CN115778916A - 油体负载吲哚菁绿和咪喹莫特纳米微球及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，制备方法包括：1）制备油体悬浮液；2）加咪喹莫特，搅拌、离心，保留油体层；3）用二甲基亚砜复溶，加入吲哚菁绿溶液中，搅拌，离心，得到油体层得到的油体层即为油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球。结果表明，R837在红花油体中的装载量为1.51‑18.87μg/mg；808 nm近红外光激发促进了咪喹莫特的释放，释放效率达到60%；油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球可有效抑制荷瘤小鼠肿瘤；红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球载药量大，可经皮肤或肠道吸收，对肿瘤的治疗效果良好。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤药物技术领域，具体涉及油体负载吲哚菁绿和咪喹莫特纳米微球及其应用。
背景技术
黑色素瘤多发生于皮肤，是一种来源于恶变黑色素细胞的恶性肿瘤，其发病率的年增长率为3 %-5 %，是全球发病率增长最快的恶性肿瘤之一，也是继血癌之后的第二致命性癌症。据统计，全球每年有超过200000新增案例，其死亡率占皮肤肿瘤死亡病例的80%左右，并且近年来发病率不断增加，因此，黑色素瘤的早期诊断和治疗极其重要。近年来，恶性黑色素瘤的发病人数在我国也明显增加，每年的新增病人数量大约在2万人以上。目前临床上手术切除是治疗皮肤黑色素瘤的主要方法，对于早期和局部发展期的黑色素瘤，手术易切除且预后较好。然而，对于晚期黑色素瘤患者，手术切除后患者预后差、生存率低，术后存在局部并发症，甚至可能造成严重功能损伤和癌细胞转移。除手术切除外，化疗和放疗也是肿瘤治疗的常用策略，然而化疗的长期治疗过程中往往伴随着严重的副作用和耐药性的发展；放疗的临床应用受到内在和环境阻力的严重限制。然而，这些治疗方法都有其缺点，如患者对放化疗不敏感，术后易复发和转移，靶向药物作用时间短，易产生耐药性，治疗成本高等。因此，急需研究各种替代疗法治疗黑色素瘤。
目前，免疫疗法作为一种新的治疗技术，在过去的几十年中得到了快速发展。咪喹莫特（R837）是一种被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的通过Toll样受体7的免疫调节剂，已被广泛应用于治疗人类肛门和外生殖器病毒感染及人类皮肤癌性病变等，然而，R837属于核苷类异环胺类药物，不溶于水及一般有机溶剂，制剂较困难，从而限制了其临床广泛应用。因此，如何有效运载R837免疫佐剂达到肿瘤部位并有效释放是免疫治疗中亟待解决的问题。
油体是从植物种子中提取的一种直径为0.5~2.5 μm球形结构的细胞器，由嵌入油体表面的的油体结合蛋白、磷脂单分子层、以及磷脂单层包裹的三酰甘油酯组成。其具有较好的物理化学稳定性、毒副作用小，表面易于修饰等优点。研究发现，从红花种子中提取的油体具有较好的透皮能力，在30分钟内能够被皮肤组织完全吸收。另外，由于油体内部存在大量的疏水性三酰甘油酯分子，其可以通过疏水相互作用结合疏水性药物分子，因此，油体材料可以作为R837的透皮给药载体应用于皮肤黑色素瘤的治疗。
此外，光热治疗被认为是一种有效的治疗肿瘤治疗方法，其具有无创性，治疗方式简单，治疗效率高，可忽略的耐药性以及副作用小等特点。吲哚菁绿（ICG）是一种被FDA批准的可用于临床的典型的花菁类染料，由于具有较好的近红外光吸收性质已被应用于肿瘤光热治疗领域。
发明内容
本发明目的是提供红花油体负载吲哚菁绿和咪喹莫特纳米微球及其应用。
油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，它是由下述方法制备的，包括：
1）制备油体悬浮液；
2）加咪喹莫特，搅拌、离心，保留油体层；
3）用二甲基亚砜复溶，加入吲哚菁绿溶液中，搅拌，离心，得到油体层得到的油体层即为油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球；
所述的步骤1）取0.1-0.2g油体冻干粉，复溶；
2）加入到浓度为1-20 mg/mL 的1mL咪喹莫特溶液，0-4℃下避光搅拌2-4h，离心，保留油体层；
3）将油体层用二甲基亚砜复溶，加入浓度0.5-1.5 mg/mL的1mL吲哚菁绿溶液中，0-4℃下避光搅拌2-4h，离心，得到的油体层即为油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球；
步骤2）所述的咪喹莫特溶液浓度为10-20 mg/mL；
步骤2）所述的咪喹莫特溶液浓度为10mg/mL；
步骤3）所述的吲哚菁绿溶液浓度为1 mg/mL；
步骤3）所述的二甲基亚砜浓度为30%；
步骤1）所述的油体冻干粉，是红花油体与甘露醇、PBS缓冲液按照质量比为2:1:7的比例充分混匀，冷冻、干燥得到的；
所述的油体为红花油体。
油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球在制备抑制肿瘤药物方面的应用；
所述的肿瘤为黑色素瘤。
