CN115836079A - 烟酰胺单核苷酸和烟酰胺核苷衍生物及其在治疗特别是由流感病毒或冠状病毒引起的病毒感染和呼吸道并发症中的用途 - Google Patents

烟酰胺单核苷酸和烟酰胺核苷衍生物及其在治疗特别是由流感病毒或冠状病毒引起的病毒感染和呼吸道并发症中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防病毒感染如呼吸道感染的式(I)或(Ia)的烟酰胺单核苷酸衍生物。本发明还涉及用于治疗和/或预防病毒感染的包含式(I)或(Ia)化合物的药物组合物。

Description

烟酰胺单核苷酸和烟酰胺核苷衍生物及其在治疗特别是由流 感病毒或冠状病毒引起的病毒感染和呼吸道并发症中的用途
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防病毒感染的烟酰胺单核苷酸衍生物化合物。
背景技术
防御疾病对所有动物的生存至关重要，为此目的所采用的机制是动物免疫系统。由于涉及两个主要部分，即(i)先天免疫和(ii)适应性免疫，免疫系统非常复杂。先天免疫系统包括以非特异性方式保护宿主免受入侵生物感染的细胞和机制。与先天系统有关的白细胞尤其包括吞噬细胞，如巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞。在病原体进入宿主之前，先天系统已完全发挥作用。
相比之下，适应性系统仅在病原体进入宿主细胞后才启动，此时它会形成病原体特异性防御。适应性免疫系统的主要细胞类型称为淋巴细胞，主要分为B细胞和T细胞两大类。B细胞参与产生在血浆和淋巴液中循环并构成体液免疫响应的一部分的中和抗体。T细胞在体液免疫响应和细胞介导的免疫中都发挥作用。激活或效应T细胞有几个亚群，包括细胞毒性T细胞(CD8+)和“辅助”T细胞(CD4+)，其中主要有两种类型，称为1型辅助T细胞(Th1)和2型辅助T细胞(TH2)。
Th1细胞促进细胞介导的适应性免疫响应，这涉及激活巨噬细胞并刺激各种细胞因子的释放，如IFNγ、TNF-α和IL-12，以响应抗原。这些细胞因子影响其他细胞在适应性和先天免疫响应中的功能，并导致微生物的破坏。通常，Th1响应对细胞内病原体(如存在于宿主细胞内的病毒和细菌)更有效，而TH2响应对细胞外病原体(如位于宿主细胞外的寄生虫和毒素)更有效。
在病毒感染中，当没有疫苗可用时，急性病毒感染是最难控制的。如流感、麻疹或诺如病毒性肠胃炎的频繁爆发(其每年影响数百万人)可以看出的，抗病毒治疗如果不在感染早期给予，通常是无效的。
在急性病毒感染中，呼吸道感染是人类最常见的类型；病原体包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、麻疹、腮腺炎、腺病毒和冠状病毒。
大部分呼吸道感染，尤其是上呼吸道感染，都是轻微的，不会导致丧失工作能力。上呼吸道感染常引起鼻漏或咽炎。下呼吸道感染可能更严重，并且比上呼吸道感染更容易引起发热、呼吸困难、胸痛或肺炎。咳嗽通常出现在上呼吸道或下呼吸道感染中。
成人中典型流感的特征是突然出现寒战、发热、虚脱、咳嗽和全身酸痛(尤其是背部和腿部)。头痛明显，常伴有畏光和球后疼痛。呼吸道症状起初可能很轻微，伴有喉咙沙哑、胸骨后灼痛、干咳，有时还有鼻炎。后来，下呼吸道疾病占主导地位；咳嗽可以是持续的、刺耳的和多发的，并且可能演变为肺炎。
虽然大多数患者通常在1至2周后完全康复，但流感和流感相关性肺炎是高危患者发病或死亡的重要原因。在法国，季节性流感影响2000000至8000000人，每年造成10,000至15,000人死亡。
迄今为止，流感的治疗是对症治疗，采取卫生措施限制传播，也可能涉及特定的抗病毒治疗。法国可用的抗病毒药物是口服形式的对甲型和乙型病毒有活性的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦
Figure SMS_1
如果及早服用，即症状出现后48小时内，它可以减少疾病的持续时间和症状的严重程度。它还降低了并发症和死亡的风险。在对静脉内奥司他韦有耐药性的情况下，另一种神经氨酸酶抑制剂扎那米韦
Figure SMS_2
可在医院开具处方。除了卫生措施外，每年接种流感疫苗仍然是最有效的自我保护方式。它有助于减少严重形式的流感。
然而，在治疗下可能会出现耐药性。在接受抗病毒治疗的某些严重病例(肺炎或住院)中，也观察到在治疗一天或更短时间后症状复发。
因此，仍然需要有效和安全的病毒感染预防性和/或治疗性治疗，特别是急性病毒感染，如呼吸道感染。
2019年12月，新型高传染性病毒性肺炎(R0≈2.2)出现，该流行病很快被世界卫生组织(WHO)定性为对全球公共卫生的威胁。几天后，该病毒被鉴定为一种新的β冠状病毒，一种单链RNA阳性病毒，称为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。SARS-Cov-2是第七种影响人群的冠状病毒，也是继2003年首次鉴定的严重急性呼吸系统综合征(SARS-CoV-2002)和2012年首次鉴定的中东呼吸系统综合征(MERS-CoV-2012)的冠状病毒爆发后的第三种高致病性冠状病毒。
目前，与SARS-Cov-2相关的疾病的发生在全球200多个国家和地区发现，根据WHO数据(2020年4月22日)，全球确诊病例已超过200万人，其中162,956人死亡。并非所有接触过SARS-CoV-2的人都会被感染，也并非所有受感染的患者都会出现严重的呼吸道疾病。根据对武汉1000多名患者的研究，SARS-CoV-2平等地感染所有年龄组，尽管儿童和青少年似乎受到的影响较小，并且很少发展为严重形式。这种对感染的保护只能是相对的，因为在最年轻的年龄组中发现的感染病例数量显著增加，这可能是由于进行筛查的频率增加的结果。
COVID-19是一种呼吸道疾病，通常首先出现的症状包括头痛、肌肉疼痛和/或疲劳/疲倦，然后出现发热和呼吸道症状(如干咳、呼吸急促和/或胸闷)。虽然大部分受试者的症状仍然轻微，但在其他受试者中，他们可能会发展为肺炎(本文称为COVID-19相关性肺炎或COVID-19肺炎)和/或多器官衰竭。COVID-19的并发症包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、RNA血症(RNAaemia)、急性心脏损伤和继发感染(Huang等，Lancet.2020；395(10223):497-506)。据估计，约20％的COVID-19患者需要住院治疗，约5％需要入住重症监护室(ICU)。COVID-19导致大量发病率和死亡率，并可能给许多卫生系统带来前所未有的压力。
由于没有可用的疫苗、抗病毒药物或其他特定治疗方法，对COVID-19的治疗仍然是支持性的。目前注册了超过175种治疗和疫苗临床试验，目前的治疗策略包括抗病毒剂，特别是瑞德西韦(一种核苷酸类似物)、洛匹那韦/利托那韦(一种抗逆转录病毒疗法，主要用于治疗人类免疫缺陷病毒1(HIV-1))、氯喹或羟氯喹，以及Il-6抑制剂免疫调节剂，如托珠单抗。然而，目前既没有任何疫苗可以预防和/或治疗COVID-19或SARS-CoV-2的无症状感染，也没有任何已证明有效预防和/或治疗COVID-19、COVID-19相关性肺炎或COVID-19相关性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗剂。
因此，迫切需要对冠状病毒感染，特别是引起诸如SARS、MERS、COVID-19等疾病的冠状病毒呼吸道感染，特别是COVID-19相关性肺炎和COVID-19相关性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的有效和安全的预防和/或治疗性治疗。
烟酰胺单核苷酸(NMN)是一种已知的核苷酸。
因此，本发明的目的是通过提供用于治疗和/或预防病毒感染，特别是呼吸道感染，如流感病毒或冠状病毒的烟酰胺单核苷酸及其衍生物来提供当前治疗的替代方案。
申请人惊讶地发现，根据本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物是治疗和/或预防病毒感染的有效药剂，并且耐受性良好。
发明内容
因此，本发明涉及式(I)的化合物，
Figure SMS_3
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；
其中：
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中，R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2；其中，RAA是选自蛋白质氨基酸的侧链；
Figure SMS_4
R7选自P(O)R9R10、P(S)R9R10和其中，n是从1或3中选择的整数；其中：
R9和R10独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8烷基芳基、C1-C8杂烷基、C1-C8杂环烷基、杂芳基和NHCRαRα’C(O)R12；其中：
-R11选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、C1-C10烷基芳基、取代的C5-C12芳基、C1-C10杂烷基、C1-C10卤代烷基、-(CH2)nC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)nSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基和-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基芳基；其中，n是选自1至8的整数；和P(O)(OH)OP(O)(OH)2；卤素、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-N(R11a)2、C1-C6酰氨基、-COR11b、-OCOR11b；NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2N(R11a)2SO2，其中，每个R11a独立地选自H和(C1-C6)烷基，并且R11b独立地选自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2；
-R12选自氢、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环杂烷基、C5-C12芳基、C1-C4烷基芳基和C5-C12杂芳基；其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；
-R13和R14独立地选自H、C1-C8烷基和C1-C8烷基-芳基；
-Rα和Rα’独立地选自氢，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷基芳基和C5-C12芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白质或非蛋白质氨基酸的侧链；其中，所述芳基可选地被选自羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或者
R9和R10与它们所连接的磷原子一起形成6元环，其中，-R9-R10-表示-CH2-CH2-CHR-；其中，R选自氢、C5-C6芳基和C5-C6杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；或者
R9和R10与它们所连接的磷原子一起形成6元环，其中，-R9-R10-表示-O-CH2-CH2-CHR-O-；其中，R选自氢、C5-C6芳基和C5-C6杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；
R8选自H、OR、NHR15、NR15R16、NH-NHR13、SH、CN、N3和卤素；其中，R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基和C1-C8烷基芳基；及-CRBRC-C(O)-ORD，其中，RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基，其中，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可以可选地且彼此独立地被卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、巯基或羧基中的一个或多个取代，并且苄基可选地被卤素或羟基中的一个或多个取代，或者RB和RC与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基可选被一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、巯基和羧基取代，并且RD是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
Figure SMS_5
表示根据Y的单键或双键；并且
Figure SMS_6
表示取决于R1位置的α或β端基异构体，
或者式(Ia)化合物
Figure SMS_7
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中：
-X’1和X’2独立地选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
-R’1和R’13独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
-R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中，R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基或C(O)CHRAANH2，其中，RAA是蛋白质氨基酸的侧链；
-R’6和R’8独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
-R’7和R’14独立地选自H、OR、NHR、NRR’、NH-NHR、SH、CN、N3和卤素；其中，R和R'各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷基芳基；
-Y’1和Y’2独立地选自CH、CH2、C(CH3)2或CCH3；
-M’选自H或合适的抗衡离子；
-
Figure SMS_8
表示取决于Y'1和Y'2的单键或双键；并且
-
Figure SMS_9
表示取决于R'1和R'13位置的α或β端基异构体，
所述化合物应用于治疗和/或预防病毒感染。
根据一个实施方式，X表示氧。
根据一个实施方式，R1和R6各自独立地表示氢。
根据一个实施方式，R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢。
根据一个实施方式，R2、R3、R4和R5各自独立地表示OH。
根据一个实施方式，Y表示CH或CH2。
根据一个实施方式，R7表示P(O)R9R10，其中，R9和R10如权利要求1所述。
根据一个实施方式，根据本发明使用的化合物选自下表1中所列的化合物I-A至I-J，或其药学上可接受的盐和溶剂化物或其前药。
Figure SMS_10
Figure SMS_11
有利地，本发明的优选化合物是化合物I-A至I-F或其药学上可接受的盐或溶剂合物，更优选IB、ID或IF。
有利地，式(I)化合物是下式的二氢-烟酰胺单核苷酸(NMN-H)：
Figure SMS_12
根据一个实施方式，X’1和X’2各自独立地表示氧。
根据一个实施方式，R’7和R’14各自独立地表示NH2。
根据一个实施方式，R’1和/或R’13各自独立地表示氢。
根据一个实施方式，R’6和/或R’8各自独立地表示氢。
根据一个实施方式，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11和R’12各自独立地表示氢。
根据一个实施方式、R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11和R’12各自独立地表示OH。
根据一个实施方式，Y’1和Y’2各自独立地表示CH。
根据一个实施方式，Y’1和Y’2各自独立地表示CH2。
根据一个实施方式，根据本发明的化合物选自表2所列的式Ia-A至Ia-I的化合物，或其药学上可接受的盐和溶剂化物或其前药：
[表2]
Figure SMS_13
有利地，本发明的优选化合物是式Ia-C或Ia-F或Ia-I的化合物。
有利地，本发明的优选化合物是式Ia-B或Ia-E或Ia-H的化合物。
根据一个实施方式，所述应用包括依次、同时和/或分别施用至少另一种活性成分的步骤，所述活性成分选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂、M2质子通道阻滞剂、抗白介素6、JAK抑制剂、干扰素、大环内酯类，优选选自由阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素、泰利霉素组成的组；另一种活性成分，其选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、尼古丁、组胺H2受体拮抗剂及其混合物。根据一个实施方式，所述组胺H2受体拮抗剂选自法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、拉呋替丁、拉伏替丁、尼培替丁，优选法莫替丁。
根据一个实施方式，病毒感染由选自以下的属的至少一种的病毒引起：流感病毒属、冠状病毒属、呼吸道病毒属、肺炎病毒属、偏肺病毒属、腺病毒属、肠道病毒属、鼻病毒属、肝病毒属、马鼻炎病毒属、口疮病毒属、诺如病毒属、甲病毒属、风疹病毒属(Rubivirus)、黄病毒属、肝炎病毒属、瘟病毒属、埃博拉样病毒属、麻疹病毒属、腮腺炎病毒属、亨尼帕病毒属(Henipavirus)、沙粒病毒属、正布尼亚病毒属、白蛉病毒属(Phlebovirus)、轮状病毒属、单纯疱疹病毒属、水痘疱疹病毒属或巨细胞病毒属。
根据一个实施方式，所述病毒感染是由选自以下的属的至少一种病毒引起的呼吸道感染：流感病毒属、冠状病毒属、鼻病毒属、呼吸道病毒属、肺炎病毒属或偏肺病毒属。
根据一个实施方式，所述病毒感染是由流感病毒属，优选甲型流感或乙型流感引起的呼吸道感染。
根据一个实施方式，病毒感染是选自H1N1、H3N2、H5N1、B/Yamagata/16/88样和B/Victoria/2/87-样病毒的呼吸道感染。
根据一个实施方式，所述冠状病毒感染选自HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2，优选选自MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2。
根据一个实施方式，所述冠状病毒感染是引起冠状病毒疾病2019(COVID-19)的SARS-CoV-2感染。
根据一个实施方式，所述冠状病毒感染是引起COVID-19相关性肺炎的SARS-CoV-2感染。
根据一个实施方式，所述冠状病毒感染是引起COVID-19相关性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的SARS-CoV-2感染。
本发明还涉及用于治疗和/或预防病毒感染的药物组合物，其包含至少一种根据本发明使用的化合物和至少一种药学上可接受的载剂。
根据一个实施方式，除了至少一种根据本发明使用的化合物之外，使用的药物组合物还包含至少一种活性成分，其选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂、M2质子通道阻滞剂、抗白介素6、JAK抑制剂、干扰素及其混合物，和/或至少另一种活性成分，其选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂、M2质子通道阻滞剂、抗白介素6、JAK抑制剂、干扰素及其混合物，和/或至少另一种活性成分，其选自抗病毒剂；抗白介素6(抗-IL6)试剂；Janus相关激酶(JAK)抑制剂；干扰素；大环内酯类，优选选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素、泰利霉素，另一种活性成分，其选自BXT 25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、尼古丁、组胺H2受体拮抗剂及其混合物。
在一个实施方式中，除了至少一种根据本发明使用的化合物之外，所使用的药物组合物还包含组胺H2受体拮抗剂。
