或ELISA是确认诊断所必需的。商业ELISA测定可用于定量测量血清中的Dsg-1和Dsg-3自身抗体。它们潜在地提供了优于IIF的优势，诸如增加的敏感性(>90％)，但是它们无助于排除其他自身抗原和自身免疫性大疱性皮肤病(AIBD)。因此，IIF和ELISA在PV的诊断研究中可以被认为是互补的。综上所述，目前的国际指南建议对具有指示性临床体征的患者进行PV诊断，并通过组织病理学、阳性DIF和阳性IIF和/或ELISA进行确认。Hertl M等人,J Eur Acad DermatolVenereol.2015；29(3):405-14。
PV是一种慢性疾病，没有自发改善的趋势。相反，所述疾病通常会逐渐恶化，并且在未经治疗时其死亡率比普通人群高三倍。在治疗下，疾病通常会在缓解期和复发期进展。最终，需要许多年来实现彻底的治愈。由于治疗是与其高比率的严重副作用相关的共发病因素的一部分，所以死亡率仍然很高，并且严重感染仍然是今天死亡的主要原因。Ren Z等人,J Eur Acad Dermatol Venereol.2018；32(10):1768-1776。
因为Dsg-1在表皮的浅表部分中表达，PF患者通常表现为皮肤组织瘙痒、鳞状和结痂的糜烂。水泡是不常见的，由于其浅表性质和容易破裂。另一种临床变体可能是在面部、头皮、胸部和肩胛间区域上出现鳞状和结痂病灶(“脂溢性天疱疮”)。在更严重的形式下，可以观察到脱屑性红皮病，涉及几乎所有的皮肤表面。PF诊断遵循PV中使用的研究工具。在组织学上，可以看到角膜下或浅表颗粒层的裂缝。DIF显示在表皮内IgG的细胞间沉积，并且IIF揭示了抗皮肤细胞间组分的血清自身抗体的存在。ELISA测试定量血清中抗Dsg-1抗体的阳性水平，然而搜索抗Dsg-3抗体是阴性的。
如同PV一样，PF不倾向于自发消退。治疗总是需要的，目的是尽可能快地治愈现有病灶并防止新病灶的出现。
附加形式的天疱疮包括增殖性天疱疮、红斑型天疱疮、疱疹样天疱疮和药物诱导的天疱疮。增殖性天疱疮是PV的一种变体，以真菌样增殖体为特征，并且由抗Dsg 3 IgG自身抗体介导。红斑型天疱疮是PF的一种变体，以局部受累为特征，主要发生在面部和胸部及背部的上部，并且由抗Dsg 1 IgG自身抗体介导。疱疹样天疱疮是一种以小水疱和脓疱为特征的亚型，并且主要由抗Dsg 1 IgG自身抗体介导。
目前治疗天疱疮的方法
为了在天疱疮患者的治疗管理中帮助从业者，国内和国际专家对最重要的临床终点的以下一致定义以及这些疾病的诊断和治疗的常规指南是可获得的(参见Murrell等人,J Am Acad Dermatol.2008；58:1043；Murrell等人,J Am Acad Dermatol.2018年2月10日；Harman等人,Br J Dermatol.2017 Nov；177(5):1170-1201；Joly等人,Lancet.2017年5月20日；389(10083):2031-2040)；Hébert等人,J Invest Dermatol.2019年1月；139(1):31-37，所述文献通过引用并入本文)：
(a)“疾病控制”(DC)—没有新的天疱疮病灶和已确定的病灶开始治愈；
(b)“巩固期结束”(EoC)—至少2周内无新的天疱疮病灶并且约80％已确立的病灶治愈。
(c)“完全缓解”(CR)—不存在新的或已确定的病灶，也称为“完全临床缓解”。
(d)“疗法后完全缓解”(CRoff)—在患者停止所有全身疗法至少2个月时，没有新的或已确定的病灶。
(e)“疗法中完全缓解”(CRmin)—在患者接受最低限度疗法时，没有新的或已确定的病灶。
(f)“最低限度疗法”—剂量为10mg/天或更少的泼尼松(或等效物)和/或至少2个月的最低限度辅助疗法(由于临床试验期间的实际原因，这缩短至8周)。
(g)“疗法后”—至少2个月没有全身用药。
(h)“复发”或“急性事件”(R)—一个月出现3个或更多个在1周内不治愈的病灶，或已确立病灶的扩展。
(i)“治疗失败”—全身性治疗(例如泼尼松1.5mg/kg/天，持续3周)的完全治疗剂量未能达到疾病控制。
此外，已经建立了用于监测疾病活动和扩展的验证尺度(参见例如，Rosenbach M等人,J Invest Dermatol.2009；129(10):2404-10；Rahbar Z等人,JAMA Dermatol.2014；150(3):266-72)。示例性的验证得分包括天疱疮疾病面积指数(PDAI)和自身免疫性大疱性皮肤病症强度得分(ABSIS)。天疱疮疾病面积指数(PDAI)是一种用于评估和分类受累人类受试者的天疱疮的严重性的已确立且广泛使用的诊断工具。使用PDAI，疾病的严重性在从0-263的量表上评分，其中0分表示没有疾病，263分表示最严重的疾病。
在用部分重叠的患者人群的不同论文中提出了轻度、中度和重度天疱疮的严重性阈值，所述论文提出PDAI 9或15作为在轻度和中度/重度疾病之间的临界值，PDAI 25或45作为在中度和重度疾病之间的临界值(Shimizu等人,J Dermatol.2014；41(11):969-973；Boulard等人,Br J Dermatol.2016；175(1):142-9)。国际指南的结论是，目前明确规定限定轻度、中度或重度疾病的临界值还为时过早(Murrell等人,J Am Acad Dermatol.2020；82(3):575-585)。
在示例性实施方案中，“轻度天疱疮”的特征在于PDAI得分小于15；“中度天疱疮”的特征在于PDAI得分为15至小于45，并且“重度天疱疮”的特征在于PDAI得分为45或更高。开发并验证了自身免疫性大疱性疾病生活质量(ABQOL)得分，以确定所述疾病及其疗法对患者日常生活的影响。Sebaratnam DF等人,JAMA Dermatol.2013；149(10):1186-91。
根据最新的国际指南(Ren Z等人,J Eur Acad Dermatol Venereol.2018；32(10):1768-1776)，皮质类固醇仍然是天疱疮的一线疗法。它们是今天已知的作用最快速的治疗形式，并且当以有效剂量使用时，在约3周内提供疾病控制(无新的病灶，已确定的病灶开始治愈)。Ratnam KV等人,Int J Dermatol.1990；29(5):363-7；Czernik A等人,ArchDermatol.2008；144(5):658-61；Chaidemenos G等人,J Eur Acad DermatolVenereol.2011；25(2):206-10。口服泼尼松是最常用的皮质类固醇。起始口服泼尼松剂量很高，范围为每天1-2mg/kg，并且如果与利妥昔单抗或免疫抑制剂联合使用可以减少(0.5-1mg/kg/天)。如果最迟3-4周后仍未实现疾病控制，则必须增加泼尼松剂量。在疾病非常活跃的患者中，静脉内推注皮质类固醇(例如甲泼尼龙)可能是首选，尤其是在治疗开始时。
如本文所用，术语“泼尼松等效剂量”意指泼尼松的剂量或除泼尼松之外的全身性皮质类固醇的等效剂量。全身性皮质类固醇是熟知的，并且包括各种效力和配方的化合物。这些通常被配制成注射剂或丸剂。可商购获得的全身性皮质类固醇的实例包括但不限于倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙和曲安西龙。
在某些实施方案中，也可以施用局部皮质类固醇。局部皮质类固醇是熟知的，并且包括各种效力和配方的化合物。这些通常被配制成软膏、乳膏、油、洗液、香波、泡沫和/或凝胶。可商购获得的局部皮质类固醇的实例包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、地奈德、去羟米松、戊酸二氟可龙、二醋酸二氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、醋酸氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙、丙酸氟替卡松、哈西奈德、丙酸卤倍他索、氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、泼尼卡酯(prenicarbate)和曲安奈德。局部皮质类固醇可以方便地局部应用于需要治疗的受影响区域或病灶，从而限制皮质类固醇治疗的不良全身效应。
天疱疮患者的治疗管理非常具有挑战性。其主要原则是，一方面，迅速阻止新水泡的出现，然后实现临床缓解，另一方面，将全身疗法(例如皮质类固醇)的副作用降至最低。皮质类固醇在这些慢性疾病中具有必须通过尽可能减少其用量和暴露持续时间来缓解的高累积毒性。其次，治疗的目的是在最低限度皮质类固醇疗法或甚至不进行任何治疗的情况下，防止新病灶的发展。为此，患者必须由转诊中心管理，在那里他们可以由有经验的皮肤科医生仔细监测。在许多患者中，多学科方法是必要的，包括口腔医学专家、眼科医生和妇科医生(当存在粘膜病灶时)。
在疾病控制后，将口服泼尼松维持在稳定剂量以巩固疾病控制。巩固期结束被定义为至少2周没有新的病灶，并且约80％的已确定病灶已经治愈。这个时间点被大多数从业者选择作为泼尼松开始减量的拐点时间。巩固期的持续时间因患者大大不同，粘膜糜烂和广泛的皮肤病灶倾向于治愈较晚。
一旦疾病控制得到巩固，减量时间表就开始实施，在此期间泼尼松剂量逐渐减少。这一阶段的目标是达到完全临床缓解(没有新的病灶，所有已确定的病灶完全治愈)，同时达到泼尼松的最小有效剂量(10mg/天或更少，持续至少2个月)，或甚至停止泼尼松(疗法后)，以防止副作用。不幸的是，这一双重目标难以实现，并且大多数患者在减量的泼尼松剂量下会复发。在一项前瞻性试验中，64％接受泼尼松的PV患者在12个月后以最小剂量实现了首次临床缓解，但复发频繁(即在45％的病例中在6个月内)发生。Beissert S等人,JInvest Dermatol.2010；130(8):2041-8。最后，PV的常见过程是复发发作和短暂缓解之一，并且在实现永久缓解之前需要几年的泼尼松治疗。在一项研究中，36％的PV患者用泼尼松或等效物治疗了至少10年。Mimouni D等人,J Eur Acad Dermatol Venereol.2010；24(8):947-52。同时，皮质类固醇相关副作用的风险(骨质疏松症、糖尿病、高血压、库欣综合征、白内障、青光眼、感染等)随着治疗持续时间而增加。因此，大多数PV患者需要辅助疗法(例如，利妥昔单抗、免疫抑制剂)以维持他们缓解并减少累积泼尼松剂量。
如本文所用，术语“初始剂量”是指在施用于天疱疮患者时(在减量之前)的皮质类固醇起始剂量或皮质类固醇初始剂量。
如本文所用，术语“减量剂量”是指在施用于天疱疮患者时减少的皮质类固醇剂量。术语“初始减量剂量”是指在施用于天疱疮患者时的第一个减少的皮质类固醇剂量，例如0.5mg/kg/天的泼尼松剂量或等效物。可以施用进一步减少的减量剂量。初始和/或后续减量剂量的减少可以周期性地发生，例如每2周。
最近批准利妥昔单抗用于PV成人已经极大地改变了所述疾病的主要疗法，并且现在被建议与泼尼松联合作为一线疗法用于更严重的病例。Ren Z等人,J Eur AcadDermatol Venereol.2018；32(10):1768-1776。直到最近，利妥昔单抗主要用于对其他治疗反应不佳的难治性PV患者。然而，缺乏长期缓解和大量与泼尼松和免疫抑制剂相关的严重不良事件导致研究人员开发替代性一线治疗。作为二线和三线治疗的利妥昔单抗(每个周期1-2g)显示出以高速率诱导长期缓解，这是任何其他治疗都不能实现的(1年后PV的缓解率为75％)。利妥昔单抗疗法后的复发率在1年后的25％至长期随访的至多80％之间的范围内。Wang HH等人,Acta Derm Venereol.2015；95(8):928-32。最近的证据表明，第一个周期的利妥昔单抗(2g)作为一线治疗，接着在12个月和18个月之后开始新的周期(0.5g)，联合较低剂量的泼尼松(根据疾病严重性，每天0.5-1mg/kg)具有疗效。Joly等人,Lancet.2017年5月20日；389(10083):2031-2040)。使用这种一线方案，在2年后显示了更高比例的完全缓解(在这种情况下意指疗法后完全缓解)，即89％。观察到复发病例较低(2年后为24％)，大多数发生在第一个周期后的6至12个月内。显示了强烈的泼尼松减量效应，即约三分之二。
然而，利妥昔单抗，无论是用作一线还是二线/三线治疗，都具有较晚的起效时间，并且不会导致疾病控制的早期实现(从首次输注开始的平均时间：6-7周)和临床缓解(最低限度泼尼松疗法中的平均时间为6-7个月，疗法后的平均时间为9个月)。Hébert V等人,JInvest Dermatol.2019；139(1):31-37；Wang HH等人,Acta Derm Venereol.2015；95(8):928-32。此外，利妥昔单抗疗法有诱发严重不良事件的风险(例如33％的感染)。迟发性中性粒细胞减少症和低丙种球蛋白血症以及患者发生潜在致命感染(例如卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、多灶性脑白质病、败血症)的风险要求对接受利妥昔单抗的患者的临床和免疫状态进行长期监测。
PF患者通常遵循与PV患者相同类型的管理和临床结果监测，尽管利妥昔单抗尚未被批准用于这种情况。
FcRn拮抗剂
新生儿Fc受体(FcRn)在生命的所有阶段影响IgG的血清水平和组织分布。FcRn是IgG的细胞内运输、整合膜受体。因此，FcRn是一种多功能分子，主要参与IgG转运和体内稳态。Challa DK等人,Curr Top Microbiol Immunol.2014；382:249-72；Roopenian DC等人,Nat Rev Immunol.2007；7(9):715-25。在表达FcRn的细胞中通过胞饮作用摄取IgG后，IgG的Fc部分在早期酸性内体(pH<6.5)中以高亲和力结合FcRn。这种结合使IgG免于溶酶体降解，并且驱使它们到达细胞表面进行再循环。在细胞外间隙接近中性pH(pH～7.4)时，IgG从与FcRn的复合物中释放出来。这种pH依赖性补救途径是维持循环中高浓度IgG的原因，也是与其他不可再循环的IgG相比IgG半衰期(t1/2)较长的原因。Roopenian DC等人,JImmunol.2003；170(7):3528-33；Waldmann TA等人,J Clin Invest.1990；86(6):2093-2098；Wani MA等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2006；103(13):5084-5089。
在一个方面，本发明提供了使用FcRn拮抗剂组合物治疗天疱疮的方法。在某些实施方案中，这些组合物包含或由以相对于天然Fc区增加的亲和力和降低的pH依赖性与FcRn(特别是人FcRn)特异性地结合的变体Fc区或其FcRn结合片段组成。在其他实施方案中，FcRn拮抗剂组合物是通过它们的抗原结合结构域特异性地结合FcRn并抑制免疫球蛋白的Fc区与FcRn的结合的抗体或其抗原结合片段。通常，这些FcRn拮抗剂在体内抑制含Fc的药剂(例如，抗体和免疫粘附素)与FcRn的结合，这导致含Fc的药剂的降解速率增加，并且伴随着这些药剂的血清水平降低。
分离的变体Fc区(例如，分别在EU位置252、254、256、433、434和436处包含氨基酸Y、T、E、K、F和Y的变体Fc区)在体内是比包含相同变体Fc区的全长抗体更有效的FcRn拮抗剂。因此，在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物不是全长抗体。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物不包含抗体可变结构域。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物不包含抗体可变结构域或CH1结构域。然而，在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物可以包含与一个或多个附加结合结构域或部分(包括抗体可变结构域)连接的变体Fc区。
可以改变任何Fc区以产生可用于本文公开的FcRn拮抗剂组合物的变体Fc区。通常，Fc区或其FcRn结合片段来自人免疫球蛋白。然而，应当理解，Fc区可以来源于任何其他哺乳动物物种的免疫球蛋白，所述其他哺乳动物物种包括例如骆驼科物种、啮齿类动物(例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠)或非人灵长类动物(例如黑猩猩、猕猴)物种。此外，Fc区或其部分可以来源于任何免疫球蛋白类别，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，以及任何免疫球蛋白同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在某些实施方案中，Fc区是IgG Fc区(例如，人IgG区)。在某些实施方案中，Fc区是IgG1 Fc区(例如，人IgG1区)。在某些实施方案中，Fc区是包含几个不同Fc区的部分的嵌合Fc区。嵌合Fc区的合适实例在US 2011/0243966A1(其通过引用整体并入本文)中有所阐述。多种Fc区基因序列(例如人恒定区基因序列)可以公开可获得的保藏物的形式获得。应当理解，本发明的范围涵盖Fc区的等位基因、变体和突变。
Fc区可以被进一步截短或内部缺失以产生其最小FcRn结合片段。Fc区片段结合FcRn的能力可以使用任何本领域公认的结合测定法(例如ELISA)来确定。
为了增强本文公开的FcRn拮抗剂的可制造性，优选的是成分Fc区不包含任何非二硫键结合的半胱氨酸残基。因此，在某些实施方案中，Fc区不包含游离半胱氨酸残基。
以相对于天然Fc区增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性地结合FcRn的任何Fc变体或其FcRn结合片段都可以用于本文公开的FcRn拮抗剂组合物中。在某些实施方案中，变体Fc区包含赋予所需特征的氨基酸改变、取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，变体Fc区或片段分别在EU位置252、254、256、433、434和436处包含氨基酸Y、T、E、K、F和Y。下面表1中列出了可以用于变体Fc区的氨基酸序列的非限制性实例。
