CN115768457A - 激活素受体ii型嵌合体以及其使用方法 - Google Patents

激活素受体ii型嵌合体以及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了包括细胞外ActRII嵌合体的多肽。在一些实施方案中，本发明的多肽包括融合至Fc结构域单体或部分的细胞外ActRII嵌合体。本发明还提供了使用所述多肽来治疗涉及肌肉无力和萎缩、骨损害、低红细胞水平(例如贫血或失血)、低血小板水平(例如血小板减少症)、低嗜中性粒细胞水平(例如嗜中性粒细胞减少症)、纤维化、代谢病症和/或肺高压的疾病和疾患的药物组合物和方法。

Description

激活素受体II型嵌合体以及其使用方法
序列表
本申请含有序列表，所述序列表已以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。ASCII副本创建于2021年3月19日，名称为51184-013WO4_SequenceListing_3.18.21_ST25并且大小为420,883字节。
发明背景
杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)、肩胛肱型肌营养不良(FSHD)、包涵体肌炎(IBM)以及肌萎缩性侧索硬化(ALS)为涉及控制随意肌肉运动的肌肉和/或运动神经元的无力和萎缩的肌肉疾病的实例。DMD由X连锁抗肌萎缩蛋白基因中的突变引起并且以所有骨骼肌的渐进性肌肉退化和无力为特征。FSHD特定地影响面部、肩部、上臂以及下肢的骨骼肌。IBM为炎性肌肉疾病，主要影响大腿肌肉以及控制手指和手腕弯曲的手臂肌肉。ALS为以由运动神经元退化引起的全身肌肉僵硬、肌肉颤搐以及肌肉萎缩为特征的运动神经元疾病。为改善患有这些毁坏肌肉的疾病的受试者的治疗和存活所作的努力尚未成功。
健康的骨骼经历不断的重建，所述重建涉及骨骼断裂与骨骼生长。骨骼生长由成骨细胞细胞类型介导，而破骨细胞将骨骼再吸收。当这些系统因合成代谢程序下调、分解代谢系统上调或两者的组合而不再平衡时发生病变，导致净骨损失。因此，可利用控制骨重建中的平衡来促进骨损害的愈合以及与骨量损失和骨矿质脱失相关的病症(诸如骨质疏松症)的治疗。
骨损害可由一系列根本原因引起，包括年龄相关或癌症相关骨损失、基因条件或药物治疗的有害副作用。世界卫生组织估计，单独的骨质疏松症在美国、欧洲以及日本影响了7500万人，并且在骨损害中为显著危险因素。一般来说，整体骨损失代表几乎没有有效治疗的病理状态。替代地，治疗集中于固定、运动以及膳食改良，而非直接促进骨骼生长和增加骨密度的剂。就骨质疏松症来说，雌激素、降钙素、骨钙素加维生素K或高剂量的膳食钙全部被用作治疗干预手段。针对骨质疏松症的其他治疗方法包括双膦酸盐、副甲状腺激素、副甲状腺激素相关蛋白、拟钙剂、他汀、合成代谢类固醇、镧盐和锶盐以及氟化钠。然而，此类治疗剂常常与不希望的副作用相关。
纤维化为器官或组织中形成过量结缔组织。结缔组织可响应于损害(例如损伤)或作为免疫反应(例如发炎反应)的一部分而形成，可破坏形成结缔组织的器官或组织的结构和功能，导致组织硬度增加。纤维化可发生在体内的许多器官和组织中，包括肺(例如肺纤维化、囊性纤维化)、肝脏(例如肝硬化)、心脏(例如心内膜心肌纤维化或心肌梗塞后纤维化)、脑(例如神经胶质瘢痕形成)、皮肤(例如形成瘢痕瘤)、肾脏(例如肾纤维化)以及眼睛(例如角膜纤维化)等；并且已知与某些医学治疗(例如化学疗法、放射疗法以及手术)相关。对患有纤维化的患者来说治疗选择有限，并且大多数治疗集中于改善生活质量或暂时减慢疾病进展。
贫血为一种具有影响发病率与死亡率的健康暗示的全球性健康问题。单独在美国，从2003年到2012年贫血的发病率几乎翻倍。贫血的症状包括疲劳、无力、呼吸短促、心悸以及认知性能降低，并且已发现儿童、孕妇、生育年龄女性以及老年人发展贫血的风险最高。最常见形式的贫血为缺铁性贫血，但贫血还可由慢性疾病、失血以及红细胞破坏引起。虽然缺铁性贫血可使用铁补充剂来治疗，但许多其他形式的贫血，诸如再生障碍性贫血、慢性病贫血以及溶血性贫血可能需要输血。
血小板减少症为一种以血液中血小板(也称为凝血细胞)水平异常低为特征的疾患，并且当骨髓产生血小板过少时或当过多的血小板被破坏或在肿大的脾脏内累积时即发生。患有血小板减少症的患者可能经历内部或外部出血、皮肤下出血和/或瘀伤。对血小板减少症的治疗取决于其原因和严重程度并且主要集中于预防由出血引起的死亡或残疾。某些类型的血小板减少症(例如免疫血小板减少症)可使用皮质类固醇治疗，但其他类型的血小板减少症可能需要脾切除术或血小板输注。
嗜中性粒细胞减少症为一种以血液中嗜中性粒细胞的数目异常低为特征的疾患。嗜中性粒细胞典型地构成血流中所有白血细胞的45％至75％并且充当针对感染的初级防御。嗜中性粒细胞数目减少可能导致控制感染困难并且增加因感染死亡的风险。在患有重度嗜中性粒细胞减少症的患者中，感染可快速变得严重或致命。在患有嗜中性粒细胞减少症的患者中使用抗生素来治疗感染，但针对嗜中性粒细胞减少症本身的治疗有限，并且主要涉及使用生长因子(诸如集落刺激因子)来刺激白血细胞的产生。尚未证实输血有效。
骨髓发育异常综合征或MDS为以无效造血为特征的骨髓病症的集合，常常具有不能成熟为功能血细胞的祖细胞的突发性扩增。在美国，有60,000至170,000个患有MDS的患者并且每年报道15,000至20,000个新的MDS案例。MDS主要影响年长的成人，在诊断时约75％的患者年龄为60岁或更老。中值存活率在极低风险患者约九年至高风险患者不到一年范围内。贫血为患有MDS的患者中因低红细胞产生引起的无效造血的最常见结果，并且影响90％的患有MDS的患者。另一结果为血小板减少症。具有MDS相关贫血的患者通常使用红细胞输注和红细胞生成刺激剂(ESA)来治疗，这些未被批准用于此类治疗。MDS相关血小板减少症使用血小板输注和血小板刺激剂来治疗。
骨髓纤维化为一种破坏正常血细胞产生的不常见的骨髓癌症类型。它可在骨髓中引起大范围瘢痕化，导致重度贫血和低血小板数目。骨髓纤维化的症状包括疲劳、骨骼疼痛、容易瘀伤、容易出血以及发热。患有侵袭性或高风险骨髓纤维化的患者可能需要输血或骨髓移植。其他治疗选择包括具有已知风险的疗法，诸如雄激素疗法以及用沙利度胺(thalidomide)或相关药物治疗。对于患有中风险骨髓纤维化的患者，典型地在症状管理时引导治疗。
肺高压(PH)为一种以肺与心脏之间血管中的压力高于正常压力为特征的严重疾患。PH可分类为五种主要类型：动脉性(PAH)、静脉性(继发于左侧心脏疾病的PH)、缺氧性(由肺病引起的PH)、血栓栓塞性(由慢性动脉阻塞，例如血液凝块引起的PH)或杂合性PH(具有不明机制或多因素机制的PH)，也称为WHO组I-V。PAH在肺部血管中具有由肺中的小血管因瘢痕化而发生阻塞或变窄引起的压力增加。这导致血流穿过肺的阻力增加并且迫使心脏右侧更卖力工作，这可能会导致心脏衰竭、血液氧合作用降低以及预期寿命减少。PAH可为特发的(例如没有可识别的原因)、可遗传的(例如家族性的，常常归因于基因突变)或可能与药物使用(例如脱氧麻黄碱或古柯碱(cocaine)使用)、感染(例如HIV感染或血吸虫病)、肝硬化、先天性心脏异常或结缔组织/自体免疫病症(例如硬皮病或狼疮)有关。针对PH的治疗包括血管扩张剂、抗凝剂以及辅助供氧，但这些治疗管理疾病症状，而不是靶向引起疾病的生物机制。
体重过重为世界上大部分地区逐渐增加的问题，在2016年约39％的年龄为18岁以及18岁以上的成人被认为是过重的并且约13％的世界成年人口被认为是肥胖的。内脏和皮下脂肪增加引起各种器官的功能障碍。体重过重为一系列并发症的危险因素，包括糖尿病(例如1型和2型糖尿病)、心血管疾病以及若干形式的癌症。胰岛素抗性也与肥胖症相关并且使得胰腺组织产生升高量的胰岛素。一旦胰腺β细胞不再能产生足够的胰岛素来满足需要，就会发生高血糖症并且发展2型糖尿病。肥胖症中有所增加的脂肪细胞被认为在此过程中起作用。尽管肥胖症和代谢疾病很普遍，但可用的治疗选择很少。
需要新颖并且有效的针对肌肉疾病、骨骼疾病、贫血、血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、骨髓纤维化、骨髓发育异常综合征、纤维化、PH以及代谢疾病的治疗。
发明内容
本发明提供了包括细胞外激活素受体II型(ActRII)嵌合体的多肽。在一些实施方案中，本发明的多肽包括融合至Fc结构域单体的N端或C端或另一部分的细胞外ActRII嵌合体。此类部分可通过氨基酸或其他共价键连接并且可增加多肽的稳定性。包括融合至Fc结构域单体的细胞外ActRII嵌合体的多肽还可通过两个Fc结构域单体之间的相互作用形成二聚体(例如均二聚体或异二聚体)。本发明的多肽可用于在患有涉及肌肉无力和萎缩的疾病或病状(例如神经肌肉疾病、肌肉减少症、恶病质、废用性萎缩、治疗相关肌肉损失或萎缩、张力减退、缺氧或与烧伤相关的肌肉损失或萎缩)或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者中增加瘦体质、肌肉量和/或强度。本发明的多肽还可用于在患有涉及骨损害(例如骨质疏松症，例如原发性骨质疏松症或继发性骨质疏松症)、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病(Paget′s disease)、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失(例如与烧伤相关的骨损失)、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者中增加骨量或骨矿物质密度。另外，本发明的多肽可用于在有需要的受试者(例如患有贫血或失血或处于发展贫血或失血的风险中的受试者)中增加红细胞水平(例如增加血红蛋白水平、增加红细胞压积和/或增加红细胞计数)、促进或增加红系祖细胞的成熟和/或分化、增加晚期红系前体成熟或早期祖细胞募集至红系谱系中，在有需要的受试者(例如患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中的受试者)中增加血小板水平(例如增加血小板计数)，在有需要的受试者(例如患有嗜中性粒细胞减少症或处于发展嗜中性粒细胞减少症的风险中的受试者)中增加嗜中性粒细胞水平(例如增加嗜中性粒细胞计数)，在患有纤维化或处于发展纤维化的风险中的受试者中防止或减轻纤维化，或在患有肺高压(例如动脉性、静脉性、缺氧性、血栓栓塞性或杂合性肺高压)或处于发展所述肺高压的风险中的受试者中治疗、预防或延迟肺高压的发展或进展。本发明的多肽还可用于在患有代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)或处于发展所述代谢疾病的风险中的受试者中降低体重、降低体脂、增加葡萄糖清除速率、增加胰岛素敏感度或降低空腹胰岛素水平。另外，本发明的多肽还可用于在具有发展涉及肌肉无力和萎缩、骨损害或骨矿质脱失、低血细胞水平(例如低血红蛋白水平、低红细胞压积和/或低红细胞计数)、低血小板水平(例如低血小板计数)、低嗜中性粒细胞水平(例如低嗜中性粒细胞计数)、纤维化、肺高压(例如动脉性、静脉性、缺氧性、血栓栓塞性或杂合性肺高压)或代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)的疾病或疾患的风险或患有所述疾病或疾患的受试者中影响肌生成抑制素、激活素(例如激活素A和/或激活素B)和/或骨形态发生蛋白9(BMP9)信号传导。
以下所列段落中描述了本发明的示例性实施方案。
E1.一种含有细胞外ActRII嵌合体的多肽，所述嵌合体具有以下任一者的序列：
GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：1)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：2)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：3)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFP EMEVTQPTS(SEQ ID NO：4)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：5)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：6)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRQECVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：7)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：8)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：9)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：10)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：11)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：12)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：13)，以及GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRQECVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：14)，其中X1为D或R，X2为I、F、E、D、Y、S、N、Q或T，X3为N或T，X4为A或E，X5为T或K，X6为E或K，X7为E或D，X8为N或S，并且X9为Q、E、K、R、D或N，任选其中所述嵌合体通过缺失1、2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸从N端截短，其中所述嵌合体保留第一个半胱氨酸之前的两个氨基酸。
E2.一种含有细胞外ActRII嵌合体的多肽，所述嵌合体具有以下任一者的序列：
GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：15)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：16)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：17)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：18)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：19)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：20)，以及GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRQECVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQID NO：21)，其中X1为D或R，X2为I、F、E、D、Y、S、N、Q或T，X3为N或T，X4为A或E，X5为T或K，X6为E或K，X7为E或D，X8为N或S，并且X9为Q、E、K、R、D或N，任选其中所述嵌合体通过缺失1、2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸从N端截短，其中所述嵌合体保留第一个半胱氨酸之前的两个氨基酸。
E3.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_1
E4.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_2
E5.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_3
E6.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_4
E7.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_5
E8.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_6
E9.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_7
E10.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_8
E11.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_9
E12.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_10
E13.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_11
Figure SMS_12
E14.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_13
E15.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_14
E16.如E1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_15
E17.如E2所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_16
E18.如E2所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_17
E19.如E2所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_18
Figure SMS_19
E20.如E2所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_20
E21.如E2所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_21
E22.如E2所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_22
E23.如E2所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure SMS_23
E24.如E1-E23中任一项所述的多肽，其中X1为D。
E25.如E1-E23中任一项所述的多肽，其中X1为R。
E26.如E1-E25中任一项所述的多肽，其中X2为I。
E27.如E1-E25中任一项所述的多肽，其中X2为F。
E28.如E1-E25中任一项所述的多肽，其中X2为E。
E29.如E1-E25中任一项所述的多肽，其中X2为D。
E30.如E1-E25中任一项所述的多肽，其中X2为Y。
E31.如E1-E25中任一项所述的多肽，其中X2为S。
E32.如E1-E25中任一项所述的多肽，其中X2为N。
E33.如E1-E25中任一项所述的多肽，其中X2为Q。
E34.如E1-E25中任一项所述的多肽，其中X2为T。
E35.如E1-E34中任一项所述的多肽，其中X3为N。
E36.如E1-E34中任一项所述的多肽，其中X3为T。
E37.如E1-E36中任一项所述的多肽，其中X4为A。
E38.如E1-E36中任一项所述的多肽，其中X4为E。
E39.如E1-E38中任一项所述的多肽，其中X5为T。
E40.如E1-E38中任一项所述的多肽，其中X5为K。
E41.如E1-E40中任一项所述的多肽，其中X6为E。
E42.如E1-E40中任一项所述的多肽，其中X6为K。
E43.如E1-E42中任一项所述的多肽，其中X7为E。
E44.如E1-E42中任一项所述的多肽，其中X7为D。
E45.如E1-E44中任一项所述的多肽，其中X8为N。
E46.如E1-E44中任一项所述的多肽，其中X8为S。
E47.如E1-E46中任一项所述的多肽，其中X9为Q。
E48.如E1-E46中任一项所述的多肽，其中X9为E。
E49.如E1-E46中任一项所述的多肽，其中X9为K。
E50.如E1-E46中任一项所述的多肽，其中X9为R。
E51.如E1-E46中任一项所述的多肽，其中X9为D。
E52.如E1-E46中任一项所述的多肽，其中X9为N。
E53.如E1-E52中任一项所述的多肽，其中X5为T，X6为E，X7为E，并且X8为N。
E54.如E1-E52中任一项所述的多肽，其中X5为T，X6为K，X7为E，并且X8为N。
E55.如E1-E54中任一项所述的多肽，其中X2为E并且X3为T。
E56.如E1-E54中任一项所述的多肽，其中X2为I或F并且X3为N。
E57.如E56所述的多肽，其中X2为I。
E58.如E56所述的多肽，其中X2为F。
E59.如E1或E2所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：22-43中的任一者的序列。
E60.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：22的序列。
E61.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：23的序列。
E62.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：24的序列。
E63.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：25的序列。
E64.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：40的序列。
E65.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：41的序列。
E66.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：28的序列。
E67.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：42的序列。
E68.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：43的序列。
E69.如E59所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：37的序列。
E70.如E1-E69中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失一个氨基酸从N端截短。
E71.如E1-E69中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失两个氨基酸从N端截短。
E72.如E1-E69中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失三个氨基酸从N端截短。
E73.如E1-E69中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失四个氨基酸从N端截短。
E74.如E1-E69中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失五个氨基酸从N端截短。
E75.如E1-E69中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失六个氨基酸从N端截短。
E76.如E1-E69中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失七个氨基酸从N端截短。
E77.如E1-E69中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失八个氨基酸从N端截短。
E78.如E1-E69中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失九个氨基酸从N端截短。
E79.如E1、E2以及E70-E78中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：111-183中的任一者的序列。
E80.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：111的序列。
E81.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：116的序列。
E82.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：117的序列。
E83.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：118的序列。
E84.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：119的序列。
E85.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：120的序列。
E86.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：121的序列。
E87.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：122的序列。
E88.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：126的序列。
E89.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：130的序列。
E90.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：142的序列。
E91.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：143的序列。
E92.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：146的序列。
E93.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：147的序列。
E94.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：150的序列。
E95.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：151的序列。
E96.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：152的序列。
E97.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：153的序列。