根据一个实施方式，所述组胺H2受体拮抗剂选自法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、拉呋替丁、拉伏替丁、尼培替丁，优选法莫替丁。
本发明还涉及制备式Ia化合物的方法，其包括以下步骤：
1)式Xa化合物的单磷酸化，
Figure SMS_14
其中：
X’1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、Y’1、
Figure SMS_15
和
Figure SMS_16
如权利要求1中所定义，以获得式XIa化合物，
Figure SMS_17
其中：
X’1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、Y’1、
Figure SMS_18
和
Figure SMS_19
如权利要求1中所定义；
2)将步骤1)中得到的式XIa化合物水解，以获得式XIIa化合物
Figure SMS_20
其中：
X’1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、Y’1、
Figure SMS_21
和
Figure SMS_22
如权利要求1中所定义；
3)将步骤2)中得到的式XIIa化合物与式XIIIa化合物反应，
Figure SMS_23
如步骤1)所述获得，其中：
X’2、R’8、R’9、R’10、R’11、R’12、R’13、R’14、Y’2、
Figure SMS_24
和
Figure SMS_25
如权利要求1中所定义，
以获得式Ia的化合物。
根据一个实施方式，所述方法还包括将步骤3)中获得的式Ia化合物还原的步骤，以获得式Ia化合物，其中，Y’1和Y’2各自独立地表示CH2。
定义
下面的定义和解释适用于包括说明书和权利要求书的整个申请中使用的术语。
当描述本发明的化合物时，除非另有说明，否则所使用的术语将根据以下定义来构建。
除非另有说明，否则未明确定义的取代基的命名法是通过命名靠近连接点的相邻官能团，然后是官能团的末端部分来获得。例如，取代基“芳基烷基”是指基团-(芳基)-(烷基)。
在本发明中，下列术语具有以下含义：
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指式CnH2n+1的烃基，其中，n是大于或等于1的数。通常，本发明的烷基包含1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，更优选1至6个碳原子，还更优选1至2个碳原子。烷基可以是直链的或支链的并且可以如本文所示被取代。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)和己基及其异构体(例如正己基、异己基)。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。饱和支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基。
适合的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)、己基及其异构体(例如正己基、异己基)、庚基及其异构体(例如庚基-庚基、异庚基)、辛基及其异构体(例如正辛基、异辛基)、壬基及其异构体(例如正壬基、异壬基)、癸基及其异构体(例如正癸基、异癸基)、十一烷基及其异构体、十二烷基及其异构体。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。Cx-Cy-烷基是指包含x至y个碳原子的烷基。
当后缀“ene”(“亚烷基”)与烷基结合使用时，其意指定义为具有两个单键作为与其他基团的连接点的烷基。术语“亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基、和1,2-二甲基亚乙基。
如本文所用，术语“烯基”是指不饱和烃基，其可以是直链或支链的，包含一个或多个碳-碳双键。适合的烯基包含2至12个碳原子，优选2至8个碳原子，还更优选2至6个碳原子。烯基的实例是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指一类单价不饱和烃基，其中，不饱和由一个或多个碳-碳三键的存在引起。炔基通常并优选具有与上述关于烯基相同的碳原子数。炔基的非限制性实例是乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其异构体、2-己炔基及其异构体等。
如本文所用，术语“芳基”是指具有单环(即苯基)或稠合在一起(例如萘基)或共价连接的多个芳环的多不饱和芳烃基，通常含有5至12个原子；优选6至10，其中至少一个环是芳族的。芳环可以可选地包括与其稠合的一至两个附加环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包括其中列举的碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的非限制性实例包括苯基、联苯基、联亚苯基、5-或6-四氢化萘基、萘-1-或-2-基、4-、5-、6或7-茚基、1-、-2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-或5-苊烯基(acenaphtenyl)、1-或2-并环戊二烯基、4-或5-茚满基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、1-、2-、3-、4-或5-芘基。
如本文所用，术语“环烷基”是环状烷基，即具有1或2个环状结构的一价饱和或不饱和烃基。环烷基包括单环或双环烃基。环烷基可在环中包含3个以上碳原子，并且根据本发明通常包含3至10个，更优选3至8个碳原子，还更优选3至6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选环丙基。
术语“卤素”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟和氯。
单独或组合的术语“卤代烷基”是指具有如上定义的含义的烷基残基，其中一个或多个氢被如上定义的卤素取代。这种卤代烷基的非限制性实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。Cx-Cy-卤代烷基和Cx-Cy-烷基是包含x至y个碳原子的烷基。优选的卤代烷基是二氟甲基和三氟甲基。
当芳基中的至少一个碳原子被杂原子取代时，所得环称为杂芳基环。
术语“杂烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个碳原子被选自氧、氮和硫原子的杂原子取代。在杂烷基中，杂原子沿烷基链仅与碳原子相连，即每个杂原子通过至少一个碳原子与任何其他杂原子隔开。然而，氮和硫杂原子可以可选地被氧化并且氮杂原子可以可选地被季铵化。杂烷基仅通过碳原子与另一个基团或分子键合，即键合原子不选自杂烷基中包含的杂原子。
如本文所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”是指但不限于5至12个碳原子芳环或含有1至2个稠合在一起或共价连接的环的环系统，通常含有5至6个原子；其中至少一个是芳族的，其中一个或多个这些环中的一个或多个碳原子被氧、氮和/或硫原子取代，其中氮和硫杂原子可以可选地被氧化并且氮杂原子可以可选地被季铵化。这样的环可以稠合到芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环上。此类杂芳基的非限制性实例包括：呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、四唑基、恶三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、恶嗪基、二恶英基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][l,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[l,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并恶唑基、1,2-苯并异恶唑基、2,1-苯并异恶唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并恶二唑基、2,1,3-苯并恶二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧戊环、喹啉基、异喹啉基、噌嗪基(cinnolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基。
当环烷基中的至少一个碳原子被杂原子取代时，所得环称为“杂环烷基”或“杂环基”。
如本文所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”是指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的非芳族完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3至7元单环、7至11元双环或总共含有3至10个环原子)。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以可选地被氧化并且氮杂原子可以可选地被季铵化。杂环基的任何碳原子可以被氧代取代(例如哌啶酮、吡咯烷酮)。在化合价允许的情况下，杂环基团可以连接至环或环系统的任何杂原子或碳原子。多环杂环的环可以通过一个或多个螺原子稠合、桥接和/或连接。非限制性示例性杂环基团包括氧杂环丁基、哌啶基、氮杂环丁基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、异恶唑啉基、恶唑烷基、异恶唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、3H-吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环、1,4-二恶烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧杂(dioxolanyl)、1,4-氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉-4-基。
如本文所用，术语“非蛋白质氨基酸”是指不是在活生物体的遗传密码中天然编码或发现的氨基酸。非蛋白质氨基酸的非限制性实例是鸟氨酸、瓜氨酸、精氨基琥珀酸盐、高丝氨酸、高半胱氨酸、半胱氨酸-亚磺酸、2-氨基粘康酸、δ-氨基乙酰丙酸、β-丙氨酸、胱硫醚、γ-氨基丁酸、DOPA、5-羟色氨酸、D-丝氨酸、鹅膏氨酸(ibotenic acid)、α-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、D-丙氨酸或D-谷氨酸。
如本文所用，术语“蛋白质氨基酸”是指在活生物体中通过核糖体翻译信使RNA的过程中掺入蛋白质中的氨基酸，即丙氨酸(ALA)、精氨酸(ARG)、天冬酰胺(ASN)、天冬氨酸(ASP)、半胱氨酸(CYS)、谷氨酸(谷氨酸)(GLU)、谷氨酰胺(GLN)、甘氨酸(GLY)、组氨酸(HIS)、异亮氨酸(ILE)、亮氨酸(LEU)、赖氨酸(LYS)、蛋氨酸(MET)、苯丙氨酸(PHE)、脯氨酸(PRO)、吡咯赖氨酸(PYL)、硒代半胱氨酸(SEL)、丝氨酸(SER)、苏氨酸(THR)、色氨酸(TRP)、酪氨酸(TYR)或缬氨酸(VAL)。
如本文所用，术语“前药”是指式(I)化合物的药理学上可接受的衍生物，如其体内生物转化产物是活性药物的酯。前药的特征在于增加的生物利用度并且容易在体内代谢成活性化合物。用于本发明目的的合适的前药包括羧酸酯，特别是烷基酯、芳基酯、酰氧基烷基酯和二氧戊环羧酸酯；抗坏血酸酯。
术语“取代基”或“取代的”是指化合物或基团上的氢自由基被任何所需基团取代，该基团在反应条件下以未保护形式或当被保护基团保护时基本上稳定。优选的取代基的实例包括但不限于卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；烯基；如上所述的炔基；羟；烷氧基；硝基；巯基；硫醚；亚胺；氰基；酰胺基；膦酸基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺酰胺；酮；醛；酯；氧(-O)；卤代烷基(例如，三氟甲基)；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)，单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3；并且这些部分也可以可选地被稠环结构或桥取代，例如-OCH2O-。这些取代基可以可选地被选自这些基团的取代基进一步取代。在某些实施方式中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指选自由以下组成的组的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R14、卤素、-OR13、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R13、-NR11R12、-SR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR13C(O)OR14、-S(O)rR13、-NR13S(O)rR14、-OS(O)rR14、S(O)rNR11R12、-O、-S、和-N-R13，其中，r是1或2；R11和R12在每次出现时独立地为H、可选取代的烷基、可选取代的烯基、可选取代的炔基、可选取代的环烷基、可选取代的环烯基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基烷基、或可选取代的杂芳基烷基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起是可选取代的杂环烷基或可选取代的杂芳基；并且R13和R14在每次出现时独立地为H、可选取代的烷基、可选取代的烯基、可选取代的炔基、可选取代的环烷基、可选取代的环烯基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基烷基、或可选取代的杂芳基烷基。在某些实施方式中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指增溶基团。
术语“活性成分”是指一种分子或物质，其对受试者的施用减缓或停止疾病或病症的一种或多种症状的进展、加剧或恶化；减轻疾病或病症的症状；治愈疾病或病症。根据一个实施方式，治疗成分是天然或合成的小分子。根据另一实施方式，治疗成分是生物分子，例如寡核苷酸、siRNA、miRNA、DNA片段、适体、抗体等。
“药学上可接受的”是指药物组合物的成分彼此相容并且对其患者无害。
术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学载体”是指用作溶剂或稀释剂的惰性介质或载剂，在其中配制和/或施用药物活性剂，并且当施用于动物，优选人时，不产生不良反应、过敏反应或其他反应。这包括所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌和抗真菌剂、等渗剂、吸收阻滞剂和其他类似成分。对于人体施用，制剂必须符合FDA或EMA等监管机构要求的无菌、一般安全和纯度标准。出于本发明的目的，“药学上可接受的赋形剂”包括所有药学上可接受的赋形剂以及所有药学上可接受的载剂、稀释剂和/或佐剂。
术语“药学上可接受的盐”包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和辛诺酸盐(xinofoate)。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、二醇胺(diolamine)、乙醇胺、甘氨酸、4-(2-羟乙基)-吗啉、赖氨酸、镁、葡甲胺、吗啉、醇胺(olamine)、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以通过这些方法中的一种或多种来制备：
(i)通过使式(I)化合物与所需酸反应；
(ii)通过使式(I)化合物与所需碱反应；
(iii)通过从式(I)化合物的合适前体上除去酸-或碱-不稳定的保护基团或通过使用所需酸将合适的环状前体(如内酯或内酰胺)开环；和/或
(iv)通过经由与合适的酸反应或通过合适的离子交换柱将式(I)化合物的一种盐转化为另一种。
所有这些反应通常在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀出来并通过过滤收集或者可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的电离程度可以从完全电离到几乎非电离变化。
尽管一般而言，就本发明化合物的盐而言，药学上可接受的盐是优选的，但应注意本发明在其最广义上也包括非药学上可接受的盐，其可例如用于分离和/或纯化本发明的化合物。例如，具有光学活性酸或碱形成的盐可用于形成非对映异构体盐，其可促进上述式I化合物的光学活性异构体的分离。
术语“溶剂化物”用于描述包含本发明化合物的分子复合物并且含有化学计量或亚化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，如乙醇。术语“水合物”是指当所述溶剂为水时。
术语“施用”或其变体(例如，“施用”)是指将活性剂或活性成分单独或作为药学上可接受的组合物的一部分提供给待治疗或预防病症、症状或疾病的患者。
术语“人类”是指具有两种性别和处于任何发育阶段(即，新生儿、婴儿、少年、青少年、成人)的受试者。
术语“患者”是指温血动物，更优选人，其/正在等待接受，或正在接受医疗护理，或者是/将成为医疗程序的对象。
如本文所用，术语“治疗”及其各种变体意在包括减轻、减缓或消除病症或疾病和/或其伴随症状。
如本文所用，术语“预防”及其各种变体是指延迟或阻碍病症或疾病发作和/或其伴随症状的方法，阻止患者患病症或疾病，或降低患者患某种病症或疾病的风险。
如本文所用，术语“治疗有效量”(或更简单的“有效量”)是指足以在被施用的患者中达到所需治疗或预防效果的活性剂或活性成分的量。
不对称碳的键在此可以使用实心三角形(
Figure SMS_26
)、虚线三角形(
Figure SMS_27
)或锯齿线(
Figure SMS_28
)表示。
具体实施方式
用于治疗和/或预防病毒感染的化合物
因此，本发明涉及式(I)化合物，
Figure SMS_29
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；
其中：
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中，R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2；其中，RAA是蛋白质氨基酸的侧链；
R6选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
Figure SMS_30
R7选自P(O)R9R10、P(S)R9R10和
其中，n是选自1或3的整数；其中：
R9和R10独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8烷基芳基、C1-C8杂烷基、C1-C8杂环烷基、杂芳基和NHCRαRα’C(O)R12；其中：
-R11选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、C1-C10烷基芳基、取代的C5-C12芳基、C1-C10杂烷基、C1-C10卤代烷基、-(CH2)nC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)nSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基和-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基芳基；其中，n是选自1至8的整数；和P(O)(OH)OP(O)(OH)2；卤素、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-N(R11a)2、C1-C6酰氨基、-COR11b、-O COR11b；NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2N(R11a)2SO2，其中，每个R11a独立地选自H和(C1-C6)烷基并且R11b独立地选自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2；