本发明提供了红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，制备方法包括：1）取0.1-0.2g红花油体冻干粉，复溶；2）加入到浓度为1-20 mg/mL 的1mL咪喹莫特溶液，0-4℃下避光搅拌2-4h，离心，保留油体层；3）将油体层用二甲基亚砜复溶，加入浓度0.5-1.5 mg/mL的1mL吲哚菁绿溶液中，0-4℃下避光搅拌2-4h，离心，得到的油体层即为红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球；结果表明，R837在红花油体中的装载量为1.51-18.87 μg/mg；808 nm近红外光激发促进了咪喹莫特的释放，释放效率达到 60 %；红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球可有效抑制荷瘤小鼠肿瘤；本发明具有如下优点：红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球载药量大，可经皮吸收，对肿瘤的治疗效果良好。
附图说明
图1 红花油体和红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球显微镜下图像；
图2 红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球装载吲哚菁绿和咪喹莫特前后的吸收曲线；
图3 红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球的咪喹莫特释放曲线；
图4 吲哚菁绿和红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特纳米微球的光热图像；
图5 808nm近红外光激发下的光热图像；
图6 不同材料治疗后荷瘤小鼠的肿瘤相对体积变化曲线。
具体实施方式
实施例1 红花油体冻干粉的制备
制备红花油体冻干粉，具体步骤如下：
1）取2g破壳后的红花种子，加入20 mL PBS缓冲液（pH=7.4），充分研磨，在12000rpm下离心5 min，得到油体层；
2）向油体层再次加入PBS缓冲液、混匀后，在12000 rpm下离心5 min，重复以上操作直至无沉淀产生，获得的油体层即为红花油体；
3）将得到的红花油体与甘露醇、PBS缓冲液按照质量比为2:1:7的比例充分混匀，置于-80℃冰箱冷冻12~24h后，转移到冻干机中冷冻干燥36~48 h，得到红花油体冻干粉。
实施例2 红花油体/咪喹莫特微球的制备
取0.15 g红花油体冻干粉，用30 %乙酸（0.2mL）复溶；复溶后，加入到1 mL咪喹莫特溶液（10mg/mL）中，在4℃下避光缓慢搅拌3 h，在10000 rpm下离心5 min，保留油体层，即得到红花油体/咪喹莫特微球。检测到R837在红花油体中的装载量约为18.87 μg/mg。
实施例3 红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球的制备
取0.15 g红花油体冻干粉，用30 %乙酸（0.2mL）复溶；复溶后，加入到1 mL咪喹莫特溶液（1mg/mL）中，在4℃下避光缓慢搅拌3h，在10000rpm下离心5min，保留油体层；将保留的油体层用30%二甲基亚砜复溶，加入到1mL吲哚菁绿溶液（浓度1 mg/mL）中，4℃下避光缓慢搅拌3h，8000 rpm离心3min，保留油体层，得到红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球；检测到R837在红花油体中的装载量约为1.51 μg/mg。
实施例4 红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球的制备
取0.15 g红花油体冻干粉，用30 %乙酸（0.2mL）复溶；复溶后，加入到1 mL咪喹莫特溶液（5mg/mL）中，在4℃下避光缓慢搅拌3h，在10000rpm下离心5min，保留油体层；将保留的油体层用30%二甲基亚砜复溶，加入到1mL吲哚菁绿溶液（浓度1 mg/mL）中，4℃下避光缓慢搅拌3h，8000 rpm离心3min，保留油体层，得到红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球；检测到R837在红花油体中的装载量约为7.86 μg/mg。
实施例5 红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球的制备
取0.15 g红花油体冻干粉，用30 %乙酸（0.2mL）复溶；复溶后，加入到1 mL咪喹莫特溶液（10 mg/mL）中，4℃下避光缓慢搅拌3 h，10000 rpm离心5 min，保留油体层；将保留的油体层用30 %二甲基亚砜复溶后加入到1 mL吲哚菁绿溶液（1 mg/mL）中，4℃下避光缓慢搅拌3 h，8000 rpm离心3 min，保留油体层，得到红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球。检测到R837在红花油体中的装载量约为18.87 μg/mg。
实施例6 红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球的制备
取0.15 g红花油体冻干粉，用30 %乙酸（0.2mL）复溶；复溶后，加入到1 mL咪喹莫特溶液（20 mg/mL）中，4℃下避光缓慢搅拌3h，10000 rpm离心5 min，保留油体层；将保留的油体层用30 %二甲基亚砜复溶后加入到1 mL吲哚菁绿溶液（1 mg/mL）中，4℃下避光缓慢搅拌3 h，8000 rpm离心3 min，保留油体层，得到红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球。检测到R837在红花油体中的装载量约为17.96 μg/mg。
实施例7 红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球的肿瘤杀伤效果