表1.变体Fc区的非限制性实例的氨基酸序列
Figure BDA0003790634170000351
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包含如SEQ ID NO:1、2或3所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包含如以下序列所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:1。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包含如以下序列所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:2。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包含如以下序列所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:3。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由如SEQ ID NO:1、2或3所示的氨基酸序列组成。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由如以下序列所示的氨基酸序列组成：SEQ ID NO:1。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由如以下序列所示的氨基酸序列组成：SEQID NO:2。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由如以下序列所示的氨基酸序列组成：SEQ ID NO:3。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，其中每个Fc结构域的氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，其中每个Fc结构域的氨基酸序列是SEQ ID NO:1。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，其中每个Fc结构域的氨基酸序列是SEQ ID NO:2。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，其中每个Fc结构域的氨基酸序列是SEQ ID NO:3。
在某些实施方案中，变体Fc区具有改变的(例如，增加的或降低的)对附加Fc受体的结合亲和力。变体Fc区对一种或多种Fcγ受体(例如，FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32a)、FcγRIIB(CD32b)、FcγRIIIA(CD16a)和FcγRIIIB(CD16b))的结合亲和力可以改变(例如，增加或降低)。可以采用任何本领域公认的改变对附加Fc受体的亲和力的手段。在某些实施方案中，变体Fc区的氨基酸序列被改变。
在某些实施方案中，变体Fc区在一个或多个位置处包含非天然存在的氨基酸残基，所述一个或多个位置选自由以下组成的组：234、235,236,239,240,241,243,244,245,247,252,254,256,262,263,264,265,266,267,269,296,297,298,299,313,325,326,327,328,329,330,332,333和334，如通过Kabat所阐述的EU索引编号的。任选地，Fc区可以在本领域技术人员已知的附加和/或替代位置处包含非天然存在的氨基酸残基(参见例如，美国专利号5,624,821；6,277,375；6,737,056；PCT专利公开WO 01/58957；WO 02/06919；WO 04/016750；WO 04/029207；WO 04/035752和WO 05/040217，所述专利的内容通过引用整体并入本文)。
在某些实施方案中，变体Fc区包含至少一个非天然存在的氨基酸残基，其选自由以下组成的组：234D、234E,234N,234Q,234T,234H,234Y,234I,234V,234F,235A,235D,235R,235W,235P,235S,235N,235Q,235T,235H,235Y,235I,235V,235F,236E,239D,239E,239N,239Q,239F,239T,239H,239Y,2401,240A,240T,240M,241W,241 L,241Y,241E,241R.243W,243L 243Y,243R,243Q,244H,245A,247V,247G,252Y,254T,256E,262I,262A,262T,262E,263I,263A,263T,263M,264L,264I,264W,264T,264R,264F,264M,264Y,264E,265G,265N,265Q,265Y,265F,265V,265I,265L,265H,265T,266I,266A,266T,266M,267Q,267L,269H,269Y,269F,269R,296E,296Q,296D,296N,296S,296T,296L,296I,296H,269G,297S,297D,297E,298H,298I,298T,298F,299I,299L,299A,299S,299V,299H,299F,299E,313F,325Q,325L,325I,325D,325E,325A,325T,325V,325H,327G,327W,327N,327L,328S,328M,328D,328E,328N,328Q,328F,328I,328V,328T,328H,328A,329F,329H,329Q,330K,330G,330T,330C,330L,330Y,330V,330I,330F,330R,330H,332D,332S,332W,332F,332E,332N,332Q,332T,332H,332Y和332A，如通过Kabat所阐述的EU索引编号的。任选地，Fc区可以包含本领域技术人员已知的附加和/或替代的非天然存在的氨基酸残基(参见例如，美国专利号5,624,821；6,277,375；6,737,056；PCT专利公开WO 01/58957；WO 02/06919；WO 04/016750；WO 04/029207；WO 04/035752和WO 05/040217，所述专利的内容通过引用整体并入本文)。
可以用于本文公开的FcRn拮抗剂的其他已知Fc变体包括但不限于Ghetie等人,1997,Nat.Biotech.15:637-40；Duncan等人,1988,Nature 332:563-564；Lund等人,1991,J.Immunol.,147:2657-2662；Lund等人,1992,Mol.Immunol.,29:53-59；Alegre等人,1994,Transplantation 57:1537-1543；Hutchins等人,1995,Proc Natl.Acad Sci USA,92:11980-11984；Jefferis等人,1995,Immunol Lett.,44:111-117；Lund等人,1995,FASEBJ.,9:115-119；Jefferis等人,1996,Immunol Lett.,54:101-104；Lund等人,1996,J.Immunol.,157:4963-4969；Armour等人,1999,Eur J Immunol 29:2613-2624；Idusogie等人,2000,J.Immunol.,164:4178-4184；Reddy等人,2000,J.Immunol.,164:1925-1933；Xu等人,2000,Cell Immunol.,200:16-26；Idusogie等人,2001,J.Immunol.,166:2571-2575；Shields等人,2001,J Biol.Chem.,276:6591-6604；Jefferis等人,2002,Immunol Lett.,82:57-65；Presta等人,2002,Biochem Soc Trans.,30:487-490)；美国专利号5,624,821；5,885,573；5,677,425；6,165,745；6,277,375；5,869,046；6,121,022；5,624,821；5,648,260；6,528,624；6,194,551；6,737,056；6,821,505；6,277,375；美国专利公开号2004/0002587和PCT公开号WO 94/29351；WO 99/58572；WO 00/42072；WO 02/060919；WO 04/029207；WO 04/099249；WO 04/063351，所述文献的内容通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，变体Fc区是异源二聚体，其中成分Fc结构域彼此不同。产生Fc异源二聚体的方法是本领域已知的(参见例如，US 8216805，其通过引用整体并入本文)。在某些实施方案中，变体Fc区是单链Fc区，其中成分Fc结构域通过接头部分连接在一起。产生单链Fc区的方法是本领域已知的(参见例如，US 2009/0252729A1和US 2011/0081345A1，其各自通过引用整体并入本文)。
据信，在自身免疫性疾病中观察到的致病性IgG抗体是这些疾病的致病性触发剂，或者通过细胞Fc受体的不适当激活而导致疾病进展并介导疾病。聚集的自身抗体和/或与自身抗原复合的自身抗体(免疫复合物)与激活的Fc受体结合，导致多种自身免疫性疾病(其发生部分是因为针对自身组织的免疫介导的炎症)(参见例如，Clarkson等人,New EnglJ Med 314(9),1236-1239(2013))；US 2004/0010124A1；US 2004/0047862A1；和US 2004/0265321A1，它们各自通过引用整体并入本文)。因此，为了治疗抗体介导的病症(例如自身免疫性疾病)，去除有害的自身抗体并且阻断这些抗体的免疫复合物与激活的Fc受体(例如，Fcγ受体，诸如CD16a)的相互作用将是有利的。
因此，在某些实施方案中，FcRn拮抗剂的变体Fc区表现出与CD16a(例如，人CD16a)的结合增加。这是特别有利的，因为它允许FcRn拮抗剂另外还拮抗免疫复合物诱导的自身抗体的炎症反应，所述自身抗体通过FcRn抑制而被靶向去除。可以采用任何本领域公认的增加对CD16a(例如人CD16a)的亲和力的手段。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含含有N-连接聚糖的变体Fc区(例如，在EU位置297)。在这种情况下，有可能通过改变聚糖结构来增加FcRn拮抗剂对CD16a的结合亲和力。Fc区的N-连接聚糖的改变是本领域熟知的。例如，已经表明无岩藻糖基化的N-连接聚糖或具有平分型GlcNAc结构的N-聚糖表现出对CD16a的亲和力增加。因此，在某些实施方案中，N-连接的聚糖是无岩藻糖基化的。可以使用任何本领域公认的手段来实现无岩藻糖基化。例如，FcRn拮抗剂可以在缺乏岩藻糖基转移酶的细胞中表达，使得岩藻糖不被添加到变体Fc区的EU位置297处的N-连接聚糖上(参见例如，US 8,067,232，其内容通过引用整体并入本文)。在某些实施方案中，N-连接的聚糖具有平分型GlcNAc结构。可以使用任何本领域公认的手段实现平分型GlcNAc结构。例如，可以在表达β1-4-N-乙酰葡糖氨基转移酶III(GnTIII)的细胞中表达FcRn拮抗剂，使得将平分型GlcNAc添加到变体Fc区的EU位置297处的N-连接聚糖上(参见例如，US 8021856，其内容通过引用整体并入本文)。另外或可替代地，N-连接聚糖结构的改变也可以通过体外酶促方式实现。
在某些实施方案中，本公开提供了FcRn拮抗剂组合物，其中包含在其中的一部分FcRn拮抗剂分子包含改变的聚糖结构。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物包含本文公开的多个FcRn拮抗剂分子，其中至少50％(任选地，至少60％、70％、80％、90％、95％或99％)的分子包含具有无岩藻糖基化的N-连接聚糖的Fc区或其FcRn结合片段。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物包含本文公开的多个FcRn拮抗剂分子，其中至少50％(任选地，至少60％、70％、80％、90％、95％或99％)的分子包含含有具有平分型GlcNAc的N-连接聚糖的Fc区或其FcRn结合片段。
在某些实施方案中，变体Fc区不包含N-连接的聚糖。这可以使用任何本领域公认的方法来实现。例如，Fc变体可以在无法N-连接糖基化的细胞中表达。另外或可替代地，Fc变体的氨基酸序列可以被改变以防止或抑制N-连接的糖基化(例如，通过NXT序列子的突变)。可替代地，Fc变体可以在无细胞系统中合成(例如，化学合成)。
在某些实施方案中，可以修饰FcRn拮抗剂分子，例如，通过将分子(例如，结合或成像部分)共价连接到FcRn拮抗剂上，使得共价连接不会阻止FcRn拮抗剂特异性地结合FcRn。例如但不限于，FcRn拮抗剂可以通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、已知保护性封闭基团的衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其他蛋白质的连接等进行修饰。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含与半衰期延长剂连接的变体Fc区。如本文所用，术语“半衰期延长剂”是指当与本文公开的FcRn拮抗剂连接时，增加FcRn拮抗剂的半衰期的任何分子。任何半衰期延长剂都可以连接(共价或非共价)到FcRn拮抗剂上。在某些实施方案中，半衰期延长剂是聚乙二醇或人血清白蛋白。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂与特异性地结合受试者中存在的半衰期延长剂的结合分子连接，所述半衰期延长剂诸如血液携带的分子或细胞，诸如血清白蛋白(例如人血清白蛋白)、IgG、红细胞等。
本文公开的FcRn拮抗剂具有优异的可制造性。例如，它们可以在哺乳动物细胞中以高水平表达(例如，在10L搅拌釜式生物反应器中在CHO细胞中以6g/L表达)。此外，在蛋白A纯化之后，所得的纯化FcRn拮抗剂组合物具有非常高百分比的FcRn拮抗剂单体，并且含有极低水平的FcRn拮抗剂蛋白质聚集体和降解产物。因此，在某些实施方案中，本公开提供了FcRn拮抗剂组合物，其包含多个如本文所公开的FcRn拮抗剂分子，其中所述组合物中大于95％的FcRn拮抗剂分子是单体(例如，大于95、96,97,98,99,99.1,99.2,99.3,99.4,99.5,99.6,99.7,99.8,99.9％)。在某些实施方案中，本公开提供了FcRn拮抗剂组合物，其包含多个如本文所公开的FcRn拮抗剂分子，其中所述组合物中小于5％的FcRn拮抗剂分子以聚集体形式存在(例如，小于5、4,3,2,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1％))。在某些实施方案中，本公开提供了FcRn拮抗剂组合物，其包含多个本文公开的FcRn拮抗剂分子，其中所述组合物基本上不含FcRn拮抗剂分子降解产物。
产生可用于本发明的FcRn拮抗剂的方法公开在例如US 10,316,073中，所述专利的内容通过引用整体并入本文。
FcRn拮抗剂组合物可以单独使用或与一种或多种附加的治疗剂联合使用。在某些实施方案中，附加的治疗剂是抗炎剂。任何抗炎剂都可以与本文公开的FcRn拮抗剂联合使用。抗炎剂包括皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、可的松、氢化可的松、倍他米松、曲安西龙和地塞米松。在某些实施方案中，附加的治疗剂是利妥昔单抗、达珠单抗、巴利昔单抗、莫罗单抗(muronomab)-CD3、英夫利昔单抗、阿达木单抗、奥马佐单抗、依法珠单抗、那他珠单抗、托珠单抗、依库珠单抗、戈利木单抗、卡那奴单抗、乌司奴单抗或贝利木单抗。在某些实施方案中，附加的治疗剂是白细胞耗竭剂(例如，B细胞或T细胞耗竭剂)。任何白细胞耗竭剂都可以与本文公开的FcRn拮抗剂组合物联合使用。在某些实施方案中，白细胞耗竭剂是B细胞耗竭剂。在某些实施方案中，白细胞耗竭剂是针对细胞表面标记的抗体。合适的细胞表面标记包括但不限于CD10、CD19,CD20,CD21,CD22,CD23,CD24,CD37,CD53,CD70,CD72,CD74,CD75,CD77,CD79a,CD79b,CD80,CD81,CD82,CD83,CD84,CD85或CD86。在某些示例性实施方案中，B细胞耗竭剂是结合CD20的抗体(例如Rituxan)。FcRn拮抗剂和附加的治疗剂可以通过相同或不同的施用途径同时或依次施用于受试者。
艾加莫德
艾加莫德(ARGX-113)是一种经修饰的人免疫球蛋白(Ig)γ(IgG)1衍生的za同种异型Fc，其以纳摩尔亲和力与人FcRn结合。艾加莫德包含IgG1残基D220-K447(EU编号方案)并且已经使用ABDEGTM技术进行工程化以增加其在生理和酸性pH下对FcRn的亲和力。Vaccaro C等人,Nat Biotechnol.2005；23(10):1283。还参见美国专利号10,316,073，其内容通过引用整体并入本文。在酸性和生理pH下艾加莫德对FcRn的亲和力增加导致FcRn介导的IgG再循环的阻断。