-R12选自氢、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环杂烷基、C5-C12芳基、C1-C4烷基芳基和C5-C12杂芳基；其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；
-R13和R14独立地选自H、C1-C8烷基和C1-C8烷基-芳基；
-Rα和Rα’独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷基芳基和C5-C12芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白质或非蛋白质氨基酸的侧链；其中，所述芳基可选地取代有选自羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团；或者
R9和R10与它们所连接的磷原子一起形成6元环，其中，-R9-R10-表示-CH2-CH2-CHR-；其中，R选自氢、C5-C6芳基和C5-C6杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；或者
R9和R10与它们所连接的磷原子一起形成6元环，其中，-R9-R10-表示-O-CH2-CH2-CHR-O-；其中，R选自氢、C5-C6芳基和C5-C6杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可选地被选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；
R8选自H、OR、NHR15、NR15R16、NH-NHR13、SH、CN、N3和卤素；其中，R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基和C1-C8烷基芳基；和-CRBRC-C(O)-ORD，其中，RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基，其中，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可以可选地且彼此独立地被一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、巯基或羧基取代，并且苄基可选地被一个或多个卤素或羟基取代，或者RB和RC与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，其可选地被一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、巯基和羧基取代，并且RD是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
Figure SMS_31
表示根据Y的单键或双键；并且
Figure SMS_32
表示取决于R1位置的α或β端基异构体，
或式(Ia)的化合物
Figure SMS_33
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中：
-X’1和X’2独立地选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
-R’1和R’13独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
-R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中，R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基或C(O)CHRAANH2，其中，RAA是蛋白质氨基酸的侧链；
-R’6和R’8独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
-R’7和R’14独立地选自H、OR、NHR、NRR’、NH-NHR、SH、CN、N3和卤素；其中，R和R'各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷基芳基；
-Y’1和Y’2独立地选自CH、CH2、C(CH3)2或CCH3；
-M’选自H或合适的抗衡离子；
-
Figure SMS_34
表示取决于Y'1和Y'2的单键或双键；并且
-
Figure SMS_35
表示取决于R'1和R'13的位置的α或β端基异构体，
所述化合物应用于治疗和/或预防病毒感染。
根据一个实施方式，X选自O、CH2和S。
根据一个实施方式，R1选自氢或OH。在一个实施方式中，R1是氢。在一个实施方式中，R1是OH。
根据一个实施方式，R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C12烷基和OR；其中，R如上所述。在优选实施方式中，R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基和OR；其中，R如上所述。在更优选的实施方式中，R2、R3、R4和R5独立地选自氢或OH。
根据一个实施方式，R2和R3相同。在一个实施方式中，R2和R3相同并且表示OH。在一个实施方式中，R2和R3相同并且表示氢。
根据一个实施方式，R2和R3不同。在优选实施方式中，R2是氢并且R3是OH。在更优选的实施方式中，R2是OH并且R3是氢。
根据一个实施方式，R4和R5相同。在一个实施方式中，R4和R5相同并且表示OH。在一个实施方式中，R4和R5相同并且表示氢。
根据一个实施方式，R2和R3不同。在优选实施方式中，R4是OH并且R5是氢。在更优选的实施方式中，R4是氢并且R5是OH。
根据一个实施方式，R3和R4不同。在一个实施方式中，R3是OH并且R4是氢。在一个实施方式中，R3是氢并且R4是OH。
根据一个实施方式，R3和R4相同。在优选实施方式中，R3和R4相同并且表示OH。在更优选的实施方式中，R3和R4相同并且表示氢。
根据一个实施方式，R2和R5不同。在一个实施方式中，R2是氢并且R5是OH。在一个实施方式中，R2是OH并且R5是氢。
根据一个实施方式，R2和R5相同。在优选实施方式中，R2和R5相同并且表示氢。在更优选的实施方式中，R2和R5相同并且表示OH。
根据一个实施方式，R6选自氢或OH。在一个实施方式中，R6是OH。在优选实施方式中，R6是氢。
根据一个实施方式，R7选自P(O)R9R10或P(S)R9R10；其中，R9和R10如上所述。在优选实施方式中，R7是P(O)R9R10；其中，R9和R10如上所述。在优选实施方式中，R7是P(O)(OH)2。
根据一个实施方式，R8选自H、OR、NHR13或NR13R14；其中，R13和R14如上所述。在优选实施方式中，R8是NHR13；其中，R13和R14如上所述。
根据一个实施方式，Y是CH或CH2。在一个实施方式中，Y是CH。在一个实施方式中，Y是CH2。
根据一个优选实施方式，式(I)化合物是其中X是氧的化合物。
根据一个优选实施方式，本发明涉及通式(II)的化合物：
Figure SMS_36
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、
Figure SMS_37
和
Figure SMS_38
如本文上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中R1是氢的化合物。
根据一个优选实施方式，本发明涉及通式(III)的化合物：
Figure SMS_39
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、
Figure SMS_40
和
Figure SMS_41
如本文上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中R2是OH并且R3是氢的化合物。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中R4是氢并且R5是OH的化合物。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中R3和R4相同并且表示氢的化合物。
根据一个优选实施方式，本发明涉及通式(IV)的化合物：
Figure SMS_42
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；其中，R2、R5、R6、R7、R8、Y、
Figure SMS_43
和
Figure SMS_44
如本文上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中R2和R5相同并且表示OH的化合物。
根据一个优选实施方式，本发明涉及通式(V)的化合物：
Figure SMS_45
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；其中，R6、R7、R8、Y、
Figure SMS_46
和
Figure SMS_47
如本文上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中R6是氢的化合物。
根据一个优选实施方式，本发明涉及通式(VI)的化合物：
Figure SMS_48
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；其中，R7、R8、Y、
Figure SMS_49
和
Figure SMS_50
如本文上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中R8是NH2的化合物。
根据一个优选实施方式，本发明涉及通式(VII)的化合物：
Figure SMS_51
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；其中，R7、Y、
Figure SMS_52
和
Figure SMS_53
如本文上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中Y是CH的化合物。
根据一个优选实施方式，本发明涉及通式(VIII)的化合物：
Figure SMS_54
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；其中，R7、
Figure SMS_55
和
Figure SMS_56
如本文上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中Y是CH2的化合物。
根据一个优选实施方式，本发明涉及通式(IX)的化合物：
Figure SMS_57
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；其中，R7、
Figure SMS_58
和
Figure SMS_59
如上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，优选的式(I)化合物是其中R7是P(O)(OH)2的化合物。
根据一个优选实施方式，本发明涉及通式(X)的化合物：
Figure SMS_60
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；其中，Y、
Figure SMS_61
和
Figure SMS_62
如上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，根据本发明的化合物选自下表1的化合物I-A至I-J或其药学上可接受的盐或溶剂化物或前药：
[表1]
Figure SMS_63
Figure SMS_64
Figure SMS_65
根据一个实施方式，本发明的优选化合物是化合物I-A至I-J或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药。根据一个实施方式，本发明的更优选化合物是化合物I-A或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中X’1和X’2独立地选自O、CH2、S的化合物。
根据一个实施方式，R’7和R’14独立地选自H、OR、NHR和NRR’，其中，R和R'独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷基芳基。根据一个实施方式，R’7和R’14是NHR，其中，R选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷基芳基。
根据一个实施方式，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、卤素、羟基、C1-C12烷基和OR。根据一个优选实施方式，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、羟基和OR，其中，R如上所述。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H和OH的化合物。
根据一个实施方式，R’2和R’3相同。根据一个实施方式，R’2和R’3相同并且各自表示OH。根据一个实施方式，R’2和R’3相同并且各自表示氢。
根据一个优选实施方式，R’2和R’3不同。根据一个优选实施方式，R’2是氢和R’3是OH。根据一个更优选的实施方式，R’2是OH并且R’3是氢。
根据一个实施方式，R’4和R’5相同。根据一个实施方式，R’4和R’5相同并且各自表示OH。根据一个实施方式，R’4和R’5相同并且各自表示氢。
根据一个优选实施方式，R’4和R’5不同。根据一个优选实施方式，R’4是OH并且R’5是氢。根据一个更优选的实施方式，R’4是氢并且R’5是OH。
根据一个实施方式，R’3和R’4相同。根据一个实施方式，R’3和R’4相同并且各自表示OH。根据一个实施方式，R’3和R’4相同并且各自表示氢。
根据一个优选实施方式，R’3和R’4不同。根据一个优选实施方式，R’3是OH并且R’4是氢。根据一个更优选的实施方式，R’3是氢并且R’4是OH。
根据一个实施方式，R’2和R’5不同。根据一个实施方式，R’2是氢并且R’5是OH。根据一个实施方式，R’2是OH并且R’5是氢。
根据一个优选实施方式，R’2和R’5相同。根据一个优选实施方式，R’2和R’5相同并且各自表示氢。根据一个更优选的实施方式，R’2和R’5相同并且各自表示OH。
根据一个实施方式，R’9和R’10相同。根据一个实施方式，R’9和R’10相同并且各自表示OH。根据一个实施方式，R’9和R’10相同并且各自表示氢。
根据一个优选实施方式，R’9和R’10不同。根据一个优选实施方式，R’9是氢并且R’10是OH。根据一个更优选的实施方式，R’9是OH并且R’10是氢。
根据一个实施方式，R’11和R’12相同。根据一个实施方式，R’11和R’12相同并且各自表示OH。根据一个实施方式，R’11和R’12相同并且各自表示氢。
根据一个优选实施方式，R’11和R’12不同。根据一个优选实施方式，R’11是OH并且R’12是氢。根据一个更优选的实施方式，R’11是氢并且R’12是OH。
根据一个实施方式，R’10和R’11不同。根据一个实施方式，R’10是氢并且R’11是OH。根据一个实施方式，R’10是OH并且R’11是氢。
根据一个优选实施方式，R’10和R’11相同。根据一个优选实施方式，R’10和R’11相同并且各自表示OH。根据一个更优选的实施方式，R’10和R’11相同并且各自表示氢。
根据一个实施方式，R’9和R’12不同。根据一个实施方式，R’9是氢并且R’12是OH。根据一个实施方式，R’9是OH并且R’12是氢。
根据一个优选实施方式，R’9和R’12相同。根据一个优选实施方式，R’9和R’12相同并且各自表示氢.。根据一个更优选的实施方式，R’9和R’12相同并且各自表示OH。
根据一个实施方式，Y’1是CH。根据一个实施方式，Y’1是CH2。
根据一个实施方式，Y’2是CH。根据一个实施方式，Y’2是CH2。
根据一个实施方式，X’1和X’2不同并且选自如上所述的基团。根据一个实施方式，X’1和X’2相同并且选自如上所述的基团。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中X’1和X’2各自独立地表示氧的化合物。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中X’1和X’2相同并且各自表示氧的化合物。
根据一个优选实施方式在式Ia的化合物中，本发明涉及具有下式IIa的化合物：
Figure SMS_66
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中，R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、R’9、R’8、R’9、R’10、R’11、R’12、R’13、R’14、Y’1、Y’2、M’、
Figure SMS_67
和
Figure SMS_68
如上所述。
根据一个实施方式，R’7和R’14不同并且选自如上所述的基团。根据一个实施方式，R’7和R’14相同并且选自如上所述的基团。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’7和R’14各自独立地表示NH2的化合物。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’7和R’14相同并且各自表示NH2的化合物。
根据一个优选实施方式，在式Ia的化合物中，本发明涉及具有下式IIIa的化合：
Figure SMS_69
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中，R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’8、R’9、R’10、R’11、R’12、R’13、Y’1、Y’2、M’、
Figure SMS_70
和
Figure SMS_71
如上所述。
根据一个实施方式，R’1和R’13不同并且选自如上所述的基团。根据一个实施方式，R’1和R’13相同并且选自如上所述的基团。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’1和R’13各自独立地表示氢的化合物。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’1和R’13相同并且各自表示氢的化合物。
根据一个优选实施方式，在式Ia的化合物中，本发明涉及具有下式IVa的化合物：
Figure SMS_72
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、R’8、R’9、R’10、R’11、R’12、Y’1、Y’2、M’、
Figure SMS_73
和
Figure SMS_74
如上所述。
根据一个实施方式，R’6和R’8不同并且选自如上所述的基团。根据一个实施方式，R’6和R’8相同并且选自如上所述的基团。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’6和R’8各自独立地表示氢的化合物。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’6和R’8相同并且各自表示氢的化合物。
根据一个优选实施方式，在式Ia的化合物中，本发明涉及具有下式Va的化合物：
Figure SMS_75
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’7、R’9、R’10、R’11、R’12、Y’1、Y’2、M’、
Figure SMS_76
和
Figure SMS_77
如上所述。
根据一个实施方式，R’3、R’4、R’10和R’11不同并且选自如上所述的基团。根据一个实施方式，R’3、R’4、R’10和R’11相同并且选自如上所述的基团.