E98.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：154的序列。
E99.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：155的序列。
E100.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：156的序列。
E101.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：158的序列。
E102.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：159的序列。
E103.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：162的序列。
E104.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：163的序列。
E105.如E79所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：164的序列。
E106.如E1-E105中任一项所述的多肽，其中所述多肽(例如所述嵌合体)还包括一个或多个氨基酸(例如来自野生型细胞外ActRIIA或ActRIIB的1、2、3、4、5、6个或更多个氨基酸)的C端延伸。
E107.如E106所述的多肽，其中所述C端延伸为NP。
E108.如E106所述的多肽，其中所述C端延伸为NPVTPK(SEQ ID NO：104)。
E109.如E1-E108中任一项所述的多肽，其中所述多肽还包括通过接头融合至所述多肽的C端(例如所述嵌合体的C端)的Fc结构域单体。
E110.如E109所述的多肽，其中所述Fc结构域单体具有SEQ ID NO：48的序列。
E111.如E109或E110所述的多肽，其中所述多肽形成二聚体。
E112.如E1-E108中任一项所述的多肽，其中所述多肽还包括通过接头融合至所述多肽的C端(例如所述嵌合体的C端)的野生型Fc结构域。
E113.如E112所述的多肽，其中所述野生型Fc结构域具有SEQ ID NO：100或SEQ IDNO：264的序列。
E114.如E112或E113所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：107-110和SEQ IDNO：184-263中的任一者的序列。
E115.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：107的序列。
E116.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：108的序列。
E117.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：109的序列。
E118.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：110的序列。
E119.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：184的序列。
E120.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：189的序列。
E121.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：190的序列。
E122.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：191的序列。
E123.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：192的序列。
E124.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：193的序列。
E125.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：194的序列。
E126.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：195的序列。
E127.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：199的序列。
E128.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：200的序列。
E129.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：213的序列。
E130.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：214的序列。
E131.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：215的序列。
E132.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：216的序列。
E133.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：217的序列。
E134.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：218的序列。
E135.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：221的序列。
E136.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：222的序列。
E137.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：225的序列。
E138.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：226的序列。
E139.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：229的序列。
E140.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：230的序列。
E141.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：231的序列。
E142.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：232的序列。
E143.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：233的序列。
E144.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：234的序列。
E145.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：235的序列。
E146.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：236的序列。
E147.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：237的序列。
E148.如E114所述的多肽，其中所述多肽具有SEQ ID NO：238的序列。
E149.如E1-E108中任一项所述的多肽，其中所述多肽还包括通过接头融合至所述多肽的C端(例如所述嵌合体的C端)的含有氨基酸取代的Fc结构域。
E150.如E149所述的多肽，其中所述Fc结构域不形成二聚体。
E151.如E1-E108中任一项所述的多肽，其中所述多肽还包括通过接头融合至所述多肽的C端(例如所述嵌合体的C端)的白蛋白结合肽。
E152.如E151所述的多肽，其中所述白蛋白结合肽具有SEQ ID NO：101的序列。
E153.如E1-E108中任一项所述的多肽，其中所述多肽还包括通过接头融合至所述多肽的C端(例如所述嵌合体的C端)的纤连蛋白结构域。
E154.如E153所述的多肽，其中所述纤连蛋白结构域具有SEQ ID NO：102的序列。
E155.如E1-E108中任一项所述的多肽，其中所述多肽还包括通过接头融合至所述多肽的C端(例如所述嵌合体的C端)的人血清白蛋白。
E156.如E155所述的多肽，其中所述人血清白蛋白具有SEQ ID NO：103的序列。
E157.如E109-E156中任一项所述的多肽，其中所述接头为氨基酸间隔子。
E158.如E157所述的多肽，其中所述氨基酸间隔子为GGG、GGGA(SEQ ID NO：49)、GGGG(SEQ ID NO：51)、GGGAG(SEQ ID NO：81)、GGGAGG(SEQ ID NO：82)或GGGAGGG(SEQ IDNO：83)。
E159.如E157所述的多肽，其中所述氨基酸间隔子为GA、GS、GG、GGA、GGS、GGGS(SEQID NO：50)、GGGGA(SEQ ID NO：52)、GGGGS(SEQ ID NO：53)、GGGGG(SEQ ID NO：54)、GGAG(SEQ ID NO：55)、GGSG(SEQ ID NO：56)、AGGG(SEQ ID NO：57)、SGGG(SEQ ID NO：58)、GAGA(SEQ ID NO：59)、GSGS(SEQ ID NO：60)、GAGAGA(SEQ ID NO：61)、GSGSGS(SEQ ID NO：62)、GAGAGAGA(SEQ ID NO：63)、GSGSGSGS(SEQ ID NO：64)、GAGAGAGAGA(SEQ ID NO：65)、GSGSGSGSGS(SEQ ID NO：66)、GAGAGAGAGAGA(SEQ ID NO：67)、GSGSGSGSGSGS(SEQ I[)NO：68)、GGAGGA(SEQ ID NO：69)、GGSGGS(SEQ ID NO：70)、GGAGGAGGA(SEQ ID NO：71)、GGSGGSGGS(SEQ ID NO：72)、GGAGGAGGAGGA(SEQ ID NO：73)和GGSGGSGGSGGS(SEQ ID NO：74)、GGAGGGAG(SEQ ID NO：75)、GGSGGGSG(SEQ ID NO：76)、GGAGGGAGGGAG(SEQ ID NO：77)和GGSGGGSGGGSG(SEQ ID NO：78)、GGGGAGGGGAGGGGA(SEQ ID NO：79)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：80)、AAAL(SEQ ID NO：84)、AAAK(SEQ ID NO：85)、AAAR(SEQ ID NO：86)、EGKSSGSGSESKST(SEQ ID NO：87)、GSAGSAAGSGEF(SEQ ID NO：88)、AEAAAKEAAAKA(SEQ IDNO：89)、KESGSVSSEQLAQFRSLD(SEQ ID NO：90)、GENLYFQSGG(SEQ ID NO：91)、SACYCELS(SEQID NO：92)、RSIAT(SEQ ID NO：93)、RPACKIPNDLKQKVMNH(SEQ ID NO：94)、GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG(SEQ ID NO：95)、AAANSSIDLISVPVDSR(SEQ ID NO：96)、GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS(SEQ ID NO：97)、EAAAK(SEQ ID NO：98)或PAPAP(SEQ IDNO：99)。
E160.如E1-E159中任一项所述的多肽，其中所述多肽(例如ActRII嵌合体-Fc融合蛋白)具有至少七天的血清半衰期。
E161.如E1-E160中任一项所述的多肽，其中与野生型ActRIIA和/或野生型ActRIIB(例如野生型细胞外ActRIIA和/或ActRIIB)相比，所述多肽具有增加的与一种或多种ActRII配体(例如激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或GDF-11)的结合。
E162.如E1-E161中任一项所述的多肽，其中与野生型ActRIIB(例如野生型细胞外ActRIIB)相比，所述多肽具有减少的与骨形态发生蛋白9(BMP9，例如人BMP9)的结合。
E163.如E1-E162中任一项所述的多肽，其中所述多肽结合至激活素A、激活素B、和/或肌生成抑制素并且具有降低的或弱的与人BMP9的结合(例如与野生型细胞外ActRIIB相比)。
E164.如E1-E163中任一项所述的多肽，其中所述多肽大体上不结合至人BMP9。
E165.如E1-E164中任一项所述的多肽，其中所述多肽以800pM或更小的KD结合至人激活素A。
E166.如E1-E165中任一项所述的多肽，其中所述多肽以800pM或更小的KD结合至人激活素B。
E167.如E1-E166中任一项所述的多肽，其中所述多肽以5pM或更高的KD结合至人GDF-11。
E168.一种核酸分子，所述核酸分子编码如E1-E167中任一项所述的多肽。
E169.一种载体，所述载体包括如E168所述的核酸分子。
E170.一种宿主细胞，所述宿主细胞表达如E1-E167中任一项所述的多肽，其中所述宿主细胞包括如E168所述的核酸分子或如E169所述的载体，其中所述核酸分子或所述载体在所述宿主细胞中表达。
E171.一种制备如E1-E167中任一项所述的多肽的方法，其中所述方法包括：a)提供含有如E168所述的核酸分子或如E169所述的载体的宿主细胞，以及b)在允许形成所述多肽的条件下使所述核酸分子或所述载体在所述宿主细胞中表达。
E172.一种药物组合物，所述药物组合物包含如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子或如E169所述的载体以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
E173.如E172所述的药物组合物，其中所述多肽、所述核酸分子或所述载体呈治疗有效量。
E174.一种包括两种相同的多肽的构建体(例如均二聚体)，所述两种相同的多肽各自包括融合至Fc结构域单体(例如SEQ ID NO：48的序列)的N端或C端的如E1-E108中任一项所述的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43和111-183中的任一者的序列的ActRII嵌合体)。所述两种多肽中的所述两种Fc结构域单体相互作用以形成所述构建体中的Fc结构域。
E175.一种包括两种不同的多肽的构建体(例如异二聚体)，所述两种不同的多肽各自包括融合至Fe结构域单体(例如SEQ ID NO：48的序列)的N端或C端的如E1-E108中任一项所述的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43和111-183中的任一者的序列的ActRII嵌合体)。所述两种多肽中的所述两种Fc结构域单体相互作用以形成所述构建体中的Fc结构域。
E176.一种增加有需要的受试者的瘦体质的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物。
E177.一种增加有需要的受试者的肌肉量的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物。
E178.一种增加有需要的受试者的肌肉强度的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物。
E179.如E176-E178中任一项所述的方法，其中所述受试者患有神经肌肉疾病、肌肉减少症、恶病质、废用性萎缩、治疗相关肌肉损失或萎缩、张力减退、与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或与烧伤相关的肌肉损失或萎缩或处于发展所述疾病的风险中。
E180.一种治疗患有肌肉疾病或处于发展肌肉疾病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物。
E181.如E180所述的方法，其中所述肌肉疾病为神经肌肉疾病、肌肉减少症、恶病质、废用性萎缩、治疗相关肌肉损失或萎缩、张力减退、与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或与烧伤相关的肌肉损失或萎缩。
E182.一种影响患有涉及肌肉无力和萎缩的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体的结合)的方法，其中方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物。
E183.如E182所述的方法，其中所述疾病或疾患为神经肌肉疾病、肌肉减少症、恶病质、废用性萎缩、治疗相关肌肉损失或萎缩、张力减退、与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或与烧伤相关的肌肉损失或萎缩。
E184.一种治疗患有神经肌肉疾病或处于发展神经肌肉疾病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物。
E185.如E179、E181以及E183中任一项所述的方法，其中所述受试者患有神经肌肉疾病或处于发展神经肌肉疾病的风险中或其中所述疾病或疾患为神经肌肉疾病。
E186.一种治疗患有DMD或处于发展DMD的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E187.一种治疗患有FSHD或处于发展FSHD的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E188.一种治疗患有IBM或处于发展IBM的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E189.一种治疗患有ALS或处于发展ALS的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E190.如E179、E181以及E183中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肌肉减少症或处于发展肌肉减少症的风险中或其中所述疾病或疾患为肌肉减少症。
E191.一种治疗患有肌肉减少症或处于发展肌肉减少症的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E192.如E179、E181以及E183中任一项所述的方法，其中所述受试者患有废用性萎缩或处于发展废用性萎缩的风险中或其中所述疾病或疾患为废用性萎缩。
E193.一种治疗患有废用性萎缩或处于发展废用性萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E194.如E179、E181以及E183中任一项所述的方法，其中所述受试者患有治疗相关肌肉损失或萎缩或处于发展治疗相关肌肉损失或萎缩的风险中或其中所述疾病或疾患为治疗相关肌肉损失或萎缩。
E195.一种治疗患有治疗相关肌肉损失或萎缩或处于发展治疗相关肌肉损失或萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E196.如E179、E181、E183、E194以及E195中任一项所述的方法，其中所述治疗为糖皮质激素治疗、FGF-21治疗、GLP-1治疗、用含FGF-21或GLP-1的治疗剂治疗、减重手术(例如胃旁路手术)、癌症疗法(例如化学疗法或辐射)或针对肥胖症或2型糖尿病的治疗。
E197.如E179、E181以及E183中任一项所述的方法，其中所述受试者患有张力减退或处于发展张力减退的风险中或其中所述疾病或疾患为张力减退。
E198.一种治疗患有张力减退或处于发展张力减退的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E199.如E179、E181以及E183中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或处于发展与缺氧相关的肌肉损失或萎缩的风险中或其中所述疾病或疾患为与缺氧相关的肌肉损失或萎缩。
E200.一种治疗患有与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或处于发展与缺氧相关的肌肉损失或萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E201.如E179、E181以及E183中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与烧伤相关的肌肉损失或萎缩或处于发展与烧伤相关的肌肉损失或萎缩的风险中或其中所述疾病或疾患为与烧伤相关的肌肉损失或萎缩。
E202.一种治疗患有与烧伤相关的肌肉损失或萎缩或处于发展与烧伤相关的肌肉损失或萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E203.如E179、E181以及E183中任一项所述的方法，其中所述受试者患有恶病质或处于发展恶病质的风险中或其中所述疾病或疾患为恶病质。
E204.一种治疗患有恶病质或处于发展恶病质的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E205.如E179、E181、E183、E203以及E204中任一项所述的方法，其中所述恶病质为癌症恶病质、HIV相关恶病质、心脏恶病质(例如与心力衰竭相关的恶病质)、与慢性肾病相关的恶病质或肺恶病质(例如与COPD相关的恶病质)。
E206.如E176-E205中任一项所述的方法，其中所述方法增加肌肉量。
E207.如E176-E206中任一项所述的方法，其中所述方法增加瘦体质。
E208.如E176-E207中任一项所述的方法，其中所述方法增加肌肉强度。
E209.一种增加有需要的受试者的骨矿物质密度的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E210.一种降低有需要的受试者的骨吸收的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E211.一种增加有需要的受试者的骨形成的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E212.一种增加有需要的受试者的骨强度的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E213.一种降低有需要的受试者的骨折风险或发生率的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E214.如E209-E213中任一项所述的方法，其中所述受试者患有骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失或处于发展所述疾病的风险中。
E215.一种治疗患有骨骼疾病或处于发展骨骼疾病的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E216.如E215所述的方法，其中所述骨骼疾病为骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失。
E217.一种影响患有涉及骨损害的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体的结合)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E218.如E217所述的方法，其中所述疾病或疾患为骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失。
E219.如E214、E216或E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有骨质疏松症或处于发展骨质疏松症的风险中或其中所述疾病或疾患为骨质疏松症。
E220.一种治疗患有骨质疏松症或处于发展骨质疏松症的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E221.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有成骨不全症或处于发展成骨不全症的风险中或其中所述疾病或疾患为成骨不全症。
E222.一种治疗患有成骨不全症或处于发展成骨不全症的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E223.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有骨质减少症或处于发展骨质减少症的风险中或其中所述疾病或疾患为骨质减少症。
E224.一种治疗患有骨质减少症或处于发展骨质减少症的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E225.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有骨折或处于发展骨折的风险中或其中所述疾病或疾患为骨折。
E226.一种治疗患有骨折或处于发展骨折的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E227.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有骨癌或癌症转移相关骨损失或处于发展骨癌或癌症转移相关骨损失的风险中或其中所述疾病或疾患为骨癌或癌症转移相关骨损失。
E228.一种治疗患有骨癌或癌症转移相关骨损失或处于发展骨癌或癌症转移相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E229.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有佩吉特氏病或处于发展佩吉特氏病的风险中或其中所述疾病或疾患为佩吉特氏病。
E230.一种治疗患有佩吉特氏病或处于发展佩吉特氏病的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E231.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肾性骨营养不良或处于发展肾性骨营养不良的风险中或其中所述疾病或疾患为肾性骨营养不良。
E232.一种治疗患有肾性骨营养不良或处于发展肾性骨营养不良的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E233.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有治疗相关骨损失或处于发展治疗相关骨损失的风险中或其中所述疾病或疾患为治疗相关骨损失。