艾加莫德具有约54kDa的分子量，其为全长IgG分子量的约三分之一(MW为约150kDa)。因此，10mg艾加莫德为约185nmol，使得10mg艾加莫德/kg体重的剂量对应于约185nmol艾加莫德/kg体重，并且25mg艾加莫德/kg体重的剂量对应于约462.5nmol艾加莫德/kg体重。相比之下，10mg全长IgG抗体/kg体重的剂量对应于约67nmol/kg体重。此外，1000mg固定剂量的艾加莫德对应于约18500nmol艾加莫德的固定剂量，而2000mg固定剂量的艾加莫德对应于约37000nmol艾加莫德的固定剂量。
由于其在酸性和中性pH下对FcRn的亲和力增加，艾加莫德阻断了FcRn/IgG复合物的形成，这导致内源性IgG(包括引起IgG介导的自身免疫性疾病的自身抗体)的降解。艾加莫德对FcRn的这种阻断导致自身抗体水平的快速和显著降低，这成为治疗其中IgG自身抗体预计在疾病病理学中具有主要作用的自身免疫性适应症(例如病状诸如天疱疮(PV和PF))的治疗策略的基础。
rHuPH20
艾加莫德正在被开发用于静脉内(IV)和皮下(SC)施用途径。对于SC施用，在某些实施方案中，可以单独施用艾加莫德。可替代地，对于SC施用，在某些实施方案中，艾加莫德可以与透明质酸酶(例如，特别是rHuPH20)共同配制施用。共同配制的材料将允许更大体积的给药。
rHuPH20是Halozyme的商业产品
Figure BDA0003790634170000431
重组体(透明质酸酶人类注射液)(称为
Figure BDA0003790634170000432
其于2005年12月获得FDA批准在美国上市使用)的活性成分。
Figure BDA0003790634170000433
是一种组织渗透性调节剂，在SC液体施用中用作辅助剂，以实现水合作用，增加其他注射药物的分散和吸收，并且在SC尿路造影术中用于改善不透射线药剂的再吸收。
rHuPH20是由含有编码人透明质酸酶(后部头蛋白20[PH20])的可溶性片段的脱氧核糖核酸质粒的基因工程化中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产生的重组酶人透明质酸酶。
HZ202 rHuPH20 DS目前以
Figure BDA0003790634170000434
和与rHuPH20 DS共同配制的其他生物药物产品进行注册。因此，在某些实施方案中，将HZ202 rHuPH20 DS用于进行SC施用的艾加莫德/rHuPH20共同配制产品(即艾加莫德PH20 SC)。
由于担心与较大体积相关的注射疼痛，SC注射体积通常限于2.5mL。已经证明rHuPH20解决了与快速SC注射相关的体积限制。rHuPH20局部和短暂地起作用以解聚合透明质酸，透明质酸是一种在皮肤皮下层发现的凝胶样物质。这导致对流体流动的阻力减小，并且可以增加注射药物和液体的分散和吸收，从而允许在有限肿胀或疼痛的情况下注射更大的体积。已经表明，当SC施用时，rHuPH20允许相对大的体积(10mL)的快速吸收。ShpilbergO等人,Br J Cancer.2013；109(6):1556-1561。当使用rHuPH20以2,000U/mL SC施用10mLIgG溶液时，观察到非常小的注射部位肿胀，然而当在没有rHuPH20的情况下注射10mL IgG溶液时，观察到大的注射部位肿胀。Shpilberg O等人,Br J Cancer.2013；109(6):1556-1561。
rHuPH20具有短暂的作用，并且不会被全身吸收。已经证明其不会产生长期的局部效应。rHuPH20在皮肤中的半衰期少于30分钟。因为透明质酸的快速自然更新，皮下组织中的透明质酸水平在24至48小时内恢复到正常。
rHuPH20在美国和欧洲被批准与其他活性成分(用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的RITUXAN
Figure BDA0003790634170000441
SC[利妥昔单抗]和HERCEPTIN HYLECTATM/
Figure BDA0003790634170000442
SC[曲妥珠单抗])一起共同配制进行SC施用，其中酶浓度为2,000U/mL，并且注射体积在5至13.4mL的范围内。
方法
本文提供了使用FcRn拮抗剂治疗天疱疮的方法。在某些实施方案中，天疱疮是寻常型天疱疮(PV)。在某些实施方案中，天疱疮是落叶型天疱疮(PF)。在某些实施方案中，天疱疮可以包括PV和PF。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是艾加莫德。本文公开的方法的一个重要目标和特征是在天疱疮的治疗中减少或甚至消除潜在毒性药剂诸如皮质类固醇(例如泼尼松)和Rituxan的使用。本文公开的方法的另一个重要目标和特征是疾病控制的快速开始。本文公开的方法的还另一个重要目标和特征是实现最低限度治疗中的长期完全缓解，优选不使用潜在毒性药剂诸如皮质类固醇(例如泼尼松)和Rituxan。
本公开的一个方面是治疗天疱疮的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的人新生儿Fc受体(FcRn)拮抗剂，其中所述受试者患有(a)新诊断的天疱疮、(b)复发性天疱疮或(c)难治性天疱疮。
复发性天疱疮是指在4周时间内出现在一周内不治愈的至少3个新的天疱疮病灶或者已确定的病灶的扩展。
难治性天疱疮是指当前疗法无法控制的天疱疮。在一些实施方案中，难治性天疱疮是指皮质类固醇无法控制的天疱疮。在一些实施方案中，难治性天疱疮是指利妥昔单抗无法控制的天疱疮。在一些实施方案中，难治性天疱疮是指利妥昔单抗加皮质类固醇无法控制的天疱疮。在一些实施方案中，难治性天疱疮是指最大限度皮质类固醇无法控制的天疱疮。在一些实施方案中，难治性天疱疮是指最大限度利妥昔单抗无法控制的天疱疮。在一些实施方案中，难治性天疱疮是指最大限度利妥昔单抗加最大限度皮质类固醇无法控制的天疱疮。在某些实施方案中，难治性天疱疮是指用全身治疗的全治疗剂量(例如泼尼松1.5mg/kg/天，持续3周)无法达到疾病控制(参见下文)。
在一些实施方案中，天疱疮包括寻常型天疱疮(PV)、落叶型天疱疮(PF)或PV和PF两者。在一些实施方案中，天疱疮包括寻常型天疱疮(PV)。在一些实施方案中，天疱疮包括落叶型天疱疮(PF)。在一些实施方案中，天疱疮包括寻常型天疱疮(PV)和落叶型天疱疮(PF)两者。在一些实施方案中，天疱疮由寻常型天疱疮(PV)组成。在一些实施方案中，天疱疮由落叶型天疱疮(PF)组成。在一些实施方案中，天疱疮由寻常型天疱疮(PV)和落叶型天疱疮(PF)两者组成。
在某些实施方案中，天疱疮可以被表征为轻度、轻度至中度、中度、重度(广泛性)或中度至重度天疱疮，如天疱疮疾病面积指数(PDAI)所分类的。在某些实施方案中，天疱疮可以被表征为轻度天疱疮(例如，PDAI得分<15)。在其他实施方案中，天疱疮可以被表征为中度天疱疮(例如，PDAI得分为15至<45)。在其他实施方案中，待治疗的受试者患有重度天疱疮(例如，PDAI得分≥45)。
在一些实施方案中，每周施用一次FcRn拮抗剂，直到实现疾病控制。如本文所用，“疾病控制”是指没有新的病灶和已确定的病灶开始治愈。
在一些实施方案中，每周施用一次FcRn拮抗剂，直到完全缓解。如本文所用，“完全缓解”是指没有新的病灶以及已确定的病灶完全治愈(除了炎症后色素沉着过度或由于病灶消退而出现红斑外)。
在一些实施方案中，FcRn拮抗剂是静脉内施用的。在一些实施方案中，以约10mg/kg至约25mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约10mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约15mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约20mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约25mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以10mg/kg至25mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以10mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以15mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以20mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以25mg/kg的剂量每周静脉内施用一次FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，FcRn拮抗剂是皮下施用的。在一些实施方案中，以约750mg至约1750mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约750mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约1000mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约1250mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约1500mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约1750mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，以750mg至1750mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以750mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以1000mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以1250mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以1500mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以1750mg的固定剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，以约10mg/kg至约25mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约10mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约15mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约20mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以约25mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，以10mg/kg至25mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以10mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以15mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以20mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，以25mg/kg的剂量每周皮下施用一次FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在诱导期和巩固期施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，在诱导期内，将FcRn拮抗剂每周施用一次或更频繁地施用，例如每周两次或每隔一天施用。在某些实施方案中，在诱导期内，FcRn拮抗剂的施用频率低于每周一次，例如每隔一周一次。在某些实施方案中，(i)在诱导期内，FcRn拮抗剂每周施用一次，并且施用皮质类固醇0.5mg泼尼松/kg/天或等效物，直到实现疾病控制，和(ii)在巩固期内，FcRn拮抗剂剂量降低和/或FcRn拮抗剂给药间隔延长，例如，延长至每两周一次，和/或皮质类固醇剂量降低和/或皮质类固醇给药间隔延长，达到有效防止新病灶出现的巩固期结束剂量或给药间隔。
在某些实施方案中，(i)在诱导期内，FcRn拮抗剂每周施用一次，并且施用皮质类固醇0.5mg泼尼松/kg/天或等效物，直到实现疾病控制，和(ii)在巩固期内，FcRn拮抗剂剂量降低和/或FcRn拮抗剂给药间隔延长，例如延长至每两周一次，达到有效防止新病灶出现的巩固期结束剂量或给药间隔。
在某些实施方案中，(i)在诱导期内，FcRn拮抗剂每周施用一次，并且施用皮质类固醇0.5mg泼尼松/kg/天或等效物，直到实现疾病控制，和(ii)在巩固期内，皮质类固醇剂量降低和/或皮质类固醇给药间隔延长，达到有效防止新病灶出现的巩固期结束剂量或给药间隔。
在某些实施方案中，(i)在诱导期内，FcRn拮抗剂每周施用一次，并且施用皮质类固醇0.5mg泼尼松/kg/天或等效物，直到实现疾病控制，和(ii)在巩固期内，FcRn拮抗剂剂量降低和/或FcRn拮抗剂给药间隔延长，例如，延长至每两周一次，并且皮质类固醇剂量降低和/或皮质类固醇给药间隔延长，达到有效防止新病灶出现的巩固期结束剂量或给药间隔。
在一些实施方案中，在诱导期内，以约10mg/kg至约25mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约10mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约15mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约20mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约25mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在诱导期内，以10mg/kg至25mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以10mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以15mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以20mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以25mg/kg的剂量静脉内施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在诱导期内，以约750mg至约1750mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约750mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约1000mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约1250mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约1500mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约1750mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在诱导期内，以750mg至3000mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以750mg至1750mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以750mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以1000mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以1250mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以1500mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以1750mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以2000mg的固定剂量皮下施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在诱导期内，以约10mg/kg至约25mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，诱导期以约10mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，诱导期以约15mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，诱导期以约20mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以约25mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在诱导期内，以10mg/kg至25mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，诱导期以10mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，诱导期以15mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，诱导期以20mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，在诱导期内，以25mg/kg的剂量皮下施用FcRn拮抗剂。