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’3、R’4、R’10和R’11各自独立地表示氢的化合物。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’3、R’4、R’10、R’11相同并且各自表示H的化合物。
根据一个优选实施方式，在式Ia的化合物中，本发明涉及具有下式VIa的化合物：
Figure SMS_78
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中，R’2、R’5、R’7、R’9、R’12、Y’1、Y’2、M’、
Figure SMS_79
和
Figure SMS_80
如上所述。
根据一个实施方式，R’2、R’5、R’9和R’12不同并且选自如上所述的基团。根据一个实施方式，R’2、R’5、R’9和R’12相同并且选自如上所述的基团。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’2、R’5、R’9和R’12各自独立地表示OH的化合物。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中R’2、R’5、R’9、R’12相同并且各自表示OH的化合物。
根据一个优选实施方式，在式Ia的化合物中，本发明涉及具有下式VIIa的化合物：
Figure SMS_81
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中，Y’1、Y’2、M’、
Figure SMS_82
和
Figure SMS_83
如上所述。
根据一个实施方式，Y’1和Y’2不同。根据一个优选实施方式，Y’1和Y’2相同。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中Y’1和Y’2各自独立地表示CH的化合物。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中Y’1和Y’2相同并且各自表示CH的化合物。
根据一个优选实施方式，在式Ia的化合物中，本发明涉及具有下式VIIIa的化合物：
Figure SMS_84
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中，M’和
Figure SMS_85
如上所述。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中Y’1和Y’2各自独立地表示CH2的化合物。
根据一个实施方式，通式Ia的优选化合物是其中Y’1和Y’2相同并且各自表示CH2的化合物。
根据一个优选实施方式，在式Ia的化合物中，本发明涉及具有下式IXa的化合物：
Figure SMS_86
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中，M’和
Figure SMS_87
如上所述。
根据一个实施方式，本发明的优选化合物是表2所列的化合物Ia-A至Ia-I：
表2
Figure SMS_88
根据一个实施方式，本发明的优选化合物是式Ia-A的化合物。
根据另一个实施方式，本发明的优选化合物是式Ia-D的化合物。
所有提及式(I)或(Ia)的化合物包括提及其盐、溶剂化物、多组分复合物和液晶。所有对式(I)或(Ia)化合物的提及包括对其多晶型物和晶体习性的提及。
所有对式(I)或(Ia)化合物的提及包括对药学上可接受的前药和其前药的提及。
药物组合物
本发明还涉及用于治疗和/或预防病毒感染的药物组合物，其包含根据本发明使用的化合物和至少一种药学上可接受的载剂。
根据一个实施方式，所述药物组合物还包含至少另一种活性成分。
在一个实施方式中，其他活性成分选自：
抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦或拉尼娜米韦；M2质子通道阻滞剂，如金刚烷或乐曼尼德(remantanide)；抗-白介素6，如托珠单抗、司妥昔单抗、沙利鲁单抗(sarilumab)、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗或奥洛珠单抗；JAK抑制剂，如巴瑞替尼、菲卓替尼或鲁索利替尼；干扰素，如干扰素β-1a(IFN-β-1a)、干扰素β-1b(IFN-β-1b)或聚乙二醇干扰素β-1a；大环内酯类，优选选自由阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素、泰利霉素组成的组：另一种活性成分选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、尼古丁、组胺H2受体拮抗剂、及其混合物。
在一个实施方式中，本发明的组合物包含至少一种式I和/或式Ia化合物和至少一种组胺H2受体。
根据一个实施方式，所述组胺H2受体拮抗剂选自法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、拉呋替丁、拉伏替丁、尼培替丁，优选法莫替丁。
其他抗病毒剂的非限制性实例包括：
-聚合酶抑制剂，如法匹拉韦、匹莫迪韦、巴洛沙韦、玛波西酯(marboxil)和索非布韦；
-蛋白酶抑制剂，如博赛泼维、司美匹韦、福沙那韦、洛匹那韦、利托那韦、特拉匹韦、替拉那韦、阿扎那韦、奈非那韦、茚地那韦和沙奎那韦；
-整合酶链转移抑制剂，如雷特格韦、杜鲁特韦和埃替拉韦；
-NS5A抑制剂，如达卡他韦；
-核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，如拉米夫定、阿德福韦、泰诺福韦、恩替卡韦和恩曲他滨；
-非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，如依法韦仑、奈韦拉平和依曲韦林；
-嘌呤核苷，如利巴韦林、伐昔洛韦、阿昔洛韦和泛昔洛韦；及其混合物。
根据一个实施方式，用于治疗和/或预防病毒感染或用于治疗和/或预防呼吸道或呼吸道外(extra-respiratory)并发症和/或病毒来源感染的药物组合物包含至少一种根据本发明使用的化合物，与选自法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、拉呋替丁、拉伏替丁、尼培替丁的组胺H2受体拮抗剂，及至少一种药学上可接受的载剂。
根据一个实施方式，用于治疗和/或预防病毒感染或用于治疗和/或预防呼吸道或呼吸道外并发症和/或病毒来源感染的药物组合物包含至少一种根据本发明使用的化合物，与法莫替丁和至少一种药学上可接受的载剂。
方法
根据另一方面，本发明涉及制备上述式(I)化合物的方法。
特别地，如本文所公开的式(I)化合物可以如下所述由底物A-E制备。本领域技术人员应当理解的是，这些方案绝不是限制性的，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行变化。
根据一个实施方式，所述方法涉及在第一步中，在磷酰氯和磷酸三烷基酯的存在下将式(A)的化合物单磷酸化，以产生式(B)的磷酰二氯，
Figure SMS_89
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、
Figure SMS_90
和
Figure SMS_91
如本文上式(I)的化合物所述。
在第二步中，式(B)的磷酸二氯酸被水解以产生式(C)的磷酸酯
Figure SMS_92
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、
Figure SMS_93
和
Figure SMS_94
如本文上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，式(A)化合物使用本领域技术人员已知的各种方法合成。根据一个实施方式，式(A)化合物通过使式(D)戊糖与式(E)氮衍生物反应合成，其中R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y是如上式(I)的化合物所述，得到式(A-1)化合物，然后选择性脱保护得到式(A)化合物，
Figure SMS_95
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、
Figure SMS_96
和
Figure SMS_97
如上式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式，R是本领域技术人员已知的适当保护基团。在一个实施方式中，保护基团选自三芳基甲基和/或甲硅烷基。三芳基甲基的非限制性实例包括三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4"-三甲氧基三苯甲基。甲硅烷基的非限制性实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。
根据一个实施方式，连接到戊糖的任何羟基被本领域技术人员已知的适当保护基团保护。
保护基团的选择和更换是本领域技术人员的责任。保护基团也可以通过技术人员熟知的方法去除，例如用酸(例如无机酸或有机酸)、碱或氟化物源。根据一个优选的实施方式，式(E)的氮衍生物通过在路易斯酸存在下的反应与式(D)的戊糖偶联，得到式(A-1)的化合物。路易斯酸的非限制性实例包括TMSOTf、BF3.OEt2、TiCl4和FeCl3。
根据一个实施方式，本发明的方法还包括通过本领域技术人员熟知的各种方法还原式(A)化合物的步骤，得到式(A')化合物，其中是CH2并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、
Figure SMS_98
和
Figure SMS_99
如上式(I)的化合物所述。
根据一个具体实施方式，本发明涉及制备式I-A至I-F化合物的方法。
在第一步中，式E的烟酰胺通过在路易斯酸存在下的偶联反应与式D的核糖四乙酸酯偶联，得到式A-1的化合物：
Figure SMS_100
在第二步中，对式A-1化合物进行氨化处理，得到式A-2化合物：
Figure SMS_101
在第三步中，在磷酰氯和磷酸三烷基酯存在下，式A-2化合物的单磷酸化产生式A-3的磷酰二氯：
Figure SMS_102
在第四步中，式A-3的磷酰二氯被水解得到式I-A的化合物：
Figure SMS_103
根据一个实施方式，进行还原式A-2化合物的步骤，得到式I-E化合物。
然后如步骤4中所述将式I-E化合物单磷酸化并水解成式I-C化合物。
另一方面，本发明涉及制备上述式Ia化合物的方法。
特别地，公开的式Ia化合物可以如下所述由底物Xa-XIIIa制备。本领域普通技术人员将理解的是，这些方案绝不是限制性的，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对细节进行改变。
根据一个实施方式，本发明涉及一种制备本文上述式I化合物的方法。
所述方法首先包括在磷酸三烷基酯中在存在磷酰氯的情况下，将式Xa的化合物单磷酸化，以得到磷酰二氯化合物XIa，
Figure SMS_104
其中，X’1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、Y’1、
Figure SMS_105
和
Figure SMS_106
如本文式Ia所述。
在第二步中，将第一步中获得的磷酰二氯XIa水解，得到式XIIa的磷酸盐化合物，
Figure SMS_107
其中，X’1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、Y’1、M’、
Figure SMS_108
和
Figure SMS_109
如本文式Ia所述。
然后使在第二步中获得的式XIIa的磷酸盐化合物与如在第一步中所述获得的式XIIIa的磷酰二氯化合物反应，
Figure SMS_110
其中，X’2、R’8、R’9、R’10、R’11、R’12、R’13、R’14、Y’2、
Figure SMS_111
和
Figure SMS_112
如本文式Ia所述，以获得如本文所述的式Ia化合物。
根据一个实施方式，本发明的方法进一步包括使用本领域技术人员已知的各种方法还原式Ia化合物以得到式I'a化合物的步骤，其中，Y’1和Y’2相同并且各自表示CH2并且其中，X’1、X’2、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、R’8、R’9、R’10、R’11、R’12、R’13、R’14、Y’1、Y’2、M’、
Figure SMS_113
和
Figure SMS_114
如本文式Ia所述。
根据另一个实施方式，式Xa化合物是使用本领域技术人员已知的各种方法合成的。根据一个实施方式，式Xa的化合物通过首先使式XIVa的戊糖与式XVa的含氮衍生物反应分两步合成，其中R'1、R'1、R'2、R'3、R'4、R'5、R'6、R'7、Y'1和R如本文式Ia所述，以获得式Xa-1化合物，然后选择性脱保护得到式Xa化合物。
Figure SMS_115
其中、X’1、R、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、Y’1、
Figure SMS_116
和
Figure SMS_117
如本文式Ia所述。
根据一个实施方式，R是本领域技术人员已知的适当保护基团。合适的保护基团的实例包括三芳基甲基和/或甲硅烷基。三芳基甲基的非限制性实例包括三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4”-三甲氧基三苯甲基。甲硅烷基的非限制性实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。
根据一个实施方式，连接到戊糖环上的任何羟基被本领域技术人员已知的适当保护基团保护。
保护基团的选择和更换在本领域技术人员的技能范围内。任何保护基也可以通过本领域已知的方法除去，例如用酸(例如，无机酸或有机酸)、碱或氟化物源。
根据一个优选实施方式，在路易斯酸存在下，通过偶联反应将式XVa的含氮衍生物加入戊糖XIVa，得到式Xa-1的化合物。合适的路易斯酸的非限制性实例包括TMSOTf、BF3.OEt2、TiCl4和FeCl3。
根据一个具体实施方式，本发明涉及一种制备式VIIIa化合物的方法，
Figure SMS_118
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药。
在第一步中，通过在路易斯酸存在下的偶联反应将式XVa的烟酰胺添加到核糖四乙酸酯XIVa中，得到式Xa-1的化合物：
Figure SMS_119
在第二步中，对式Xa-1的化合物进行氨处理，得到式Xa的化合物：
Figure SMS_120
在第三步中，式Xa的化合物在磷酸三烷基酯中在在磷酰氯的情况下单磷酸化，得到磷酰二氯化合物XIa：
Figure SMS_121
第四步，将第三步得到的磷酰二氯化合物XIa部分水解，得到式XIIa的磷酸酯化合物：
Figure SMS_122
在第五步中，然后将在第四步中获得的式XIIa的磷酸酯化合物与在第三步中获得的式XIa的磷酰二氯化合物反应，得到式VIIIa的化合物。
根据另一个具体实施方式，本发明涉及制备式IXa化合物的方法，
Figure SMS_123
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药。
根据一个实施方式，式IXa化合物是从先前如上所述合成的式VIIIa化合物获得的。
在该实施方式中，式IXa化合物通过使用本领域技术人员已知的合适还原剂还原式VIIIa化合物以得到式IXa化合物而获得。
医疗用途和治疗方法
因此，本发明涉及如上所述的根据本发明的化合物，用于治疗和/或预防病毒感染。
根据一个实施方式，所述化合物用于治疗和/或预防至少一种病毒感染。
根据一个实施方式，病毒感染是由选自正义核糖核酸(RNA)病毒、负义RNA病毒、双链RNA病毒、单链脱氧核糖核酸(DNA)病毒或双链DNA病毒的至少一种病毒引起的，根据一个实施方式，病毒感染是由选自以下属的至少一种病毒引起的：
肠道病毒属，如人肠道病毒(HEV)A、HEV-B、HEV-C或HEV-D；
鼻病毒属，如人鼻病毒(HRV)A或HRV-B；
冠状病毒属，如人冠状病毒；
肝病毒属，如甲型肝炎病毒；
诺如病毒属，如诺沃克病毒；
戊型肝炎样病毒，如戊型肝炎病毒；
甲病毒属；
风疹病毒属，如风疹病毒；
黄病毒属，如黄热病病毒、登革热病毒或西尼罗河病毒；
肝炎病毒属，如丙型肝炎病毒；
瘟病毒属，如牛腹泻病毒；