将红花油体、实施例2制备的红花油体/咪喹莫特微球和实施例5制备的红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球分别置于PBS缓冲溶液中，观察其显微镜下的图像，结果如图1，材料都均匀分散，表明合成材料前后没有破坏红花油体的结构。
图2是红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球装载吲哚菁绿和咪喹莫特前后的吸收曲线，表明红花油体成功负载了吲哚菁绿和咪喹莫特；
为使红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特中的咪喹莫特成功释放，在0.4W/cm2的808 nm近红外光激发下照射5 min；检测咪喹莫特的释放效果，通过测定溶液中咪喹莫特的浓度绘制释放曲线，如图3；图3所示为808 nm近红外光激发后，红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球的咪喹莫特释放曲线，图中可以看出时间越长，咪喹莫特释放效率越高，表明808 nm近红外光激发促进了咪喹莫特的释放，释放效率达到 60 %。
图4 是808 nm近红外光激发下，单独吲哚菁绿和红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特纳米微球的光热图像，结果发现红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特在3 min内快速达到40 ℃，然而单独吲哚菁绿却只能升高到32 ℃，这表明红花油体负载吲哚菁绿后，减少了热量损失，有利于促进光热治疗。
图5 是荷瘤小鼠肿瘤部位吸收红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特纳米微球后，808 nm近红外光激发下的光热图像，结果发现0.4 W/cm2照射5 min后，肿瘤部位温度升高到42℃，这说明红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特纳米微球被小鼠成功吸收，并成功到达黑色素瘤部位，产生了较大的热量，证明红花油体是一种经皮给药的良好药物载体。
图6是不同材料治疗后荷瘤小鼠的肿瘤相对体积变化曲线，结果发现，红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特光热治疗组肿瘤被有效抑制，红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特不光热治疗组也有一定的肿瘤抑制效果，这是因为红花油体/吲哚菁绿/咪喹莫特在进入肿瘤部位后，释放出了少量的咪喹莫特，对肿瘤产生了一定免疫杀伤效果，但单一治疗效果并不明显；在联合光热治疗后，显示出更好的肿瘤抑制作用，肿瘤体积得到了有效控制，肿瘤杀伤效果较好，这表明联合治疗可以有效提高抗肿瘤能力。
Claims (10)
1.油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，它是由下述方法制备的，包括：
1）制备油体悬浮液；
2）加咪喹莫特，搅拌、离心，保留油体层；
3）用二甲基亚砜复溶，加入吲哚菁绿溶液中，搅拌，离心，得到油体层得到的油体层即为油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球。
2.根据权利要求1所述的油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，其特征在于：
1）取0.1-0.2g油体冻干粉，复溶；
2）加入到浓度为1-20 mg/mL 的1mL咪喹莫特溶液，0-4℃下避光搅拌2-4h，离心，保留油体层；
3）将油体层用二甲基亚砜复溶，加入浓度0.5-1.5 mg/mL的1mL吲哚菁绿溶液中，0-4℃下避光搅拌2-4h，离心，得到的油体层即为油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球。
3.根据权利要求2所述的油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，其特征在于：步骤2）所述的咪喹莫特溶液浓度为10-20 mg/mL。
4.根据权利要求3所述的油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，其特征在于：步骤2）所述的咪喹莫特溶液浓度为10mg/mL。
5.根据权利要求4所述的油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，其特征在于：步骤3）所述的吲哚菁绿溶液浓度为1 mg/mL。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，其特征在于：步骤3）所述的二甲基亚砜浓度为30%。
7.根据权利要求6所述的油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，其特征在于：步骤1）所述的油体冻干粉，是红花油体与甘露醇、PBS缓冲液按照质量比为2:1:7的比例充分混匀，冷冻、干燥得到的。
8.根据权利要求7所述的油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球，其特征在于：所述的油体为红花油体。
9.权利要求1所述的油体/吲哚菁绿/咪喹莫特微球在制备抑制肿瘤药物方面的应用。
10.权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为黑色素瘤。
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