在一些实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每周一次或更少频率。例如，在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天一次；或者每2周、3周、4周、5周或6周一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每7至8天、7至9天、7至10天、7至11天、7至12天、7至13天、7至14天、7至15天、7至16天、7至17天、7至18天、7至19天、7至20天或7至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每8至9天、8至10天、8至11天、8至12天、8至13天、8至14天、8至15天、8至16天、8至17天、8至18天、8至19天、8至20天或8至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每9至10天、9至11天、9至12天、9至13天、9至14天、9至15天、9至16天、9至17天、9至18天、9至19天、9至20天或9至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每10至11天、10至12天、10至13天、10至14天、10至15天、10至16天、10至17天、10至18天、10至19天、10至20天或10至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每11至12天、11至13天、11至14天、11至15天、11至16天、11至17天、11至18天、11至19天、11至20天或11至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每12至13天、12至14天、12至15天、12至16天、12至17天、12至18天、12至19天、12至20天或12至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每13至14天、13至15天、13至16天、13至17天、13至18天、13至19天、13至20天或13至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每14至15天、14至16天、14至17天、14至18天、14至19天、14至20天或14至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每15至16天、15至17天、15至18天、15至19天、15至20天或15至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每16至17天、16至18天、16至19天、16至20天或16至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每17至18天、17至19天、17至20天或17至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每18至19天、18至20天或18至21天一次。在各种特定实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每19至20天或19至21天一次。
在一些实施方案中，在巩固期内，FcRn拮抗剂给药间隔是每周一次或每2周一次。
在一些实施方案中，所述方法还包括维持期，其中
(iii)在维持期内，FcRn拮抗剂和/或泼尼松的巩固期结束剂量或给药间隔持续直到病灶完全清除。
在一些实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每周一次或更少频率。例如，在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天一次；或者每2周、3周、4周、5周或6周一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每7至8天、7至9天、7至10天、7至11天、7至12天、7至13天、7至14天、7至15天、7至16天、7至17天、7至18天、7至19天、7至20天或7至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每8至9天、8至10天、8至11天、8至12天、8至13天、8至14天、8至15天、8至16天、8至17天、8至18天、8至19天、8至20天或8至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每9至10天、9至11天、9至12天、9至13天、9至14天、9至15天、9至16天、9至17天、9至18天、9至19天、9至20天或9至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每10至11天、10至12天、10至13天、10至14天、10至15天、10至16天、10至17天、10至18天、10至19天、10至20天或10至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每11至12天、11至13天、11至14天、11至15天、11至16天、11至17天、11至18天、11至19天、11至20天或11至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每12至13天、12至14天、12至15天、12至16天、12至17天、12至18天、12至19天、12至20天或12至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每13至14天、13至15天、13至16天、13至17天、13至18天、13至19天、13至20天或13至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每14至15天、14至16天、14至17天、14至18天、14至19天、14至20天或14至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每15至16天、15至17天、15至18天、15至19天、15至20天或15至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每16至17天、16至18天、16至19天、16至20天或16至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每17至18天、17至19天、17至20天或17至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每18至19天、18至20天或18至21天一次。在各种特定实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔为每19至20天或19至21天一次。
在一些实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔是每周一次。在一些实施方案中，在维持期内，FcRn拮抗剂给药间隔是每两周一次
在一些实施方案中，天疱疮得到完全缓解。在一些实施方案中，在≤约5mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约3mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约2mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约0.5mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约0.4mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约0.3mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约0.2mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约0.1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量实现完全缓解。
在一些实施方案中，在≤5mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤3mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤2mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤0.5mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤0.4mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤0.3mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤0.2mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤0.1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。
在一些实施方案中，在≤约20mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约15mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约10mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约5mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约3mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤约2mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。
在一些实施方案中，在≤10mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤5mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤3mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。在一些实施方案中，在≤2mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现完全缓解。
在一些实施方案中，不使用皮质类固醇实现完全缓解。
在一些实施方案中，用≤约20mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约15mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约10mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约5mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约2mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.5mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.4mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.3mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.2mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤约0.1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。
在一些实施方案中，用≤20mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤15mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤10mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤5mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤2mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤0.5mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤0.4mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤0.3mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤0.2mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。在一些实施方案中，用≤0.1mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量维持完全缓解。
在一些实施方案中，不使用皮质类固醇维持完全缓解。
在一些实施方案中，受试者是利妥昔单抗难治的。
在一些实施方案中，受试者是皮质类固醇不耐受的。
通过引用并入
在前面的描述和下面的实施例中引用的各种出版物的每个出版物通过引用整体并入本文。
实施例
参考以下非限制性实验性实施例，将进一步理解本发明。
实施例1–艾加莫德治疗天疱疮患者的2期临床试验的概述
本实施例描述了评估艾加莫德(能够阻断新生儿Fc受体(FcRn)的人IgG1变体Fc片段用于治疗天疱疮(寻常型或落叶型)的安全性、PD、PK、疗效和使用条件(剂量、在维持期施用的频率)的(ARGX-113-1701)一项完整的开放标记、非对照的适应性设计2期试验。
如下文更详细描述的，所述试验招募了三十四(34)名患有轻度至中度寻常型天疱疮或落叶型天疱疮的患者。在连续的群组中，以不同的给药频率静脉内给药作为单一疗法或作为低剂量口服泼尼松的附加药物的10mg/kg或25mg/kg艾加莫德。
所述研究招募了临床诊断为已经通过阳性直接免疫荧光和阳性间接免疫荧光和/或酶联免疫吸附测定(ELISA)证实具有轻度至中度疾病严重性(天疱疮疾病面积指数[PDAI]<45)的PV或PF的成年男性或女性患者。在筛查时鉴定了针对Dsg-3和/或Dsg-1抗原的自身抗体的血清水平。患者为新诊断的患者或治疗后复发的患者或尽管在使用或不使用常规免疫抑制剂的情况下服用减量剂量的口服泼尼松仍复发的患者。研究期间的治疗包括艾加莫德单一疗法或艾加莫德联合口服泼尼松或等效物。
艾加莫德在天疱疮患者中表现出良好的安全性和耐受性，这与之前对艾加莫德的研究一致。血清IgG水平降低、自身抗体水平降低和天疱疮疾病面积指数(PDAI)得分的改善与临床结果之间有很强的相关性。无论是单一疗法还是与泼尼松联合治疗，艾加莫德都表现出快速起效并导致在90％的患者中实现疾病控制，中位时间为16天。在使用低剂量皮质类固醇(剂量范围为0.06至0.48mg/kg/天)的情况下用艾加莫德进行优化延长治疗使在59％的患者中在2至41周内实现完全临床缓解。
试验结果表明，艾加莫德是安全的并且诱导了对疾病活动和临床结果的快速起效，总体上支持艾加莫德作为一种有前途的天疱疮疗法。
实施例2：研究设计
在欧洲和以色列的十六个研究中心招募了轻度至中度疾病严重性的PV和PF患者(基线时PDAI<45)(Rosenbach,M等人,J Invest Dermatol,2009.129(10):2404-10)。PV或PF诊断必须通过阳性直接免疫荧光和阳性间接免疫荧光和/或Dsg-1/3 ELISA进行确认。患者是新诊断的或复发的。在筛查时接受口服泼尼松(或等效物)和免疫抑制剂疗程的患者也可包括在内，但必须在基线之前停止免疫抑制剂。排除有二线疗法(例如，IVIg、利妥昔单抗、血浆交换/免疫吸附)难治性病史的患者。此外，在基线就诊前2个月内，不允许使用除口服泼尼松和常规免疫抑制剂之外的可能干扰疾病临床进程的疗法(例如，IV泼尼松龙推注、氨苯砜、柳氮磺吡啶、四环素、烟酰胺、血浆单采术/血浆交换、免疫吸附和IVIg)，也不允许在基线就诊前6个月内使用利妥昔单抗和其他CD20靶向生物制品。筛查时血清中的总IgG水平<6g/L的患者也被排除在外。
使用具有4个连续群组的适应性设计进行了一项开放标记的非对照试验，其中在两个小时的时间内IV施用的艾加莫德以两种不同剂量(10和25mg/kg体重)进行测试。至少4名可评估患者将被招募到群组1至群组3中，并且至少10名可评估患者被招募到群组4中。图1呈现了这项研究的设计示意图。在输注艾加莫德之前不需要预先用药。测试了由每周输注一次限定的诱导期可变持续时间，以及具有可变输注频率(每两周一次或每四周一次)的维持期可变持续时间。