埃博拉样病毒属，如扎伊尔埃博拉病毒、科特迪瓦埃博拉病毒、雷斯顿埃博拉病毒或苏丹埃博拉病毒；
呼吸道病毒属，如人副流感病毒1和3；
麻疹病毒属，如麻疹病毒；
腮腺炎病毒属，如腮腺炎病毒或人副流感病毒2、4a和4b；
亨尼帕病毒属，如亨得拉病毒或尼帕病毒；
肺炎病毒属，如人呼吸道合胞病毒；
偏肺病毒属，如人偏肺病毒；
流感病毒属，如甲型流感病毒、乙型流感病毒或丙型流感病毒；
沙粒病毒属；
正布尼亚病毒属，如加州脑炎病毒；
白蛉病毒属，如里夫特裂谷热病毒；
轮状病毒属，如人轮状病毒A、B或C；
单纯疱疹病毒属，如人疱疹病毒1和2；
水痘疱疹病毒属，如人疱疹病毒3；
巨细胞病毒属，如人疱疹病毒5；
淋巴隐病毒属，如人疱疹病毒4和8；
腺病毒属；
乳头瘤病毒属，如人乳头瘤病毒；和
口疮病毒属，如口蹄疫病毒。
根据一个实施方式，病毒感染是由选自流感病毒属、鼻病毒属、冠状病毒属、呼吸道病毒属、腮腺炎病毒属、肺病毒属、腺病毒属或偏肺病毒属的至少一种病毒引起的呼吸道感染。
根据一个优选实施方式，病毒感染是由流感病毒属引起的呼吸道感染。
根据一个实施方式，流感病毒选自甲型流感、乙型流感和丙型流感。根据一个优选实施方式，流感病毒属选自甲型流感和乙型流感。
因此，根据一个优选实施方式，所述化合物用于治疗和/或预防甲型流感和/或乙型流感。
根据一个实施方式，甲型流感选自H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H5N2、H5N9、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7。
根据一个实施方式，乙型流感选自B/Yamagata/16/88样和B/Victoria/2/87样病毒。
根据一个优选实施方式，流感病毒选自H1N1、H3N2、H5N1、B/Yamagata/16/88样和B/Victoria/2/87样病毒。
根据一个优选实施方式，所述化合物用于治疗和/或预防H1N1、H3N2、H5N1、B/Yamagata/16/88样和B/Victoria/2/87样病毒。
根据一个实施方式，甲型流感和/或乙型流感导致呼吸道并发症，如甲型流感和/或乙型流感相关性肺炎。
根据另一个实施方式，甲型流感和/或乙型流感导致呼吸系统外并发症，如潜在病理的失代偿或其他肺外并发症，如与阿司匹林摄入相关的雷氏综合征、心肌炎、心包炎、横纹肌溶解症、格林巴利综合征或脑脊髓炎。
根据一个实施方式，冠状病毒感染是α冠状病毒感染或β冠状病毒感染。在优选实施方式中，冠状病毒感染是β冠状病毒感染。
根据一个实施方式，α冠状病毒感染选自人冠状病毒229E(HCoV-229E)和人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)，有时也称为HCoV-NH或New Haven人冠状病毒。
根据一个实施方式，β冠状病毒感染选自人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)，以前称为新型冠状病毒2012或HCoV-EMC、严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)，也称为SARS-CoV-1或SARS-classic，以及严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)，也称为2019-nCoV或新型冠状病毒2019。
根据一个实施方式，冠状病毒感染选自HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2。在一个实施方式中，冠状病毒感染选自MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2。
根据一个优选实施方式，冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染。
根据一个实施方式，冠状病毒是引起中东呼吸综合征(MERS)的MERS-CoV感染。根据一个实施方式，冠状病毒是引起严重急性呼吸系统综合征(SARS)的SARS-CoV-1感染。
根据一个优选实施方式，冠状病毒是SARS-CoV-2感染，其引起冠状病毒疾病2019(COVID-19)。
因此，根据一个实施方式，所述化合物用于治疗和/或预防选自MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的冠状病毒感染。
根据一个实施方式，所述化合物用于治疗和/或预防MERS、SARS和COVID-19。
根据一个优选实施方式，所述化合物用于治疗和/或预防COVID-19。
根据一个优选实施方式，所述化合物用于暴露前预防病毒，包括上面引用的那些，优选SARS-CoV-2。
因此，根据一个实施方式，所述化合物用于治疗和/或预防呼吸或呼吸外并发症。
根据一个优选实施方式，所述化合物用于治疗和/或预防甲型流感和/或乙型流感相关性肺炎。
根据一个实施方式，甲型流感和/或乙型流感相关性肺炎是引起急性呼吸衰竭的病毒性肺炎。
根据另一个实施方式，甲型流感和/或乙型流感相关性肺炎是由选自肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌属的细菌的细菌过度感染引起的细菌性肺炎。
根据一个实施方式，COVID-19会导致呼吸系统并发症，如COVID-19相关性肺炎或COVID-19相关性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
根据一个实施方式，COVID-19会导致呼吸系统外并发症，如败血症、感染性休克、意识改变和/或多器官衰竭。
根据一个实施方式，COVID-19相关性肺炎在肺部扫描(如计算机断层扫描(CT)扫描)上表现为模糊斑块，特别是聚集在肺外边缘的模糊斑块。在一个实施方式中，COVID-19相关性肺炎在肺部扫描中表现为毛玻璃样混浊异常的放射学发现或混合模式的放射学发现(在存在结构变形的情况下实变、毛玻璃混浊和网状混浊的组合)。
根据一个实施方式，ARDS是急性肺损伤(ALI)的一种形式并且由于严重的肺损伤而发生，该严重肺损伤导致整个肺不均匀的肺泡损伤。
根据一个实施方式，冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染，其引起冠状病毒疾病2019(COVID-19)。
因此，根据一个实施方式，所述化合物用于治疗和/或预防COVID-19相关性肺炎或COVID-19相关性ARDS。
根据一个实施方式，冠状病毒感染选自HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2，优选选自MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种如上所述的用于本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载剂，用于治疗和/或预防如上所述的病毒感染。
根据一个实施方式，用于本发明的药物组合物除了包含至少一种用于本发明的化合物之外，还包含至少一种另外的活性成分，例如，一种活性成分，其选自：抗病毒剂；神经氨酸酶抑制剂；M2质子通道阻滞剂；抗白介素6；JAK抑制剂；干扰素；大环内酯类，优选选自由阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素、泰利霉素组成的组；另一种活性成分，其选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、尼古丁、组胺H2受体拮抗剂、及其混合物；如上所述。
在优选实施方式中，用于本发明的药物组合物除了包含至少一种用于本发明的化合物之外，还包含至少一种另外的活性成分，其选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦或拉尼娜米韦；M2质子通道阻滞剂，如金刚烷或乐曼尼德(remantanide)；抗白介素6，如托珠单抗、司妥昔单抗、沙利鲁单抗、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗或奥洛珠单抗；JAK抑制剂，如巴瑞替尼、菲卓替尼或鲁索利替尼；干扰素，如干扰素β-1a(IFN-β-1a)、干扰素β-1b(IFN-β-1b)或聚乙二醇干扰素β-1a；大环内酯类，其选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素和泰利霉素；另一种活性成分，其选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、尼古丁、组胺H2受体拮抗剂、及其混合物。
本发明的化合物可用于需要治疗性和/或预防性治疗的受试者的单一疗法或联合疗法。因此，根据第一实施方式，本发明使用的化合物在没有任何其他活性成分的情况下施用于受试者。因此，根据第二实施方式，本发明的化合物与至少一种另外的活性成分组合施用于受试者，例如，一种活性成分，其选自抗病毒剂；神经氨酸酶抑制剂；M2质子通道阻滞剂；抗白介素6；JAK抑制剂；干扰素；大环内酯类，其选自包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素和泰利霉素的组；另一种活性成分，其选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、尼古丁、组胺H2受体拮抗剂、及其混合物；如上所述。
在一个实施方式中，将所述化合物与如上所述的其他活性成分顺序、同时和/或分开施用于受试者。
根据一个实施方式，需要治疗性和/或预防性治疗的受试者由健康专业人员诊断。在实践中，病毒感染是通过在医疗环境中常规进行的任何检查来诊断的，包括直接诊断，即病毒或其成分的鉴定，例如从呼吸道标本中，或间接诊断，即检测对感染具有特异性抗体。
可以根据世界卫生组织(WHO)的严重程度标准评估COVID-19的严重程度，如下所示：
-轻度：病例表现出轻微的临床症状，影像学检查没有肺炎迹象。
-中度：病例出现发热和呼吸道症状(如咳嗽、气短和/或胸闷)，放射学检查发现肺炎并且需要(O2)：3L/min<氧气<5L/min
-严重：符合以下任一标准的病例：
●呼吸窘迫(呼吸频率(RR)≧30次呼吸/分)；
●氧饱和度(SpO2)≤93％，在环境空气中静止；或SpO2≤97％且O2>5L/min；
●动脉氧分压/吸入氧分压比(PaO2/FiO2)≦300mmHg(l mmHg＝0.133kPa)，高海拔地区(海拔1000米以上)PaO2/FiO2应由以下公式修正：PaO2/FiO2[乘以][大气压力(mmHg)/760]；和/或
●胸部影像显示24-48小时内明显病变进展>50％。
-危重：符合以下任一标准的案例：
●呼吸衰竭，需要机械通气；
●休克；和/或
●需要入住重症监护病房(ICU)的多器官衰竭(肺外器官衰竭)。
根据一个实施方式，受试者患有轻度COVID-19、中度COVID-19、重度COVID-19或危重COVID-19。根据一个实施方式，受试者患有轻度至中度COVID-19。根据一个实施方式，受试者患有重度至危重COVID-19。
根据一个实施方式，受试者，尤其是患有轻度至中度COVID-19或重度至危重COVID-19的受试者不住院。
根据一个实施方式，受试者，尤其是患有轻度至中度COVID-19或重度至危重COVID-19的受试者住院。在一个实施方式中，受试者住院但不需要进入重症监护病房(ICU)。在一个实施方式中，受试者住院并且需要进入ICU。
根据一个实施方式，受试者，尤其是患有轻度至中度COVID-19或患有重度至危重COVID-19的受试者，需要氧疗。在一个实施方式中，受试者需要无创通气(NIV)。
重度至危重COVID-19也可以定义为需要住院治疗和NIV或高流量氧疗的COVID-19，而不是如上所述根据WHO进行评估。
优选地，需要治疗性和/或预防性治疗的受试者是温血动物，更优选人。根据一个实施方式，受试者是男性。根据一个实施方式，受试者是女性。
在本发明中，受试者可以是任何年龄。根据一个实施方式，受试者是成年人，即18岁以上。根据一个实施方式，受试者是儿童，即18岁以下。根据一个实施方式，受试者是婴儿，即年龄大于一个月，小于两岁。根据一个实施方式，受试者是新生儿，即年龄从出生到不到一个月。
根据一个实施方式，受试者不患有任何潜在的病理学。
根据一个实施方式，受试者有风险患上由病毒感染引起的疾病。根据一个实施方式，受试者有风险患上由呼吸道感染引起的疾病，如甲型流感和/或乙型流感。根据一个实施方式，受试者患有甲型流感和/或乙型流感并且处于发展为呼吸系统或呼吸系统外并发症的风险中。
根据一个实施方式，受试者有风险患上由冠状病毒感染引起的疾病。根据一个实施方式，受试者有风险患上由SARS-CoV-2感染引起的疾病，如COVID-19。根据一个实施方式，患有COVID-19的受试者有风险患上上述呼吸或呼吸外并发症。
根据一个实施方式，受试者患有至少一种风险因素，即一种预先存在的疾病、病症、习惯或行为，其可能会导致发展由上述冠状病毒感染引起的严重或危重疾病的风险增加。
根据一个实施方式，受试者是患有某些慢性病的任何年龄的个体，如HIV/AIDS、哮喘或慢性心脏或肺部疾病。根据一个实施方式，受试者是患有慢性心脏和/或呼吸系统疾病的成年人。根据一个实施方式，受试者是孕妇。根据一个实施方式，受试者是老年个体。根据一个实施方式，受试者是肥胖者(BMI>35)。根据一个实施方式，受试者是严重免疫功能低下的。
本发明还涉及上述化合物在治疗和/或预防上述病毒感染中的用途。
本发明还涉及上述化合物在制备用于治疗和/或预防上述病毒感染的药物中的用途。
本发明还涉及在有需要的受试者中治疗和/或预防上述病毒感染的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的上述化合物的步骤。
本发明的另一个目的是试剂盒，其包括包含上述本发明化合物的第一部分，和第二部分，其包含另一种活性成分，其选自抗病毒剂；神经氨酸酶抑制剂；M2质子通道阻滞剂；抗白介素6；JAK抑制剂；干扰素；选自由阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素和泰利霉素组成的组的大环内酯类；另一种活性成分，其选自选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、尼古丁、组胺H2受体拮抗剂及其组合物；如上所述。
在优选实施方式中，本发明的试剂盒包括包含上述本发明化合物的第一部分，和第二部分，其包含另一种活性成分，其选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦或拉尼娜米韦；M2质子通道阻滞剂，如金刚烷或乐曼尼德；抗白介素6，如托珠单抗、司妥昔单抗、沙利鲁单抗、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗或奥洛珠单抗；JAK抑制剂、如巴瑞替尼、菲卓替尼或鲁索利替尼；干扰素，如干扰素β-1a(IFN-β-1a)、干扰素β-1b(IFN-β-1b)或聚乙二醇干扰素β-1a；另一种活性成分，其选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、尼古丁、组胺H2受体拮抗剂、和大环内酯类，其选自包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素和泰利霉素的组、及其混合物。
在优选实施方式中，本发明的试剂盒包括包含如上所述的本发明化合物的第一部分和包含组胺H2受体拮抗剂的第二部分。
在一个实施方式中，本发明的试剂盒包括包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药的第一部分，以及包含诸如奥司他韦或阿奇霉素的另一种活性成分的第二部分。
施用方法
如上所述的本发明化合物可以通过口服、肠胃外(例如，肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻腔、直肠、舌下或局部施用途径，并且可以单独或一起配制在合适的剂量单位制剂中，该制剂含有适用于每种施用途径的常规无毒药学上可接受的载剂、佐剂和赋形剂。除了治疗温血动物，如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等，本发明的化合物对人类使用也是有效的。用于施用本发明化合物的药物组合物可以方便地以剂量单位形式存在并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法制备。所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载剂结合的步骤。通常，药物组合物通过将活性成分与液体载剂或精细分散的固体载剂或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，将产品成型为所需的制剂来制备。在药物组合物中，活性目标化合物的含量足以对疾病的过程或症状产生所需的效果。如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分组合产生的任何产品。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、糖锭剂()troches、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。