E234.一种治疗患有治疗相关骨损失或处于发展治疗相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E235.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有膳食相关骨损失或处于发展膳食相关骨损失的风险中或其中所述疾病或疾患为膳食相关骨损失。
E236.一种治疗患有膳食相关骨损失或处于发展膳食相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E237.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有低重力相关骨损失或处于发展低重力相关骨损失的风险中或其中所述疾病或疾患为低重力相关骨损失。
E238.一种治疗患有低重力相关骨损失或处于发展低重力相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E239.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有不动相关骨损失或处于发展不动相关骨损失的风险中或其中所述疾病或疾患为不动相关骨损失。
E240.一种治疗患有不动相关骨损失或处于发展不动相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E241.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有神经肌肉疾病相关骨损失或处于发展神经肌肉疾病相关骨损失的风险中或其中所述疾病或疾患为神经肌肉疾病相关骨损失。
E242.一种治疗患有神经肌肉疾病相关骨损失或处于发展神经肌肉疾病相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E243.如E179、E181、E183-E185、E214、E216、E218、E241以及E242中任一项所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、自主性神经病变、肉毒中毒、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)、慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病变、先天性肌无力综合征、先天性肌病、抽筋-肌束震颤综合征、皮肌炎、糖尿病性神经病变、远端肌病变、抗肌萎缩蛋白病、内分泌性肌病变、病灶性肌肉萎缩、糖原贮积病II型、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、遗传性痉孪性截瘫、包涵体肌炎(IBM)、伊萨克氏综合征(Isaac’s syndrome)、科恩斯-塞尔综合征(Kearns-Sayre syndrome)、肯尼迪病(Kennedy disease)、兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenicsyndrome)、代谢肌病变、代谢神经病变、线粒体肌病变、运动神经元疾病、多发性硬化、重症肌无力、肌强直性营养不良、坏死性肌病变、神经性肌强直、弗里德里希氏共济失调(Friedreich’s Ataxia)神经病变、营养性神经病变、周围神经病变、多肌炎、原发性侧索硬化、施瓦兹-贾佩尔综合征(Schwartz-Jampel Syndrome)、小纤维神经病变、脊髓和延髓性肌肉萎缩、脊髓性肌肉萎缩(SMA)、脊髓性肌肉萎缩伴呼吸窘迫1型、僵人综合征、中毒性神经病变或特洛伊综合征(Troyer syndrome)。
E244.如E243所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为肌营养不良。
E245.如E244所述的方法，其中所述肌营养不良为杜兴氏肌营养不良(DMD)、肩胛肱型肌营养不良(FSHD)、贝克氏肌营养不良(Becker muscular dystrophy，BMD)、肌强直性营养不良(DM)、先天性肌营养不良、肢带型肌营养不良(LGMD)、远端型肌营养不良(DD)、眼咽型肌营养不良(OPMD)或埃-德二氏肌营养不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy，EDMD)。
E246.如E245所述的方法，其中所述肌营养不良为DMD。
E247.如E245所述的方法，其中所述肌营养不良为FSHD。
E248.如E245所述的方法，其中所述肌营养不良为BMD。
E249.如E245所述的方法，其中所述肌营养不良为DM。
E250.如E245所述的方法，其中所述肌营养不良为LGMD。
E251.如E245所述的方法，其中所述肌营养不良为DD。
E252.如E245所述的方法，其中所述肌营养不良为OPMD。
E253.如E245所述的方法，其中所述肌营养不良为EDMD。
E254.如E245所述的方法，其中所述肌营养不良为先天性肌营养不良。
E255.如E254所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为先天性肌营养不良1A型(MDC1A)、先天性肌营养不良1C型(MDC1C)、先天性肌营养不良1D型(MDC1D)、先天性肌营养不良1B型(MDC1B)、福山型先天性肌营养不良(Fukuyama congenital musculardystrophy，FCMD)、肌-眼-脑病(MEB)、沃克-沃伯格综合征(Walker-Warburg Syndrome，WWS)、脊柱强直肌营养不良(RSMD1)、乌尔里希先天性肌营养不良(Ullrich congenitalmuscular dystrophy，UCMD)或与整合素α7、整合素α9、船坞蛋白7、层粘连蛋白A/C、SECIS结合蛋白2或胆碱激酶β中的突变相关的肌营养不良。
E256.如E255所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为MDC1A。
E257.如E255所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为MDC1B。
E258.如E255所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为MDC1C。
E259.如E255所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为MDC1D。
E260.如E255所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为FCMD。
E261.如E255所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为MEB。
E262.如E255所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为WWS。
E263.如E255所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为RSMD1。
E264.如E255所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为UCMD。
E265.如E243所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为CMT。
E266.如E243所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为ALS。
E267.如E243所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为SMA。
E268.如E243所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为IBM。
E269.如E243所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为重症肌无力。
E270.如E243所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为多发性硬化。
E271.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有灼伤诱发的骨损失或处于发展灼伤诱发的骨损失的风险中或其中所述疾病或疾患为灼伤诱发的骨损失。
E272.一种治疗患有灼伤诱发的骨损失或处于发展灼伤诱发的骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E273.如E214、E216以及E218中任一项所述的方法，其中所述受试者患有厌食症相关骨损失或处于发展厌食症相关骨损失的风险中或其中所述疾病或疾患为厌食症相关骨损失。
E274.一种治疗患有厌食症相关骨损失或处于发展厌食症相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E275.如E214、E216以及E218-E220中任一项所述的方法，其中所述骨质疏松症为原发性骨质疏松症。
E276.如E275所述的方法，其中所述原发性骨质疏松症为年龄相关骨质疏松症或激素相关骨质疏松症。
E277.如E214、E216以及E218-E220中任一项所述的方法，其中所述骨质疏松症为继发性骨质疏松症。
E278.如E277所述的方法，其中所述继发性骨质疏松症为不动诱发的骨质疏松症或糖皮质激素诱发的骨质疏松症。
E279.如E214、E216、E218、E227以及E228中任一项所述的方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
E280.如E214、E216、E218、E233以及E234中任一项所述的方法，其中所述治疗为FGF-21治疗、GLP-1治疗、用含FGF-21或GLP-1的治疗剂治疗、癌症疗法(例如化学疗法或辐射)、减重手术(例如胃旁路手术)、雄激素或雌激素去除疗法或针对肥胖症或2型糖尿病的治疗。
E281.如E214、E216、E218、E235以及E236中任一项所述的方法，其中所述膳食相关骨损失为佝偻病。
E282.如E209-E281中任一项所述的方法，其中所述受试者处于骨折的风险中。
E283.如E209-E282中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的骨形成。
E284.如E209-E283中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的骨吸收。
E285.如E209-E284中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的骨损失。
E286.如E209-E285中任一项所述的方法，其中所述方法增加成骨细胞活性或成骨发生。
E287.如E209-E286中任一项所述的方法，其中所述方法降低破骨细胞活性或降低破骨细胞生成。
E288.如E209-E287中任一项所述的方法，其中所述方法降低骨折的风险或发生率。
E289.如E209-E288中任一项所述的方法，其中所述方法增加骨强度。
E290.如E209-E289中任一项所述的方法，其中所述骨骼为皮层骨。
E291.如E209-E289中任一项所述的方法，其中所述骨骼为小梁骨。
E292.一种减轻或预防有需要的受试者的纤维化的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E293.一种减慢或抑制有需要的受试者中纤维化的进展的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E294.一种降低有需要的受试者发展纤维化的风险的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E295.一种治疗患有纤维化或处于发展纤维化的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E296.一种逆转有需要的受试者的纤维化的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E297.一种影响患有纤维化或涉及纤维化的疾病或疾患或处于发展纤维化或涉及纤维化的疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体的结合)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E298.如E292-E297中任一项所述的方法，其中所述纤维化或所述涉及纤维化的疾病或疾患为化学治疗药物诱发的纤维化、辐射诱发的纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化(例如与慢性肾病有关的纤维化)、角膜纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化(bone marrowfibrosis/myelofibrosis)、纵隔纤维化、腹膜后纤维化、关节纤维化、骨关节纤维化、组织纤维化、肿瘤基质、促结缔组织增生性肿瘤、手术粘连、增生性瘢痕或瘢痕瘤。
E299.如E292-E297中任一项所述的方法，其中所述纤维化或所述涉及纤维化的疾病或疾患为与伤口、灼伤相关的纤维化、B型或C型肝炎感染、脂肪肝病、血吸虫感染、肾病(例如慢性肾病)、心脏病、黄斑变性、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、视网膜或玻璃体视网膜病变、全身或局部硬皮病、动脉粥样硬化或再狭窄。
E300.如E292-E298中任一项所述的方法，其中所述纤维化由慢性肾病引起。
E301.如E292-E298中任一项所述的方法，其中所述纤维化为骨髓纤维化。
E302.如E298所述的方法，其中所述组织纤维化为影响选自由以下组成的组的组织的纤维化：肌肉组织、皮肤表皮、皮肤真皮、肌腱、软骨、胰腺组织、子宫组织、神经组织、睾丸、卵巢、肾上腺、动脉、静脉、骨髓、结肠、小肠、大肠、胆道以及肠道。
E303.如E292-E302中任一项所述的方法，其中所述方法改善纤维化组织或器官的功能。
E304.如E292-E303中任一项所述的方法，其中所述方法减慢、抑制或逆转纤维化的发展或进展。
E305.如E292-E304中任一项所述的方法，其中所述方法减轻纤维化的一种或多种症状(例如降低其频率或严重程度)。
E306.一种增加有需要的受试者的红细胞水平(例如增加血红蛋白水平、红细胞计数或红细胞压积)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E307.一种增加有需要的受试者的血红蛋白水平的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E308.一种增加有需要的受试者的红细胞计数的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E309.一种增加有需要的受试者的红细胞压积的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E310.一种促进或增加有需要的受试者的红细胞产生的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E311.一种促进或增加有需要的受试者的红系祖细胞的成熟和/或分化(例如早期或晚期(例如终末阶段)红系祖细胞，例如早期红系祖细胞(诸如集落形成单位红系细胞(CFU-E)和爆式形成单位红系细胞(BFU-E)成熟和/或分化为原成红细胞、网织红细胞或红细胞)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E312.一种升高或增加有需要的受试者的原成红细胞(例如原成红细胞数目或原成红细胞计数)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E313.一种促进或增加有需要的受试者的网织红细胞(例如网织红细胞数目或网织红细胞计数)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E314.一种促进或增加有需要的受试者的早期祖细胞募集至红系谱系中的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E315.一种促进或增加有需要的受试者的晚期红系前体成熟(例如终末成熟，诸如网织红细胞成熟为红细胞或成红细胞成熟为网织红细胞和/或红细胞)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E316.一种减少有需要的受试者的红细胞祖细胞的累积的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E317.一种增加有需要的受试者的早期红系前体和/或祖细胞的数目(例如扩增早期前体和/或祖细胞群体)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E318.一种促进有需要的受试者中红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E319.如E306-E318中任一项所述的方法，其中所述受试者患有贫血或失血或处于发展贫血或失血的风险中。
E320.一种影响患有涉及低红细胞水平(例如低血红蛋白水平、低红细胞计数或低红细胞压积)的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体的结合)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物。
E321.如E320所述的方法，其中所述疾病或疾患为贫血或失血。
E322.一种治疗患有贫血或处于发展贫血的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E323.如E319、E321或E322所述的方法，其中所述贫血或失血与癌症(例如实体肿瘤，诸如乳腺癌、肺癌、结肠癌；淋巴系统肿瘤，诸如慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤；或造血系统肿瘤，诸如白血病或多发性骨髓瘤)、癌症治疗(例如化学疗法或辐射)、骨髓纤维化治疗(例如用JAK抑制剂，诸如鲁索替尼(ruxolitinib)或非德替尼(fedratinib)治疗)、肾病或肾衰竭(例如慢性肾病或急性肾病或肾衰竭)、骨髓发育异常综合征、地中海贫血(例如α-地中海贫血或β-地中海贫血)、营养缺乏(例如维生素缺乏，诸如B-12或叶酸缺乏)、对药物的有害反应、无效造血、炎性或自体免疫疾病、脾肿大、卟啉症(porphyria)、血管炎、溶血、骨髓缺损、骨髓移植、骨髓纤维化、糖尿病、肝病(例如急性肝病或慢性肝病)、出血(例如急性或慢性出血)、感染、血红蛋白病变、药物使用、酒精滥用、年老、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、费尔蒂综合征(Felty syndrome)、皮尔森综合征(Pearson syndrome)、先天性角化不良、移植物抗宿主疾病、造血干细胞移植、骨髓纤维化、全血细胞减少症、纯红细胞再生障碍、亨-希氏紫癜(purpura Schoenlein-Henoch)、舒瓦克曼综合征(Shwachman syndrome)(例如舒-戴二氏综合征(Shwachman-Diamond syndrome))、输血禁忌、手术、外伤、伤口、溃疡、泌尿道出血、消化道出血、频繁献血或重度月经出血相关。
E324.如E319和E321-E323中任一项所述的方法，其中所述贫血由慢性肾病引起。
E325.如E319和E321-E323中任一项所述的方法，其中所述贫血与骨髓发育异常综合征相关(例如所述受试者患有骨髓发育异常综合征)。
E326.如E319和E321-E323中任一项所述的方法，其中所述贫血与骨髓纤维化相关(例如所述受试者患有骨髓纤维化)。
E327.如E319和E321-E323中任一项所述的方法，其中贫血与无效造血(例如无效红细胞生成)相关。
E328.如E319和E321-E323中任一项所述的方法，其中所述贫血为再生障碍性贫血、缺铁性贫血、维生素缺乏性贫血、慢性病贫血(也称为炎症贫血)、与骨髓疾病相关的贫血、溶血性贫血、镰状细胞贫血、小细胞性贫血、低色性贫血、铁粒幼红细胞性贫血、先天性红细胞生成异常性贫血、狄-布二氏贫血(Diamond Blackfan anemia)、范可尼贫血(Fanconi anemia)或难治性贫血伴原始细胞过量。
E329.如E328所述的方法，其中所述铁粒幼红细胞性贫血为获得性铁粒幼红细胞性贫血或先天性铁粒幼红细胞性贫血。
E330.如E329所述的方法，其中所述铁粒幼红细胞性贫血为先天性铁粒幼红细胞性贫血。
E331.如E330所述的方法，其中所述先天性铁粒幼红细胞性贫血与ALAS2、SLC25A38、FECH、GLRX5、HSPA9、HSCB、SLC25A38或ABCB7中的突变相关。
E332.如E330所述的方法，其中所述先天性铁粒幼红细胞性贫血与PUS1、YARS2、LARS2、TRNT1、MT-ATP6、NDUFB11或SLC19A2中的突变或与mtDNA突变相关。
E333.如E306-E332中任一项所述的方法，其中所述方法增加红细胞产生、红细胞计数、血红蛋白水平、红细胞压积、红细胞祖细胞分化和/或成熟(例如早期和/或终末阶段红系祖细胞的分化和/或成熟)、晚期红系前体成熟、早期祖细胞募集至红系谱系中、原成红细胞数目、早期红系前体和/或祖细胞数目(例如增加早期前体和/或祖细胞群体)、红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展和/或网织红细胞数目。
E334.如E306-E333中任一项所述的方法，其中所述方法减少红细胞祖细胞的累积。
E335.如E306-E334中任一项所述的方法，其中在施用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物之前，所述受试者被鉴定为患有贫血。
E336.如E306-E334中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物之前将所述受试者鉴定为患有贫血。
E337.如E306-E336中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物之后评估红细胞、血红蛋白、红细胞压积和/或网织红细胞水平。
E338.一种增加有需要的受试者的血小板水平(例如增加血小板计数)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E339.一种增加有需要的受试者的血小板计数的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E340.一种促进或增加有需要的受试者的血小板产生的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E341.一种促进或增加有需要的受试者的巨核细胞分化和/或成熟(例如以产生血小板)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E342.一种减少有需要的受试者的血小板祖细胞的累积的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E343.如E338-E342中任一项所述的方法，其中所述受试者患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中。
E344.一种影响患有涉及低血小板水平的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体的结合)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物。
E345.如E344所述的方法，其中所述疾病或疾患为血小板减少症。
E346.一种治疗患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E347.一种促进血小板产生的方法，所述方法通过使巨核细胞与有效促进血小板产生的量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体或如E174或E175所述的构建体接触来进行。
E348.如E347所述的方法，其中所述接触为体外的。
E349.一种治疗患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用由E347或E348所述的方法产生血小板来进行。
E350.如E343、E345、E346以及E349中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与骨髓缺损、骨髓发育异常综合征、骨髓移植、骨髓纤维化、骨髓纤维化治疗(例如用JAK抑制剂，诸如用鲁索替尼或非德替尼治疗)、无效造血、高歇氏病(Gaucher disease)、再生障碍性贫血、范可尼贫血、狄-布二氏贫血、舒-戴二氏综合征、重度饮酒、肝硬化、癌症(例如白血病或淋巴瘤)、自体免疫疾病、病毒感染、细菌感染、脾肿大、维生素缺乏、癌症治疗、血栓性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜、散播性血管内凝血、溶血性尿毒症综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、由药物引起的血小板减少(药物诱发的血小板减少症，例如由用肝素、奎宁、含磺胺抗生素(诸如万古霉素、利福平或曲美普林)或抗惊厥剂(诸如苯妥英)治疗引起的血小板减少症)、由输血引起的血小板稀释、造血干细胞移植、获得性无巨核细胞性血小板减少症、皮尔森综合征、先天性角化不良或输血禁忌相关。
E351.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与骨髓发育异常综合征相关(例如所述受试者患有骨髓发育异常综合征)。
E352.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与骨髓纤维化相关(例如所述受试者患有骨髓纤维化)。
E353.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与骨髓缺损相关。
E354.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与骨髓移植相关。
E355.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与癌症相关。
E356.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与癌症治疗(例如化学疗法或辐射)相关。