总的来说，所述试验包括一个2周的筛查期、一个为每个群组指定的9周(群组1)至34周(群组4)的治疗期以及一个无治疗随访期(群组1为8周，以及群组2至群组4为10周)。在每次施用之前，验证来自前一次就诊的总IgG血清水平，并且如果总IgG<1.2g/L，则不允许进行艾加莫德治疗，直到恢复到该水平以上。独立数据监测委员会(IDMC)基于先前群组的安全性和疗效数据，就群组之间治疗方案的变化提供了建议。每个群组中包括至少4名可评估的患者。
在治疗期内，有资格的患者将通过IV输注接受艾加莫德，并且给药方案如下。群组1患者的治疗期为9周，接受4次每周一次10mg/kg输注和两次10mg/kg维持输注(分别间隔2周和4周)。群组2患者的治疗期为11周，并且接受4次每周一次10mg/kg输注和4次每两周一次(即每隔一周给药)10mg/kg维持输注。群组3患者的治疗期为15周，并且接受4次每周一次10mg/kg输注和6次每两周一次10mg/kg维持输注。群组4中的患者接受每周一次25mg/kg输注，直到达到巩固期结束(EoC)，至少5次每周一次的输注，随后每两周一次25mg/kg维持输注，直到第34周时治疗结束。EoC被定义为在至少2周内没有发展新的病灶并且大多数(大约80％)已确定的病灶已经治愈的时间。
在群组1-3中，从基线开始使用艾加莫德作为单一疗法(在新诊断的患者和疗法后的复发患者中)或作为泼尼松的附加治疗(在首次稳定泼尼松疗程中的新诊断患者和在减量的泼尼松剂量下的复发患者中)。在后一种情况下，新诊断的患者接受泼尼松20mg/天，复发的患者继续接受相同减量剂量的泼尼松。在群组4中，与泼尼松联合系统地开始了艾加莫德治疗，即，在所有新诊断的患者和疗法后的复发患者中为20mg/天，或在发生复发时为减量剂量。在群组4中，口服泼尼松剂量可以在巩固期结束(EoC)时减量。相反，在因疾病进展而退出研究之前，根据临床判断，泼尼松可以增加至40mg/天或更高的减量剂量。在研究期间，不允许对天疱疮进行其他全身性治疗，然而允许局部的皮质类固醇、镇痛药和皮质类固醇疗法的支持性护理(例如，维生素D、质子泵抑制剂、特定饮食)。
使用描述性统计方法分析安全性和疗效数据。按群组和/或艾加莫德剂量提供了总结。
如上所述，口服泼尼松是该研究中唯一允许作为伴随治疗和挽救疗法的治疗。其包括在新诊断和疗法后的患者中在艾加莫德治疗的基础上增加20mg/天的泼尼松，以及在复发患者中增加先前的泼尼松剂量。接受挽救治疗的患者继续参与研究，除非疾病进展导致患者停止研究。
实施例3.安全性和疗效评估
主要终点是安全性，在整个研究过程中进行评估，包括治疗中出现的不良事件(TEAE)的频率和严重性、严重不良事件(SAE)、生命体征、ECG(心电图)参数、体检异常和常规临床实验室评估(血液学、生物化学、尿液分析)。作为附加的安全性参数，在每次就诊时测量血清中的总IgG水平。
疗效终点包括天疱疮疾病活动指数(PDAI)评估；到DC的时间，定义为没有新的病灶，以确定的病灶开始治愈；直到复发的时间，定义为一个月出现3个或更多个在1周内不会治愈的新病灶，或已确定的病灶的扩展，根据DC后的任何就诊进行评估；到EoC的时间，定义为在至少2周内没有新的病灶发展并且大约80％的病灶已经治愈的时间；到完全CR的时间，定义为没有新的病灶和已确定的病灶完全治愈(除了炎症后色素沉着过度或因病灶消退而出现红斑外)；和在最低限度疗法下到完全临床缓解的时间(CRmin)，在至少8周的10mg/天或更少的泼尼松剂量下定义。
其他次要终点包括药效学(总IgG和亚型、抗Dsg-1和-3自身抗体)和药代动力学参数以及免疫原性(抗药物抗体(ADA)的发生率)的评估。抗Dsg-1和抗Dsg-3自身抗体的血清水平的测量分别用抗桥粒芯糖蛋白-1和-3 IgG ELISA测试试剂盒(Euroimmun，德国)进行。
实施例4.天疱疮研究人群和患者处置
对五十三(53)名患者进行资格筛查，35名患者有资格参与，34名患者被招募到试验(一名患者在基线前撤回了同意书)中，这构成了安全性分析集(图2)。5个国家(德国、匈牙利、以色列、意大利、乌克兰)的12个研究中心治疗了至少1名研究患者。六名患者被分配到群组1，5名患者被分配到群组2，8名患者被分配到群组3，15名患者被分配到群组4。
本研究的结果包括来自第一次中期分析的结果(数据截止日期为2019年11月7日，报告日期为2020年2月21日)、第二次(稍后)中期分析的结果(数据截止日期为2020年3月25日，报告日期为2020年7月30日)、第三次(稍后)中期分析的结果(数据截止日期为2020年6月24日)和最终分析的结果(数据截止日期为2020年10月28日)。除非另有说明，实施例中呈现的数据来自最终分析。
实施例5.中期分析
如图3所总结，对该2期研究结果的初始中期分析(数据截止日期为2019年11月7日)表明以下项：
(i)在评估多剂量方案的10mg/kg和25mg/kg的IV艾加莫德的适应性试验中招募的23名患者确定了致病性IgG减少和天疱疮疾病面积指数得分改善之间的明确相关性；
(ii)83％的患者总体上实现了疾病控制，其中78％在四周内实现；
(iii)快速疾病控制与单一疗法和联合低剂量泼尼松两者均相关；
(iv)70％(5/7)接受优化剂量的艾加莫德与伴随皮质类固醇的患者实现了临床缓解(CR)；在2-10周内观察到5例CR；并且联合疗法中的所有患者中有39％实现了CR；和
(v)证明有可能在实现CR后减量患者的伴随皮质类固醇。
A.人口统计和基线特征
表2A中呈现了按分析人群总结的中期患者人口统计学和基线特征。
表2A.人口统计学和基线特征–安全性分析集–来自初始中期分析的数据(2期试验数据的截止日期为：2019年11月7日)
Figure BDA0003790634170000601
表2B中呈现了第二次中期分析的患者人口统计学和基线特征。截至2020年6月24日的截止日期，招募了26名PV患者和8名PF患者，其中22名为女性，12名为男性。PV亚型包括粘膜主导(n＝9)、皮肤粘膜(n＝14)和皮肤(n＝3)。12名基线PDAI为轻度(<15)的患者和22名基线PDAI为中度(15-44)的患者进入了研究。新诊断的患者包括14名患者，复发患者占20名患者。11名患者以艾加莫德单一疗法开始试验，而23名患者在基线时联合低剂量泼尼松治疗开始试验。
表2B.人口统计学和基线特征–安全性和疗效分析集–来自最终分析的数据(2期试验数据的截止日期为：2020年6月24日)
Figure BDA0003790634170000611
B.暴露
在表3中按所施用的艾加莫德剂量和总体安全性分析集呈现了暴露程度(暴露于研究药物的天数和每位患者接受的注射次数)。
在群组1至3中，患者接受10mg/kg的剂量，并且在群组4中，患者接受25mg/kg的剂量。
表3.试验ARGX-113-1701暴露–安全性分析集–来自初始中期分析的数据(2期试验数据的截止日期为：2019年11月7日)
Figure BDA0003790634170000621
n＝患者数量；SD＝标准偏差
C.临床疗效
本研究中的疗效分析是次要目标。所有疗效分析均使用疗效分析集进行。疗效评估包括对疾病程度的评估和对双方同意的临床终点的评估。
D.PDAI活动得分
表4中呈现了群组1-3在每个治疗阶段(诱导、维持、无治疗随访)结束时的PDAI活动得分从基线的变化。在图4中示出了按群组在每次就诊时PDAI活动从基线的变化，该图描绘了在所有4个群组中通过天疱疮疾病面积指数(PDAI)活动评估的临床疗效。大多数患者表现出明显的PDAI得分改善：在群组1中，IgG减少与抗Dsg减少、与PDAI得分改善、早期DC(单药/联合用药)和维持期的次优艾加莫德给药相关；在群组2中，每隔一周给药一次艾加莫德改善了维持情况。在群组3中，所有最终与泼尼松相关的患者，维持治疗进一步改善了症状，并且当与口服泼尼松相关时，记录了EoC/CR。在群组4中，记录了明显的PDAI得分改善，当泼尼松在CR之前没有减量时，存在高的EoC和CR比率。
图5描绘了在中度严重性患者群组1-4中通过PDAI活动评估的临床疗效。大多数患者表现出明显的PDAI得分改善：群组1包括三名中度患者(3例PV，0例PF)；群组2包括两名中度患者(2例PV，0例PF)；群组3包括四名中度患者(4例PV，0例PF)；以及群组4包括五名中度患者(1例PV，4例PF)。天疱疮3期试验的提议患者人群为中度至重度PV/PF。
图6描绘了A)群组1、B)群组2、C)群组3和D)群组4随时间推移的PDAI活动得分，如在研究的最终分析中所确定的。
表4.PDAI活动得分降低：群组1-3中从基线的百分比变化–疗效分析集–来自初始中期分析的数据(2期试验数据的截止日期为：2019年11月7日)
Figure BDA0003790634170000631
Figure BDA0003790634170000641
*1群组1至3诱导期结束(第5次就诊)
*2维持期结束*2(群组1–M2；群组2-M4；群组3-M6)
*3无治疗随访结束(群组1–FU2；群组2和3–FU3)
CI＝置信区间
在包括4次每周一次输注的诱导期内(群组1、2和3)，PDAI活动降低，范围从群组1中的中值变化-46.5％(范围-39.8％，-75％)到4周后群组3中的中值变化-83.3％(范围-100％，+80.0％)。在维持期结束时，群组1(间隔2周然后4周的2次输注)中的PDAI活动倾向于高于诱导期结束时的PDAI活动(维持期结束时的中值变化为-25.5％，并且诱导期结束时的中值变化为-46.5％)。在群组2(4次每隔一周一次输注)中，与诱导期结束时相比，PDAI活动在维持期结束时降低的程度更大(与诱导期结束时的中值变化-54.4％相比，维持期结束时的中值变化为-69.8％)。在群组3(6次每隔一周一次输注)中，与之前的群组相比，PDAI活动进一步降低，维持期结束时的中值变化为-91.7％(与诱导期结束时的中值变化-83.3％相比)。
在无治疗随访期间，群组1中的PDAI活动倾向于返回到其基线值(中值变化-16.8％)，然而群组2和3中的PDAI活动与维持期结束时相比保持稳定在相似水平(中值变化分别为-76.30％和-89.2％)。
在群组4中，由每周施用一次直至巩固期结束的诱导治疗期和每隔一周施用一次直至第34周的维持治疗期组成的治疗方案与群组1-3相比是不同的。因此，不能对群组1-3的各期进行直接比较。群组4中PDAI活动的时间进程如图4D所呈现，表明在4周后PDAI活动的中值变化为-73.7％(范围-51.5％，-80.3％)。
E.临床结果
临床结果包括疾病控制(DC)、临床完全缓解(CR)和复发的评估。
E.1.疾病控制
在疗效分析人群(n＝31)中，28名患者(90.3％)在研究期间达到DC，并且24名患者(77.4％)在4周的诱导期内具有DC(表5)。DC在轻度和中度严重性的患者、新诊断和复发的患者以及接受单一疗法和伴随泼尼松的患者中平均分布。群组1至3中的患者到DC的中值时间最早为15.0天(范围：8-30天)，群组4中的患者到DC的中值时间为29天(范围：9-30天)。相反，群组2中的2名患者经历了疾病进展，这导致了这两名患者的早期停止。
表5.试验ARGX-113-1701–疾病控制发生率(总体和在4周诱导期内)和到疾病控制的时间–疗效分析集–初始中期分析的数据(2期试验数据的截止日期为：2019年11月7日)
A
Figure BDA0003790634170000651
B
Figure BDA0003790634170000652
C
Figure BDA0003790634170000653
n＝患者数量
E.2.完全临床缓解(CR)
在群组3和4中评估CR。在群组3中，CR基于PDAI活动得分0；在群组4中，CR由研究者进行评估。在群组3和4中观察到CR，其中与之前的群组相比艾加莫德治疗被延长(群组3为11周，群组4为长达34周)，并且在所有患者中泼尼松均相关。在这两个群组中，7名患者实现了CR：群组3中的5名患者(71.4％)和群组4中的7名患者(46.7％)(表6)。值得注意的是，在群组3中，3名中度疾病严重性的患者达到CR。
群组3中到CR的中值时间为36天(范围：13-93天)。在群组4中，两名患者到CR的时间为44天和72天。发现在CR的时候泼尼松剂量是实现CR的一个贡献因素。事实上，所有达到CR的患者每天接受在0.06至0.48mg/kg范围内的每日泼尼松剂量(群组3的中值为0.27mg/kg/天，群组4的中值为0.28mg/kg/天)。因此，艾加莫德和每天低至0.25-0.50mg/kg的泼尼松剂量的组合可能足以实现CR。
表6.试验ARGX-113-1701–CR发生率和在CR的时候伴随的泼尼松等效剂量–群组3和4–疗效分析集–初始中期分析的数据(2期试验数据的截止日期为：2019年11月7日)
A
Figure BDA0003790634170000661
B
Figure BDA0003790634170000662
Figure BDA0003790634170000671
n＝患者数量
E.3.复发
在达到DC的患者中评估复发(N＝19)，在8名患者中报告了复发(42.1％；表7)。其在DC后早期(N＝7)比在CR后晚期(N＝1)更常发生。对于群组1至3中的患者，到DC后复发的中值时间为141天(N＝7；范围10-169)，并且群组4中的1名患者在DC后63天复发。在复发的时候，3名患者在没有伴随泼尼松的情况下接受治疗，5名患者接受泼尼松治疗，平均剂量为每天0.14±0.06mg/kg(中值为0.17mg/kg/天；范围为0.07-0.20mg/kg/天)。
复发可能在达到DC后立即发生，复发实际上仅在两周一次艾加莫德方案(N＝4)下或在艾加莫德无治疗随访(N＝4)期间观察到，然而每周一次艾加莫德施用的患者没有复发。根据这些发现，可以假设艾加莫德的每周一次剂量方案是预防复发的最佳选择。
表7.试验ARGX-113-1701–复发的发生率和在复发的时候伴随的泼尼松等效剂量–疗效分析集–初始中期分析的数据(2期试验数据的截止日期为：2019年11月7日)
A
Figure BDA0003790634170000672
Figure BDA0003790634170000681
B
Figure BDA0003790634170000682
n＝患者数量
中期临床结果的疗效结论
总之，药效学效果(对IgG、抗Dsg-1和-3自身抗体的效果)、对活动(PDAI)的临床效果和疾病的临床结果(疾病控制、临床缓解)支持与低剂量泼尼松联合使用对PV和PF治疗的潜在有益效果。
达到最佳药效学效果和临床疗效的治疗剂量方案是每周一次输注10mg/kg艾加莫德(其转化为1000mg艾加莫德PH20 SC)。
总之，在该2期研究中，观察到艾加莫德是一种潜在的有效且安全的PV和PF治疗。
实施例7–在2期天疱疮试验(ARGX-113-1701)的天疱疮患者中的药效学
(a)总IgG
总IgG水平从基线的平均百分比变化与研究天数呈现在图7中，并且诱导期、维持期和无治疗随访期结束时的总IgG水平降低的总结显示于表8中。
在群组1、2和3中包括4次每周一次输注的诱导期内，总IgG水平降低，从基线的平均变化的范围为-55.0％至-67.9％。在维持期结束时，群组1中的总IgG水平(间隔2周然后间隔4周的2次输注)几乎已经回到基线，从基线的平均变化为-4.37％。在群组2(4次每隔一周一次输注)和群组3(6次每隔一周一次输注)中，在维持期结束时，IgG水平仍然受到抑制，从基线的平均变化分别为-50.67％和-49.21％。这表明与群组1的2周和4周间隔相比，在每隔一周一次输注后的总IgG水平的抑制更有效。
在无治疗随访结束时，群组1(最后一次给药后8周)的总IgG水平从基线增加到+23.30％，并且在群组2和3(两者均在最后一次给药后10周)的总IgG水平几乎分别恢复到基线至从基线的-9.65％和-6.25％。
在群组4中，由每周施用一次直至巩固期结束的诱导治疗期和每隔一周施用一次直至第34周的维持治疗期组成的治疗方案与群组1-3相比是不同的。因此，不能对群组1-3的各期进行直接比较。群组4中总IgG减少的时间过程呈现在图7A中，显示了4周后的平均变化为-69.85％。在图7A中所描绘的总IgG水平和在图7B和7C中所描绘的PDAI活动得分之间有明显的相关性。
图8显示了在2期研究中PV的总IgG减少。显示了四次以25mg/kg每周一次施用艾加莫德的PD曲线。图8A显示了PV中的PD曲线，图8B显示了健康志愿者(HV)和PV中的PD曲线。在PV和HV之间观察到相似的PD曲线，与基于HV和建模的预期一致。
图9A和9B描绘了四次以10mg/kg每周一次施用艾加莫德的PD曲线。图9A显示了PV中的PD曲线，并且图9B显示了HV、PV、重症肌无力(MG)和ITP中的PD曲线。
图10A和10B描绘了在A)群组1-3、B)群组4中总IgG的血清水平。数据来自艾加莫德在天疱疮患者中的2期试验(1701研究)的结果，截止日期为2020年6月24日。
图11A-11H描绘了在群组1-3(A-D)和群组4(E-H)中IgG亚类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的血清水平。数据来自艾加莫德在天疱疮患者中的2期试验(1701研究)，截止日期为2020年6月24日。
表8.总的IgG减少：群组1-3中从基线的百分比变化–疗效分析集。
Figure BDA0003790634170000701
a在第5次就诊时群组1至3的诱导期结束。
b维持期结束(群组1–M2；群组2-M4；群组3-M6)
c无治疗随访结束(群组1–FU2；群组2和3–FU3)
n＝患者数量；CI＝置信区间
总之，与基线相比，用艾加莫德治疗的天疱疮患者在第一次输注后表现出总血清IgG水平的大约40％降低。在第29天以10mg/kg进行4次每周一次输注后的中值药效学(PD)效果为总IgG减少62％，而对于25mg/kg剂量其为66％。
(b)抗Dsg抗体
抗Dsg-3和抗Dsg-1水平的平均水平与研究天数呈现在图12A-D中。抗Dsg-1和抗Dsg-3特异性IgG(天疱疮中的病原性自身抗体，主要属于IgG4亚类)的血清水平以与总IgG相似的方式降低。观察到致病性抗体的快速清除，并且在疗效分析集的所有患者中，在诱导期结束时，抗Dsg1抗体从基线的中值下降达到61％，抗Dsg3抗体从基线的中值下降达到49％。