可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备旨在用于口服的组合物，并且此类组合物可包含一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂，以按顺序排列提供药学上优雅和可口的制剂。片剂含有活性成分与适合于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技术进行包被以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。口服制剂也可以作为硬明胶胶囊，其中，活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(例如上述那些)，和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂来保存。适用于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂以以上已经提及的那些示例。也可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油质悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用以上提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，如油酸，可用于制备注射剂。本发明的化合物也可以以栓剂的形式施用，以用于药物的直肠施用。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这种材料是可可脂和聚乙二醇。对于局部使用，使用含有本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(就本申请而言，局部应用应包括漱口水和含漱剂。)
在治疗或预防病毒感染中，合适的剂量水平通常为每日每公斤患者体重约0.01至500mg，其可以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平为每日约0.1至约350mg/kg；更优选每日约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每日约0.01至250mg/kg、每日约0.05至100mg/kg或每日约0.1至50mg/kg。在此范围内，剂量可以是每日0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服施用，组合物优选以含有1.0至1000毫克活性成分的片剂形式提供，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分，用于对待治疗患者的剂量进行对症调整。例如，剂量范围可以为100mg/日至5000mg/日，优选500mg/日至1000mg/日。化合物可以每日1至4次，优选每日1次、2次或3次的方案施用。一日三次是适合的。治疗的持续时间将取决于专利并由医生决定。它可以从一天到一年甚至更长，优选从一周到三个月，更优选从两周到六周。然而，应当理解的是，任何特定患者的特定剂量水平和施用频率和持续时间可以变化，并且取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受治疗的宿主。
根据一个实施方式，式I或Ia的化合物以10mg/kg的日剂量施用，最少为500mg/日，最多为2g/日。
根据一个实施方式，式I或Ia的化合物、其盐或前药以10mg/kg的日剂量施用，最少500mg/日和最多1g/日，持续10天至30天，优选14天至28天，更优选约21天。
第一天是诊断出病毒感染的日子，优选是由冠状病毒引起，或诊断出呼吸道或呼吸道外并发症和/或病毒源性感染，包括肺炎和/或急性呼吸道疾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性呼吸衰竭。式I或Ia的化合物可以在第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天、第16天、第17天、第18天、第19天、第20天、第21天施用。
根据一个实施方式，胺H2受体拮抗剂按照当前推荐的剂量施用。根据一个实施方式，法莫替丁以50mg至1000mg的日剂量施用，优选120mg至600mg，更优选以约360mg的日剂量施用。
优选地，法莫替丁以10mg/mL的日剂量施用，与生理盐水混合以例如120mg(400mg口服剂量的30％)静脉注射。建议的每日总剂量为200至500mg/日，优选360mg/日的法莫替丁，优选通过IV途径，最多14天，或出院，以先到者为准。
根据一个实施方式，根据COVID-19的特定临床方案，硫酸羟氯喹片剂将在第1天以400mg BID的负荷剂量给药，随后200mg BID持续4天，或在第1天以800mg每日一次的负荷剂量给药，随后400mg每日一次持续4天。
附图说明
图1是显示根据实施例2的十四天实验期间小鼠的存活率的柱状图。
图2是实施例2的第0天至第14天小鼠体重(图2A)和体重损失(图2B)的柱状图。
图3是显示根据实施例2的治疗对第0天至第14天临床参数的影响的柱状图。
图4是显示根据实施例2用500PFU甲型流感病毒感染8天后感染小鼠肺中病毒载量的柱状图。
图5是显示根据实施例2的治疗对血液中T细胞水平的影响的柱状图。
图6是显示根据实施例2的治疗对肺中单核细胞衍生的巨噬细胞和树突状细胞募集的影响的柱状图。
图7是实施例7的十四天实验期间小鼠的存活率的柱状图。
图8是显示根据实施例7的小鼠从第0天至第14天的体重变化的柱状图。
图9是显示根据实施例7的小鼠从第0天至第14天的体重损失的柱状图。
图10是显示根据实施例7的治疗对从第0天至第14天的呼吸评分的影响的柱状图。
图11是实施例8的十四天实验期间小鼠存活率的柱状图。
图12是显示根据实施例8的小鼠从第0天至第14天的体重变化的柱状图。
图13是显示根据实施例8的小鼠从第0天至第14天的体重损失的柱状图。
图14是显示根据实施例8的治疗对从第0天至第14天的临床参数的影响的柱状图。
图15是显示根据实施例8治疗对从第0天至第14天的呼吸评分的影响的柱状图。
图16是显示根据实施例8在感染H1N1 PR/8/34毒株后8天感染小鼠肺中病毒载量的柱状图。
实施例
本发明通过以下实施例进一步说明。
实施例1：本发明化合物的合成
材料和方法
所有材料均从商业供应商处获得，未进一步纯化即使用。薄层色谱在来自Merck的硅胶60F254(层厚0.2mm)的TLC塑料片上进行。在硅胶60(70-230目ASTM，Merck)上进行柱纯化色谱。熔点是在数字熔点仪(Electrothermal IA 8103)上测定的，未经校正，或在Koflerbench type WME(Wagner&Munz)上测定。IR、1H、19F和13C NMR光谱证实了所有化合物的结构。在Perkin Elmer Spectrum 100FT-IR光谱仪上记录IR光谱，并使用CDCl3、CD3CN、D2O或DMSO-d6作为溶剂，在Bruker AC 300、Advance DRX400和Advance DRX 500光谱仪上记录NMR光谱，对于1H，对于13C，75或100MHz和对于19F光谱，282或377MHz。化学位移(δ)以相对于信号的百万分率表示，间接地，(i)对于1H，相对于CHCl3(δ7.27)和(ii)对于13C，相对于CDCl3(δ77.2)和直接地(iii)对于19F，相对于CFCl3(内标)(δ0)。化学位移以ppm给出，峰多重性指定如下：s，单峰；br s，宽信号；d，双峰；dd，双峰的双峰；t，三峰；q，四峰；quint，五峰；m，多封。高分辨率质谱(HRMS)获自“Service central d'analysis de Solaize”(Centrenational de la recherche scientifique)，并使用电喷雾-TOF电离(ESI-TOF)在Waters光谱仪上记录。
一般实验程序
步骤1：式A-1化合物的合成
将式D化合物(1.0当量)溶解在二氯甲烷中。在室温下加入式E的烟酰胺(1.50当量)和TMSOTf(1.55当量)。将反应混合物加热回流并搅拌直至反应完成。将混合物冷却至室温并过滤。滤液浓缩至干得到四乙酸酯A-1。
步骤2：式A-2化合物的合成
将四乙酸酯A-1溶解在甲醇中并冷却至-10℃。在-10℃加入4.6M氨的甲醇溶液(3.0当量)，并在该温度下搅拌混合物直至反应完成。添加Dowex HCR(H+)树脂至pH 6-7。将反应混合物加热至0℃并过滤。树脂用甲醇和乙腈的混合物洗涤。滤液浓缩至干。将残余物溶解在乙腈中并浓缩至干。将残余物溶解在乙腈中，得到式A-2化合物的溶液。
步骤3：式A-3化合物的合成
粗制式A-2化合物的乙腈溶液用磷酸三甲酯(10.0当量)稀释。在真空下蒸馏乙腈并将混合物冷却至-10℃。在10℃加入磷酰氯(4.0当量)并在10℃搅拌混合物直至反应完成。
步骤4和5：式I-A化合物的合成
通过加入乙腈和水的50/50混合物，然后加入甲基叔丁基醚，水解上述步骤3中获得的混合物。过滤混合物并将固体溶解在水中。通过加入碳酸氢钠中和水溶液并用二氯甲烷萃取。将水层浓缩至干得到粗制式I-A化合物，将其在DOWEX 50wx8柱上纯化，在水中洗脱，然后使用硅胶色谱柱。
实施例2：本发明化合物对鼠类流感病毒肺部感染的评价
本研究的目的是研究NMN衍生物在病毒感染进展中的作用。
为了直接评估化合物I-A对致命性肺部病毒感染的影响，对由H1N1流感病毒模型PR/8/34(方案进行中)诱导的严重肺炎进行了体内研究。小鼠被致命剂量(500PFU/小鼠)的病毒感染，并且接受或不接受通过IP途径注射的化合物I-A和/或达菲14天。在整个方案中监测动物健康状况和死亡率的特征临床参数(体重、温度、警觉状态、对刺激的响应、呼吸质量)。在感染的第2天和第8天，评估肺炎的进展(肺组织学)、多器官损伤(心脏、肝脏、肾脏、脾脏的组织学)以及肺和全身炎症和免疫响应(肺免疫表型和支气管肺泡冲洗液(BAL)和淋巴结中的血液白细胞以及血浆和BAL中细胞因子的测定。通过单细胞RNAseq技术对感染第2天时肺部所有细胞类型的转录组分析完成了研究，并允许评估化合物I-A对来自具有重度肺炎动物的肺部中存在的不同群体的基因的表达的影响。
I.材料与方法
材料
动物：
108只Balb/c雄性小鼠，到达时7周龄，购自Janvier Labs，Le Genest St Isle，53941 St Berthevin，法国。当分配到组时，每只动物都由写在尾巴/笼子上的唯一动物编号来识别。每个笼子都有编号。根据动物编号/笼子和笼子数量，为动物分配唯一编号，并带有组名和小鼠编号。
用于识别实验动物所在笼子的匹配卡将包含以下信息：实验名称、实验编号和笼子编号。
化合物：
NMN衍生物根据实施例1制造或商业购买并储存在+4℃直至使用。载体是生理缓冲液。
方法
1.制剂的制备：
化合物I-A的粉末以6mg/ml溶解在载体中(溶液在室温下最多使用1天)。除周末外，每日都为每次施用准备新鲜样品(溶液在周六准备，周六和周日使用)。
该产品每日一次腹腔内施用，持续15天。
每日对小鼠称重以适应待施用化合物的体积。
2.流感病毒H1N1 PR/8/34毒株制备
在第0天，小鼠通过鼻内途径感染致命剂量(500PFU/小鼠)的流感病毒H1N1PR/8/34。
3.实验组
组描述：
组1：载体(腹腔注射)
组2：达菲1mg/kg(亚活性剂量)
组3：测试化合物185mg/kg(化合物I-A)
组4：达菲1mg/kg+测试化合物185mg/kg
组分配：
对于每组
- 12只小鼠存活
- 5只小鼠在第2天进行肺/淋巴结采集和处理以用于细胞计数；采血
- 5只小鼠在第8天进行肺/淋巴结采集和处理以用于细胞计数；采血
- 5只小鼠在第2天用于肺采集并准备用于单细胞RNA测序
每组将涉及27只小鼠。
如非临床实验室研究规定中所述，测试和对照动物组保持在相同的条件下。研究期限为15天。
在第0天，小鼠通过鼻内途径感染500PFU/小鼠流感病毒H1N1 PR/8/34。
在所有实验期间(第0天至第14天)每日对小鼠进行一次腹腔内治疗。最后一次注射发生在处死前24小时。
在第2天，从每组的5只小鼠中收集血液、淋巴结和肺。通过眼眶后取样收集血液。立即将50μL添加到200μL 0.1N的高氯酸中，通过将试管倒置数次实现彻底混合。另一个等分试样(最少300μL)被取样用于细胞计数分析。将剩余的血液离心，收集血浆并冷冻，直到可能运送给赞助商。
还从其他5只小鼠中收集肺用于RNA测序治疗。
在第8天，从每组5只小鼠中收集血液、淋巴结和肺。通过眼眶后取样收集血液。对等分试样(最少300μL)进行采样以进行细胞计数分析。将剩余的血液离心，收集血浆并冷冻，直到可能运送给赞助商。
评估体重损失、健康评分和死亡率15天(第0天至第14天)。
在第14天，收集剩余小鼠的肺。
4.给药
载体(生理缓冲液)每日通过腹腔内途径施用一次。
对于第2组和第4组，每日两次以1mg/kg的剂量通过口服强饲法施用达菲参照物。
通过腹腔内途径以185mg/kg每日一次施用化合物I-A。
5.感染
用异氟醚快速麻醉小鼠，然后以500PFU/小鼠鼻内感染流感病毒H1N1 PR/8/34。
6.体重、存活率及临床检查
每日记录每组12只小鼠的死亡率、体重和临床症状，直至实验结束(第14天)。
临床评分建立如下：
1：健康小鼠
2：小鼠表现出不适的迹象，包括轻微的立毛、轻微的步态变化和行走增加
3：小鼠表现出强烈的立毛迹象、腹部收缩、步态改变、不活动期
4：具有前一组特征的小鼠，但表现出很少的活动并变得垂死
5：死小鼠
从实验阶段开始到结束，至少每日评估动物的外观和行为。任何异常发现都记录在原始数据中。在将动物分组之前还进行体重测量和临床检查。
7.第2天和第8天的血液采集
用EDTA抗凝剂感染后48小时和8天进行眼眶后采血。
第2天，通过将试管倒置数次，将50μL血液与200μL高氯酸(0.5N)混合。样品储存在-70℃直至运送给赞助商。
在第2天和第8天，最少300μL的血液用于细胞计数分析。
将剩余的血液离心以收集血浆并储存在-70℃直至装运。
8.从肺和引流淋巴结中分离细胞
在第2天和第8天，在冷RPMI+10％ FCS中收集肺和引流淋巴结。
将肺切成小块，然后在37℃的胶原酶溶液中消化30分钟。然后在40μm细胞过滤器上过滤细胞悬液。
用注射器活塞在50mL管顶部的40μm细胞过滤器上粉碎引流淋巴结。
细胞悬液在4℃以400g离心5分钟。将沉淀重新悬浮在1-5mL冷RPMI+10％FCS中。
然后对活细胞进行计数并用于细胞计数。
9.全血、肺和引流淋巴结的细胞仪分析
从肺和引流淋巴结中分离的全血和细胞用抗体标记。
对于肺细胞，执行4个组：
组1：肺泡巨噬细胞的鉴定
组2：T细胞亚群和NK细胞的鉴定
组3：间质巨噬细胞和募集的单核细胞的鉴定
组4：树突状细胞亚群和浆细胞样细胞的鉴定
对于引流淋巴结细胞，执行3个组：
组1：T细胞亚群和NK细胞的鉴定
组2：树突状细胞亚群的鉴定
组3：巨噬细胞和浆细胞样树突状细胞的鉴定
对于全血，执行3个组：
组1：TCRαβ+T细胞亚群、NK细胞和B细胞的鉴定。
组2：TCRγδ+T细胞和调节性T细胞的鉴定。
组3：单核细胞、树突状细胞和浆细胞样树突状细胞的鉴定。
II.结果与讨论
1.成活率
图1显示了实验14天期间小鼠的存活率。
观察到与未治疗的对照动物相比，化合物I-A允许降低动物死亡率。
如图1所示，在第14天用载体治疗的小鼠获得了92％的死亡率。
与未治疗的对照动物相比，观察到用1mg/kg/日的奥司他韦
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或化合物I-A治疗大大提高了小鼠的存活率，在第14天的存活率分别为58％和67％。
有趣的是，化合物I-A似乎比奥司他韦(1mg/kg/日)更有效。
值得注意的是，化合物I-A和奥司他韦(2mg/kg/日)的共同施用可保护动物免受H1N1感染引起的致死性，在第14天的存活率为100％。
2.体重