E357.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与造血干细胞移植相关。
E358.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与自体免疫疾病相关。
E359.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与输血禁忌相关。
E360.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与骨髓纤维化治疗相关。
E361.如E343、E345、E346、E349以及E350中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与无效造血相关。
E362.如E343、E345、E346以及E349中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症为家族性血小板减少症。
E363.如E362所述的方法，其中所述家族性血小板减少症为梅-黑二氏异常(May-Hegglin anomaly)、塞巴斯蒂安综合征(Sebastian syndrome)、费希特纳综合征(Fechtnersyndrome)、爱泼斯坦氏综合征(Epstein’s syndrome)、维-奥二氏综合症(Wiskott-Aldrich syndrome)、先天性无巨核细胞性血小板减少症、血小板贮池缺乏、赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak syndrome)、伯-苏二氏综合征(Bernard-Souliersyndrome)、温韦伯氏病(Von Willebrand Disease)2B型、ANKRD26相关血小板减少症、血小板减少症桡骨缺如综合征、家族性血小板病症伴相关骨髓性恶性肿瘤(FPD/AML)、与细丝蛋白-A中的突变相关的血小板减少症或与GATA-1中的突变相关的血小板减少症。
E364.如E343、E345、E346以及E349中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症为免疫血小板减少症。
E365.如E338-E364中任一项所述的方法，其中所述方法增加血小板计数、血小板产生和/或巨核细胞分化和/或成熟。
E366.如E338-E365中任一项所述的方法，其中所述方法减少血小板祖细胞的累积。
E367.如E338-E366中任一项所述的方法，其中所述方法改善血液凝固、减少出血事件(例如降低出血事件发生率)和/或减少所述受试者皮肤中的出血。
E368.如E338-E347和E349-E367中任一项所述的方法，其中在施用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物或通过如E347或E348所述的方法产生的血小板之前，所述受试者被鉴定为患有血小板减少症。
E369.如E338-E347和E349-E367中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物或通过如E347或E348所述的方法产生的血小板之前将所述受试者鉴定为患有血小板减少症。
E370.如E338-E347和E349-E369中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物或通过如E347或E348所述的方法产生的血小板之后评估血小板水平。
E371.一种增加有需要的受试者的嗜中性粒细胞水平(例如增加嗜中性粒细胞计数)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E372.一种增加有需要的受试者的嗜中性粒细胞计数的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E373.一种促进或增加有需要的受试者的嗜中性粒细胞产生的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E374.一种促进或增加有需要的受试者的祖细胞(例如髓系祖细胞、成髓细胞和/或髓细胞)分化和/或成熟成嗜中性粒细胞的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E375.如E371-E374中任一项所述的方法，其中所述受试者患有嗜中性粒细胞减少症或处于发展嗜中性粒细胞减少症的风险中。
E376.一种影响患有涉及低嗜中性粒细胞水平的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体的结合)的方法，其中方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物。
E377.如E376所述的方法，其中所述疾病或疾患为嗜中性粒细胞减少症。
E378.一种治疗患有嗜中性粒细胞减少症或处于发展嗜中性粒细胞减少症的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E379.如E375、E377或E378所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与骨髓缺损、骨髓发育异常综合征、骨髓移植、骨髓纤维化、无效造血、再生障碍性贫血、范可尼贫血、狄-布二氏贫血、舒-戴二氏综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、皮尔森综合征、先天性角化不良、癌症(例如白血病)、维生素缺乏、脾肿大、自体免疫疾病、病毒感染、细菌感染、癌症治疗、由药物(例如用于治疗甲状腺亢进的药物，诸如甲硫咪唑和丙基硫氧嘧啶；抗生素，诸如万古霉素(vancomycin)、青霉素G、曲美普林(trimethoprim)以及苯唑西林(oxacillin)；抗病毒剂药物，诸如更昔洛韦(ganciclovir)和缬更昔洛韦(valganciclovir)；用于溃疡性结肠炎或类风湿性关节炎的消炎药物，诸如柳氮磺胺吡啶；用于治疗心律不齐的药物，诸如奎尼丁(quinidine)和普鲁卡因酰胺(procainamide)；抗惊厥剂，诸如苯妥英(phenytoin)和丙戊酸盐；抗精神病药，诸如氯氮平(clozapine)；或左旋咪唑)引起的嗜中性粒细胞减少、炎症、造血干细胞移植或输血禁忌相关。
E380.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与骨髓发育异常综合征相关(例如所述受试者患有骨髓发育异常综合征)。
E381.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与骨髓纤维化相关(例如所述受试者患有骨髓纤维化)。
E382.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与骨髓缺损相关。
E383.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与骨髓移植相关。
E384.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与癌症相关。
E385.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与癌症治疗(例如化学疗法或辐射)相关。
E386.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与造血干细胞移植相关。
E387.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与炎症相关。
E388.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与输血禁忌相关。
E389.如E375和E377-E379中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与无效造血相关。
E390.如E375、E377或E378所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症为慢性特发性嗜中性粒细胞减少症。
E391.如E375、E377或E378所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症为家族性嗜中性粒细胞减少症。
E392.如E391所述的方法，其中所述家族性嗜中性粒细胞减少症为周期性嗜中性粒细胞减少症、慢性良性嗜中性粒细胞减少症或重度先天性嗜中性粒细胞减少症(例如与基因ELANE(与SCN1相关)、HAX1(与SCN3相关)、G6PC3(与SCN4相关)、GFI1(与SCN2相关)、CSF3R、WAS(与X连锁嗜中性粒细胞减少症/X连锁SCN相关)、CXCR4、VPS45A(与SCN5相关)或JAGN1中的突变相关的嗜中性粒细胞减少症)。
E393.如E371-E392中任一项所述的方法，其中所述方法使嗜中性粒细胞计数、嗜中性粒细胞产生和/或祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞有所增加。
E394.如E371-E393中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者对感染的敏感度。
E395.如E371-E394中任一项所述的方法，其中在施用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物之前，所述受试者被鉴定为患有嗜中性粒细胞减少症。
E396.如E371-E394中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物之前将所述受试者鉴定为患有嗜中性粒细胞减少症。
E397.如E371-E396中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物之后评估嗜中性粒细胞水平。
E398.一种治疗患有骨髓发育异常综合征或处于发展骨髓发育异常综合征的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E399.一种在患有骨髓发育异常综合征或处于发展骨髓发育异常综合征的风险中的受试者中增加红细胞计数、增加血红蛋白水平、增加红细胞压积、增加红细胞产生、增加或诱导红系祖细胞成熟和/或分化、增加或诱导晚期红系前体成熟、促进或增加早期祖细胞募集至红系谱系中、增加原成红细胞、增加早期红系前体数目(例如增加早期前体群体)、促进红系前体通过红细胞生成发生进展、增加网织红细胞、增加血小板计数、增加血小板产生、增加或诱导巨核细胞分化和/或成熟、减少血小板祖细胞的累积、增加嗜中性粒细胞计数、增加嗜中性粒细胞产生、增加或诱导祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞、改善血液凝固、减少出血事件、减少皮肤中的出血和/或降低对感染的敏感度的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E400.如E323、E325、E350、E351、E379、E380、E398以及E399中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为骨髓发育异常综合征伴单系发育异常(MDS-SLD)、骨髓发育异常综合征伴多系发育异常(MDS-MLD)、骨髓发育异常综合征伴环形铁粒幼红细胞(MDS-RS，其包括单系发育异常(MDS-RS-SLD)和多系发育异常(MDS-RS-MLD))、与分离的del染色体异常相关的骨髓发育异常综合征(骨髓发育异常综合征伴分离的del(5q))、骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞(例如骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞-1型(MDS-EB-1)或骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞-2型(MDS-EB-2))、不能分型的骨髓发育异常综合征(MDS-U)或骨髓发育异常综合征/骨髓增生性赘瘤伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。
E401.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E400中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为MDS-SLD。
E402.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E400中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为MDS-MLD。
E403.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E400中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为MDS-RS-SLD。
E404.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E400中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为MDS-RS-MLD。
E405.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E400中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为骨髓发育异常综合征伴分离的del(5q)。
E406.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E400中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为MDS-EB-1。
E407.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E400中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为MDS-EB-2。
E408.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E400中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为MDS-U。
E409.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E400中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为MDS/MPN-RS-T。
E410.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E409中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为环形铁粒幼红细胞阳性骨髓发育异常综合征(RS阳性MDS，例如所述受试者具有环形铁粒幼红细胞)。
E411.如E410所述的方法，其中所述RS阳性骨髓发育异常综合征与剪接因子突变相关。
E412.如E411所述的方法，其中所述剪接因子突变为剪接因子3b亚基1(SF3B1)中的突变。
E413.如E323、E325、E350、E351、E379、E380、E398-E402以及E405-E409中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为非环形铁粒幼红细胞骨髓发育异常综合征(非RS，例如所述受试者缺少环形铁粒幼红细胞)。
E414.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E413中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为极低风险、低风险或中风险骨髓发育异常综合征(例如如通过修正的国际预后评分系统所确定)。
E415.如E414所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为极低风险骨髓发育异常综合征(例如如通过修正的国际预后评分系统所确定)。
E416.如E414所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为低风险骨髓发育异常综合征(例如如通过修正的国际预后评分系统所确定)。
E417.如E414所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为中风险骨髓发育异常综合征(例如如通过修正的国际预后评分系统所确定)。
E418.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E417中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征与终末成熟缺陷相关。
E419.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E417中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征与早期造血作用(例如祖细胞的定型或分化)缺陷相关。
E420.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E419中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征与内源性红细胞生成素水平升高相关。
E421.如E323、E325、E350、E351、E379、E380以及E398-E420中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征与低细胞性骨髓相关(例如所述受试者具有低细胞性骨髓)。
E422.一种治疗患有骨髓纤维化或处于发展骨髓纤维化的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E423.一种在患有骨髓纤维化或处于发展骨髓纤维化的风险中的受试者中增加红细胞计数、增加血红蛋白水平、增加红细胞压积、增加红细胞产生、增加或诱导红系祖细胞成熟和/或分化、增加或诱导晚期红系前体成熟、促进或增加早期祖细胞募集至红系谱系中、增加原成红细胞、增加早期红系前体数目(例如增加早期前体群体)、促进红系前体通过红细胞生成发生进展、增加网织红细胞、增加血小板计数、增加血小板计数、增加血小板产生、增加或诱导巨核细胞分化和/或成熟、减少血小板祖细胞的累积、增加嗜中性粒细胞计数、增加嗜中性粒细胞产生、增加或诱导祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞、改善血液凝固、减少出血事件、减少皮肤中的出血和/或降低对感染的敏感度的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E424.如E306-E423中任一项所述的方法，其中所述受试者对用红细胞生成素(EPO)治疗没有良好反应，易于发生EPO的有害作用，或对用红系成熟剂治疗没有良好反应。
E425.如E306-E424中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已用红细胞生成刺激剂(ESA)治疗。
E426.如E306-E424中任一项所述的方法，其中所述受试者先前尚未用红细胞生成刺激剂(ESA)治疗。
E427.如E306-E426中任一项所述的方法，其中所述受试者具有低输注负荷。
E428.如E427所述的方法，其中所述受试者在开始用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物治疗之前八周内已接受1-3单位的RBC(1-3次RBC输注)。
E429.如E427所述的方法，其中所述受试者在开始用如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物治疗之前八周内已接受0单位的RBC(0次RBC输注)。
E430.如E306-E426中任一项所述的方法，其中所述受试者具有高输注负荷。
E431.如E306-E430中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者对输血的需要(例如降低输注负荷)。
E432.一种预防有需要的受试者的肺高压(PH)(例如预防其发展)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E433.一种降低有需要的受试者发展PH的风险的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E434.一种减慢或抑制有需要的受试者中PH的进展的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E435.一种治疗患有PH或处于发展PH的风险中的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E436.一种影响患有PH或处于发展PH的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体的结合)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E437.一种减少患有PH或处于发展PH的风险中的受试者的血管重建的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E438.一种减轻患有PH或处于发展PH的风险中的受试者的右心室肥大的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E439.一种降低患有PH或处于发展PH的风险中的受试者的肺血管阻力的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E440.如E432-E439中任一项所述的方法，其中所述PH为动脉性肺高压(PAH)。
E441.如E440所述的方法，其中所述PAH为特发性PAH。
E442.如E440所述的方法，其中所述PAH为遗传性PAH。
E443.如E440所述的方法其中所述PAH与HIV感染、血吸虫病、肝硬化、先天性心脏异常、门静脉高压、肺静脉阻塞性疾病、肺毛细血管瘤病、结缔组织病症、自体免疫病症(例如硬皮病或狼疮)或药物使用或滥用(例如古柯碱或脱氧麻黄碱的使用)相关。
E444.如E432-E439中任一项所述的方法，其中所述PH为静脉性PH。
E445.如E444所述的方法，其中所述静脉性PH与左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍、瓣膜性心脏病、先天性心肌病或先天性或获得性肺静脉狭窄相关。
E446.如E432-E439中任一项所述的方法，其中所述PH为缺氧性PH。
E447.如E446所述的方法，其中所述缺氧性PH与慢性阻塞性肺病(例如肺气肿)、间质性肺病、睡眠呼吸障碍(例如睡眠呼吸暂停)、肺病(例如肺纤维化)、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔或发育异常相关。
E448.如E432-E439中任一项所述的方法，其中所述PH为血栓栓塞性PH。
E449.如E448所述的方法，其中所述血栓栓塞性PH与慢性血栓栓塞性肺高压、肺栓塞、血管肉瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄或寄生虫感染相关。
E450.如E432-E439中任一项所述的方法，其中所述PH为杂合性PH。
E451.如E450所述的方法，其中所述杂合性PH与血液学疾病(例如慢性溶血性贫血、镰状细胞病)、全身性疾病(例如类肉瘤病、肺朗格汉斯细胞(Langerhans cell)组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤或血管炎)、代谢病症(例如糖原贮积病、高歇氏病或甲状腺疾病)、肺肿瘤血栓性微血管病、纤维性纵隔炎、慢性肾衰竭或节段性肺高压相关。
E452.如E432-E451中任一项所述的方法，其中所述方法降低PH的一种或多种症状的频率或严重程度(例如降低以下中的一者或多者的严重程度或频率：呼吸短促(呼吸困难)、疲劳、腿、脚、腹部(腹水)或颈部肿胀(例如水肿)、胸痛或有压迫感、脉搏加速或心悸、唇部或皮肤发青(发绀)、眩晕或昏晕)。
E453.如E432-E452中任一项所述的方法，其中所述方法减少肺血管重建。
E454.如E432-E453中任一项所述的方法，其中所述方法减少心脏血管重建。
E455.如E432-E454中任一项所述的方法，其中所述方法减轻右心室肥大。
E456.如E432-E455中任一项所述的方法，其中所述方法降低肺血管阻力(例如与治疗之前进行的测量相比降低肺血管阻力)。
E457.如E432-E456中任一项所述的方法，其中所述方法改善6分钟行走测试中的表现(例如与治疗之前进行的测量相比改善表现)。
E458.如E432-E457中任一项所述的方法，其中所述方法降低骨损失。
E459.如E432-E458中任一项所述的方法，其中所述方法减轻肺动脉肌化或肺动脉壁变厚。
E460.如E432-E459中任一项所述的方法，其中所述方法减少右心室补偿。
E461.一种降低有需要的受试者的体脂的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E462.一种降低有需要的受试者的体重的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E463.一种降低有需要的受试者的血糖的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E464.一种增加有需要的受试者的胰岛素敏感度的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E465.如E461-E464中任一项所述的方法，其中所述受试者患有代谢疾病或处于发展代谢疾病的风险中。
E466.一种影响患有代谢疾病或处于发展代谢疾病的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其受体的结合)的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E467.一种治疗和/或预防受试者的代谢疾病的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的如E1-E167中任一项所述的多肽、如E168所述的核酸分子、如E169所述的载体、如E174或E175所述的构建体或如E172或E173所述的药物组合物来进行。