在整个试验中观察到在致病性抗Dsg-1/-3自身抗体水平降低与PDAI得分改善之间存在明显的相关性。在4周的固定给药结束时，PDAI活动得分的中值降低为75％(图6A-6E)。无论天疱疮亚型或疾病史如何，这些观察结果都是一致的，表明艾加莫德在天疱疮中具有潜在的广泛用途。
由于群组1至3中维持就诊的次数和频率不同，中值PD效果也不同。中位PD效果在群组1中在第二次维持就诊时为IgG水平降低9％，在群组2中在第四次维持就诊时为降低53％，并且在群组3中在第六次维持就诊时为降低51％。群组4中实现EoC并切换为每两周一次给药艾加莫德的患者，只要维持每两周一次输注，就具有大约50％水平的持续IgG水平降低。
类似地，可以维持对致病性抗体的抑制，尽管抗Dsg 3抗体的异质性更强。在群组3和4中用艾加莫德进行延长治疗转化为持续的PDAI活动降低。来自群组3的7名患者完成了研究，其中PDAI活动得分从基线的中值降低为78％(范围在增加230分与降低100分之间)，并且来自群组4的4名患者在研究结束时表现出从基线的中值降低为93％(范围为79分，100分)。
在无治疗随访结束时(最后一次药物施用后第8周或第10周)，IgG水平回升至正常水平，范围为从基线降低39％与增加43％之间。对于抗Dsg1自身抗体从基线的中值变化是80％降低，并且对于抗Dsg3抗体为43％减低，总体上描绘了与总IgG水平相反的对致病性抗体的更长时间的抑制。
实施例8：艾加莫德单一疗法
在基线时接受艾加莫德单一疗法的八名患者在4周的固定剂量结束时表现出PDAI活动得分中值降低61％(在增加411分至降低100分之间的范围内)，相比之下，在基线时另外还接受泼尼松的患者中值降低92％(在增加50分至降低100分之间的范围内)。虽然伴随的低剂量泼尼松似乎提供了更深的PDAI活动得分降低，但艾加莫德单一疗法的明显效果表明了单独的艾加莫德对临床疗效的巨大贡献以及艾加莫德和低剂量皮质类固醇的潜在协同作用。
实施例9–最终临床结果
艾加莫德效果的快速起效导致31例患者中的28例(90％)实现快速DC，到DC的中值时间为16天(范围6，92)(表9)。在PV和PF中、在轻度和中度疾病中、在新诊断的和复发的患者中、以及在基线时接受艾加莫德单一疗法或艾加莫德联合伴随的泼尼松的患者中，以可比较的比例实现了DC。延长的维持疗法导致13例完全临床缓解(群组3中的5名患者，和群组4中的8名患者)。在达到DC的患者(n＝28)中评估复发的发生率，并在10名患者(36％)中报告了复发。
表9.在总体人群和疗效分析集中的亚组中的疾病控制、临床缓解和复发的发生率。
Figure BDA0003790634170000721
艾加莫德起效快和EoC比率高，引发类固醇减量，总体上导致低泼尼松消耗。群组1-3患者的基线中值泼尼松等效剂量为0.26mg/kg/天(范围0.06，0.54)，群组4患者的基线中值泼尼松等效剂量为0.31mg/kg/天(范围0.06，0.61)。在EoC的时候，仅在群组4中评估，中值伴随泼尼松剂量为0.28mg/kg/天(范围为0.22，0.40mg/kg/天，n＝11)。在群组3和群组4患者实现CR的时候的中值每日泼尼松剂量为0.27mg/kg/天(范围为0.06-0.48)。
实施例10–药代动力学参数
用10mg/kg或25mg/kg艾加莫德IV治疗的患者的药代动力学参数与给药10mg/kg或25mg/kg艾加莫德的健康志愿者的PK数据一致[Ulrichts,P.等人,Neonatal Fc receptorantagonist efgartigimod safely and sustainably reduces IgGs in humans.J ClinInvest,2018.128(10):第4372-4386页]，并且与其他使用10mg/kg的研究的PK数据也一致[Howard,J.F.,Jr.等人,Randomized phase 2 study of FcRn antagonist efgartigimodin generalized myasthenia gravis.Neurology,2019.92(23):第e2661-e2673页，以及Newland,A.C.等人,Phase 2 study of efgartigimod,a novel FcRn antagonist,inadult patients with primary immune thrombocytopenia.Am J Hematol,2020.95(2):第178-187页]。不能观察到明显的比例偏离。如一致的Cmax和谷浓度(Ctrough)所示，在每周一次或每两周一次给药后艾加莫德的累积可忽略不计。在第一次每周一次输注10或25mg/kg之后，输注结束时观察到的平均Cmax分别为178μg/mL和586μg/mL，并且在给药间隔结束时观察到的中值谷浓度(Ctrough)分别为9.34μg/mL和26.0μg/mL。
实施例11–实现完全临床缓解的起效、反应深度和使用条件
本实施例中呈现的数据来自研究ARGX-113-1701的第二次中期分析。
天疱疮的临床疗效可以从PDAI得分改善、实现限定的临床结果、实现或维持临床改善所需的泼尼松剂量以及预防复发来解释。
快速PDAI活动得分改善和实现早期DC(即在4周内)表明了艾加莫德治疗的快速起效作用。尽管总体上在各治疗群组之间有90％(31名中有28名)的患者实现了DC，在各治疗群组之间有77％(41名中有24名)的患者在4周内实现了DC，但是也注意到，对于大多数患者(N＝16)而言，仅在1次或2次药物施用之后实现了(即在第3次就诊之前或之时观察到)DC。在用单独的艾加莫德治疗的患者中实现DC的中值时间为15天，在用艾加莫德联合口服泼尼松治疗的患者中为22天。
在每个群组中观察到的临床结果的总体总结呈现在表10中。在群组1-3中评估的临床结果包括DC和复发。首先在群组3中观察到，患者也实现了所有病灶的完全治愈。所有病灶的完全治愈被定义为CR，对应于PDAI活动得分0。由于在群组1-3中，根据方案，CR不是研究者记录的临床结果，因此群组3中CR的发生率根据记录的PDAI活动得分进行报告。对于群组4，EoC和CR的评估被添加为临床结果。
表10.群组1–4的临床结果总结
Figure BDA0003790634170000741
CR＝完全临床缓解；DC＝疾病控制；EoC＝巩固期结束；N＝患者数量；NA＝不适用。
a在中期分析的时候，有九名患者正在接受治疗。
b关于CR，群组3为计算的，群组4为研究者评估的。
由于发现在CR的时候的泼尼松剂量是实现CR的一个促成因素，因此在接受至少每两周一次艾加莫德治疗联合中间口服泼尼松剂量(即在0.25与0.50mg/kg/天之间)的患者中分析实现CR的比率。总共有10名患者用该剂量方案进行治疗，其中70％(10名患者中有7名)实现了CR：群组3中的3名患者和群组4中的4名患者。值得注意的是，在接受至少每两周一次艾加莫德剂量和在0.25与0.50mg/kg/天之间的口服泼尼松等效剂量的联合治疗中实现CR的7名患者中有6名患者接受了稳定的非减量泼尼松剂量，直到实现CR。
在群组3中，接受至少每两周一次艾加莫德和泼尼松0.25–0.50mg/kg/天治疗的3名患者实现了CR。其他4名患者在艾加莫德治疗期内要么未接受泼尼松治疗(N＝1)，要么接受泼尼松0.06–0.14mg/kg/天治疗(N＝2)，要么当患者接受每周一次艾加莫德治疗时泼尼松减量(N＝1；泼尼松在30天内分4步从0.54mg/kg/天减量至0.13mg/kg/天；PDAI活动改善)。
在群组4中，随着治疗持续时间的延长和更标准化的泼尼松使用，在中期分析的时候，93％(15名患者中有14名)实现了DC，73％(15名患者中有11名)实现了EoC，并且47％(15名患者中有7名)实现了CR。除了4名患者接受至少每两周一次的艾加莫德和泼尼松0.25-0.50mg/kg/天联合治疗实现了CR以外，接受在0.19与0.24mg/kg/天之间的稍低的泼尼松剂量的3名患者实现了CR。
最低限度疗法中CR被定义为在患者接受最低限度疗法时没有新的或已确定的病灶。最低限度疗法被定义为剂量为10mg/d或更少的泼尼松(或等效物)和/或最低限度辅助疗法持续至少2个月。在任何泼尼松剂量下实现DC、EoC和CR之后，最低限度疗法中CR是下一个疾病结果参数。因此，针对已经实现CR的患者分析了每日泼尼松剂量和持续时间。在第二次中期分析的时候，3名患者实现了最低限度疗法中CR(群组3中的1名患者和群组4中的2名患者)。此外，其他患者在泼尼松剂量高于10mg/天或少于8周的情况下具有持续的CR，在没有实现CR的情况下实现了EoC并且泼尼松减量至10mg/天或以下，或者在泼尼松剂量高于10mg/天的情况下实现了EoC。少数患者仅实现了DC，临床改善不充分，或提前停止试验。
实施例12–2期临床试验的讨论和总结
在艾加莫德诱导期内，观察到总血清IgG、IgG亚类和抗Dsg1/3自身抗体急剧降低，在2-3周的每周一次治疗疗程后降低了约70％。相比之下，B细胞耗竭抗体利妥昔单抗在几个月内表现出自身抗体滴度的缓慢和进行性下降，说明了治疗之间作用模式的关键差异。用FcRn拮抗剂(例如，艾加莫德)阻断FcRn会导致造成角质细胞脱落和角质细胞破坏的自身抗体立即降解，而用B细胞耗竭剂(例如，利妥昔单抗)去除产生自身抗体的B细胞对半衰期通常为约3周的循环自身抗体没有直接影响。
在几项研究中，IVIg使FcRn饱和从而消除致病性抗体的效用已经被合理化。Grando,SA等人,Int Immunopharmacol,2020.82:106385；Amagai,M等人,J Am AcadDermatol,2009.60(4):595-603。此外，由于FcRn缺陷型小鼠对实验性天疱疮具有抗性(Li,N等人,J Clin Invest,2005.115(12):3440-50)，并且已经记录了FcRn在角质细胞中的表达(Cauza,K等人,J Invest Dermatol,2005.124(1):132-9)，似乎通过FcRn抑制保护免受致病性自身抗体不仅是通过诱导自身抗体降解介导的，而且也是通过直接阻断角质细胞中的FcRn介导的。因此，总的来说，由于疾病活动与具有多种致病性作用的致病性抗体的存在直接相关，精确针对有效耗竭致病性抗体的策略可以对患者的治疗反应产生深远的影响。与此相一致，在该研究的所有群组中，无论是否有伴随的泼尼松疗法，绝大多数患者都在1-4周内快速实现DC。在患有PV和PF、新诊断和复发的、以及轻度和中度天疱疮的患者中类似地观察到DC。
该试验的适应性性质导致了清楚的观察结果，即在艾加莫德的每两周一次维持期时很好地维持了血清IgG的降低，然而四周给药不足以保持致病性自身抗体得到足够的抑制并导致在4-8周之后IgG血清水平的恢复。在接受延长的艾加莫德治疗的群组(群组3：11周；群组4：34周)中，可以在数周内达到CR(中值：6周，范围：2至41周)，提供了令人鼓舞和支持的数据，以在3期试验中在更大的天疱疮患者群组中测试CR比率和到CR的时间。
值得注意的是，当联合剂量范围为0.06至0.48mg/kg/天(中值：0.28mg/kg/天)的泼尼松时，CR发生最佳，这表明泼尼松对艾加莫德有加合效应。已知皮质类固醇调节基因表达并广泛抑制许多作用于白细胞运动、白细胞功能和体液因子以及细胞因子信号传导的炎症基因。此外，除了其充分描述的免疫抑制作用，泼尼松还被证明上调编码角质细胞粘附分子诸如E-钙粘蛋白和桥粒芯糖蛋白的基因的表达。Nguyen,VT等人,J Biol Chem,2004.279(3):2135-46。总之，在接受艾加莫德的天疱疮患者中，泼尼松的加合效应可能是多样的。
尽管抗Dsg-1和抗Dsg-3自身抗体降低通常跟随总IgG水平降低的过程，但是在一些患者中发现抗Dsg-3抗体水平与IgG血清水平相关性较小，没有导致PDAI增加。这与先前的报告一致，该报告表明循环抗Dsg 3抗体水平不一定与疾病活动相关。Colliou,N等人,Sci Transl Med,2013.5(175):175ra30。尽管许多患者仍处于疾病缓解或疾病级别较低，但治疗停止导致在4至6周内逐渐恢复到正常IgG水平。有趣的是，在几名患者中，在无治疗随访中，自身抗体水平仍然受到抑制，而总IgG如预期的那样激增。
在该2期临床试验中，在36％的患者中发生复发；它们主要包括早期复发(即发生在CR之前)，并且在2周或更多周的增加的施用间隔期间被观察到。晚期复发(即在CR之后)发生在每两周一次剂量下或在无治疗随访期间。相比之下，当以每周一次艾加莫德剂量维持患者时，没有发生复发，这表明每周一次的艾加莫德施用在实现CR后可能有助于预防复发。
实施例13–皮下施用的3期试验的基本原理
由于天疱疮是一种慢性疾病，目前的疗法需要长期施用。在下文所述的3期试验中，将艾加莫德与rHuPH20一起通过皮下(SC)途径以新的高度浓缩制剂的单剂量施用，这对患者更方便。
为了便于SC施用艾加莫德以实现目标暴露和PD效果，将艾加莫德与rHuPH20一起共同配制。该化合物正与已获批准的治疗性抗体一起用于共同配制，以促进体积大于2mL的SC注射。rHuPH20与其他治疗性蛋白质的组合使用通常会增加这些蛋白质的吸收率，尽管rHuPH20对艾加莫德的吸收率在不同程度上的增加预计会增加SC施用后对艾加莫德的总暴露量，从而允许以可接受的体积和施用持续时间进行SC剂量施用，该施用以导致接近最大PD效果的暴露为目标。
就对IgG水平的影响而言，剂量为1000mg的艾加莫德SC与IV输注的10mg/kg艾加莫德相当。10mg/kg IV剂量：1)在4次每周一次输注后在ITP患者的2期试验中产生短暂的临床疗效，并在全身性重症肌无力(gMG)患者的2期试验中产生延长的临床疗效；2)显示出导致接近饱和的PD效果：以更高剂量或多于每周一次的频率给药预计不会导致PD效果(即进一步降低自身抗体)和/或临床效果的改善，并且可能与较低的最佳风险/效益比相关。预计以较低剂量给药会导致较低的PD效果，因此可能导致较不一致和/或不完全的临床反应，鉴于天疱疮的严重和慢性表现，这是不期望的；和3)在gMG患者和ITP患者的2期研究中表现出良好的安全性。
实施例14–皮下施用的3期临床试验的设计–ARGX-113-1904
ARGX-113-1904是一项调查艾加莫德PH20 SC在患有天疱疮(寻常型或落叶型)的成年患者中的疗效、安全性和耐受性的随机化、双盲、安慰剂对照试验。该试验的首字母缩写为ADDRESS。
艾加莫德PH20 SC在第1天和第8天以2000mg的剂量施用，随后每周一次施用1000mg，直到最低限度疗法中完全缓解(最低限度疗法中CR)。患者也将以相同的方案施用安慰剂。
本试验旨在证明艾加莫德PH20 SC与低剂量口服泼尼松的附加疗法是PV和PF的一种可能的治疗模式，其施用将导致在最小泼尼松剂量下的早期疾病缓解。在PV或PF患者中评估了艾加莫德PH20 SC的疗效、安全性、患者结果测量、耐受性、免疫原性、PK和PD。
总体设计
这是一项调查艾加莫德PH20 SC在年龄为18至80岁的PV或PF成年患者中的疗效、安全性、患者结果测量、耐受性、免疫原性、PK和PD的前瞻性、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照试验。试验设计的图表参见图13。招募的患者是新诊断的或经历如下急性事件的患者：
·中度至重度(PDAI活动得分≥15)新诊断的且未接受治疗的。
·在接受第一个疗程的口服泼尼松(或同等物)时中度至重度(PDAI活动得分≥15)新诊断的。根据临床判断，患者在基线之前至少2周未显示出PV或PF体征的显著改善，并且被认为适合开始在基线时的每日0.5mg/kg(qd)的泼尼松治疗。
·中度至重度(PDAI活动得分≥15)，经历急性事件，并停用泼尼松疗法±常规免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、麦考酚酸莫酯)。在基线之前停止常规免疫抑制剂。
·中度至重度(PDAI活动得分≥15)，在接受减量剂量的口服泼尼松(或等效物)的同时经历急性事件，前提是泼尼松(或等效物)已经以稳定剂量提供±常规免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、麦考酚酸莫酯)，并且患者适合在基线时以每天0.5mg/kg开始泼尼松治疗。在基线之前停止常规免疫抑制剂。
对于未被招募到开放标记扩展(OLE)试验ARGX-113-1905(实施例15)的患者，该试验包括至多3周的筛查期、至多30周的治疗期和8周的随访期。
在确认有资格之后，患者以2:1的比率随机分组以接受艾加莫德PH20 SC或安慰剂，如下所述：
·艾加莫德PH20 SC在第1天和第8天以2000mg的剂量施用，随后每周一次施用1000mg，直到观察到最低限度疗法中CR。在站点现场就诊时施用艾加莫德PH20 SC，直到完全缓解(CR)，在基线后最少进行6次每周一次站点现场就诊。在实现CR之后，在站点现场就诊或由护士在家施用艾加莫德PH20SC，直到实现最低限度疗法中CR。
·使用相同的方案SC施用安慰剂(含有2000U/mL的rHuPH20的媒介物)。
CR被定义为没有新的病灶和已确定的病灶完全治愈(除了炎症后色素沉着过度或由于病灶消退而出现红斑外)。最低限度疗法中CR被定义为在患者正在接受≤10mg/天的最低限度泼尼松疗法持续至少8周的同时，没有新的病灶并且已确定的病灶完全治愈。随机化根据基线时的疾病状态(经历急性事件和新诊断的)、疾病严重性(PDAI活动得分<30和PDAI活动得分≥30)和体重(≤77.5kg和>77.5kg)进行分层。患有严重PV或PF(PDAI活动得分≥45)的患者将包括总试验人群的最多30％。
伴随的天疱疮疗法
所有患者，无论治疗分配如何，都伴随接受口服泼尼松(或等效物，诸如泼尼松龙)，起始剂量为每天0.5mg/kg。除了口服泼尼松(或等效物)以外，在试验期间不允许使用其他全身性疗法(例如，免疫抑制剂、IVIg、氨苯砜、免疫吸附、抗CD20生物制品)。
患者每周到诊所就诊一次(直到CR并且持续最少6周)，以接受艾加莫德PH20 SC并针对疾病活动和疾病结果进行评估。在CR之后，在站点现场就诊或由护士在家施用艾加莫德PH20 SC，直到实现最低限度疗法中CR。在实现疾病控制(DC)之前的任何基线后就诊中，根据临床判断在疾病进展或临床变化不充分的情况下通过1个或2个步骤增加剂量来调整泼尼松剂量。疾病进展和临床变化不充分根据如下进行判断：