图2显示了小鼠从第0天至第14天的体重变化。
如图2所示，从第4天至第9天，载体组的小鼠平均体重损失了23％。
与赋形剂相比，单独使用化合物I-A或奥司他韦进行每日治疗可使该参数略有改善，而奥司他韦+化合物I-A的组合显著有助于维持受感染小鼠的体重。
3.临床评分
图3显示了治疗对第0天至第14天临床参数的影响，如下所示：
1：健康小鼠
2：小鼠表现出不适的迹象，包括轻微的立毛、轻微的步态变化和行走增加
3：小鼠表现出强烈的立毛迹象、腹部收缩、步态改变、不活动期
4：具有前一组特征的小鼠，但表现出很少的活动并变得垂死
5：死小鼠
如所示，用载体治疗的小鼠在感染后5天表现出不适、轻微竖毛和行走增加的迹象。第7天出现强烈的立毛，长时间不活动。
奥司他韦或化合物I-A治疗显著改善了小鼠的临床状态。
该组合具有有限的强烈临床症状，并且该组的所有小鼠在第11天恢复。
4.病毒载量
图4显示了第8天时感染小鼠肺中的病毒载量。
如图4所示，在用500PFU的甲型流感病毒感染8天后，用化合物I-A和奥司他韦治疗对肺中的病毒载量没有影响。
然而，与载体组相比，化合物I-A与奥司他韦的组合显著减少了H1N1颗粒的数量。
5.细胞计数
图5显示了在第8天时治疗对血液中淋巴细胞减少的影响。化合物I-A和化合物I-A+奥司他韦(达菲)治疗减少了H1N1诱导的血液中淋巴细胞减少。
图6显示了治疗对肺中白细胞浸润的影响。在接种后第8天，化合物I-A减少了受感染肺中单核细胞衍生的巨噬细胞和树突状细胞以及CD8+T细胞的募集。
与载体和奥司他韦治疗的动物相比，化合物I-A和化合物I-A+奥司他韦(达菲)在接种后第8天治疗减少淋巴细胞并减少循环单核细胞。
III.结论
这项关于H1N1感染的研究已经强调了用化合物I-A治疗预防严重肺炎期间死亡的功效，以及与抗病毒药物或化合物I-A的单一疗法相比，抗病毒分子和化合物I-A之间的关联的优越性。
这项关于H1N1感染的研究还可以明确确定治疗对病理进展和急性呼吸道疾病发作的影响，重点关注先天性和获得性肺部和全身(心脏、脾脏、肝脏和肾脏)免疫响应以及细胞因子风暴。
实施例3：本发明化合物对金色叙利亚仓鼠SARS-CoV-2感染的评价
本研究的目的是研究NMN衍生物对冠状病毒感染进展的影响，特别是SARS-CoV-2感染。
材料和方法
材料
动物：
为实验获得120只金色叙利亚仓鼠(6至10周龄)。当分配到组时，每只动物都由写在尾巴/笼子上的唯一动物编号来识别。每个笼子都有编号。根据动物编号/笼子和笼子的数量，动物被分配一个唯一的编号，带有组名和仓鼠编号。
用于识别实验动物所在笼子的匹配卡将包含以下信息：实验名称、实验编号和笼编号。
化合物：
NMN衍生物根据实施例1制造或商业购买并储存在+4℃直至使用。载体是生理缓冲剂。
方法
10.制剂的制备：
NMN衍生物的粉末溶解在载体中(溶液在室温下最多使用1天)。除周末外，每日都为每次施用准备新鲜样品(溶液在周六准备，周六和周日使用)。
所述产品每日一次腹腔内施用，持续15天。
每日对仓鼠称重以适应待给药化合物的体积。
1.SARS-CoV-2毒株制备
这些动物被饲养在生物安全2级的饲养室中，并可以随意获取标准颗粒饲料和水，直至病毒在我们的生物安全3级动物设施中受到挑战。磷酸盐缓冲盐水(PBS)用于将病毒原液稀释至所需浓度，并对接种物进行回滴定以验证给定的剂量。在第0天鼻内接种在100μlSARS-CoV-2中含有105个噬斑形成单位的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)。
2.实验组
研究了6个实验组。评估化合物I-A(114mg/Kg/日)、化合物I-E(114mg/Kg/日)、抗病毒药物(瑞德西韦(17mg/Kg/日)或羟氯喹(91mg/Kg/日))或化合物I-A或化合物I-E和瑞德西韦或羟氯喹的组合的功效，每组20只动物，跟踪每次治疗下的病理学演变。研究了以下参数：
●病毒载量
●器官的组织病理学
●免疫组织学分析巨噬细胞分化、免疫细胞在选定组织中的浸润情况
●病毒调控的基因(IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α、IL-21、TGFβ1、CCL17、CCL22、CCR4、FOXP3、IL-12p40、γ-肌动蛋白)的qPCR
●循环细胞因子水平(IL-6、IL-10、IFN、TNF-α、MIP-1A、MCP-1、IP-10、TGF-β1)
●血液和组织样本中的NAD/NADH比率
在感染后第2天、第4天、第7天和第14天对每组5只动物进行这些分析。对血液、肺、脾、肾、肝和肠进行读数。
实施例4：本发明化合物对感染SARS-CoV-2的人上皮细胞和由感染SARS-CoV-2的 人上皮细胞激活的人免疫细胞的评价
本研究的目的是评估NMN衍生物，尤其是化合物I-A对冠状病毒感染的人肺上皮细胞和巨噬细胞以及与感染细胞接触的人树突状细胞的激活和功能的影响。
在单独存在或不存在化合物I-A或联合抗病毒治疗(瑞德西韦或羟氯喹)的情况下培养的原代II型肺泡上皮细胞将被病毒(SARS-CoV-2或另一种人类致病性冠状病毒株)感染。
然后评估化合物I-A对病毒复制和感染以及肺泡细胞激活和释放细胞因子的影响。还分析了不同治疗条件下感染肺泡细胞中的基因表达水平(RNAseq)。
同时，人循环单核细胞分化成巨噬细胞和树突状细胞，其可以单独使用或不使用化合物I-A或与抗病毒治疗(瑞德西韦或羟氯喹)联合治疗。然后将这些免疫细胞与感染冠状病毒的上皮细胞接触，确定它们的感染水平、吞噬作用、细胞因子分泌和激活(免疫表型分型)能力，并分析它们的差异基因表(RNA seq)。
实施例5：针对COVID-19患者的前瞻性、多中心、随机、安慰剂对照双盲研究
该研究的总体目标是确定化合物I-A在300名与2019年冠状病毒病(COVID-19)相关的中度、重度肺炎患者中的治疗效果和耐受性。该研究有多个随机安慰剂对照试验(cmRCT)设计。将化合物I-A施用于同意接受COVID-19住院的成年患者，这些患者被诊断为中度或重度肺炎。
条件如下：
治疗方案：4x 250mg/日的化合物I-A对比安慰剂(在护理标准之上)，持续28天
纳入标准：
●18岁以上
●住院病人
●在随机分组前≤4天，通过PCR或其他商业或公共卫生检测确定实验室确诊SARS-CoV-2感染
●中度至重度COVID-19相关性疾病
●对于中度患者：筛查时室内空气外周毛细血管血氧饱和度(SpO2)>94％和肺部浸润的影像学证据
●对于重症患者：外周毛细血管血氧饱和度(SpO2)≤94％或筛查时需要补充氧气
●愿意并能够在执行研究程序之前提供书面知情同意
排除标准：
●参与COVID-19实验性治疗的任何其他临床试验
●在研究药物开始前24小时内禁止与其他对SARS-CoV-2具有实际或可能直接作用抗病毒活性的药物同时治疗
●SOFA>10
●4期严重慢性肾病或需要透析(即eGFR<30)
●孕妇或哺乳期妇女
●免疫功能低下的患者在筛查时服用药物
●研究者出于任何原因认为受试者不适合接受研究治疗
结果测量
主要结果测量：
以7点顺序量表报告每个严重程度等级的受试者百分比[时间范围：第7天]
a.未住院，不限制活动
b.未住院，活动受限；
c.住院，不需要补充氧气；
d.住院，需要补充氧气；
e.住院，使用无创通气或高流量氧气设备；
f.住院，接受有创机械通气或ECMO；
g.死亡。
次要结果测量：
1.整体存活[时间范围：7、14、28天]
2.7天、14天和28天不使用呼吸机天数[时间范围：28天]
3.PaO2/FiO2比率[时间范围：第1天至第14天]
PaO2/FiO2比率的演变
4.氧气供应独立时间[时间范围：7天、14天和28天]
氧气供应独立时间
5.住院时间[时间范围：7天、14天、28天]
住院时间
6.病毒排泄阴性的时间[时间范围：7天、14天和28天]
阴性病毒排泄的时间
7.脱离ICU的时间[时间范围：7天、14天和28天]
脱离ICU的时间
8.出院时间[时间范围：7天、14天和28天]
出院时间
7天、14天和28天的实验室/生物标志物：
-NFS、VS、PCR、纤维蛋白原
-NAD
-淋巴细胞亚群(CD8、CD4、CD16、CD56)eurofins到80页了
-CD57 NK
-CD19淋巴B
-IL-1α和IL-1β、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-10、血管内皮生长因子(VEGF)、干扰素γ、表皮生长因子(EGF)、单核细胞趋化蛋白1型(MCP-1)和TNFα。
-C3、C4、CH50
-DDID、AT3、TCK、TP、蛋白质S和C
-CPK、CPKMB、肌钙蛋白、BNP、肌红蛋白、降钙素原
-转氨酶、PAL、GGT、LDH、胆红素、钙水平
-完整的离子图(Na、K、Cl、Ra、蛋白血症)
-铁蛋白血症(Ferritinemie)
-脂肪酶、醛缩酶
实施例6：根据本发明的NMN衍生物、法莫替丁和羟氯喹的组合在COVID-19患者中 的随机、双盲、多组历史对照、比较试验双盲研究
该研究的总体目标是确定化合物I-A在与冠状病毒疾病2019(COVID-19)相关的中度、重度肺炎患者中的治疗效果和耐受性。该研究有多个随机安慰剂对照试验(cmRCT)设计。将化合物I-A施用于同意的COVID-19住院的成年患者，这些患者被诊断为中度或重度肺炎。
条件如下。
该研究包括四组：
第1组：化合物I-A和静脉注射法莫替丁。该研究组的受试者将接受口服化合物I-A和静脉注射法莫替丁的组合。法莫替丁注射液，10mg/mL与生理盐水混合，以120mg(400mg口服剂量的30％)静脉内施用。建议的每日总剂量为360mg/日法莫替丁IV，最多14天，或出院，以先到者为准。化合物I-A将口服施用。化合物I-a的施用剂量为10mg/kg，最少500mg/日，最多1g/日。
第2组：化合物I-A+静脉注射法莫替丁+羟氯喹。该研究组的受试者将接受口服化合物I-A、静脉注射法莫替丁和口服羟氯喹的组合。法莫替丁注射液，10mg/mL与生理盐水混合，以120mg(400mg口服剂量的30％)静脉内施用。建议的每日总剂量为360mg/日法莫替丁IV，最多14天，或出院，以先到者为准。化合物I-A将口服施用。化合物I-A的施用剂量为10mg/kg，最少500mg/日，最多1g/日。硫酸羟氯喹200mg片剂将按照COVID-19的当前临床方案施用；根据针对COVID-1的特定地点临床方案，第1天的负荷剂量为400mg BID，然后是200mg BID，持续4天，或第1天的负荷剂量为800mg每日一次，然后是400mg每日一次，持续4天。
-第3组：化合物I-A和静脉内安慰剂。该组的受试者将口服化合物I-A。化合物I-A的施用剂量为10mg/kg，最少500mg/日，最多1g/日。安慰剂(生理盐水)每日输注3次。
-无干预：历史对照：在本试验中，历史对照是指在2020年2月1日至2021年3月26日期间大流行的早期阶段未接受化合物I-A或法莫替丁治疗的住院患者。本研究将改为回顾以前收集的关于未用化合物I-A治疗的患者的数据以与积极治疗组进行比较。
纳入标准：
1.受试者(或法定授权代表)在开始任何研究程序之前提供书面知情同意书。
2.了解并同意遵守计划的研究程序。
3.纳入时年龄≥18岁的男性或未怀孕女性成人。
4.受试者在入院后24小时内同意随机分组。
5.在随机分组前<72小时通过放射学确诊COVID-19疾病。
6.任何持续时间的疾病，以及以下至少一项：
o通过成像(胸部X射线、CT扫描等)进行的放射学浸润，或
o临床评估(检查时有啰音/爆裂声的证据)和SpO2≤94％(室内空气)，或
o需要机械通气和/或补充氧气。
7.受试者不需要实验室确认SARS-CoV-2冠状病毒即可确定是否合格
8.有生育能力的女性必须同意在研究期间使用至少一种主要的避孕方式(可接受的方法将由研究中心决定)。
排除标准：
1.轻度COVID-19疾病(临床症状轻微，影像学未显示肺部炎症迹象)
2.近期或任何院内接触过针对COVID-19的研究性药物，包括羟氯喹(如果处方超过本方案规定的剂量)。
3.ALT/AST>5倍正常上限。
4.中度肾功能不全(肌酐清除率30-50mL/min)或4期严重慢性肾病或需要透析(即肌酐清除率<30mL/min)
5.存在可归因于任何4-氨基喹啉化合物的视网膜或视野变化。
6.已知对4-氨基喹诺酮类化合物超敏
7.ECG检查有QT间期延长史或证据
8.银屑病或卟啉病史
9.中性粒细胞绝对计数(ANC)<2000mm3
10.怀孕
11.肝病、丙型肝炎感染或酗酒史
12.G-6-PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)缺乏病史
13.同时使用已知的肝毒性药物
14.预计在72小时内转移到非研究地点的另一家医院。
15.对任何研究药物过敏
16.已知因疾病或现有疾病的治疗而免疫功能低下
结果量度
主要结果量度：死亡率[时间范围：住院后30天]
次要结果量度：
●在血液中检测到对研究治疗的病毒学响应[时间范围：第30天相对于入院第0天]
与第一次测量相比，PCR拷贝数的百分比变化
●鼻拭子和/或下呼吸道分泌物的病毒学清除[时间范围：第6天和第30天]
鼻咽拭子或下呼吸道分泌物中是否存在SARS-CoV-2病毒RNA
●临床严重性[时间范围：在研究第3、5、8、11、15和30天测量]
以7点顺序量表衡量：从(1)死亡到(7)未住院，日常活动不受限制
●临床严重性[时间范围：在研究第3、5、8、11、15和30天测量]
由国家早期预警评分(NEWS)衡量：基于生命体征的评分为0-20，评分越高表示疾病程度越高
●临床严重性[时间范围：在研究第3、5、8、11、15和30天测量]
通过使用补充氧气的持续时间来衡量(如果适用)
●临床严重性[时间范围：在研究第3、5、8、11、15和30天测量]
通过使用机械通气的持续时间来衡量(如果适用)
●临床严重性[时间范围：在研究第3、5、8、11、15和30天测量]
以住院时间衡量
实施例7：NMN和NR对小鼠流感病毒肺部感染的评价
在所有实验期间，化合物I-A和I-G通过腹腔内途径以每日185mg/kg递送。每日对72只小鼠称重以适应化合物的体积。生理缓冲液用作对照，在所有实验期间每日一次腹腔注射。在所有实验期间，对照动物以2mg/kg口服施用达菲。每只动物都感染了H1N1。实验组如下：
-载体：H1N1感染+生理缓冲液
-达菲：H1N1感染+达菲(2x1mg/kg)
-化合物I-A：H1N1感染+NMN(185mg/kg)
-化合物I-G：H1N1感染+NR(185mg/kg)
-达菲+化合物I-A：H1N1感染+达菲(2x1mg/kg)+化合物I-A(185mg/kg)
-达菲+化合物I-G：H1N1感染+达菲(2x1mg/kg)+化合物I-G(185mg/kg)
在所有实验期间监测存活率、体重和临床评分。
存活率(图7)：体重损失25％以上的动物因伦理原因被安乐死并被视为死亡。在所有实验期间监测存活率。体重损失25％以上的动物因伦理原因被安乐死并被视为死亡。
Figure SMS_125
用达菲、化合物I-A和化合物I-G治疗分别以50％、58％和50％的比率改善了小鼠的存活率。化合物I-A和化合物I-G与达菲的组合在实验结束时触发了100％的存活率。存活率如图5所示。
体重变化(图8和9)：从第4天至第9天，载体组的小鼠平均体重减轻了20.4％。从第10天至实验结束，所有存活的小鼠的体重都增加。与载体相比，每日使用化合物I-A、化合物I-G或达菲治疗可减少体重减轻。有趣的是，达菲(2mg/kg)+化合物I-A(185mg/kg)和达菲(2mg/kg)+化合物I-G(185mg/kg)的组合对维持体重有显著贡献。
呼吸评分(图10)：根据以下标准评估呼吸评分：
Figure SMS_126
根据图10，化合物I-A或化合物I-G与达菲的组合维持了正常的呼吸频率。
结论：在本实验中，观察到两种化合物对存活、体重损失、临床评分的积极影响。对于化合物I-A，在该实验中证明了单独和组合的等效功效。基于观察到的不同临床参数，化合物I-A和化合物I-G显示出相似的活性。由于化合物I-A/化合物I-G和达菲的互补作用模式，达菲和化合物I-A或化合物I-G的组合对发病率和死亡率有显著影响。这导致这些小鼠组的临床完全康复。这可能是由于化合物I-A和I-G的免疫保护与已描述的达菲的抗病毒活性相结合。
实施例8：化合物I-A对流感病毒肺部感染的剂量响应评价
所述模型包括鼻内施用500PFU流感病毒H1N1 PR/8/34株以诱导肺炎。化合物I-A在感染后立即以90、185或500mg/kg通过腹腔内(i.p.)途径递送，然后在所有实验期间每日递送。每日对小鼠称重以调整化合物的体积。生理缓冲液用作对照，在所有实验期间每日一次通过腹腔注射施用。每个实验组包括22只小鼠：12只小鼠用于存活研究，5只小鼠用于流式细胞术分析，5只小鼠用于评估病毒载量。
实验组如下：
-组1：载体(i.p.)