E468.如E465-E467中任一项所述的方法，其中所述代谢疾病为年龄相关代谢疾病。
E469.如E465-E467中任一项所述的方法，其中所述代谢疾病为治疗相关代谢疾病。
E470.如E469所述的方法，其中所述治疗为用糖皮质激素(例如皮质类固醇，诸如泼尼松(prednisone))、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如帕罗西汀(paroxetine)、米氮平(mirtazapine)、氟西汀(fluoxetine)、艾司西酞普兰(escitalopram)或舍曲林(sertraline))、血清素-降肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁剂(例如阿米替林(amitriptyline))、情绪稳定剂(例如丙戊酸或锂盐)、抗精神病药(例如奥氮平(olanzapine)、氯普马嗪(chlorpromazine)或氯氮平(clozapine))或糖尿病药物(例如胰岛素、氯磺丙脲)治疗。
E471.如E465-E470中任一项所述的方法，其中所述代谢疾病选自包括肥胖症、1型糖尿病以及2型糖尿病的组。
E472.如E471所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
E473.如E471所述的方法，其中所述代谢疾病为1型糖尿病。
E474.如E471所述的方法，其中所述代谢疾病为2型糖尿病。
E475.如E461-E474中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的体重和/或体重增加百分比。
E476.如E461-E475中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的体脂的量和/或体脂百分比。
E477.如E461-E476中任一项所述的方法，其中所述方法不影响所述受试者摄入食物的食欲。
E478.如E461-E477中任一项所述的方法，其中所述方法减轻所述受试者的肥胖症。
E479.如E461-E478中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的附睾和肾周脂肪垫的重量。
E480.如E461-E479中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的皮下脂肪、内脏脂肪和/或肝脂肪的量。
E481.如E461-E480中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的空腹胰岛素水平。
E482.如E461-E481中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的血糖水平。
E483.如E461-E482中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的胰岛素敏感度。
E484.如E461-E483中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的葡萄糖清除速率。
E485.如E461-E484中任一项所述的方法，其中所述方法改善所述受试者的血脂谱。
E486.如E461-E485中任一项所述的方法，其中所述方法延迟、降低或消除对胰岛素疗法的需要。
E487.如E461-E486中任一项所述的方法，其中所述方法不降低瘦体质。
E488.如E176-E487中任一项所述的方法，其中所述方法减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体(例如其内源性受体)的结合。
E489.如E176-E208、E243-E270以及E488中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体、所述构建体或所述药物组合物以足以增加肌肉量和/或强度、增加瘦体质、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体(例如其内源性受体)的结合的量施用。
E490.如E209-E291和E488中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体、所述构建体或所述药物组合物以足以增加矿物质骨密度、降低骨吸收、降低骨损失、降低骨吸收速率、增加骨形成、增加骨形成速率、降低破骨细胞活性、增加成骨细胞活性、增加骨强度、降低骨折的风险或发生率、影响所述受试者的肌生成抑制素、A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体(例如其内源性受体)的结合的量施用。
E491.如E292-E305和E488中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体、所述构建体或所述药物组合物以足以减轻纤维化、预防纤维化的发展、降低发展纤维化的风险、延迟纤维化的发展、减慢或抑制纤维化的进展、治疗纤维化、减轻纤维化的一种或多种症状、改善纤维化组织或器官的功能、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体(例如其内源性受体)的结合的量施用。
E492.如E306-E337、E398-E431以及E488中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体、所述构建体或所述药物组合物以足以增加红细胞水平、增加血红蛋白水平、增加红细胞产生、增加红细胞计数、增加红细胞压积、降低输血需要、增加红系祖细胞(例如早期和/或终末阶段红系祖细胞)的成熟和/或分化、增加晚期红系前体成熟、将早期祖细胞募集至红系谱系中、增加网织红细胞、增加原成红细胞数目、增加网织红细胞数目、减少红细胞祖细胞的累积、增加早期红系前体和/或祖细胞的数目、促进红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展、治疗贫血、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体(例如其内源性受体)的结合的量施用。
E493.如E338-E370、E98-E431以及E488中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体、所述构建体或所述药物组合物以足以增加血小板水平、增加血小板产生、增加血小板计数、增加或诱导巨核细胞分化和/或成熟、减少血小板祖细胞的累积、改善血液凝固、减少出血事件、减少皮肤中的出血、治疗血小板减少症、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体(例如其内源性受体)的结合的量施用。
E494.如E371-E431和E488中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体、所述构建体或所述药物组合物以足以增加嗜中性粒细胞水平、增加嗜中性粒细胞产生、增加嗜中性粒细胞计数、增加或诱导祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞、治疗嗜中性粒细胞减少症、降低对感染的敏感度、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体(例如其内源性受体)的结合的量施用。
E495.如E432-E460和E488中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体、所述构建体或所述药物组合物以足以预防PH、降低发展PH的风险、降低PH的一种或多种症状的严重程度或频率、延迟PH的发展、减慢或抑制PH的进展、治疗PH、减少肺血管重建、减少心脏血管重建、减轻右心室肥大、降低肺血管阻力、改善6分钟行走测试中的表现、影响肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体(例如其内源性受体)的结合的量施用。
E496.如E461-E488中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体、所述构建体或所述药物组合物以足以降低体脂、降低皮下脂肪的量、降低内脏脂肪和/或肝脂肪的量、减轻肥胖症、降低附睾和肾周脂肪垫的重量、降低体脂百分比、降低体重、降低体重增加百分比、降低空腹胰岛素水平、降低血糖水平、增加胰岛素敏感度、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导、减少脂肪细胞的增殖、减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体(例如其内源性受体)的结合、降低LDL、降低甘油三酯、改善血脂谱、调控胰岛素生物合成和/或β-细胞中的分泌、延迟、推迟或降低对胰岛素的需要或增加葡萄糖清除速率的量施用。
E497.如E176-E496中任一项所述的方法，其中所述方法在所述受试者中不引起血管并发症。
E498.如E497所述的方法，其中所述方法不增加血管通透性或渗漏。
E499.如E176-E498中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
定义
为便于理解本发明，许多术语定义如下。本文中定义的术语具有如与本发明相关领域的普通技术人员通常所理解的含义。诸如“一种”、“一个”以及“所述”等术语不意在仅指单数实体，而是包括可使用特定实例进行说明的一般类别。除非在权利要求中概述，否则本文中的术语用于描述本发明的特定实施方案，但其使用不限制本发明。
如本文所用，术语“约”是指一个值高于或低于所描述的值10％以内。
如本文所用，以值的范围提供的任何值包括上界和下界以及上界和下界内所含的任何值。
如本文所用，术语“细胞外激活素受体II型(ActRII)嵌合体”、“细胞外ActRII嵌合体”以及“ActRII嵌合体”是指包括单一跨膜受体ActRIIB的可溶性细胞外部分以及单一跨膜受体ActRIIA的可溶性细胞外部分的肽。本文所描述的ActRII嵌合体由使细胞外ActRIIB的N端部分与细胞外ActRIIA的C端部分连接使得序列连续(例如在ActRIIB序列停止处ActRIIA序列延续，以定位于ActRIIA的对应位置的下一氨基酸开始)而产生。细胞外ActRII嵌合体还可包括在与野生型细胞外ActRIIB相比对应于ActRIIB的序列的嵌合体部分(例如以下所示SEQ ID NO：46的序列的粗体部分)中的一个或多个氨基酸取代，以及与野生型细胞外ActRIIA相比对应于ActRIIA的序列的嵌合体部分(例如以下所示SEQ ID NO：47的序列的粗体部分)中的一个或多个氨基酸取代。细胞外ActRII嵌合体还可相对于ActRIIB或ActRIIA的细胞外部分的1-9个氨基酸的N端截短。野生型人ActRIIB(SEQ ID NO：46)和野生型人ActRIIA(SEQ ID NO：47)的序列显示如下，其中信号肽为斜体并且细胞外部分为粗体。
野生型人ActRIIB(SEQ ID NO：46)：
Figure SMS_24
野生型人ActRIIA前驱蛋白(SEQ ID NO：47)：
Figure SMS_25
细胞外ActRII嵌合体可具有SEQ ID NO：1-43中的任一者的序列。在特定实施方案中，细胞外ActRII嵌合体具有SEQ ID NO：22-43中的任一者的序列(表2)。
如本文所用，术语“N端截短”是指从细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的N端缺失1-9个氨基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸)。N端截短可去除直到第一个半胱氨酸前的两个氨基酸的氨基酸(例如在N端截短的ActRII嵌合体中保留第一个半胱氨酸前的两个氨基酸(RE或QE))。
如本文所用，术语“接头”是指两个元件(例如肽或蛋白质结构域)之间的连接部分。本文所描述的多肽可包括融合至一个部分的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ IDNO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。所述部分可增加多肽的稳定性或改善其药代动力学特性。所述部分(例如Fc结构域单体、野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或人血清白蛋白)可通过接头融合至多肽。接头可为共价键或间隔子。术语“键”是指化学键，例如酰胺键或二硫键，或由化学反应(例如化学缀合)形成的任何类型的键。术语“间隔子”是指存在于两个元件(例如肽或蛋白质结构域)之间以在两个元件之间提供间隔和/或可挠性的部分(例如聚乙二醇(PEG)聚合物)或氨基酸序列(例如1-200氨基酸序列)。氨基酸间隔子为多肽的一级序列的一部分(例如经由多肽骨架融合至间隔肽)。例如形成Fc结构域的两个铰链区之间形成二硫键不被认为是接头。
如本文所用，术语“Fc结构域”是指两个Fc结构域单体的二聚体。Fc结构域与至少包括CH2结构域和CH3结构域的人Fc结构域具有至少80％序列同一性(例如至少85％、90％、95％、97％或100％序列同一性)。Fc结构域单体包括第二和第三抗体恒定结构域(CH2和CH3)。在一些实施方案中，Fc结构域单体还包括铰链结构域。Fc结构域不包括免疫球蛋白中能够充当抗原识别区的任何部分，例如可变结构域或互补决定区(CDR)。在野生型Fc结构域中，两个Fc结构域单体通过两个CH3抗体恒定结构域之间的相互作用以及两个二聚化Fc结构域单体的铰链结构域之间形成的一个或多个二硫键发生二聚化。在一些实施方案中，Fc结构域可发生突变以缺少效应功能，这是“死亡Fc结构域”特有的。在某些实施方案中，Fc结构域中的Fc结构域单体中的每一者在CH2抗体恒定结构域中包括氨基酸取代以降低Fc结构域与Fcγ受体之间的相互作用或结合。在一些实施方案中，Fc结构域含有减少或抑制Fc结构域二聚化的一个或多个氨基酸取代。Fc结构域可为任何免疫球蛋白抗体同型，包括IgG、IgE、IgM、IgA或IgD。另外，Fc结构域可为IgG亚型(例如IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3或IgG4)。Fc结构域还可为非天然存在的Fc结构域，例如重组Fc结构域。
如本文所用，术语“白蛋白结合肽”是指对血清白蛋白具有亲和力并且用以结合血清白蛋白的12至16个氨基酸的氨基酸序列。白蛋白结合肽可具有不同来源，例如人、小鼠或大鼠。在一些实施方案中，白蛋白结合肽具有序列DICLPRWGCLW(SEQ ID NO：101)。
如本文所用，术语“内源性”描述分子(例如多肽、核酸或辅因子)天然存在于特定有机体(例如人)中或有机体内的特定位置(例如器官、组织或细胞，诸如人细胞，例如人红细胞、血小板、嗜中性粒细胞或肌细胞)。
如本文所用，术语“纤连蛋白结构域”是指结合至例如跨膜受体蛋白(诸如整合素)和细胞外基质组分(诸如胶原蛋白和纤维蛋白)的细胞外基质的高分子量糖蛋白或其片段。在一些实施方案中，纤连蛋白结构域为具有UniProt ID号：P02751的序列的氨基酸610-702的纤连蛋白III型结构域(SEQ ID NO：102)。在其他实施方案中，纤连蛋白结构域为adnectin蛋白。
如本文所用，术语“人血清白蛋白”是指存在于人血浆中的白蛋白。人血清白蛋白为血液中最丰富的蛋白质。它构成血清蛋白的约一半。在一些实施方案中，人血清白蛋白具有UniProt ID号：P02768(SEQ ID NO：103)的序列。
如本文所用，术语“融合”用于描述两个或更多个元件、组分或蛋白质结构域(例如肽或多肽)通过包括化学缀合、重组手段以及化学键(例如酰胺键)的手段组合或连接。举例来说，串联的两个单一肽可通过化学缀合、化学键、肽接头或任何其他共价键联手段融合，以形成一个连续蛋白质结构(例如多肽)。在本文所描述的多肽一些实施方案中，细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)可通过接头串联融合至一个部分(例如Fc结构域单体(例如SEQ ID NO：48的序列)、野生型Fc结构域(例如SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：264的序列)、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽(例如SEQ ID NO：101的序列)、纤连蛋白结构域(例如SEQ ID NO：102的序列)或人血清白蛋白(例如SEQ ID NO：103的序列))的N端或C端。举例来说，细胞外ActRII嵌合体通过肽接头融合至一个部分(例如Fc结构域单体、野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或人血清白蛋白)，其中肽接头的N端通过化学键(例如肽键)融合至细胞外ActRII嵌合体的C端，并且肽接头的C端通过化学键(例如肽键)融合至所述部分(例如Fc结构域单体、野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或人血清白蛋白)的N端。
如本文所用，术语“骨矿物质密度(BMD)”、“骨密度”以及“骨量”是指骨骼组织中的骨矿物质(例如钙)的量的度量。可通过本领域技术人员已知的充分确定的临床技术(例如通过单-1或双能光子或X射线吸光测定法)来测量BMD。BMD概念涉及每单位体积骨骼的矿物质的质量，不过在临床上由代理人根据在成像后每平方厘米骨骼表面的光学密度对其进行测量。在临床医学中将BMD测量用作骨质疏松症和骨折风险的间接指示。在一些实施方案中，以T分数形式提供BMD测试结果，其中T分数表示与健康30岁成人的理想或峰值骨矿物质密度相比的受试者BMD。分数为0表明BMD等于健康年轻成人的正常参考值。以标准偏差(SD)度量所测量的受试者BMD与健康年轻成人的参考值之间的差异。因此，T分数在+1SD与-1SD之间可指示正常BMD，T分数在-1SD与-2.5SD之间可指示低骨量(例如骨质减少症)，并且T分数低于-2.5SD可指示骨质疏松症或重度骨质疏松症。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用本发明的包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码此类多肽的核酸或含有此类核酸分子的载体，其中患者具有低骨量(例如T分数在-1SD与-2.5SD之间)。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用本发明的包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码此类多肽的核酸或含有此类核酸分子的载体，其中患者患有骨质疏松症(例如T分数小于-2.5SD)。在一些实施方案中，本发明的包括细胞外ActRII嵌合体(例如一种具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码此类多肽的核酸或含有此类核酸分子的载体的施用通过增加BMD来治疗受试者。在一些实施方案中，本发明的包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码此类多肽的核酸或含有此类核酸分子的载体的施用使受试者的BMD增加，从而使得受试者的T分数增加(例如使得受试者的T分数增加0.1或更多、0.2或更多、0.3或更多、0.4或更多、0.5或更多、1.0或更多或2.0或更多)。
如本文所用，术语“骨强度”是指除骨矿物质密度外通过骨骼量所确定的对骨骼的度量。骨骼量受骨骼几何形状、微架构以及组成组织特性的影响。骨强度可用于评估骨骼的骨折风险。
如本文所用，术语“骨骼疾病”是指以骨损害(例如骨矿物质密度降低、骨强度降低和/或骨损失)为特征的疾患。此类疾病或疾患可能由成骨细胞和/或破骨细胞活性不平衡(例如骨吸收增加或骨形成降低)引起。骨骼疾病包括原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失(例如与多发性骨髓瘤相关的骨损失)、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失(例如与烧伤相关的骨损失)、厌食症相关骨损失、治疗相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失以及不动相关骨损失。
如本文所用，术语“神经肌肉疾病相关骨损失”是指在患有神经肌肉疾病的受试者中发生的骨损失。骨骼健康不佳常常为患有神经肌肉疾病的患者的显著问题。举例来说，骨矿物质密度缺陷和骨折发生率增加为公认的诸如DMD、ALS以及SMA等疾病的临床结果。
如本文所用，术语“骨重建”或“骨代谢”是指通过将旧骨骼的离散部分用新合成的蛋白基质包置换来维持骨强度和离子稳态的过程。骨骼由破骨细胞再吸收并且在称为骨化的过程中通过成骨细胞发生沉积。骨细胞活性在此过程中发挥主要作用。使得骨量降低的疾患可由再吸收增加或骨化降低引起。在健康个体中，在儿童期内，骨形成超过再吸收。随着衰老过程发生，再吸收超过形成。归因于与绝经有关的雌激素缺乏，在绝经后年长女性中骨吸收速率也典型地高得多。
如本文所用，术语“骨吸收”或“骨分解代谢活性”是指使破骨细胞分解骨骼中的组织并且释放矿物质，从而使得矿物质(例如钙)从骨骼组织转移至血液中的过程。骨吸收速率增加与衰老相关，包括在绝经后女性中。高骨吸收速率或骨吸收速率超过骨化速率与骨骼病症(诸如骨矿物质密度降低，包括骨质减少症和骨质疏松症)相关，并且可引起骨损失。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用本发明的包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码此类多肽的核酸或含有此类核酸分子的载体以降低受试者的骨吸收(例如降低骨损失)(例如受试者中骨吸收的量或速率)。
如本文所用，术语“骨形成”、“骨化”、“骨生成”或“骨骼合成代谢活性”是指通过成骨细胞形成新骨骼组织的过程。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用本发明的包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码此类多肽的核酸或含有此类核酸分子的载体，以增加骨形成(例如增加受试者中骨形成或骨生成的量或速率)。骨形成速率降低或骨吸收速率超过骨形成速率可引起骨损失。
如本文所用，术语“增加”和“降低”是指进行调节从而相对于参考分别产生更大或更低量的度量的功能、表达或活性。举例来说，在本文所描述的方法中施用本发明的包括细胞外ActRII嵌合体的多肽之后，在受试者中如本文所描述的度量(例如瘦体质)的标记物的量可相对于在施用之前标记物的量有所增加或降低。通常，在施用之后在所述施用已具有所列效果时(例如治疗方案开始后至少一周、一个月、3个月或6个月)对所述度量进行测量。
如本文所用，术语“纤维化”是指纤维结缔组织过量形成的病理过程。纤维化的特征为成纤维细胞累积以及在任何特定组织中胶原蛋白沉淀超过正常沉淀。响应于炎症或对组织的损伤，附近的成纤维细胞可迁移至伤口中，增殖，并且产生大量胶原细胞外基质。当响应于损伤发生纤维化时，术语“瘢痕化”可用作同义词。纤维化可发生在身体的许多组织中，包括例如肺、皮肤、肝脏、肾脏、心脏、眼睛、肌腱、软骨、胰腺组织、子宫组织、神经组织、睾丸、卵巢、肾上腺、动脉、静脉、骨髓、结肠、小肠和大肠、胆道以及肠道。
如本文所用，术语“肺高压”或“PH”是指以心脏与肺之间的血压增加为特征的疾病，所述血压增加可包括肺动脉(动脉性肺高压)、肺静脉或肺毛细管中的血压增加。肺高压可具有许多症状：呼吸短促(呼吸困难)、疲劳、腿、脚、腹部(腹水)或颈部肿胀(例如水肿)、胸痛或有压迫感、脉搏加速或心悸、唇部或皮肤发青(发绀)、眩晕或昏晕。PH还可降低运动耐量并且可导致心力衰竭。
如本文所用，术语“动脉性肺高压”或“PAH”是指以常常由瘢痕化引起的小肺动脉变窄或阻塞以及肺动脉血压增加为特征的肺高压形式。PAH也称为WHO组I PH。PAH可基于肺动脉中的血压增加来诊断，静息时平均肺动脉压力在25mmHg以上，肺动脉毛细管楔压正常。PAH可导致呼吸短促、眩晕、昏晕以及其他症状，所有这些症状因劳累而加重。PAH可为运动耐量明显降低并且具有心力衰竭的重度疾病。两种主要类型的PAH包括特发性PAH(例如未鉴定出诱病因素的PAH)和遗传性PAH(例如与BMPR2、ALK1、SMAD9、小窝蛋白1、KCNK3或EIF2AK4中的突变相关的PAH)。在70％的家族性PAH案例中，突变位于BMPR2基因中。发展PAH的危险因素包括PAH家族史、药物使用(例如脱氧麻黄碱或古柯碱使用)、感染(例如HIV感染或血吸虫病)、肝硬化、先天性心脏异常、门静脉高压、肺静脉阻塞性疾病、肺毛细管血管瘤病或结缔组织/自体免疫病症(例如硬皮病或狼疮)。
如本文所用，术语“静脉性肺高压”和“静脉性PH”是指继发于左侧心脏疾病的肺高压形式。静脉性PH也称为WHO组II PH。静脉性PH可与左心室收缩功能障碍(例如左心室衰竭)、左心室舒张功能障碍、瓣膜性心脏病(例如二尖瓣或主动脉瓣疾病)、先天性心肌病或先天性/获得性肺静脉狭窄相关或由所述情况引起。
如本文所用，术语“缺氧性肺高压”和“缺氧性PH”是指归因于肺病或慢性缺氧的肺高压形式。此形式的PH也称为WHO组III PH。缺氧性PH可与慢性阻塞性肺病(例如肺气肿)、间质性肺病、睡眠呼吸障碍(例如睡眠呼吸暂停)、肺病(例如肺纤维化)、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔或发育异常相关或由所述情况引起。
如本文所用，术语“血栓栓塞性肺高压”和“血栓栓塞性PH”是指与慢性动脉阻塞(例如血液凝块)有关的肺高压形式。血栓栓塞性PH也称为WHO组IV PH。血栓栓塞性PH可与慢性血栓栓塞性肺高压或其他肺动脉阻塞(例如肺栓塞、血管肉瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄或寄生虫感染)相关或由所述情况引起。
如本文所用，术语“杂合性肺高压”和“杂合性PH”是指具有不明机制或多因素机制的肺高压形式。此形式的PH归类为WHO组V PH。杂合性PH可与血液学疾病(例如慢性溶血性贫血、镰状细胞病)、全身性疾病(例如类肉瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤或血管炎)、代谢病症(例如糖原贮积病、高歇氏病或甲状腺疾病)、肺肿瘤血栓性微血管病、纤维性纵隔炎、慢性肾衰竭或节段性肺高压相关或由所述情况引起。
如本文所用，术语“增加红细胞水平”和“促进红细胞形成”是指临床上可观测的度量，诸如红细胞压积、红细胞计数以及血红蛋白测量，并且关于使此类改变发生的机制旨在为中性的。如本文所用的术语“低红细胞水平”是指红细胞计数、红细胞压积以及血红蛋白测量低于对于受试者的年龄和性别来说被认为正常的值范围。
如本文所用，术语“红细胞形成”和“红细胞产生”是指红细胞的产生，诸如其中骨髓中产生红细胞的红细胞生成过程。