·疾病进展：在DC之前的任何基线后就诊中观察到的与基线得分相比PDAI活动得分增加至少5。
·临床变化不充分：在患者接受初始基线泼尼松(或等效物)剂量治疗3至4周之后或在任何新的递增泼尼松剂量的3至4周之后没有DC。
基于起始剂量的泼尼松剂量递增规则如下：
·根据临床判断以1个或2个步骤进行每日泼尼松剂量的逐步递增，建议中度进展为1个步骤，重度进展为2个步骤。
·在临床变化不充分的情况下通过以1个步骤增加剂量进行调整。
·根据临床判断和根据上述相同的建议，可能以1个或2个步骤比前一步骤进一步递增(例如，从每天0.75mg/kg增加到1或1.25mg/kg，或者从每天1mg/kg增加到1.25或1.5mg/kg)。
·最大递增至每天1.5mg/kg，持续3周。
如果在口服每天1.5mg/kg泼尼松最少3周之后未达到DC，则认为该患者治疗失败。
对于在0.5mg/kg每日泼尼松剂量下实现DC的患者，泼尼松维持在每天0.5mg/kg，直到CR及其后2周。对于在递增的泼尼松剂量(即每天>0.5mg/kg)下实现DC的患者，维持泼尼松剂量直到实现DC后2周，然后根据以下逐步程序进行减量：每2周剂量减少0.25mg/kg/天，直到达到起始剂量(即每天0.5mg/kg)。然后维持起始剂量(每天0.5mg/kg)，直到实现持续的CR，持续2周，或者在将巩固期结束(EoC，被定义为最少2周没有发展新的病灶并且大约80％的病灶已经治愈的时间)持续至少4周的情况下可以开始泼尼松减量。此后，只要CR或EoC持续，就执行进一步的减量。每个新的减量的泼尼松剂量维持2周，直至20mg/天。然后，每周泼尼松剂量进一步减量2.5mg/天。当达到10mg/天时，维持该剂量水平，直到已经实现最低限度疗法中CR。根据研究者的临床判断，泼尼松然后可以进一步减量。
如果在DC和最低限度疗法中CR之间的期间出现急性事件，则增加泼尼松剂量。急性事件被定义为在4周时段内出现3个或更多个在1周内不能自愈的新病灶、或者在已实现DC的患者中已确定病灶的扩展。如果在CR之后出现急性事件并且由护士在家施用艾加莫德PH20 SC，患者将恢复每周一次站点现场就诊，直到他/她再次实现CR。不受剂量控制的患者被视为治疗失败，所述剂量比在DC与最低限度疗法中CR之间观察到急性事件的剂量高2个剂量水平并且为至少0.3mg/kg/天。根据临床判断，在就诊时当观察到至少1个新的病灶或已确定的病灶仍然广泛而不被定义为急性事件时，泼尼松剂量维持不变或可能增加。如果病灶消退，则按计划寻求泼尼松剂量的减量。
经历治疗失败或在实现最低限度疗法中CR之后出现急性事件的患者允许在比第30周更早的时候转入OLE试验ARGX-113-1905(实施例13)。未转入试验ARGX-113-1905的患者将完成8周的无治疗随访期。根据临床判断，经历与泼尼松相关的SAE的患者也可能受益于早期转入OLE。
参与者数量：
共有150名PV或PF患者如下随机分组：
·共有126名PV患者以2:1的比率随机分组以分别接受艾加莫德PH20SC或安慰剂
·至多24名PF患者可能以2:1的比率随机分组以分别接受艾加莫德PH20SC或安慰剂
干预组和持续时间：
每位患者最长可能的总试验持续时间为至多41周：
·筛查期：至多3周
·治疗期：从基线开始30周
·随访期：未被招募到OLE试验的患者接受最后一个剂量艾加莫德PH20SC后8周
该试验是一项调查艾加莫德PH20 SC在年龄为18至80岁的患有中度至重度寻常型天疱疮(PV)或落叶型天疱疮(PF)的成年患者中的疗效、安全性、耐受性、免疫原性、PK和PD的前瞻性、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照试验。该试验证明，艾加莫德PH20 SC与低剂量口服泼尼松的附加疗法是PV和PF的一种高度有效的治疗模式，其施用导致在最小泼尼松剂量下的早期疾病缓解。
泼尼松减量
在泼尼松剂量递增至每天0.5mg/kg以上实现DC后两周，开始泼尼松减量。泼尼松减量是所有从业者都采用的程序，目的是在防止疾病出现急性事件的同时将皮质类固醇的副作用降至最低。在该试验中：
·减量之间的两周间隔被定义为从每天1.5mg/kg逐级减量25％到0.5mg/kg(例如，从每天1.5mg/kg到1.25mg/kg，然后每天1mg/kg和0.75mg/kg)。实现CR时的泼尼松剂量(其不能低于每天0.5mg/kg的起始剂量)在CR后维持2周，以观察持续的CR，或者在持续的EoC(定义为最少2周没有出现新的病灶并且大约80％的病灶已经治愈的事件)持续至少4周的情况下，可以开始或继续泼尼松减量。
·当在连续2周每日泼尼松剂量不低于0.5mg/kg时观察到CR时，或当观察到持续的EoC时，可以开始减量。每个新的减量的泼尼松剂量维持2周，直至20mg/天。然后，每周泼尼松剂量进一步减量2.5mg/天。当达到10mg/天时，维持该剂量水平，直到已经实现最低限度疗法中CR。
·当实现最低限度疗法中CR时，可以根据临床判断进一步减量泼尼松，建议每4周泼尼松减少2.5mg/天。
当出现暂时性病灶时，根据临床判断，泼尼松减量可以暂时延迟或泼尼松可以增加。当出现急性事件时，进行剂量递增。综上所述，该试验旨在尽可能接近关于泼尼松方案政策的真实世界临床实践，同时其允许研究当与艾加莫德PH20 SC治疗相关的泼尼松节约的潜力。
在作为主要终点的在30周内实现最低限度疗法中CR的患者比例和30周的治疗持续时间：
基于在天疱疮患者中进行的2期试验ARGX-113-1701的结果，选择了30周的试验持续时间，以包括对属于活动组的大多数患者的主要终点最低限度疗法中CR的观察。对于大多数患者预计实现最低限度疗法中CR的时间点在接受积极治疗的患者中在24周与30周之间变化，并且取决于患者的体重。考虑到患者之间的这种差异，所有在试验的30周内已经实现最低限度疗法中CR的患者都被认为在主要终点方面对治疗有反应。
艾加莫德PH20 SC的定制方案和转入OLE：
对于未被招募到OLE试验ARGX-113-1905(实施例13)的患者，该试验包括至多3周的筛查期、30周的治疗期直到最低限度疗法中CR和8周的随访期。鉴于其快速起效和在患者之间的疾病活动的可变性，提议定制的艾加莫德PH20 SC方案。向患者皮下施用艾加莫德PH20 SC和伴随的低剂量泼尼松方案，直到实现最低限度疗法中CR。然后，停止艾加莫德PH20 SC施用，然而伴随的泼尼松治疗寻求进一步减量选择以实现疗法后CR。
纳入标准
只有满足所有以下标准，参与者才有资格被纳入试验中：
·理解试验要求、提供书面知情同意书(包括使用和披露研究相关健康信息的同意书)的能力，遵守试验方案程序的意愿和能力(包括所要求的试验就诊)。
·患者为男性或女性，并且在签署知情同意书(ICF)的时候年龄为18岁至80岁。
·患者临床诊断为PV(粘膜、皮肤、皮肤粘膜)或PF，其已经通过皮肤组织学、阳性直接免疫荧光(IF)和阳性间接IF和/或ELISA得到确认。
·患者符合以下特征之一：
在基线时PDAI活动得分≥15且未接受治疗的新诊断疾病。
在接受第一个疗程的口服泼尼松(或等效物)的同时PDAI活动得分≥15的新诊断的疾病。根据临床判断，患者在基线之前至少2周未显示出PV或PF体征的显著改善，并且被认为适合开始在基线时每天0.5mg/kg的泼尼松治疗。
经历PDAI活动得分≥15的急性事件，自诊断以来最多4年，并且停止泼尼松疗法±常规免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、麦考酚酸莫酯)。在基线之前停止常规免疫抑制剂。
经历PDAI活动得分≥15的急性事件，自诊断以来最多4年，并且接受减量剂量的口服泼尼松(或等效物)，前提是已经以稳定剂量提供的泼尼松(或等效物)±常规免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、麦考酚酸莫酯)持续至少2周，并且患者适合在基线时以每天0.5mg/kg开始泼尼松治疗。在基线之前停止常规免疫抑制剂。
排除标准
如果满足任何以下标准，则参与者被排除在试验之外：
·患者确诊患有副肿瘤性天疱疮、药物诱导的天疱疮、增殖性天疱疮、红斑型天疱疮或任何其他非PV/非PF自身免疫性大疱性疾病。
·如通过基线时PDAI活动得分<15所定义的具有轻度疾病严重性的患者。
·根据临床判断，从筛查到基线的时期内显示出PV或PF显著改善的患者(例如，患者在筛查期内已经实现DC或PDAI活动得分显著降低)。
·在基线就诊前的2个月内，患者已经被施用除口服泼尼松或常规免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、麦考酚酸莫酯)以外的并且可能影响临床疾病活动的疗法。例如，排除的药物包括静脉内甲泼尼龙、氨苯砜、柳氮磺吡啶、四环素、烟酰胺、血浆单采术/血浆交换、免疫吸附和IVIg。
·基线就诊前6个月内使用任何单克隆抗体(包括利妥昔单抗或另一种抗CD20生物制品)。
·已知的对所施用治疗的任何组分的过敏。
·患者已知有口服泼尼松的禁忌症。
·患者有如通过对一线和二线疗法无法作出反应所定义的难治性疾病的病史。
所施用的试验干预
表11列出了一系列试验干预。将固定剂量的艾加莫德PH20 SC施用于没有任何皮肤天疱疮病灶的身体部位，腹部用作优选部位。如果腹部受到病灶的影响，可以选择可选的部位(大腿和手臂)。注射用安慰剂溶液含有与注射用艾加莫德PH20 SC溶液相同的赋形剂，但不含艾加莫德。提供隐蔽的小瓶以保持研究盲态。另外，患者接受口服泼尼松(或等效物，诸如泼尼松龙)作为伴随疗法。
表11.试验干预-ARGX-113-1904
Figure BDA0003790634170000861
IMP＝研究药物制品；SC＝皮下(地)
a将IMP施用于没有任何皮肤天疱疮病灶的身体部位，腹部用作优选部位。如果腹部受到病灶的影响，可以选择可选的部位(大腿或手臂)。
研究结束(EoS)/提前终止(ET)
所有患者完成第30周/EoS/ET，这是在OLE试验ARGX-113-1905中招募的患者的研究终点。
无治疗随访期
达到第30周、提前停药的患者或治疗失败的患者以及未转入OLE试验的患者进入8周的无治疗随访期。
疗效评估
研究者在站点现场就诊时对艾加莫德PH20 SC的疗效进行了评估，评估内容如下：PDAI、DC、EoC、CR、最低限度疗法中CR、疗法后CR和急性事件。研究者记录自最后一次就诊以来的每日泼尼松剂量以及在站点现场就诊时的治疗失败。对于在家就诊，研究者至少每2周给患者打一次电话，直到实现最低限度疗法中CR，以确认患者仍处于CR中。
使用PDAI评估天疱疮的临床活动。
实施例15–皮下施用的开放标记3期扩展临床试验–ARGX-113-1905
ARGX-113-1905是一项开放标记的长期扩展(OLE)随访研究，评估艾加莫德PH20SC在患有PV或PF的成年患者中的安全性、耐受性和疗效。试验ARGX-113-1905为在试验ARGX-113-1904(实施例14)中被随机分配到艾加莫德PH20 SC治疗组的患者提供了艾加莫德PH20 SC延长治疗和再治疗选择方案，并且为在试验ARGX-113-1904中被随机分配到安慰剂治疗组的患者提供了第一次艾加莫德PH20 SC治疗和再治疗选择方案。该试验的首字母缩写为ADDRESS+。
在从试验ARGX-113-1904到试验ARGX-113-1905的盲法转入中，患者可能处于不同的临床阶段。患者可能已经实现最低限度疗法中CR，患者可能在不符合最低限度疗法标准的情况下已经实现CR，患者可能在没有实现CR的情况下已经实现DC或EoC(至少2周没有发展新的病灶并且大约80％的病灶已经治愈的时间)，患者可能已经经历了治疗失败，或者患者可能在已经实现最低限度疗法中CR后经历了急性事件。
试验ARGX-113-1905评估了(进一步)减量泼尼松疗法和实现疗法后CR的能力、对于尚未实现最低限度疗法中CR的患者实现CR和最低限度疗法中CR的能力、以及治疗急性事件的能力；并且在试验期间内评估患者结果量度以及艾加莫德PH20 SC的安全性、PD、PK和免疫原性。
总体设计
这是一项关于艾加莫德PH20 SC在参与了前期试验ARGX-113-1904的成年PV或PF患者中的疗效、安全性、耐受性、免疫原性、PK和PD的前瞻性、多中心、OLE试验。关于试验设计的图表，参见图14。
在试验ARGX-113-1904中EoS就诊或提前终止就诊的患者可以选择在确认有资格后入组试验ARGX-113-1905，同时保留试验ARGX-113-1904的盲法。对于每位患者，在试验ARGX-113-1905中的基线就诊日期与试验ARGX-113-1904中的EoS就诊日期相同。
伴随的天疱疮疗法
在基线时，患者根据其在试验ARGX-113-1904的EoS时的临床状态进行治疗，如下所示：
·在没有进行艾加莫德PH20 SC治疗的情况下，通过站点现场就诊每4周观察一次最低限度疗法中或疗法后CR的患者。对于已经实现最低限度疗法(口服泼尼松≤10mg/天，持续8周)中CR的患者，根据研究者的判断，可以寻求泼尼松减量，直到患者实现疗法后CR。
·已经实现CR但未实现最低限度疗法中CR的患者接受每周一次的1000mg艾加莫德PH20 SC施用，同时继续口服泼尼松的附加疗法，直到实现最低限度疗法中CR。根据研究者的判断，可以寻求泼尼松减量，直到患者实现疗法后CR。患者通过站点现场就诊或通过在家就诊接受治疗，其中站点现场就诊每4周进行一次。
·已经实现DC但未实现CR的患者接受每周一次1000mg艾加莫德PH20SC的站点现场施用与口服泼尼松的附加疗法，直至已经实现CR，然后继续接受每周一次1000mg艾加莫德PH20 SC施用，直至在站点现场就诊或通过在家就诊实现最低限度疗法中CR，其中站点现场就诊每4周进行一次。
·处于如试验ARGX-113-1904中所定义的治疗失败的某些情况(即，在口服1.5mg/kg/天泼尼松最少3周的情况下没有DC，或不受比观察到急性事件并且为至少0.3mg/kg/天的剂量高2个剂量水平控制的在DC和实现最低限度疗法中CR之间的急性事件)下的患者、或者在已经实现最低限度疗法中CR后出现急性事件的患者可能过早转入试验ARGX-113-1905，并且在第1天和第8天接受剂量为2000mg的艾加莫德PH20 SC治疗，随后每周施用一次1000mg与口服泼尼松的附加疗法，直至实现最低限度疗法中CR。在没有DC的情况下，患者以0.5mg/kg/天的起始剂量接受泼尼松。在出现急性事件的情况下，患者接受ARGX-113-1904的最后一个剂量作为起始剂量，当急性事件为轻度严重性(PDAI活动得分<15)时，建议最少为0.3mg/kg/天，当急性事件为中度至重度严重性(PDAI活动得分≥15)时，建议最少为0.5mg/kg/天。艾加莫德PH20 SC的给药是在站点现场就诊或在家就诊期间进行。
·发展泼尼松相关SAE的患者可能会过早转入试验ARGX-113-1905，并且可能根据如上文所述的临床状态通过站点现场或在家就诊接受艾加莫德PH20 SC治疗。只要与SAE的性质和严重性相容，伴随泼尼松被认为符合如上文所述的临床状态，否则考虑使用更低剂量的至不使用伴随泼尼松。
在实现DC之前的任何基线后就诊中，根据临床判断在疾病进展或临床变化不充分的情况下通过1个或2个步骤增加剂量来调整泼尼松剂量。疾病进展和临床变化不充分根据如下进行定义：
·疾病进展：在DC之前的任何基线后就诊中观察到的与基线得分相比PDAI活动得分增加至少5。
·临床变化不充分：在患者接受初始基线泼尼松剂量治疗3至4周之后或在任何新的递增泼尼松剂量的3至4周之后没有DC。
基于起始剂量的泼尼松剂量递增规则如下：
·根据临床判断以1个或2个步骤进行每日泼尼松剂量的逐步递增，建议中度进展为1个步骤，重度进展为2个步骤。
·在临床变化不充分的情况下通过以1个步骤增加剂量进行调整。
·根据临床判断和根据上述相同的建议，可能以1个或2个步骤比前一步骤进一步递增(例如，从每天0.75mg/kg增加到1或1.25mg/kg，或者从每天1mg/kg增加到1.25或1.5mg/kg)。
·最大递增至每天1.5mg/kg，持续3周。
如果在患者每天接受口服泼尼松1.5mg/kg至少3周后未达到DC，则该患者被视为治疗失败并退出试验。
对于在基线时在每日起始剂量下实现DC的患者，泼尼松剂量维持在该每天起始剂量直到CR并持续接下来的2周。对于在递增的泼尼松剂量下实现DC的患者，将该剂量维持直到实现DC后2周，然后每2周以25％减少率减量，直到实现起始剂量。维持该起始剂量，直到实现持续的CR 2周，或在巩固期结束(EoC)的情况下持续4周。此后，只要CR或EoC持续，就执行进一步的减量。每个新的减量的泼尼松剂量维持2周，直至20mg/天。然后，每周泼尼松剂量进一步减量2.5mg/天。当达到10mg/天时，维持该剂量水平，直到已经实现最低限度疗法中CR。根据研究者的临床判断，泼尼松剂量然后可以进一步减量以达到疗法后CR。
参与者数量：
·被随机分配到ARGX-113-1904的所有参与者(即，至多150名患有寻常型天疱疮(PV)或落叶型天疱疮(PF)的患者)都有资格转入试验ARGX-113-1905。
干预组和持续时间：
接受艾加莫德PH20 SC施用长达52周并且在最后一次艾加莫德PH20 SC施用后有8周的随访期的患者最长可达60周。
在就诊时，当观察到至少1个新的病灶或已确定的病灶仍然广泛而不被定义为急性事件时(即，在4周的时间段内出现3个或更多个在1周内不自愈的新病灶，或在已经实现DC的患者中已确定病灶的扩展)，根据临床判断泼尼松剂量维持不变或可能增加。如果病灶消退，则按计划寻求泼尼松剂量的减量。
如果在DC和最低限度疗法中CR之间的期间出现急性事件，则增加泼尼松剂量以再次实现DC。如果在CR之后出现急性事件并且由护士在家施用IMP，患者将恢复每周一次站点现场就诊，直到他/她再次实现CR。不受比观察到急性事件并且为至少0.3mg/kg/天的剂量高2个剂量水平控制的患者根据临床判断管理，即，要么接受进一步增加的泼尼松剂量，要么退出试验。在实现最低限度疗法中CR之前患者因急性事件而退出被定义为治疗失败。