-组2：化合物I-A 90mg/kg
-组3：化合物I-A 185mg/kg
-组4：化合物I-A 500mg/kg
在第8天，每组5只小鼠用于测量以下参数。
●采血：3等份(a、b和c)
a)+ac.高氯酸(NAD剂量)
b)免疫细胞表征(细胞计数)
c)剩余血浆—>冷冻
●肺和淋巴结采集、细胞制备、计数和免疫细胞表征(细胞计数)
●经RNAseq治疗的2个组织的剩余细胞(如果有)
●肺部病毒载量(每组5只小鼠)
在所有实验期间，监测感染后第8天的存活率、体重、临床评分、肺中的病毒载量以及肺、血液和引流淋巴结中免疫群体亚群的量化(通过流式细胞术)。
存活(图11)：体重损失25％以上的动物，出于道德原因被安乐死并被视为死亡。在所有实验期间监测存活率。体重损失25％以上的动物因伦理原因被安乐死并被视为死亡。
Figure SMS_127
用载体治疗的小鼠获得了92％的死亡率。用90、185和500mg/kg的化合物I-A治疗分别以33％、58％和75％的比率改善了小鼠的存活率。存活率如图9所示。
体重变化(图12和13)：4组的体重在感染H1N1后的第一天保持稳定。从第3天至第8天，所有组的体重都下降了。与载体(D3-D8)相比，每日用化合物I-A治疗导致该参数的改善较弱。
临床评分(图14和15)：用载体治疗的小鼠在感染3天后表现出不适、轻微竖毛和行走增加的迹象。第5天出现强烈的立毛，长时间不活动。与载体组相比，化合物I-A治疗改善了小鼠的临床状态。
肺中的病毒载量(图16)：用500PFU的甲型流感病毒感染8天后，用90和185mg/kg的化合物I-A治疗对肺中的病毒载量没有显著影响。与载体组相比，500mg/kg剂量显著降低了H1N1颗粒的数量。
结论：该研究证实，化合物I-A治疗可减少感染引起的肺泡巨噬细胞破坏。化合物I-A治疗还增加了CD206+巨噬细胞的比例，表明当用化合物I-A治疗小鼠时抗炎巨噬细胞的比例更大。这些结果可以解释用化合物I-A治疗的小鼠的临床参数和存活率的改善。尽管在该实验中没有观察到对单核细胞衍生的巨噬细胞募集的调节，但在化合物I-A的存在下，CD11b+DC的数量趋于减少。已知CD11b+树突状细胞在流感感染期间具有重要作用。这些细胞允许肺中CD4+T细胞的启动和再刺激。它们不会迁移到引流淋巴结。它们还产生大量细胞因子和趋化因子，导致NKT、NK、CD4+和CD8+T细胞的募集。用化合物I-A治疗通过保持肺泡巨噬细胞的破坏和减少可能导致中度肺部炎症的促炎细胞群的募集来调节肺中的免疫响应。这种效果似乎不是剂量依赖性的。
实施例9：化合物I-A在感染SARS-CoV-2的自由选择饮食诱导的肥胖NASH仓鼠中的 作用
该研究的目的是评估化合物I-A在自由选择饮食诱导的肥胖NASH仓鼠中的作用，这是一种感染SARS-冠状病毒2的临床前模型，它也会发展为射血分数保留的心力衰竭(Briand等，Metabolism 2021)。化合物I-A在25天内评估，治疗与SARS-CoV-2感染同时开始。40只4周龄的雄性金叙利亚仓鼠用载体(n＝18)或NMN化合物600mg/kg(n＝18)口服每日一次(口服每日一次)治疗4或25天。在SARS-CoV-2感染前1小时开始给药。在感染后4天(组#1和3，每组n＝9只仓鼠)和感染后25天(组#2和4，每组n＝9只仓鼠)处死仓鼠。
Figure SMS_128
Figure SMS_129
适应期后，仓鼠(n＝40)进行自由选择饮食(在同一笼子中自由选择对照食物或高脂肪/胆固醇饮食和普通水或10％富含果糖的水，如Briand等，Metabolism 2021所述)长达20周。在节食期间每周测量体重。
在转移到里尔巴斯德研究所动物资源中心的生物安全3级设施之前，根据血浆ALT、AST、总胆固醇、甘油三酯水平和体重选择了36只仓鼠：仓鼠在早上8:00禁食6小时然后在下午2:00(150μL/肝素)放血以分离血浆并测定血浆ALT、AST、总胆固醇和甘油三酯。
36只选定的仓鼠被转移到里尔巴斯德研究所动物资源中心的3级生物安全设施，并保持自由选择饮食。其他4只仓鼠被排除在研究之外，它们通过眶后出血来放血以在-80℃分离和储存血浆，并处死以收集肺、肝和心脏。对于每个器官，一部分保存在-80℃，另一部分在福尔马林中固定24小时，然后在4℃的乙醇中保存，以供最终分析。
经过1周的适应期后，仓鼠在鼻内接种SARS-CoV-2(2x104 PFU)前一小时接受第一剂载体或化合物I-A，并在病毒感染后治疗25天，口服载体或化合物I-A每日一次持续25天。每日测量体重，并在25天期间监测临床症状。
在感染后4天和25天，处死仓鼠(在每个时间点n＝9载体和n＝9NMN化合物治疗的仓鼠)以收集最大血量，然后收集肺、肝脏和心脏并解剖以用于福尔马林固定或储存在-80℃以供分析。
在第4天测量肺中的病毒载量(TCID50和RT-qPCR)。
病毒RNA和传染性病毒通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)、原位杂交和噬斑形成测定来确定。简言之，组织中的总RNA用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen)提取匀浆。RT-qPCR将根据制造商的说明进行。通过中值组织培养感染剂量(TCID50)测定法定量活感染病毒如下进行。将一半的肺组织称重并用碾槌在含有1％青霉素/链霉素的1ml DMEM中匀浆。以13,000rpm离心10分钟后，收集澄清的上清液用于活病毒滴定(TCID50测定)。将匀浆的等分试样应用于96孔板中的汇合Vero-E6细胞，用于TCID50测定。简言之，将每个样品的连续10倍稀释液一式四份接种在Vero-E6细胞单层中，并在含有1％ FBS和青霉素/链霉素的DMEM中培养。观察板的细胞病变效应4天。使用Reed和Münch终点法计算病毒滴度。一个TCID50被解释为在50％的接种孔中引起细胞病变效应的病毒量。病毒滴度表示为TCID50/克组织。然后在感染/治疗后4天和25天进行以下分析：
·血浆生化：葡萄糖、ALT、AST、ALP、LDH、TC、TG、FFA、LDL-c、HDL-c、胆红素、总蛋白、IL-6和ACE-2活性。
·肺qPCR(10个选定基因)：IL-6、INF-g、Isg15、TNF-a、IL-10、IL-12p40、CXCL10、TGF-b、闭合蛋白(occluding)、钙粘蛋白。
·右肺组织学(H&E和天狼星红染色)、组织病理学评分(细胞死亡/坏死、肺泡和/或血管周围水肿、透明膜或纤维蛋白、炎症、血栓、充血、出血、II型增生和合胞体)和天狼星红百分比标记(肺纤维化)
保留所有动物的剩余RNA制备物、血浆样本和固定的肝脏和心脏组织以供进一步分析。数据以平均值±标准误差的形式进行分析。
实施例10：化合物I-A在感染Covid-19的小鼠中的评价
严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-Cov-2)已导致超过13,000,000例冠状病毒疾病(COVID-19)病例，死亡率很高。实验室小鼠一直是治疗和疫苗开发的中坚力量；然而，由于该病毒无法使用其人类进入受体血管紧张素转换酶2(hACE2)的小鼠直系同源物，因此它们不支持感染SARS-CoV-2。B6.Cg-Tg(K18-ACE2)2Prlmn/J(即hACE2)小鼠易感Sars-Cov-2肺部感染(Yinda等，2020)。化合物I-A通过每日一次腹腔内施用所述化合物来施用，持续最多10天。
更具体而言，从Charles Rivers，BP0109，69592，L'Arbresle，法国获得72只B6.Cg-Tg(K18-ACE2)2Prlmn/J雄性，到达时7周龄的动物。动物分为以下6个实验组：
-组1：400pfu+载体(n＝10)
-组2：400pfu+化合物I-A 500mg/kg(n＝12)
Pfu表示颗粒形成单元。研究时间为10天。在第0天，所有小鼠通过鼻内途径感染25μL含有Sars-Cov-2(400PFU/小鼠)的DMEM。用载体或化合物I-A以500mg/kg每日一次通过口服管饲法治疗小鼠。从第0天至第10天，监测每组10只小鼠的体重、存活率和临床评分。
每日记录每组12只小鼠的死亡率、体重和临床症状，直至实验结束(D10)。
临床评分建立如下：
1：健康小鼠
2：小鼠表现出不适的迹象，包括轻微的立毛、轻微的步态变化和行走增加
3：小鼠表现出强烈的立毛、腹部收缩、步态改变、不活动期
4：具有前一组特征的小鼠，但表现出很少的活动并变得垂死
5：死小鼠
从实验阶段开始到结束，至少每日评估动物的外观和行为。任何异常发现都会记录在原始数据中。在将动物分组之前还进行体重测量和临床检查。呼吸评分监测如下：
Figure SMS_130

Claims (14)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0003941662980000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；
其中，
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中，R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2；其中，RAA是蛋白质氨基酸的侧链；
R6选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
R7选自P(O)R9R10、P(S)R9R10和
Figure FDA0003941662980000012
其中
n是选自1或3中的整数；其中：
R9和R10独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8烷基芳基、C1-C8杂烷基、C1-C8杂环烷基、杂芳基和NHCRαRα’C(O)R12；其中：
-R11选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、C1-C10烷基芳基、取代的C5-C12芳基、C1-C10杂烷基、C1-C10卤代烷基、-(CH2)nC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)nSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基和-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基芳基；其中，n是选自1至8的整数；和P(O)(OH)OP(O)(OH)2；
-R12选自氢、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环杂烷基、C5-C12芳基、C1-C4烷基芳基和C5-C12杂芳基；其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；
-R13和R14独立地选自H、C1-C8烷基和C1-C8烷基-芳基；
-Rα和Rα’独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷基芳基和C5-C12芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和蛋白质或非蛋白质氨基酸的侧链；其中，所述芳基可选地取代有选自羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团；或者
R9和R10与它们所连接的磷原子一起形成6元环，其中，-R9-R10-表示-CH2-CH2-CHR-；其中，R选自氢、C5-C6芳基和C5-C6杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；或者
R9和R10与它们所连接的磷原子一起形成6元环，其中，-R9-R10-表示-O-CH2-CH2-CHR-O-；其中，R选自氢、C5-C6芳基和C5-C6杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代，
R8选自H、OR、NHR15、NR15R16、NH-NHR13、SH、CN、N3和卤素；其中，R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基和C1-C8烷基芳基；和-CRBRC-C(O)-ORD，其中，RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基，其中，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可以可选地且彼此独立地被一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、巯基或羧基取代，并且苄基可选地被一个或多个卤素或羟基取代，或者RB和RC与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基可选地被一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、巯基和羧基取代，并且RD是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
Figure FDA0003941662980000031
表示根据Y的单键或双键；并且
Figure FDA0003941662980000032
表示取决于R1位置的α或β端基异构体，
或者式(Ia)的化合物
Figure FDA0003941662980000033
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中：
-X’1和X’2独立地选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
-R’1和R’13独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
-R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中，R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基或C(O)CHRAANH2，其中，RAA是蛋白质氨基酸的侧链；
-R’6和R’8独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
-R’7和R’14独立地选自H、OR、NHR、NRR’、NH-NHR、SH、CN、N3和卤素；其中，R和R'各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷基芳基；
-Y’1和Y’2独立地选自CH、CH2、C(CH3)2或CCH3；
-M’选自H或合适的抗衡离子；
-
Figure FDA0003941662980000041
表示取决于Y'1和Y'2的单键或双键；并且
-
Figure FDA0003941662980000042
表示取决于R'1和R'13位置的α或β端基异构体，
上述化合物应用于治疗和/或预防病毒感染。
2.如权利要求1所述应用的化合物，其中，所述病毒感染是由选自以下的属的至少一种病毒引起：流感病毒属、冠状病毒属、呼吸道病毒属、肺炎病毒属、偏肺病毒属、腺病毒属、肠道病毒属、鼻病毒属、肝病毒属、马鼻炎病毒属、口疮病毒属、诺如病毒属、甲病毒属、风疹病毒属、黄病毒属、肝炎病毒属、瘟病毒属、埃博拉样病毒属、麻疹病毒属、腮腺炎病毒属、亨尼帕病毒属、沙粒病毒属、正布尼亚病毒属、白蛉病毒属、轮状病毒属、单纯疱疹病毒属、水痘疱疹病毒属或巨细胞病毒属，优选其中，所述病毒感染是由选自以下的属的至少一种病毒引起的呼吸道感染：流感病毒属、冠状病毒属、鼻病毒属、呼吸道病毒属、肺炎病毒属或偏肺病毒属。
3.如权利要求1至2中任一项所述应用的化合物，其中，所述病毒感染是由流感病毒属引起的呼吸道感染，优选甲型流感或乙型流感，优选其中，所述病毒感染是选自H1N1、H3N2，H5N1，B/Yamagata/16/88样和B/Victoria/2/87-样病毒的呼吸道感染。
4.如权利要求1至3中任一项所述应用的化合物，其中，所述病毒感染是由选自以下的冠状病毒引起的冠状病毒感染：HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2，优选选自MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2，优选其中，所述病毒感染是SARS-CoV-2感染，其引起冠状病毒疾病2019(COVID-19)。
5.如权利要求1至4中任一项所述应用的化合物，其中，所述病毒感染是引起COVID-19相关性肺炎的SARS-CoV-2感染，或者引起COVID-19相关性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的SARS-CoV-2感染。
6.式(I)的化合物
Figure FDA0003941662980000051
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其前药；
其中：
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中，R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2；其中，RAA是蛋白质氨基酸的侧链；
R6选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
R7选自P(O)R9R10、P(S)R9R10和
Figure FDA0003941662980000061
其中，n是选自1或3中的整数；其中：
R9和R10独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8烷基芳基、C1-C8杂烷基、C1-C8杂环烷基、杂芳基和NHCRαRα’C(O)R12；其中：
-R11选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、C1-C10烷基芳基、取代的C5-C12芳基、C1-C10杂烷基、C1-C10卤代烷基、-(CH2)nC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)nSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基和-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基芳基；其中，n是选自1至8的整数；和P(O)(OH)OP(O)(OH)2；
-R12选自氢、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环杂烷基、C5-C12芳基、C1-C4烷基芳基和C5-C12杂芳基；其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；
-R13和R14独立地选自H、C1-C8烷基和C1-C8烷基-芳基；
-Rα和Rα’独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷基芳基和C5-C12芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和蛋白质和非蛋白质氨基酸的侧链；其中，所述芳基可选地被选自羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或者R9和R10与它们所连接的磷原子一起形成6元环，其中，-R9-R10-表示-CH2-CH2-CHR-；其中，R选自氢、C5-C6芳基和C5-C6杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的基团取代；
R8选自H、OR、NHR15、NR15R16、NH-NHR13、SH、CN、N3和卤素；其中，R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基和C1-C8烷基芳基；和-CRBRC-C(O)-ORD，其中，RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基，其中，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可以可选地且彼此独立地被一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、巯基或羧基取代，并且苄基可选地被一个或多个卤素或羟基取代，或者RB和RC与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，其可选地被一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、巯基和羧基取代，并且RD是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
Figure FDA0003941662980000071
表示根据Y的单键或双键；并且
Figure FDA0003941662980000072
表示取决于R1位置的α或β端基异构体，
或者式(Ia)的化合物
Figure FDA0003941662980000073
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或其前药，其中：
-X’1和X’2独立地选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
-R’1和R’13独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
-R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中，R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基或C(O)CHRAANH2，其中，RAA是蛋白质氨基酸的侧链；
-R’6和R’8独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基和OR；其中，R选自H和C1-C8烷基；
-R’7和R’14独立地选自H、OR、NHR、NRR’、NH-NHR、SH、CN、N3和卤素；其中，R和R'各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷基芳基；
-Y’1和Y’2独立地选自CH、CH2、C(CH3)2或CCH3；
-M’选自H或合适的抗衡离子；
-
Figure FDA0003941662980000081
表示取决于Y'1和Y'2的单键或双键；并且
-
Figure FDA0003941662980000082
表示取决于R'1和R'13位置的α或β端基异构体，
上述化合物应用于治疗和/或预防呼吸或呼吸外并发症和/或病毒来源的感染。
7.如权利要求6所述应用的化合物，其应用于治疗和/或预防肺炎和/或急性呼吸系统疾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性呼吸衰竭。
8.如权利要求6或7所述应用的化合物，其应用于治疗和/或预防与COVID-19相关的肺炎和/或急性呼吸综合征。
9.如权利要求1至8中任一项所述应用的化合物，其中，X表示氧，
-X表示氧；和/或
-R1和R6各自独立地表示氢；和/或
-R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢，或者R2、R3、R4和R5各自独立地表示OH；和/或
-Y表示CH或CH2；和/或
-R7表示P(O)R9R10，其中，R9和R10如权利要求1所述。
10.如权利要求1至9中任一项所述应用的化合物，其选自：
Figure FDA0003941662980000083
Figure FDA0003941662980000091
Figure FDA0003941662980000101
或
Figure FDA0003941662980000111
或其药学上可接受的盐和溶剂化物或其前药。
11.如权利要求1至10中任一项所述应用的化合物，所述应用包括依次、同时和/或分别施用至少另一种活性成分的步骤，所述另一种活性成分选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂、M2质子通道阻滞剂、抗白介素6、JAK抑制剂、干扰素及其混合物，和/或
所述应用包括依次、同时和/或分别施用至少另一种活性成分的步骤，所述另一种活性成分选自抗病毒剂；抗白介素6(抗-IL6)剂；Janus相关激酶(JAK)抑制剂；干扰素；大环内酯类，优选选自由阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素、泰利霉素组成的组，另一种活性成分，其选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素(brilacidin)、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(dehydroandrographolide succinate)、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、组胺H2受体、尼古丁；及其混合物。
12.应用于治疗和/或预防病毒感染或应用于治疗和/或预防呼吸道或呼吸道外并发症和/或病毒来源感染的药物组合物，其包含至少一种权利要求1至11中任一项所述应用的化合物和至少一种药学上可接受的载剂。
13.如权利要求12所述应用的药物组合物，除了至少一种权利要求1至11中任一项所述应用的化合物之外，还包含至少一种活性成分，其选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂、M2质子通道阻滞剂，抗白介素6、JAK抑制剂、干扰素及其混合物，和/或至少另一种活性成分，其选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂、M2质子通道阻滞剂、抗白介素6、JAK抑制剂、干扰素及其混合物，和/或至少另一种活性成分，其选自抗病毒剂；抗白介素6(抗-IL6)剂；Janus相关激酶(JAK)抑制剂；干扰素；大环内酯类，优选选自由阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素、泰利霉素组成的组，另一种活性成分，其选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、组胺H2受体、尼古丁；及其混合物。
14.药物组合物，其包含至少一种权利要求1、6、9或10中任一项所述的化合物，和至少一种活性成分，其选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂、M2质子通道阻滞剂、抗白介素6、JAK抑制剂、干扰素及其混合物，和/或至少另一种活性成分，其选自抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂、M2质子通道阻滞剂、抗白介素6、JAK抑制剂、干扰素及其混合物，和/或至少另一种活性成分，其选自抗病毒剂；抗介素6(抗-IL6)剂；Janus相关激酶(JAK)抑制剂；干扰素；大环内酯类，优选选自由阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、螺旋霉素、泰利霉素组成的组，另一种活性成分，其选自BXT-25、氯喹、羟氯喹、布拉菌素、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、APN01、芬戈莫德、甲基强的松龙、沙利度胺、贝伐单抗、枸橼酸西地那非、可利霉素、组胺H2受体、尼古丁；及其混合物。
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