如本文所用，术语“增加血小板水平”和“促进血小板形成”是指临床上可观测的度量，诸如血小板计数，并且关于使此类改变发生的机制旨在为中性的。如本文所用的术语“低血小板水平”是指血小板计数低于对于受试者的年龄和性别来说被认为正常的值范围。术语“血小板形成”和“血小板产生”是指血小板的产生，诸如其中从巨核细胞产生血小板的过程。
如本文所用，术语“增加嗜中性粒细胞水平”和“促进嗜中性粒细胞形成”是指临床上可观测的度量，诸如嗜中性粒细胞计数，并且关于使其此类改变发生的机制旨在为中性的。如本文所用的术语“低嗜中性粒细胞水平”是指嗜中性粒细胞计数低于对于受试者的年龄和性别来说被认为正常的值范围。术语“嗜中性粒细胞形成”和“嗜中性粒细胞产生”是指嗜中性粒细胞的产生，诸如其中骨髓中产生嗜中性粒细胞的过程。
如本文所用，术语“贫血”是指导致血液中的氧含量降低的血红蛋白或红细胞的任何异常。贫血可与红细胞和/或血红蛋白的异常产生、加工或表达相关。术语贫血是指血液中红细胞数目和/或血红蛋白水平相对于正常血液水平的任何降低。
如本文所用，术语“血小板减少症”是指其中血液含有低于正常的血小板数目的疾患，所述疾患可归因于血小板产生缺陷、肿大脾脏内的血小板累积或血小板破坏。在人中，正常血小板水平在每微升血液约150,000至450,000个范围内。每微升小于150,000个血小板的血小板计数低于正常值。如果血小板计数降到每微升血液50,000个血小板以下，那么在相对微小的损伤之后就会发生出血，并且如果血小板计数降到每微升血液10,000至20,000个血小板以下，那么可能在没有识别到任何损伤的情况下就发生严重出血。
如本文所用，术语“免疫血小板减少症”在本文中用于指由针对个体自己的血小板的自身免疫反应产生的任何类型的血小板减少症。免疫血小板减少症包括原发性免疫血小板减少症，其中自身免疫反应为血小板计数降低的初始原因，诸如特发性血小板减少性紫癜。免疫血小板减少症还包括继发性免疫血小板减少症，其中血小板计数降低与使个体身体针对其自己血小板产生自身免疫反应的一种或多种其他疾病相关，诸如全身性红斑狼疮(SLE)、抗磷脂综合征(APS)、埃文斯综合征(Evans syndrome)、免疫甲状腺疾病、白血病(例如慢性淋巴细胞性白血病或大颗粒T淋巴细胞淋巴细胞性白血病)或慢性感染(例如感染幽门螺杆菌、人免疫缺陷病毒(HIV)或C型肝炎)。
如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症”是指其中血液含有异常低的嗜中性粒细胞数目的疾患。嗜中性粒细胞计数的典型下限为每微升血液约1500个细胞。低于此水平，感染风险增加。嗜中性粒细胞减少症严重程度归类为：轻度(每微升血液1000至1500个嗜中性粒细胞)、中度(每微升血液500至1000个嗜中性粒细胞)以及重度(每微升血液低于500个嗜中性粒细胞)。嗜中性粒细胞减少症具有许多原因，但它们典型地在两种主要类别范围内：与骨髓可产生新的嗜中性粒细胞相比嗜中性粒细胞的破坏或消耗更快，或骨髓中嗜中性粒细胞的产生减少。
如本文所用，术语“低输注负荷”是指在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前受试者在八周内已接受小于四单位红细胞(RBC)(例如八周内3、2、1或0单位RBC)的情况。可基于平均血红蛋白浓度的测量将具有低输注负荷的受试者鉴定为患有贫血。将具有低输注负荷并且在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前相隔至少一周进行的两次测量(例如在治疗之前一天内进行一次测量并且在治疗前7-28天进行另一次测量，在测量七天内不受RBC输注的影响)的平均血红蛋白浓度小于10.0g/dL的受试者定义为患有贫血。在一些实施方案中，具有低输注负荷的受试者在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前八周内接受1-3单位RBC(1-3次RBC输注)。在一些实施方案中，具有低输注负荷的受试者在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前八周内未接受任何单位的RBC(0次RBC输注)。
如本文所用，术语“高输注负荷”是指在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前八周内受试者需要大于或等于四单位RBC(例如4、5、6、7、8或更多单位)的情况。可基于平均血红蛋白浓度的测量将具有高输注负荷的受试者鉴定为患有贫血。将具有高输注负荷并且平均血红蛋白浓度小于或等于9.0g/dL的受试者定义为患有贫血。
如本文所用，术语“无效造血”是指不能产生完全成熟的造血细胞(例如不能产生红细胞、血小板以及嗜中性粒细胞)。无效造血可归因于可导致祖细胞的过度增殖或缺乏的单个或多个缺陷，诸如祖细胞的异常增殖和/或分化(例如不能完成分化的祖细胞的过量产生)。
如本文所用，术语“红细胞生成刺激剂”和“ESA”是指通过扩增早期祖细胞汇集物作用于红细胞发育的增殖阶段的一类药物。红细胞生成刺激剂的实例为阿法依泊汀(epoetin alfa)和阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)。
如本文所用，术语“代谢疾病”是指与受试者的代谢，诸如分解食物中的碳水化合物、蛋白质以及脂肪以释放能量，以及将化学品转化成其他物质并且在细胞内部运送它们以便进行能量利用和/或储存有关的疾病、病症或综合征。代谢疾病的一些症状包括高血清甘油三酯、高低密度胆固醇(LDL)、低高密度胆固醇(HDL)和/或高空腹胰岛素水平、空腹血糖升高、腹部(中央)肥胖症以及血压升高。代谢疾病增加发展其他疾病(诸如心血管疾病)的风险。在本发明中，代谢疾病包括但不限于肥胖症、1型糖尿病以及2型糖尿病。
如本文所用，术语“治疗相关代谢疾病”是指与受试者摄入的药物相关的代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)(例如在用药物治疗期间发展的代谢疾病)。药物可为受试者持续摄入的药物或事先摄入的导致发展代谢疾病的药物。与发展肥胖症相关的药物包括糖皮质激素(例如皮质类固醇，诸如泼尼松)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如帕罗西汀、米氮平、氟西汀、艾司西酞普兰、舍曲林)、三环抗抑郁剂(例如阿米替林)、情绪稳定剂(例如丙戊酸、锂盐)、抗精神病药(例如奥氮平、氯普马嗪、氯氮平)以及糖尿病药物(例如胰岛素、氯磺丙脲)。与发展糖尿病相关的药物包括糖皮质激素(例如皮质类固醇，其可引起糖皮质激素诱发的糖尿病)、SSRI、血清素-降肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、情绪稳定剂(例如锂盐和丙戊酸)以及抗精神病药(例如奥氮平和氯氮平)。在一些实施方案中，发展肥胖症可导致发展糖尿病。
如本文所用，术语“年龄相关代谢疾病”是指随年龄增长而发展的代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)。举例来说，糖尿病的风险随年龄增大而增加并且在年长的成人中最常见，约25％的超过60岁的成人患有糖尿病。成人可发展2型糖尿病或新发作的1型糖尿病。肥胖症的比率还随年龄增长而增加，在美国中最高肥胖症比率出现在40-59岁的成人中(肥胖症发病率为45％)。衰老还降低人体燃烧脂肪的能力，从而导致内部器官周围的脂肪增加。
如本文所用，术语“体重增加百分比”是指与受试者在先前时间的先前体重相比的体重增加百分比。体重增加百分比可如下计算：
100X[(较晚时间的体重-先前时间的体重)/(先前时间的体重)]
在本发明中，向受试者施用包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1_43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽的核酸分子或含有此类核酸分子的载体可降低受试者的体重增加百分比。
如本文所用，术语“摄入食物的食欲”是指受试者对食物的天然欲望或需要。受试者摄入食物的食欲可通过测量在施用包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽之后所消耗食物的量来进行监测。在本发明中，向受试者施用包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ IDNO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽的核酸分子或含有此类核酸分子的载体不影响受试者摄入食物的食欲。
如本文所用，术语“肥胖症”是指脂肪储存在受试者的脂肪组织中。在本发明中，向受试者施用包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽的核酸分子或含有此类核酸分子的载体可在不影响瘦体质的情况下减轻受试者的肥胖症。
如本文所用，术语“附睾和肾周脂肪垫”是指副睾中和肾脏周围紧密堆积的脂肪细胞。在本发明中，向受试者施用包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外AcRII嵌合体)的多肽的核酸分子或含有此类核酸分子的载体可降低受试者的附睾和肾周脂肪垫的重量。
如本文所用，术语“空腹胰岛素”是指受试者未进行任何食物摄入达一定时间长度(即，12-24小时)时受试者的胰岛素水平。在诊断代谢疾病时使用空腹胰岛素水平。还使用空腹胰岛素水平作为受试者是否处于发展代谢疾病的危险中的指示。通常，在罹患1型糖尿病的受试者中，与健康受试者相比，受试者的空腹胰岛素水平为低的。在罹患胰岛素抗性(即，2型糖尿病)的受试者中，与健康受试者相比，受试者的空腹胰岛素水平为高的。在本发明中，向受试者施用包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽的核酸分子或含有此类核酸分子的载体可调节受试者的空腹胰岛素水平。
如本文所用，术语“葡萄糖清除速率”是指葡萄糖从血液中清除的速率。葡萄糖清除速率可在葡萄糖耐受性测试(GTT)中测量。在GTT中，给予受试者一定量的葡萄糖并且然后获取血液样品以确定它多快从血液清除。在诊断和/或确定发展代谢疾病(诸如肥胖症、糖尿病以及胰岛素抗性)的风险时，可使用葡萄糖清除速率作为参数。
如本文所用，术语“血脂谱”是指在受试者的血清中不同类型的脂质和脂蛋白的分布的测量。此类测量可通过一组血液测试来实现。受试者的血清中的脂质和脂蛋白的类型包括但不限于胆固醇(例如高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL))、甘油三酯以及游离脂肪酸(FFA)。在诊断和/或确定发展代谢疾病(诸如肥胖症、糖尿病以及胰岛素抗性)的风险时，可使用不同类型的脂质和脂蛋白的分布作为参数。高水平的胆固醇(尤其是低密度脂蛋白)通常被认为是发展某些代谢疾病，或在一些重度医学案例中，发展心血管疾病的指示或危险因素。在本发明中，向受试者施用包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽、编码包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽的核酸分子或含有此类核酸分子的载体改善受试者的血脂谱，使得胆固醇(尤其是低密度脂蛋白)和甘油三酯的水平降低。
如本文所用，术语“C端延伸”是指向细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的C端添加一个或多个氨基酸。C端延伸可为一个或多个氨基酸，诸如1-6个氨基酸(例如1、2、3、4、5、6个或更多个氨基酸)。C端延伸可包括来自野生型ActRIIA或ActRIIB的对应位置的氨基酸。示例性C端延伸为氨基酸序列NP(二氨基酸C端延伸)和氨基酸序列NPVTPK(SEQ ID NO：104)(六氨基酸C端延伸)。可使用不破坏多肽活性的任何氨基酸序列。
如本文所用，术语“同一性百分比(％)”是指在比对序列并且必要时引入空隙以实现最大同一性百分比(即，可在候选序列和参考序列中的一者或两者中引入空隙以获得最佳比对并且出于比较目的可将非同源序列忽略)之后候选序列中与参考序列的氨基酸(或核酸)残基相同的氨基酸(或核酸)残基的百分比。出于确定同一性百分比的目的进行比对可以本领域技术范围内的各种方式来实现，例如使用公共可获得的计算机软件，诸如BLAST、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于测量比对的适当参数，包括在所比较的序列的整个长度上实现最大比对所需的任何算法。在一些实施方案中，给定候选序列对、与或针对给定参考序列的氨基酸(或核酸)序列同一性百分比(或者可表述为给定候选序列对、与或针对给定参考序列具有或包括某一氨基酸(或核酸)序列同一性百分比)计算如下：
100x(A/B的分数)
其中A为在候选序列与参考序列的比对中被评为相同的氨基酸(或核酸)残基的数目，并且其中B为参考序列中的氨基酸(或核酸)残基的总数目。在候选序列的长度不等于参考序列的长度的一些实施方案中，候选序列与参考序列的氨基酸(或核酸)序列同一性百分比将不等于参考序列与候选序列的氨基酸(或核酸)序列同一性百分比。
在特定实施方案中，为与候选序列比较而进行比对的参考序列可表明在候选序列的整个长度或候选序列的所选部分的连续氨基酸(或核酸)残基上候选序列展现50％至100％同一性。出于比较目的而进行比对的候选序列的长度为参考序列的长度的至少30％，例如至少40％，例如至少50％、60％、70％、80％、90％或100％。当候选序列中的位置被与参考序列中对应位置相同的氨基酸(或核酸)残基占据时，那么分子在所述位置处为相同的。
如本文所用，在向受试者施用治疗性蛋白质的情形中，术语“血清半衰期”是指受试者中蛋白质的血浆浓度减少一半所需的时间。蛋白质可再分布或从血流清除，或例如通过蛋白水解发生降解。血清半衰期比较可通过比较Fc融合蛋白的血清半衰期来进行。
如本文所用，术语“瘦体质”是指包括例如瘦体质、体脂以及体液的身体组合物的组分。通常，通过从总体重中扣除体脂和体液的重量来计算瘦体质。典型地，受试者的瘦体质介于全部体重的60％与90％之间。在本发明中，向受试者施用包括具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体的多肽、编码包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体的多肽的核酸分子或含有此类核酸分子的载体增加受试者的瘦体质。
如本文所用，术语“亲和力”或“结合亲和力”是指两个分子之间的结合相互作用的强度。通常，结合亲和力是指分子与其结合配偶体(诸如细胞外ActRII嵌合体与BMP9或激活素A)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有指示，否则结合亲和力是指反映结合对的成员之间的1∶1相互作用的固有结合亲和力。两个分子之间的结合亲和力通常由解离常数(KD)或亲和力常数(KA)描述。对彼此具有弱结合亲和力的两个分子通常缓慢结合，倾向于容易解离，并且展现大KD。对彼此具有高亲和力的两个分子通常容易结合，倾向于更长时间保持结合，并且展现小KD。两个相互作用分子的KD可使用本领域熟知的方法和技术(例如表面等离子共振)来确定。以k解离/k缔合的比率的形式来计算KD。
如本文所用，术语“肌肉量”是指瘦体质的主要组分。肌肉量可通过测量肌肉重量以实验方式测量。
如本文所用，术语“神经肌肉疾病”是指因神经和肌肉中的问题影响自主或不自主肌肉功能，典型地导致肌无力的疾病。示例性神经肌肉疾病包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)、自主性神经病变、肉毒中毒、夏科-马里-图思病(CMT)、慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病变、先天性肌无力综合征、先天性肌病变、抽筋-肌束震颤综合征、皮肌炎、糖尿病性神经病变、远端肌病变、抗肌萎缩蛋白病、内分泌性肌病变、病灶性肌肉萎缩、糖原贮积病II型、格林-巴利综合征、遗传性痉孪性截瘫、包涵体肌炎(IBM)、伊萨克氏综合征、科恩斯-塞尔综合征、肯尼迪病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、代谢肌病变、代谢神经病变、线粒体肌病变、运动神经元疾病、多发性硬化、肌营养不良(例如杜兴氏肌营养不良(DMD)、贝克型肌营养不良(BMD)、强直性肌营养不良(DM)、面肩肱型肌营养不良(FSHD)、肢带型肌营养不良(LGMD)、远端肌营养不良(DD)、眼咽型肌营养不良(OPMD)、埃-德二氏肌营养不良(EDMD)以及先天性肌营养不良(例如MDC1A、MDC1B、MDC1C、FCMD、WWS、RSMD1、MEB以及UCMD))、重症肌无力、肌强直性营养不良、坏死性肌病变、神经性肌强直、弗里德里希氏共济失调神经病变、营养性神经病变、周围神经病变、多肌炎、原发性侧索硬化、施瓦兹-贾佩尔综合征、小纤维神经病变、脊髓和延髓性肌肉萎缩、脊髓性肌肉萎缩、脊髓性肌肉萎缩伴呼吸窘迫1型、脊髓小脑共济失调、僵人综合征、中毒性神经病变以及特洛伊综合征。神经肌肉疾病可以常染色体显性或隐性模式遗传或可自发地发生突变。
如本文所用，短语“影响肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导”意指改变肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其受体(例如ActRIIA、ActRIIB以及BMPRII(例如内源性受体))的结合。在一些实施方案中，本文所描述的包括细胞外ActRII嵌合体的多肽减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其受体(例如ActRIIA、ActRIIB以及BMPRII(例如内源性ActRIIA和/或ActRIIB))的结合。
如本文所用，术语“血管并发症”是指血管病症或对血管的任何损害，诸如损害血管壁。损害血管壁可引起血管通透性或渗漏增加。术语“血管通透性或渗漏”是指血管壁允许小分子、蛋白质以及细胞流入和流出血管的能力。血管通透性或渗漏增加可能由衬于血管壁内的内皮细胞之间的空隙增加(例如空隙的尺寸和/或数目增加)和/或血管壁变薄引起。
如本文所用，术语“多肽”描述单个聚合物，在所述单个聚合物中单体为通过酰胺键共价缀合在一起的氨基酸残基。多肽旨在涵盖天然存在的、重组的或合成制备的任何氨基酸序列。
如本文所用，术语“均二聚体”是指由两个相同的大分子(诸如蛋白质或核酸)形成的分子构建体。所述两个相同的单体可通过共价键或非共价键形成均二聚体。举例来说，如果两个Fc结构域单体含有相同序列，那么Fc结构域可为两个Fc结构域单体的均二聚体。在另一个实例中，本文所描述的包括融合至Fc结构域单体的细胞外ActRII嵌合体的多肽可通过两个Fc结构域单体的相互作用形成均二聚体，所述两个Fc结构域单体形成均二聚体中的Fc结构域。
如本文所用，术语“异二聚体”是指由两个不同的大分子(诸如蛋白质或核酸)形成的分子构建体。所述两个单体可通过共价键或非共价键形成异二聚体。举例来说，本文所描述的包括融合至Fc结构域单体的细胞外ActRII嵌合体的多肽可通过各自融合至不同的ActRII嵌合体的两个Fc结构域单体的相互作用形成异二聚体，所述两个Fc结构域形成异二聚体中的Fc结构域。
如本文所用，术语“宿主细胞”是指包括从对应核酸表达蛋白质所需的必需细胞组分(例如细胞器)的媒介物。核酸典型地包括在核酸载体中，核酸载体可通过本领域已知的常规技术(转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀、直接微量注射等)引入宿主细胞中。宿主细胞可为原核细胞，例如细菌细胞；或真核细胞，例如哺乳动物细胞(例如CHO细胞或HEK293细胞)。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指在治疗患有疾病(诸如肌肉疾病、涉及肌肉无力和萎缩的疾患(例如神经肌肉疾病，诸如肌营养不良、IBM、ALS、SMA、CMT、重症肌无力或多发性硬化；肌肉减少症；或恶病质)、涉及骨损害的疾病或疾患(例如骨质疏松症，或涉及骨损害的疾患，例如原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失)、涉及低红细胞水平的疾病或疾患(例如贫血或失血)、涉及低血小板水平的疾病或疾患(例如血小板减少症)、涉及低嗜中性粒细胞水平的疾病或疾患(例如嗜中性粒细胞减少症)、涉及纤维化的疾病或疾患、代谢疾病或PH(例如PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH))或处于发展所述疾病的风险中患者时，本发明的多肽、核酸或载体或含有本发明的多肽、核酸或载体的药物组合物有效实现所需治疗作用的量。特别地，治疗有效量的多肽、核酸或载体避免有害副作用。
如本文所用，术语“药物组合物”是指包括活性成分以及使活性成分能够适合于施用方法的赋形剂和稀释剂的医学或药物制剂。本发明的药物组合物包括与多肽、核酸或载体相容的药学上可接受的组分。药物组合物可呈片剂或胶囊形式用于经口施用，或呈水性形式用于静脉内或皮下施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指药物组合物中的赋形剂或稀释剂。药学上可接受的载体必须与制剂的其他成分相容并且不对接受者有害。在本发明中，药学上可接受的载体或赋形剂必须为包括细胞外ActRII嵌合体的多肽、编码所述多肽的一个或多个核酸分子或含有此类一个或多个核酸分子的载体提供充足的药物稳定性。载体或赋形剂的性质随施用模式不同而不同。举例来说，对于静脉内施用，通常使用水溶液载体；对于经口施用，固体载体为优选的。
如本文所用，术语“治疗和/或预防”是指使用本发明的方法和组合物治疗和/或预防疾病，例如肌肉疾病(例如神经肌肉疾病，诸如肌营养不良、IBM、SMA、CMT、ALS、重症肌无力或多发性硬化；肌肉减少症；或恶病质)、骨骼疾病(例如涉及骨损害的疾病或疾患，例如骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失)、涉及低血细胞水平的疾病(例如贫血或失血)、涉及低血小板水平的疾病(例如血小板减少症)、涉及低嗜中性粒细胞水平的疾病(例如嗜中性粒细胞减少症)、纤维化、代谢疾病或PH(例如PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH)。通常，治疗肌肉、骨骼、低血细胞、低血小板、低嗜中性粒细胞、代谢或纤维化疾病或PH在受试者已发展肌肉、骨骼、低血细胞、低血小板、低嗜中性粒细胞、代谢或纤维化疾病或PH和/或已被诊断为患有肌肉、骨骼、低血细胞、低血小板、低嗜中性粒细胞、代谢或纤维化疾病或PH之后进行。预防肌肉、骨骼、低血细胞、低血小板、低嗜中性粒细胞、代谢或纤维化疾病或PH是指当受试者处于发展肌肉、骨骼、低血细胞、低血小板、低嗜中性粒细胞、代谢或纤维化疾病或PH的风险中时所采取的步骤或程序。受试者可能显示由医师判断为发展肌肉、骨骼、低血细胞、低血小板、低嗜中性粒细胞、代谢或纤维化疾病或PH的指示或危险因素的迹象或轻度症状，患有与发展肌肉、骨骼、低血细胞、低血小板、低嗜中性粒细胞、代谢或纤维化疾病或PH相关的另一疾病或疾患，正在经历可能引起贫血、血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、纤维化、肥胖症或糖尿病或骨密度损失(例如手术、化学疗法或辐射)的治疗，或具有发展肌肉、骨骼、低血细胞、低血小板、低嗜中性粒细胞、代谢或纤维化疾病或PH的家族史或遗传易感性，但尚未发展所述疾病。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物，例如优选为人。哺乳动物包括但不限于人以及家养和农场动物，诸如猴(例如食蟹猴)、小鼠、大鼠、狗、猫、马、绵羊、山羊、兔以及牛等。
附图说明
图1为示出示例性细胞外ActRII嵌合体的氨基酸序列的示意图。对应于野生型细胞外ActRIIA的序列以粗体显示并且对应于野生型细胞外ActRIIB的序列以斜体显示。不来源于ActRIIA或ActRIIB的序列的氨基酸取代以粗斜体显示。
图2为示出细胞外ActRII嵌合体对体重的影响的柱状图。小鼠接受编码所示ActRII嵌合体的质粒构建体或媒介物的单次流体动力学注射。
图3为示出细胞外ActRII嵌合体对瘦体质的影响的柱状图。小鼠接受编码所示ActRII嵌合体的质粒构建体或媒介物的单次流体动力学注射。
图4为示出细胞外ActRII嵌合体对体重的影响的柱状图。小鼠每周两次接受所示重组ActRII嵌合体或媒介物对照物的腹膜内注射持续四周。
图5为示出细胞外ActRII嵌合体对瘦体质的影响的柱状图。小鼠每周两次接受所示重组ActRII嵌合体或媒介物对照物的腹膜内注射持续四周。
图6A至图6D为示出细胞外ActRII嵌合体对血液学参数的影响的一系列柱状图。十周龄野生型雄性C57Bl/6小鼠接受媒介物(n＝7)或剂量为0.75mg/kg的含有嵌合体1/2-Fc(n＝9)、嵌合体1/2b-Fc(n＝8)、嵌合体3-Fc(n＝8)、嵌合体4-Fc(n＝8)、嵌合体5-Fc(n＝8)或嵌合体2 I65E N66T E81Q-Fc(n＝9)的表达载体的媒介物的流体动力学尾部静脉注射(HDI)。HDI后七天，从受限制的有意识小鼠的下颌下静脉采集血液样品。使用EDTA作为抗凝剂并且使用Heska HT5兽医血液分析仪分析血液。图6A至图6D中示出了细胞外ActRII嵌合体对红细胞、血红蛋白和红细胞压积水平以及绝对网织红细胞的影响。数据以平均值±SEM形式示出。使用单因素方差分析(1-way ANOVA)加费雪LSD事后检验(Fisher′s LSD posttest)，显示相对于媒介物处理的统计数据。***P＜0.001，****P＜0.0001。
图7为示出ActRII嵌合体对瘦体质的影响的柱状图。十周龄野生型雄性C57Bl/6小鼠接受媒介物(n＝7)或剂量为0.75mg/kg的含有嵌合体1/2-Fc(n＝9)、嵌合体1/2b-Fc(n＝8)、嵌合体3-Fc(n＝8)、嵌合体4-Fc(n＝8)、嵌合体5-Fc(n＝8)或嵌合体2 I65E N66TE81Q-Fc(n＝9)的表达载体的媒介物的流体动力学尾部静脉注射(HDI)。给药前，将小鼠称重并且使用小啮齿动物核磁共振(NMR)分析仪(Bruker，Minispec LF50)测定瘦体质。在28天之后终止研究并且测定终末身体质量和瘦体质。图7示出了细胞外ActRII嵌合体对瘦体质的影响。数据以平均值±SEM形式示出。使用单因素方差分析加费雪LSD事后检验，显示相对于媒介物处理的统计数据。*P≤0.05并且****P＜0.0001。
图8A至图8D为示出细胞外ActRII嵌合体对骨密度和结构的影响的一系列柱状图。十周龄野生型雄性C57Bl/6小鼠接受媒介物(n＝7)或剂量为0.75mg/kg的含有嵌合体1/2-Fc(n＝9)、嵌合体1/2b-Fc(n＝8)、嵌合体3-Fc(n＝8)、嵌合体4-Fc(n＝8)、嵌合体5-Fc(n＝8)或嵌合体2 I65E N66T E81Q-Fc(n＝9)的表达载体的媒介物的流体动力学尾部静脉注射(HDI)。使用μCT分析来定量胫骨小梁骨形态测量学和胫骨密度。图8A至图8D中示出了细胞外ActRII嵌合体对胫骨矿物质密度、胫骨近端的小梁骨体积分数、胫骨近端的小梁间距以及胫骨近端的小梁数目的影响。数据以平均值±SEM形式示出。使用单因素方差分析加费雪LSD事后检验，显示相对于媒介物处理的统计数据。*P≤0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001。