在已经实现最低限度疗法中CR后(即，在停止艾加莫德治疗时)出现急性事件的情况下，患者立即接受新的周期的艾加莫德PH20 SC治疗/再治疗。新的艾加莫德治疗的第一天将为结果(DC、CR等)评估和泼尼松递增或减量计划确定新的基线。
在新的治疗周期中，在最初2周内向患者施用2000mg每周剂量的艾加莫德PH20SC，随后每周施用1000mg，直到实现最低限度疗法中CR。以根据临床判断选择的剂量施用口服泼尼松，建议在轻度急性事件(PDAI活动得分<15)的情况下每天0.3mg/kg，在中度至重度急性事件(PDAI活动得分≥15)的情况下每天0.5mg/kg。新的治疗周期的治疗目标是首先再次实现DC，因此这些患者得到相应的治疗。
符合资格的患者可以开始新的艾加莫德PH20 SC治疗周期，直至第44周。在第45周与第49周之间需要新的艾加莫德PH20 SC治疗周期的患者中，开始治疗是可选的并且基于临床判断和患者同意来进行。第49周后将不允许新的艾加莫德治疗周期，以确保最少4周的艾加莫德治疗/周期。
除了口服泼尼松以外，在试验期间不允许使用其他全身性疗法(例如，免疫抑制剂、IVIg、氨苯砜、免疫吸附、抗CD20生物制品)。
鉴于预期需要延长的每周施用，对于天疱疮患者，SC施用比IV制剂更优选。因此，每周一次SC施用艾加莫德与rHuPH20，直到实现最低限度疗法中CR；在已经实现最低限度疗法中CR后出现急性事件的情况下，可以开始再治疗。为了实现快速的PD效果和临床反应，在最初2周内施用2000mg的剂量，随后每周施用1000mg的剂量以维持PD效果和相关的临床反应。
所施用的试验干预
表12列出了一系列试验干预。将固定剂量的艾加莫德PH20 SC施用于没有任何皮肤天疱疮病灶的身体部位，腹部用作优选部位。如果腹部受到病灶的影响，可以选择可选的部位(大腿和手臂)。
表12.试验干预–ARGX-113-1905
Figure BDA0003790634170000921
CR＝完全临床缓解；最低限度疗法中CR＝最低限度疗法中完全缓解；DC＝疾病控制；IMP＝研究药物制品；SC＝皮下。
a将IMP施用于没有任何皮肤天疱疮病灶的身体部位，腹部用作优选部位。如果腹部受到病灶的影响，可以选择可选的部位(大腿或手臂)。
研究者在站点现场和在家就诊时对艾加莫德PH20 SC的疗效进行了评估，按时间顺序评估如下内容：PDAI、DC、EoC、CR、最低限度疗法中CR、疗法后CR和急性事件。研究者记录自最后一次就诊以来的平均每日泼尼松剂量以及在站点现场就诊时的治疗失败。对于在家就诊，研究者每2周给患者打一次电话，直到实现最低限度疗法中CR，以确认患者仍处于CR中并确定泼尼松减量计划。
另外，使用PDAI评估天疱疮的临床活动。
疗效终点
·在PV患者中实现最低限度疗法中CR的患者的比例
·在PV和PF患者中用最小泼尼松剂量实现CR的患者的比例
·到DC的时间
·到完全临床缓解(CR)的时间
·到最低限度疗法中CR的时间
·到疗法后CR的时间
·到急性事件的时间
·治疗失败率
·急性事件率
·试验内的累积泼尼松剂量
·在每次就诊时的PDAI
药物动力学
·艾加莫德血清浓度
药效学
·总IgG和亚型(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)血清水平
·抗Dsg-1和-3自身抗体血清水平
免疫原性
针对艾加莫德PH20 SC(针对艾加莫德和rHuPH20两者)的ADA
序列表
<110> argenx BVBA
<120> 寻常型天疱疮的治疗
<130> 712706: AGX5-052PC
<150> US 62/958,543
<151> 2019-01-08
<150> US 62/960,647
<151> 2019-01-13
<160> 7
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 226
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr
20 25 30
Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly
225
<210> 2
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr
20 25 30
Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 3
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 3
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu Lys
195 200 205
Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
210 215 220
<210> 4
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 4
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Gly Ser Asp Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Gly Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Gly Ile Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 5
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 5
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Gly Ala Ser Gly Ser Gln Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ala Ile Gly Asp Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 6
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 6
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val Gly Ala
20 25 30
Ser Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Leu Phe Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Asp Ser Gly Ile Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 7
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 7
Glu Val Pro Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Asp Ser Asp Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Gly Ile Val Arg Pro Phe Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440

Claims (48)

1.一种治疗天疱疮的方法，所述方法包括
(i)选择患有以下疾病的受试者：
(a)新诊断的天疱疮，
(b)复发性天疱疮，或
(c)难治性天疱疮，和
(ii)向有需要的受试者施用有效量的人新生儿Fc受体(FcRn)拮抗剂，其中所述FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，并且其中每个所述Fc结构域的氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQID NO:3，
从而治疗所述受试者的天疱疮。
2.如权利要求1所述的方法，由此实现疾病控制或完全缓解。
3.如前述权利要求中任一项所述的方法，由此实现完全缓解。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在≤0.5mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现和/或维持疾病控制或完全缓解。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在约0.20至约0.50mg泼尼松/kg/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现疾病控制或完全缓解。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在≤20mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现疾病控制或完全缓解。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在≤10mg泼尼松/天或等效物的皮质类固醇剂量下实现疾病控制或完全缓解。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在没有共同施用皮质类固醇的情况下实现疾病控制或完全缓解。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在施用FcRn拮抗剂的初始剂量的1周至24周内、1周至20周内、1周至15周内、1周至13周内、1周至12周内、1周至10周内、1周至6周内、1周至4周内、1周至16天内或1周至2周内获得疾病控制。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在施用所述FcRn拮抗剂的初始剂量的2周至41周内、2周至24周内、2周至20周内、2周至15周内、2周至13周内、2周至12周内、2周至10周内或2周至6周内获得完全缓解。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中实现了天疱疮疾病面积指数(PDAI)活动得分改善至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中实现绝对PDAI活动得分6、绝对PDAI活动得分5、绝对PDAI活动得分4、绝对PDAI活动得分3、绝对PDAI活动得分2、绝对PDAI活动得分1或绝对PDAI活动得分0。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述天疱疮包括寻常型天疱疮(PV)、落叶型天疱疮(PF)或PV和PF两者。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有如通过所述天疱疮疾病面积指数(PDAI)分类的轻度、中度或重度天疱疮。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂每周或每两周施用一次，直到实现疾病控制或完全缓解。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂以10mg/kg至30mg/kg的剂量每周或每两周静脉内施用一次。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂以10mg/kg的剂量每周或每两周静脉内施用一次。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂以25mg/kg的剂量每周或每两周静脉内施用一次。
19.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂以750mg至3000mg的固定剂量每周或每两周皮下施用一次。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂以1000mg或2000mg的固定剂量每周或每两周皮下施用一次。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂首先以约1000mg的固定剂量在同一天皮下施用两次。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂与透明质酸酶一起共同配制并皮下施用。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括在已经实现疾病控制或完全缓解之后施用减量剂量的皮质类固醇。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中皮质类固醇的所述减量剂量从≤0.5mg泼尼松/kg/天或等效物开始。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中皮质类固醇的所述减量剂量从10mg泼尼松/天或等效物开始。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中皮质类固醇减量在施用所述FcRn拮抗剂的初始剂量的约1个月内、约3周内、约2周内或约1周内开始。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述初始或后续减量剂量的减少可以每月、每3周、每2周或每周进行一次。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述初始或后续减量剂量的减少可以每2周进行一次。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中皮质类固醇的所述减量可以包括约0.5mg泼尼松/kg/天或等效物、约0.25mg泼尼松/kg/天或等效物、或约0.1mg泼尼松/kg/天或等效物的减少。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇是全身性皮质类固醇。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括施用局部皮质类固醇。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂在诱导期和巩固期内施用，其中
(i)在所述诱导期内，每周或每两周施用一次所述FcRn拮抗剂，并且以≤0.5mg泼尼松/kg/天或等效物施用皮质类固醇，直到实现疾病控制，并且
(ii)在所述巩固期内，降低所述FcRn拮抗剂剂量或延长所述FcRn拮抗剂给药间隔，和/或降低所述皮质类固醇剂量或延长所述皮质类固醇给药间隔，达到有效防止新病灶出现的巩固期结束剂量或给药间隔。
33.如权利要求32所述的方法，所述方法还包括维持期，其中
(iii)在所述维持期内，所述FcRn拮抗剂和/或所述泼尼松或等效物的巩固期结束剂量或给药间隔持续直到病灶完全清除。
34.如权利要求32或权利要求33所述的方法，其中在所述诱导期内，以10mg/kg至30mg/kg的剂量静脉内施用所述FcRn拮抗剂。
35.如权利要求32或权利要求33所述的方法，其中在所述诱导期内，以10mg/kg的剂量静脉内施用所述FcRn拮抗剂。
36.如权利要求32或权利要求33所述的方法，其中在所述诱导期内，以25mg/kg的剂量静脉内施用所述FcRn拮抗剂。
37.如权利要求32或权利要求33所述的方法，其中在所述诱导期内，以750mg至3000mg的固定剂量皮下施用所述FcRn拮抗剂。
38.如权利要求32或权利要求33所述的方法，其中在所述诱导期内，将所述FcRn拮抗剂首先以约1000mg的固定剂量在同一天皮下施用两次。
39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有难治性天疱疮。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有新诊断的寻常型天疱疮，其天疱疮疾病面积指数(PDAI)得分≥15。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有复发性寻常型天疱疮。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有新诊断的落叶型天疱疮，其天疱疮疾病面积指数(PDAI)得分≥15。
43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有复发性落叶型天疱疮。
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者为利妥昔单抗难治的。
45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者为皮质类固醇不耐受的。
46.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用B细胞耗竭剂。
47.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述B细胞耗竭剂为利妥昔单抗。
48.一种用于治疗天疱疮的方法中的人新生儿Fc受体(FcRn)拮抗剂，其中所述FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，并且其中每个所述Fc结构域的氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQID NO:3，并且其中所述治疗天疱疮的方法如前述权利要求中任一项所定义。
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