具体实施方式
本发明提供了包括细胞外激活素受体II型(ActRII)嵌合体的多肽。在一些实施方案中，本发明的多肽包括融合至一个部分(例如Fc结构域单体、野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或人血清白蛋白)的细胞外ActRII嵌合体。包括融合至Fc结构域单体的细胞外ActRII嵌合体的多肽还可通过两个Fc结构域单体之间的相互作用形成二聚体(例如均二聚体或异二聚体)。本文所描述的ActRII嵌合体可相对于野生型细胞外ActRIIB具有减少的与骨形态发生蛋白9(BMP9)的结合，或与对激活素(例如激活素A和/或激活素B)和肌生成抑制素的结合亲和力相比对BMP9具有弱结合亲和力或没有结合亲和力。本发明还包括通过向受试者施用包括本文所描述的细胞外ActRII嵌合体的多肽从而通过增加肌肉量、瘦体质和/或肌肉强度来治疗涉及肌肉无力和萎缩的疾病和疾患的方法；通过增加骨矿物质密度、增加骨形成或降低骨吸收来治疗或预防骨损害的方法；治疗或预防纤维化的方法；通过增加红细胞水平(例如红细胞计数、血红蛋白水平或红细胞压积)、红细胞产生或红系祖细胞成熟和/或分化(例如早期或晚期(例如终末阶段)红系祖细胞成熟和/或分化为原成红细胞、网织红细胞或红细胞)、晚期前体(红系前体)成熟(例如终末成熟，诸如网织红细胞成熟为红细胞或成红细胞成熟为网织红细胞和/或红细胞)、通过将早期祖细胞募集至红系谱系中、通过减少红细胞祖细胞累积(例如通过刺激祖细胞进展至成熟)、通过增加早期红系前体和/或祖细胞的数目(例如通过扩增早期前体和/或祖细胞群体以提供连续前体供应从而补充多色成红细胞并且允许连续供应正在成熟的网织红细胞)或通过促进红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展来治疗或预防低血细胞水平(例如贫血或失血)的方法；通过增加血小板水平(例如血小板计数、巨核细胞分化和/或成熟和/或血小板产生)或通过减少血小板祖细胞累积(例如通过刺激祖细胞进展至成熟)来治疗或预防低血小板水平(例如血小板减少症)的方法；通过增加嗜中性粒细胞水平(例如嗜中性粒细胞计数，例如嗜中性粒细胞产生)或祖细胞(例如髓系祖细胞、成髓细胞或髓细胞)分化和/或成熟为嗜中性粒细胞来治疗或预防低嗜中性粒细胞水平(例如嗜中性粒细胞减少症)的方法；治疗或预防肺高压(PH)(例如PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH)的方法；治疗或预防代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)的方法；或影响受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法。
I.细胞外激活素受体II型嵌合体
激活素II型受体为调节转化生长因子β(TGF-β)超家族中配体的信号的单跨膜结构域受体。TGF-β超家族中的配体参与许多生理学过程，诸如肌肉生长、血管生长、细胞分化、稳态、造血作用以及骨生成。TGF-β超家族中的配体的实例包括例如激活素(例如激活素A和激活素B)、抑制素、生长分化因子(GDF)(例如GDF8，也称为肌生成抑制素，以及GDF11)以及骨形态发生蛋白(BMP)(例如BMP9)。
肌生成抑制素和激活素已知在骨骼肌生长的调控中起作用。举例来说，没有肌生成抑制素的小鼠显示骨骼肌量的大幅增加。肌生成抑制素还与促进纤维化有关。缺乏肌生成抑制素的小鼠显示肌肉纤维化减轻，并且在小鼠中注射涂布肌生成抑制素的珠粒诱导肌肉纤维化。过表达导致产生可扩散的激活素A的激活素亚基的小鼠也展现纤维化。此外，激活素在骨骼组织中大量表达并且通过控制成骨细胞与破骨细胞功能调控骨形成。已报道在骨骼疾病中激活素A上调并且抑制成骨细胞活性。肌生成抑制素还通过增加骨生成和抑制成骨细胞活性影响骨骼稳态。TGF-β信号传导通道还调控造血作用，其中涉及激活素的信号传导通道阻止红细胞、血小板以及嗜中性粒细胞祖细胞分化以维持呈静止状态的祖细胞，而涉及BMP的信号传导通道促进祖细胞分化。此过程的稳态对确保血液中适当补充所有细胞类型(包括红细胞、白细胞以及血小板)必不可少。相关地，激活素受体配体GDF11被认为在溶血性贫血的小鼠模型中过表达并且与红细胞产生缺陷相关。还在临床和实验性肺高压中观测到激活素A升高。此外，激活素在脂肪组织中高度表达，并且已在肥胖小鼠的皮下和内脏脂肪中观测到增加的肌生成抑制素水平和激活素受体水平。另外，已显示在肥胖并且对胰岛素具抗性的女性的骨骼肌和血浆中肌生成抑制素升高，并且I型与II型激活素受体均与胰腺功能和糖尿病相关。这些数据表明因激活素受体配体(例如激活素A、激活素B、肌生成抑制素)的表达增加或激活素受体本身的表达增加引起的通过激活素受体的信号传导增加可能促成多种疾病和疾患，包括肌肉萎缩或无力、纤维化、骨骼疾病、贫血、血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、肺高压以及代谢疾病。因此，减少或抑制激活素A、激活素B或肌生成抑制素信号传导的方法可用于治疗涉及肌肉萎缩或无力、纤维化、骨损害、低红细胞水平(例如贫血)、低血小板水平(例如血小板减少症)、低嗜中性粒细胞水平(例如嗜中性粒细胞减少症)、肺高压(例如PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH)或代谢病症(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)的疾病和疾患。
现有两种类型的激活素II型受体：ActRIIA和ActRIIB。研究已表明BMP9以比ActRIIA高约300倍的结合亲和力结合ActRIIB(参见例如Townson等，J.Biol.Chem.287：27313，2012)。与ActRIIB-Fc相比，已知ActRIIA-Fc具有更长的半衰期。本发明描述了通过组合细胞外ActRIIA和ActRIIB的部分构建的细胞外ActRII嵌合体，所述组合的目标为产生结合至ActRII配体(例如激活素A、激活素B、肌生成抑制素以及GDF11)并且保留野生型细胞外ActRII蛋白质的功能(例如增加肌肉量和/或瘦体质或红细胞水平的能力)的蛋白质。在一些实施方案中，相对于野生型细胞外ActRIIB，ActRII嵌合体展现减少的BMP9结合，这可预防或减少内源性BMP9信号传导的破坏作用。在一些实施方案中，嵌合体具有ActRIIA(例如与BMP9的弱结合亲和力、增加红细胞水平的能力和/或作为Fc融合蛋白的更长的血清半衰期)与ActRIIB(例如增加肌肉量的能力)两者的特性。在一个实例中，与野生型细胞外ActRIIB相比，ActRII嵌合体具有减小的对BMP9的结合亲和力，并且使得瘦体质、肌肉量、骨矿物质密度和/或红细胞水平增加(例如增加红细胞产生和/或红细胞质量或体积)、体重和/或体脂降低和/或治疗肌肉疾病(例如神经肌肉疾病，诸如肌营养不良、IBM、SMA、CMT、ALS、重症肌无力或多发性硬化；肌肉减少症；或恶病质)、骨骼疾病(例如涉及骨损害的疾病或疾患，例如骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失)、贫血、血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)、纤维化或PH。
与野生型细胞外ActRIIA和/或ActRIIB相比，ActRII嵌合体可展现类似或改善的与激活素(例如激活素A和/或激活素B)和/或肌生成抑制素的结合，从而允许它们与内源性激活素受体竞争配体结合并且减少或抑制内源性激活素受体信号传导。因此，可使用嵌合体来治疗其中激活素受体信号传导升高的病症，诸如骨骼疾病、肌肉疾病、纤维化、PH、代谢疾病、血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症和/或贫血，使得骨吸收或破骨细胞活性降低；骨形成或骨矿物质密度增加；肌肉量、瘦体质或肌肉强度增加；纤维化减轻(例如纤维化减轻或纤维化的进展减慢或停止)；红细胞水平增加(例如血红蛋白水平、红细胞压积或红细胞计数增加，例如红细胞产生和/或红细胞质量或体积增加)；红系祖细胞的成熟和/或分化(例如早期或晚期(例如终末阶段)红系祖细胞，例如早期红系祖细胞，诸如集落形成单位红系细胞(CFU-E)和爆式形成单位红系细胞(BFU-E)成熟和/或分化为原成红细胞、网织红细胞或红细胞)增加；早期祖细胞募集至红系谱系中；晚期红系前体成熟(例如终末成熟，诸如网织红细胞成熟为红细胞，或成红细胞成熟为网织红细胞和/或红细胞)增加；红细胞祖细胞累积减少(例如通过刺激祖细胞进展至成熟)；早期红系前体和/或祖细胞的数目增加(例如早期前体和/或祖细胞群体的扩增)；红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成(例如通过红细胞生成路径)发生进展；血小板水平(例如血小板计数、巨核细胞分化和/或成熟和/或血小板产生)增加；血小板祖细胞累积减少(例如通过刺激祖细胞进展至成熟)；嗜中性粒细胞水平增加(例如嗜中性粒细胞计数增加，例如嗜中性粒细胞产生增加)；祖细胞(例如髓系祖细胞、成髓细胞或髓细胞)分化和/或成熟为嗜中性粒细胞增加；PH的症状减轻或进展减慢；或体脂、体重、血糖水平或胰岛素抗性降低(例如导致胰岛素敏感度增加)。
人ActRIIA和ActRIIB的细胞外部分的野生型氨基酸序列显示如下。
人ActRIIA，细胞外部分(SEQ ID NO：44)：
Figure SMS_26
人ActRIIB，细胞外部分(SEQ ID NO：45)：
Figure SMS_27
本文所描述的多肽包括含有来自ActRIIB的细胞外部分与ActRIIA的细胞外部分两者的序列的细胞外ActRII嵌合体。本文所描述的ActRII嵌合体由将细胞外ActRIIB的N端部分(上文所示的SEQ ID NO：45)与细胞外ActRIIA的C端部分(上文所示的SEQ ID NO：44)连接使得序列连续(例如在ActRIIB序列停止处ActRIIA序列延续，以定位于ActRIIA的对应位置的下一氨基酸开始)而产生。在一些实施方案中，ActRII嵌合体的N端包括连接至细胞外ActRIIB的第五个氨基酸的存在于细胞外ActRIIA的N端的六个氨基酸。在一些实施方案中，ActRII嵌合体的N端以位于细胞外ActRIIB的N端的第一个氨基酸开始。因此，在一些实施方案中，ActRIIB的N端部分以SEQ ID NO：45的第五位置中的氨基酸(A)开始，而在其他实施方案中(例如在其中嵌合体中不包括存在于细胞外ActRIIA的N端的六个氨基酸的实施方案中)，ActRIIB的N端部分以SEQ ID NO：45的第一位置中的氨基酸(G)开始。在一些实施方案中，ActRII嵌合体的N端包括连接至细胞外ActRIIB的第九个氨基酸的存在于细胞外ActRIIA的N端的头十个氨基酸，在此情况下ActRIIB的N端部分以SEQ ID NO：45的第九位置中的氨基酸(E)开始。细胞外ActRII嵌合体还可包括与野生型细胞外ActRIIB相比在嵌合体中对应于ActRIIB的序列的部分(例如上文所示的SEQ ID NO：45)中的一个或多个氨基酸取代，以及与野生型细胞外ActRIIA相比在嵌合体中对应于ActRIIA的序列的部分(例如上文所示的SEQ ID NO：44)中的一个或多个氨基酸取代。可将9个不同位置的氨基酸取代引入细胞外ActRII嵌合体中(表1)。相对于野生型序列的序列(例如如果嵌合体的部分对应于野生型细胞外ActRIIB的区域，那么相对于野生型细胞外ActRIIB(SEQ ID NO：45)的序列，或如果嵌合体的部分对应于野生型细胞外ActRIIA的区域，那么相对于野生型细胞外ActRIIA(SEQ ID NO：44)的序列)，细胞外ActRII嵌合体可具有一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个)氨基酸取代。可形成其氨基酸取代的位置以及在这些位置可发生取代的氨基酸列于表1中。
氨基酸取代可改变本发明的细胞外ActRII嵌合体的活性和/或结合亲和力。在一些实施方案中，细胞外ActRII嵌合体以充足的亲和力结合至激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或GDF11从而与内源性激活素受体竞争结合至这些配体中的一者或多者。在一些实施方案中，本发明的细胞外ActRII嵌合体具有减少的、弱的与BMP9的结合或无实质性的与BMP9的结合(例如与野生型ActRIIB相比)。在位置X3、X4、X5以及X6含有氨基酸序列TEEN或TKEN的细胞外ActRII嵌合体中，BMP9结合可能有所减少。在一些实施方案中，本发明的包括在位置X3、X4、X5以及X6具有序列TEEN的细胞外ActRII嵌合体(例如SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者)的多肽可在位置X4具有氨基酸K对氨基酸E的取代。在一些实施方案中，本发明的包括在位置X3、X4、X5以及X6具有序列TKEN的细胞外ActRII嵌合体(例如SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者)的多肽可在位置X4具有氨基酸E对氨基酸K的取代。在本发明的细胞外ActRII嵌合体(例如表1和表2中的嵌合体，例如SEQ IDNO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43))中，序列TEEN和TKEN可互换使用。本发明的细胞外ActRII嵌合体还可包括C端延伸(例如C端的额外氨基酸)。C端延伸可在C端向表1和2中所示的嵌合体(例如SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43))中的任一者添加一个或多个额外氨基酸(例如1、2、3、4、5、6个或更多个额外氨基酸)。C端延伸可对应于来自野生型ActRIIA或ActRIIB中相同位置的序列。举例来说，可包括在本发明的细胞外ActRII嵌合体中的C端延伸为氨基酸序列NP和氨基酸序列NPVTPK(SEQ ID NO：104)，所述氨基酸序列对应于存在于野生型ActRIIA中相同位置的序列。
表1.具有SEQ ID NO：1-21中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体中的氨基酸取代
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在一些实施方案中，在SEQ ID NO：1-21(表1中所示)的细胞外ActRII嵌合体中，X1为D，X2为I、F或E，X3为N或T，X4为A或E，X5为T或K，X6为E或K，X7为E或D，X8为N或S，并且X9为E或Q。在一些实施方案中，在SEQ ID NO：1-21的细胞外ActRII嵌合体中，X1为D，X2为I或F，X3为N，X4为A或E，X5为T或K，X6为E或K，X7为E或D，X8为N或S，并且X9为E或Q。
在一些实施方案中，本文所描述的多肽包括具有SEQ ID NO：22-43中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体(表2)。
表2.具有SEQ ID NO：22-43的序列的细胞外ActRII嵌合体
Figure SMS_31
Figure SMS_32
在一些实施方案中，本文所描述的细胞外ActRII嵌合体具有1-9个氨基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸)的N端截短。N端截短可涉及从表1和表2中所示的嵌合体(例如SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43))中的任一者的N端去除1-9个氨基酸。N端截短可去除直到第一个半胱氨酸前的两个氨基酸的氨基酸(例如在N端截短的ActRII嵌合体中保留第一个半胱氨酸前的两个氨基酸(RE或QE))。下表3中提供了具有N端截短的示例性ActRII嵌合体。
表3.具有N端截短的细胞外ActRII嵌合体
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在一些实施方案中，本发明的包括细胞外ActRII嵌合体的多肽还可包括一个部分(例如Fc结构域单体、野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或人血清白蛋白)，所述部分可通过接头或其他共价键融合至细胞外ActRII嵌合体的N端或C端(例如C端)。包括融合至Fc结构域单体的细胞外ActRII嵌合体的多肽可通过两个Fc结构域单体之间的相互作用形成二聚体(例如均二聚体或异二聚体)，所述两个Fc结构域单体组合以形成二聚体中的Fc结构域。下表4中提供了含有ActRII嵌合体、Fc结构域以及接头的示例性多肽。在一些实施方案中，Fc结构域氨基酸序列中缺少末端赖氨酸。
表4.含有通过接头融合至Fc结构域的细胞外ActRII嵌合体的多肽
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此外，在一些实施方案中，本文所描述的多肽(例如ActRII嵌合体-Fc融合蛋白)在人中具有至少7天的血清半衰期。多肽可以10pM或更高的KD结合至激活素A。在一些实施方案中，多肽结合至激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素并且展现减少的(例如弱的)与BMP9的结合(例如与野生型细胞外ActRIIB相比)。在一些实施方案中，具有减少的或弱的与BMP9的结合的多肽在位置X3、X4、X5以及X6具有序列TEEN或TKEN。在一些实施方案中，具有减少的或弱的与BMP9的结合的多肽在位置X3、X4、X5以及X6具有序列KKDS或TKDS。在一些实施方案中，多肽大体上不结合至人BMP9。
在一些实施方案中，多肽可以约800pM或更小的KD(例如约800、700、600、500、400、300、200、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1pM或更小的KD，例如约800pM与约30pM之间的KD)结合至人激活素A。在一些实施方案中，多肽可以800pM或更小的KD(例如约800、700、600、500、400、300、200、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1pM或更小的KD，例如约800pM与约5pM之间的KD)结合至人激活素B。多肽还可以约5pM或更高的KD(例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200pM或更高的KD)结合至生长和分化因子11(GDF-11)。
II.Fc结构域
在一些实施方案中，本文所描述的多肽可包括融合至免疫球蛋白的Fc结构域单体或Fc结构域的片段的细胞外ActRII嵌合体以增加多肽的血清半衰期。包括融合至Fc结构域单体的细胞外ActRII嵌合体的多肽可通过两个Fc结构域单体之间的相互作用形成二聚体(例如均二聚体或异二聚体)，所述两个Fc结构域单体形成二聚体中的Fc结构域。如本领域中通常已知的，Fc结构域为存在于免疫球蛋白C端的蛋白质结构。Fc结构域包括通过CH3抗体恒定结构域之间的相互作用二聚化的两个Fc结构域单体。野生型Fc结构域形成结合至Fc受体的最小结构，例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb、FcγRIV。在一些实施方案中，Fc结构域可发生突变从而缺乏效应功能，这是“死亡”Fc结构域特有的。举例来说，Fc结构域可包括已知使Fc结构域与Fcγ受体之间的相互作用最小化的特定氨基酸取代。在一些实施方案中，Fc结构域来自IgG1抗体并且包括氨基酸取代L234A、L235A以及G237A。在一些实施方案中，Fc结构域来自IgG1抗体并且包括氨基酸取代D265A、K322A以及N434A。上述氨基酸位置是根据Kabat来确定的(Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD.(1991))。可通过在具有“标准”Kabat编号序列的抗体序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的氨基酸残基的Kabat编号。此外，在一些实施方案中，Fc结构域不诱导任何免疫系统相关反应。举例来说，可对包括融合至Fc结构域单体的细胞外ActRII嵌合体的多肽的二聚体中的Fc结构域进行修饰以降低Fc结构域与Fcγ受体之间的相互作用或结合。可融合至细胞外ActRII嵌合体的Fc结构域单体的序列显示如下(SEQ IDNO：48)：
Figure SMS_55
在一些实施方案中，Fc结构域来自IgG1抗体并且相对于SEQ ID NO：48的序列包括氨基酸取代L12A、L13A以及G15A。在一些实施方案中，Fc结构域来自IgG1抗体并且相对于SEQ ID NO：48的序列包括氨基酸取代D43A、K100A以及N212A。在一些实施方案中，具有SEQID NO：48的序列的Fc结构域单体缺少末端赖氨酸。在一些实施方案中，本文所描述的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)可通过常规基因或化学手段(例如化学缀合)融合至Fc结构域单体(例如SEQ ID NO：48)的N端或C端。如果需要，那么可在细胞外ActRII嵌合体与Fc结构域单体之间插入接头(例如间隔子)。Fc结构域单体可融合至细胞外ActRII嵌合体的N端或C端(例如C端)。
在一些实施方案中，本文所描述的多肽可包括融合至Fc结构域的细胞外ActRII嵌合体。在一些实施方案中，Fc结构域含有减少或抑制Fc结构域二聚化的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，Fc结构域含有铰链结构域。Fc结构域可属于免疫球蛋白抗体同型IgG、IgE、IgM、IgA或IgD。另外，Fc结构域可为IgG亚型(例如IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3或IgG4)。Fc结构域还可为非天然存在的Fc结构域，例如重组Fc结构域。
工程化具有减少的二聚化的Fc结构域的方法为本领域已知的。在一些实施方案中，可向CH3-CH3二聚体界面引入一个或多个具有大侧链的氨基酸(例如酪氨酸或色氨酸)以阻碍因空间碰撞形成二聚体。在其他实施方案中，可向CH3-CH3二聚体界面引入一个或多个具有小侧链的氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸或苏氨酸)以消除有利的相互作用。例如Ying等(J BiolChem.287：19399-19408，2012)、美国专利公布号2006/0074225、美国专利号8,216,805和5,731,168、Ridgway等(Protein Eng.9：617-612，1996)、Atwell等(J Mol Biol.270：26-35，1997)以及Merchant等(Nat Biotechnol.16：677-681，1998)中描述了在CH3结构域中引入具有大侧链或小侧链的氨基酸的方法，所有这些参考文献以全文引用的方式并入本文中。
在其他实施方案中，CH3结构域中构成两个Fc结构域之间的CH3-CH3界面的一个或多个氨基酸残基用带正电荷的氨基酸残基(例如赖氨酸、精氨酸或组氨酸)或带负电荷的氨基酸残基(例如天冬氨酸或谷氨酸)置换，使得根据所引入的特定带电荷的氨基酸，相互作用变得在静电上为不利的。例如Ying等(J Biol Chem.287：19399-19408，2012)、美国专利公布号2006/0074225、2012/0244578以及2014/0024111中描述了在CH3结构域中引入带电荷的氨基酸以不利于或阻止二聚体形成的方法，所有这些参考文献以全文引用的方式并入本文中。
在本发明的一些实施方案中，Fc结构域相对于人IgG1的序列包括以下氨基酸取代中的一者或多者：T366W、T366Y、T394W、F405W、Y349T、Y349E、Y349V、L351T、L351H、L351N、L352K、P353S、S354D、D356K、D356R、D356S、E357K、E357R、E357Q、S364A、T366E、L368T、L368Y、L368E、K370E、K370D、K370Q、K392E、K392D、T394N、P395N、P396T、V397T、V397Q、L398T、D399K、D399R、D399N、F405T、F405H、F405R、Y407T、Y407H、Y407I、K409E、K409D、K409T以及K409I。在一些实施方案中，Fc结构域氨基酸序列中缺少末端赖氨酸。在一个特定实施方案中，Fc结构域相对于人IgG1的序列包括氨基酸取代T366W。野生型Fc结构域的序列如下示于SEQ ID NO：100中：
Figure SMS_56
缺少末端赖氨酸的野生型Fc结构域的示例性序列提供如下(SEQ ID NO：264)：
Figure SMS_57
III.白蛋白结合肽
在一些实施方案中，本文所描述的多肽可包括融合至血清蛋白结合肽的细胞外ActRII嵌合体。结合至血清蛋白结合肽可改善蛋白质药物的药代动力学。
作为一个实例，可用于本文所描述的方法和组合物中的白蛋白结合肽通常为本领域已知的。在一个实施方案中，白蛋白结合肽包括序列DICLPRWGCLW(SEQ ID NO：101)。
在本发明中，白蛋白结合肽可连接至本文所描述的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的N端或C端(例如C端)以增加细胞外ActRII嵌合体的血清半衰期。在一些实施方案中，白蛋白结合肽为直接或通过接头连接至细胞外ActRII嵌合体的N端或C端。
在一些实施方案中，本文所描述的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)可通过常规基因或化学手段(例如化学缀合)融合至白蛋白结合肽(例如SEQ ID NO：101)的N端或C端。如果需要，那么可在细胞外ActRII嵌合体与白蛋白结合肽之间插入接头(例如间隔子)。在不希望受理论限制的情况下，本文所描述的细胞外ActRII嵌合体中包括白蛋白结合肽预期可通过使治疗性蛋白质结合至血清白蛋白而使得治疗性蛋白质的保留延长。
IV.纤连蛋白结构域
在一些实施方案中，本文所描述的多肽可包括融合至纤连蛋白结构域的细胞外ActRII嵌合体。结合至纤连蛋白结构域可改善蛋白质药物的药代动力学。
纤连蛋白结构域为细胞外基质的高分子量糖蛋白或其片段，所述高分子量糖蛋白或其片段结合至例如跨膜受体蛋白(诸如整合素)和细胞外基质组分(诸如胶原蛋白和纤维蛋白)。在本发明的一些实施方案中，纤连蛋白结构域连接至本文所描述的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的N端或C端(例如C端)以增加细胞外ActRII嵌合体的血清半衰期。纤连蛋白结构域可直接或通过接头连接至细胞外ActRII嵌合体的N端或C端。
作为一个实例，可用于本文所描述的方法和组合物中的纤连蛋白结构域通常为本领域已知的。在一个实施方案中，纤连蛋白结构域为具有UniProt ID编号：P02751的序列的氨基酸610-702的纤连蛋白III型结构域(SEQ ID NO：102，以下所示)：
Figure SMS_58
在另一实施方案中，纤连蛋白结构域为adnectin蛋白。
在一些实施方案中，本文所描述的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)可通过常规基因或化学手段(例如化学缀合)融合至纤连蛋白结构域(例如SEQ ID NO：102)的N端或C端。如果需要，那么可在细胞外ActRII嵌合体与纤连蛋白结构域之间插入接头(例如间隔子)。在不希望受理论限制的情况下，本文所描述的细胞外ActRII嵌合体中包括纤连蛋白结构域预期可通过使治疗性蛋白质结合至整合素和细胞外基质组分(诸如胶原蛋白和纤维蛋白)而使得治疗性蛋白质的保留延长。
V.血清白蛋白
在一些实施方案中，本文所描述的多肽可包括融合至血清白蛋白的细胞外ActRII嵌合体。结合至血清白蛋白可改善蛋白质药物的药代动力学。
血清白蛋白为一种球状蛋白质，所述球状蛋白质为哺乳动物中最丰富的血液蛋白质。血清白蛋白在肝脏中产生并且构成血清蛋白的约一半。它是单聚的并且可溶于血液。血清白蛋白的最重要的功能中的一些包括运送激素、脂肪酸以及体内的其他蛋白质、缓冲pH值以及维持血管与身体组织之间人体流体的适当分布所需的渗透压。在优选实施方案中，血清白蛋白为人血清白蛋白。在本发明的一些实施方案中，人血清白蛋白连接至本文所描述的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的N端或C端(例如C端)以增加细胞外ActRII嵌合体的血清半衰期。人血清白蛋白可直接或通过接头连接至细胞外ActRII嵌合体的N端或C端。
作为一个实例，可用于本文所描述的方法和组合物中的血清白蛋白通常为本领域已知的。在一个实施方案中，血清白蛋白包括UniProt ID编号：P02768的序列(SEQ ID NO：103，以下所示)：
Figure SMS_59
在一些实施方案中，本文所描述的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)可通过常规基因或化学手段(例如化学缀合)融合至人血清白蛋白(例如SEQ ID NO：103)的N端或C端。如果需要，那么可在细胞外ActRII嵌合体与人血清白蛋白之间插入接头(例如间隔子)。在不希望受理论限制的情况下，本文所描述的细胞外ActRII嵌合体中包括人血清白蛋白预期可使得治疗性蛋白质的保留延长。
VI.接头
本文所描述的多肽可包括通过接头融合至一个部分的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。在一些实施方案中，所述部分使多肽的稳定性增加。示例性部分包括Fc结构域单体、野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或人血清白蛋白。在本发明中，位于一个部分(例如Fc结构域单体(例如SEQ ID NO：48的序列)、野生型Fc结构域(例如SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：264)、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽(例如SEQ ID NO：101)、纤连蛋白结构域(例如SEQ ID NO：102)或人血清白蛋白(例如SEQ ID NO：103))与细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)之间的接头可为包括1-200个氨基酸的氨基酸间隔子。合适的肽间隔子为本领域已知的，并且包括例如含有可挠性氨基酸残基(诸如甘氨酸、丙氨酸以及丝氨酸)的肽接头。在一些实施方案中，间隔子可含有基序，例如GA、GS、GG、GGA、GGS、GGG、GGGA(SEQ ID NO：49)、GGGS(SEQ ID NO：50)、GGGG(SEQ ID NO：51)、GGGGA(SEQ ID NO：52)、GGGGS(SEQ ID NO：53)、GGGGG(SEQ ID NO：54)、GGAG(SEQ ID NO：55)、GGSG(SEQ ID NO：56)、AGGG(SEQ ID NO：57)或SGGG(SEQ ID NO：58)的多个或重复基序。在一些实施方案中，间隔子可含有包括GA或GS的基序的2至12个氨基酸，例如GA、GS、GAGA(SEQ ID NO：59)、GSGS(SEQ ID NO：60)、GAGAGA(SEQ ID NO：61)、GSGSGS(SEQ ID NO：62)、GAGAGAGA(SEQ ID NO：63)、GSGSGSGS(SEQ ID NO：64)、GAGAGAGAGA(SEQ ID NO：65)、GSGSGSGSGS(SEQ ID NO：66)、GAGAGAGAGAGA(SEQ ID NO：67)以及GSGSGSGSGSGS(SEQ ID NO：68)。在一些实施方案中，间隔子可含有包括GGA或GGS的基序的3至12个氨基酸，例如GGA、GGS、GGAGGA(SEQ ID NO：69)、GGSGGS(SEQ ID NO：70)、GGAGGAGGA(SEQ ID NO：71)、GGSGGSGGS(SEQ ID NO：72)、GGAGGAGGAGGA(SEQ ID NO：73)以及GGSGGSGGSGGS(SEQ ID NO：74)。在另一些实施方案中，间隔子可含有包括GGAG(SEQ ID NO：55)、GGSG(SEQ ID NO：56)的基序的4至12个氨基酸，例如GGAG(SEQ ID NO：55)、GGSG(SEQ ID NO：56)、GGAGGGAG(SEQ ID NO：75)、GGSGGGSG(SEQID NO：76)、GGAGGGAGGGAG(SEQ ID NO：77)以及GGSGGGSGGGSG(SEQ ID NO：78)。在一些实施方案中，间隔子可含有GGGGA(SEQ ID NO：52)或GGGGS(SEQ ID NO：53)的基序，例如GGGGAGGGGAGGGGA(SEQ ID NO：79)和GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：80)。在本发明的一些实施方案中，位于一个部分(例如Fc结构域单体、野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或人血清白蛋白)与细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)之间的氨基酸间隔子可为GGG、GGGA(SEQ ID NO：49)、GGGG(SEQ ID NO：51)、GGGAG(SEQ ID NO：81)、GGGAGG(SEQ ID NO：82)或GGGAGGG(SEQ ID NO：83)。
在一些实施方案中，间隔子还可含有除甘氨酸、丙氨酸以及丝氨酸外的氨基酸，例如AAAL(SEQ ID NO：84)、AAAK(SEQ ID NO：85)、AAAR(SEQ ID NO：86)、EGKSSGSGSESKST(SEQID NO：87)、GSAGSAAGSGEF(SEQ ID NO：88)、AEAAAKEAAAKA(SEQ ID NO：89)、KESGSVSSEQLAQFRSLD(SEQ ID NO：90)、GENLYFQSGG(SEQ ID NO：91)、SACYCELS(SEQ ID NO：92)、RSIAT(SEQ ID NO：93)、RPACKIPNDLKQKVMNH(SEQ ID NO：94)、GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG(SEQ ID NO：95)、AAANSSIDLISVPVDSR(SEQ ID NO：96)或GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS(SEQ ID NO：97)。在一些实施方案中，间隔子可含有基序，例如EAAAK(SEQ ID NO：98)的多个或重复基序。在一些实施方案中，间隔子可含有基序，例如富脯氨酸序列的多个或重复基序，诸如(XP)n，其中X可为任何氨基酸(例如A、K或E)并且n为1-5；以及PAPAP(SEQ ID NO：99)。
所用的肽间隔子和氨基酸的长度可根据所涉及的两种蛋白质以及最终蛋白质融合多肽中所需的可挠性程度进行调节。可对间隔子的长度进行调节以确保适当的蛋白质折叠并且避免形成聚集物。
VII.载体、宿主细胞以及蛋白质产生
本发明的多肽可由宿主细胞产生。宿主细胞是指一种媒介物，所述媒介物包括从对应核酸表达本文所描述的多肽和融合多肽所需的必需细胞组分(例如细胞器)。可通过本领域已知的常规技术(例如转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀、直接微量注射、感染等)将核酸包括在可引入宿主细胞中的核酸载体中。核酸载体的选择部分依赖于要使用的宿主细胞。通常，优选的宿主细胞为真核(例如哺乳动物)或原核(例如细菌)来源的宿主细胞。
核酸载体构建和宿主细胞
可通过本领域已知的多种方法来制备编码本发明的多肽的氨基酸序列的核酸序列。这些方法包括但不限于寡核苷酸介导(或定点)诱变、PCR诱变、连结以及重叠延伸PCR。可使用标准技术(例如基因合成)来获得编码本发明的多肽的核酸分子。或者，可使用本领域中的标准技术(例如QuikChangeTM诱变)使编码野生型细胞外ActRIIA或ActRIIB的核酸分子突变以包括特定氨基酸取代。可使用核苷酸合成仪或PCR技术合成核酸分子。
可将编码本发明的多肽的核酸序列插入能够在原核或真核宿主细胞中复制和表达核酸分子的载体中。许多载体为本领域中可获得的并且可用于本发明的目的。各个载体可包括可针对与特定宿主细胞的相容性进行调节和优化的各种组件。举例来说，载体组件可包括但不限于复制起点、选择标记基因、启动子、核糖体结合位点、信号序列、编码所关注的蛋白质的核酸序列以及转录终止序列。
在一些实施方案中，可使用哺乳动物细胞作为本发明的宿主细胞。哺乳动物细胞类型的实例包括但不限于人胚胎肾(HEK)(例如HEK293、HEK 293F)、中国仓鼠卵巢(CHO)、HeLa、COS、PC3、Vero、MC3T3、NS0、Sp2/0、VERY、BHK、MDCK、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT20、T47D、NS0(不内源性地产生任何免疫球蛋白链的鼠骨髓瘤细胞系)、CRL7O3O以及HsS78Bst细胞。在一些实施方案中，还可使用大肠杆菌细胞作为本发明的宿主细胞。大肠杆菌(E.coli)菌株的实例包括但不限于大肠杆菌294(
Figure SMS_60
31,446)、大肠杆菌λ1776(
Figure SMS_61
31,537、大肠杆菌BL21(DE3)(
Figure SMS_62
BAA-1025)以及大肠杆菌RV308(
Figure SMS_63
31,608)。不同宿主细胞具有用于蛋白质产物的翻译后加工和修饰(例如糖基化)的特征和特定机制。可选择适当的细胞系或宿主系统以确保所表达的多肽的恰当修饰和加工。可使用本领域的常规技术(例如转化、转柒、电穿孔、磷酸钙沉淀以及直接微量注射)将上文所描述的表达载体引入适当的宿主细胞中。在将载体引入宿主细胞中以便产生蛋白质后，将宿主细胞在针对诱导启动子、选择转化体或扩增编码所需序列的基因适当进行改良的常规培养基中培养。用于表达治疗性蛋白质的方法为本领域已知的，参见例如Paulina Balbas，Argelia Lorence(编)Recombinant Gene Expression：Reviews and Protocols(Methodsin Molecular Biology)，Humana Press；第2版2004以及Vladimir Voynov和JustinA.Caravella(编)Therapeutic Proteins：Methods and Protocols(Methods inMolecular Biology)Humana Press；第2版2012。
蛋白质产生、回收以及纯化
可使用于产生本发明的多肽的宿主细胞在本领域已知并且适合于培养所选宿主细胞的培养基中生长。适合于哺乳动物宿主细胞的培养基的实例包括最低必需培养基(MEM)、杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，DMEM)、Expi293TM表达培养基、补充有胎牛血清(FBS)的DMEM以及RPMI-1640。适合于细菌宿主细胞的培养基的实例包括路里亚培养液(Luria broth，LB)加上必要的补充物，诸如选择剂，例如安比西林(ampicillin)。将宿主细胞在适合的温度(诸如约20℃至约39℃，例如25℃至约37℃，优选37℃)和CO2水平(诸如5至10％)下培养。培养基的pH值通常为约6.8至7.4，例如7.0，这主要取决于宿主有机体。如果本发明的表达载体中使用诱导型启动子，那么在适合于活化启动子的条件下诱导蛋白质表达。
在一些实施方案中，根据所用的表达载体和宿主细胞，表达的蛋白质可从宿主细胞(例如哺乳动物宿主细胞)分泌至细胞培养基中。蛋白质回收可涉及过滤细胞培养基以去除细胞碎片。可将蛋白质进一步纯化。可通过本领域已知的蛋白质纯化的任何方法(例如通过色谱(例如离子交换、亲和力以及尺寸排阻柱色谱)、离心、差异溶解度)或通过用于蛋白质纯化的任何其他标准技术对本发明的多肽进行纯化。举例来说，可通过适当选择亲和柱(诸如蛋白质A柱，例如POROS蛋白质A色谱)和将亲和柱与色谱柱(例如POROS HS-50阳离子交换色谱)、过滤、超滤、盐析以及渗析程序组合对蛋白质进行分离和纯化。
在其他实施方案中，可例如通过渗透压冲击、超声处理或溶解来破坏宿主细胞，以回收所表达的蛋白质。在细胞被破坏后，可通过离心或过滤去除细胞碎片。在一些情况下，可使多肽缀合至标记序列(诸如肽)以有助于纯化。标记氨基酸序列的实例为六组氨酸肽(His-标签)，所述六组氨酸肽以微摩尔亲和力结合至镍官能化琼脂糖亲和柱。可用于纯化的其他肽标签包括但不限于血球凝集素“HA”标签，所述标签对应于来源于流感血球凝集素蛋白的表位(Wilson等，Cell 37：767，1984)。
或者，本发明的多肽可由受试者(例如人)的细胞产生，例如在基因疗法的情形下，通过施用含有编码本发明的多肽的核酸分子的载体(诸如病毒载体(例如逆转录病毒载体、腺病毒载体、痘病毒载体(例如痘苗病毒载体，诸如改良型安卡拉痘苗(Modified VacciniaAnkara，MVA)、腺相关病毒载体以及α病毒载体))。载体在进入受试者的细胞内部(例如通过转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀、直接微量注射、感染等)后将促进多肽的表达，所述多肽然后从细胞分泌。如果治疗疾病或病症是所需的结果，那么可能不再需要进一步的动作。如果需要收集蛋白质，那么可从受试者收集血液并且通过本领域已知的方法从血液纯化蛋白质。
VIII.药物组合物和制剂
本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包括本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括含有融合至一个部分(例如Fc结构域单体或其二聚体、野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或人血清白蛋白)的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽作为治疗性蛋白质。在一些实施方案中，包括本发明的多肽的本发明的药物组合物可与其他剂(例如治疗性生物剂和/或小分子)或组合物组合用于疗法中。除治疗有效量的多肽外，药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述物质可通过本领域技术人员已知的方法调配。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括编码本发明的多肽的核酸分子(DNA或RNA，例如mRNA)，或含有此类核酸分子的载体。
药物组合物中可接受的载体和赋形剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒。可接受的载体和赋形剂可包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、HEPES以及TAE；抗氧化剂，诸如抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂，诸如六甲氯铵、十八基二甲基苯甲基氯化铵、间苯二酚以及苯扎氯铵；蛋白质，诸如人血清白蛋白、明胶、右旋糖酐以及免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸以及赖氨酸；以及碳水化合物，诸如葡萄糖、甘露糖、蔗糖以及山梨糖醇。本发明的药物组合物可以可注射制剂形式肠胃外施用。注射用药物组合物可使用无菌溶液或任何药学上可接受的液体作为媒介物进行调配。药学上可接受的媒介物包括但不限于无菌水、生理盐水以及细胞培养基(例如杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(DMEM)、α-改良伊格尔培养基(α-MEM)、F-12培养基)。配制方法为本领域已知的，参见例如Banga(编)Therapeutic Peptides and Proteins：Formulation，Processing and Delivery Systems(第3版)Taylor&Francis Group，CRCPress(2015)。
可将本发明的药物组合物制备成微胶囊，诸如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊以及聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。本发明的药物组合物还可在其他药物递送系统(诸如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子以及纳米胶囊)中制备。Remington：The Science andPractice of Pharmacy第22版(2012)中描述了此类技术。要用于体内施用的药物组合物必须为无菌的。这容易通过经无菌过滤膜过滤来实现。
还可将本发明的药物组合物制备成持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有本发明的多肽的固体疏水性聚合物的半透性基质。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶、聚丙交酯、L-谷氨酸与γ乙基-L-谷氨酸盐的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(诸如LUPRON DEPOTTM)以及聚D-(-)-3-羟丁酸。一些持续释放制剂使分子能够历时几个月(例如一个月至六个月)释放，而其他制剂在较短的时间段(例如数天至数周)内释放本发明的药物组合物。
药物组合物可按需要以单位剂型形式形成。药物制剂中所包括的活性组分(例如本发明的多肽)的量使得提供指定范围内的适合的剂量(例如在每千克体重0.01-100mg范围内的剂量)。
用于基因疗法的药物组合物可含于可接受的稀释剂中，或可包括其中包埋基因递送媒介物的缓慢释放基质。如果使用流体动力学注射作为递送方法，那么以静脉内方式以大流体体积快速递送含有编码本文所描述的多肽的核酸分子或含有所述核酸分子的载体(例如病毒载体)的药物组合物。可用作体内基因递送媒介物的载体包括但不限于逆转录病毒载体、腺病毒载体、痘病毒载体(例如痘苗病毒载体，诸如改良型安卡拉痘苗)、腺相关病毒载体以及α病毒载体。
IX.途径、剂量以及施用
包括本发明的多肽作为治疗性蛋白质的药物组合物可被调配用于例如静脉内施用、肠胃外施用、皮下施用、肌肉内施用、动脉内施用、鞘内施用或腹膜内施用。药物组合物还可被调配成用于经口、经鼻、喷雾、气溶胶、经直肠或经阴道施用或经由所述途径进行施用。对于可注射制剂，各种有效药物载体为本领域已知的。参见例如ASHP Handbook onInjectable Drugs，Toissel，第18版(2014)。
在一些实施方案中，可通过基因递送施用包括编码本发明的多肽的核酸分子或含有此类核酸分子的载体的药物组合物。基因递送的方法为本领域技术人员熟知的。可用于体内基因递送和表达的载体包括但不限于逆转录病毒载体、腺病毒载体、痘病毒载体(例如痘苗病毒载体，诸如改良的安卡拉痘苗(MVA))、腺相关病毒载体以及α病毒载体。在一些实施方案中，可直接向受试者施用编码本发明的多肽的mRNA分子。
在本发明的一些实施方案中，可使用流体动力学注射平台施用编码本文所描述的多肽的核酸分子或含有此类核酸分子的载体。在流体动力学注射方法中，将编码本文所描述的多肽的核酸分子置于工程化质粒(例如病毒质粒)中的强启动子的控制下。质粒常常以静脉内方式以大流体体积快速递送。流体动力学注射使用静脉中受控的流体动压力来增强细胞渗透性，使得因快速大流体体积注射而升高的压力使流体和质粒从静脉中溢出。核酸分子的表达主要由肝脏驱动。在小鼠中，常常通过将质粒注射至尾部静脉中来进行流体动力学注射。在某些实施方案中，可使用流体动力学注射来施用编码本文所描述的多肽的mRNA分子。
本发明的药物组合物的剂量取决于多种因素，包括施用途径、要治疗的疾病以及物理特征，例如受试者的年龄、体重、总体健康。本发明的药物组合物可包括的本发明的多肽的剂量在0.01至500mg/kg范围内(例如0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/kg)，并且在一个更特定的实施方案中，在约0.1至约30mg/kg范围内，并且在一个更特定的实施方案中，在约0.3至约30mg/kg范围内。剂量可由医师根据常规因素(诸如疾病的程度)和受试者的不同参数进行修改。
以与剂量制剂相容的方式并且以治疗有效的量施用药物组合物以使得症状得到改善或修复。以多种剂型施用药物组合物，例如静脉内剂型、皮下剂型以及口服剂型(例如可摄取溶液、药物释放胶囊)。通常，以0.1-100mg/kg(例如0.5-50mg/kg)给予治疗性蛋白质。可每天、每周、每两周、每四周、每月、每两月、每季、每半年、每年或按医学需要例如一次或多次(例如1-10次或更多次)向有需要的受试者施用包括本发明的多肽的药物组合物。在一些实施方案中，可每周、每两周、每四周、每月、每两月或每季向有需要的受试者施用包括本发明的多肽的药物组合物。可以单个或多个给药方案提供剂量。施用之间的时间可随医学疾患的改善而减少或随患者健康状况下降而增加。
X.治疗方法
本发明是基于以下发现，与野生型细胞外ActRIIA和ActRIIB相比，将ActRIIA和ActRIIB的细胞外部分组合产生具有改善的特性(例如改善的配体结合特性)的ActRII嵌合体。通过将ActRIIA和ActRIIB的细胞外部分组合产生的ActRII嵌合体可具有ActRIIB(例如增加肌肉量的能力以及对激活素A和B的强结合亲和力)与ActRIIA(例如降低的对BMP9的结合亲和力和/或作为Fc融合蛋白的更长的血清半衰期(例如与ActRIIB-Fc相比)和/或增加红细胞水平的能力)两者的有益特性。因为ActRII嵌合体含有ActRIIA和ActRIIB的细胞外部分，所以它们将为可溶性的并且能够通过在不活化细胞内信号传导通道的情况下结合至配体(例如激活素A和B、肌生成抑制素、GDF11)并且螯合配体与内源性激活素受体竞争。因此，可使用本文所描述的细胞外ActRII嵌合体来治疗其中发病机理中涉及升高的激活素信号传导的疾病或疾患(例如其中已观测激活素受体或激活素受体配体的表达增加的疾病或疾患)。举例来说，促进纤维化、抑制骨骼肌生长以及调控骨骼稳态中涉及肌生成抑制素，并且已在肥胖小鼠的皮下和内脏脂肪以及肥胖并且具胰岛素抗性的女性的血浆中观测到升高的肌生成抑制素。此外，已在骨骼疾病、临床和实验肺高压、脂肪组织以及肥胖小鼠的皮下和内脏脂肪中报道激活素A将上调，并且已发现其抑制成骨细胞活性和促进纤维化。已发现另一激活素受体配体GDF11在溶血性贫血的小鼠模型中过表达并且与红细胞产生缺陷相关，并且I型与II型激活素受体两者均与胰腺功能和糖尿病有关。在不希望受理论限制的情况下，结合至激活素受体配体(例如GDF11、肌生成抑制素和/或激活素)并且使其与内源性激活素受体的结合或相互作用(例如通过螯合内源性配体)减少的治疗剂可对治疗或预防多种疾病或疾患来说具有治疗功效，诸如肌肉疾病、骨骼疾病、纤维化、贫血、血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)或PH(例如PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH)。
可使用本文所描述的组合物和方法来治疗和/或预防医学疾患(例如预防所述医学疾患的发展或治疗被诊断为患有所述医学疾患的受试者)，例如肌肉疾病(例如骨骼肌无力或萎缩)、骨骼疾病、低红细胞水平(例如低血红蛋白水平或低红细胞计数，例如贫血)、纤维化、血小板减少症(例如低血小板计数)、嗜中性粒细胞减少症(例如低嗜中性粒细胞计数)、代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)或PH (例如PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH)。在一些实施方案中，可在有需要的受试者中施用本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)的多肽，以增加肌肉量和强度。在一些实施方案中，可施用本文所描述的多肽以增加瘦体质。与治疗之前获得的测量相比，本文所描述的多肽可增加肌肉量和/或瘦体质。在一些实施方案中，受试者可患有引起肌肉无力或萎缩的疾病或疾患(例如神经肌肉疾病、恶病质、肌肉减少症或治疗相关肌肉损失或萎缩)或处于发展所述疾病或疾患的风险中。在一些实施方案中，本文所描述的方法是关于影响患有涉及肌肉无力和萎缩的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或BMP9与其内源性受体的结合)。
在一些实施方案中，可在有需要的受试者中施用本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)的多肽，以增加骨矿物质密度、增加骨形成、增加骨强度、降低骨折风险或发生率或降低骨吸收。与治疗之前获得的测量相比，本文所描述的多肽可增加骨矿物质密度、增加骨形成或降低骨吸收。在一些实施方案中，受试者可患有引起骨损害的疾病(例如骨质疏松症或骨质减少症)或处于发展所述疾病的风险中。在一些实施方案中，本文所描述的方法是关于影响患有涉及骨损害的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或BMP9与其内源性受体的结合)。
在一些实施方案中，可在有需要的受试者中施用本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)的多肽，以增加红细胞水平(例如增加血红蛋白水平、增加红细胞计数、增加红细胞体积、增加红细胞质量、增加红细胞压积或增加红细胞形成或产生)、增加红系祖细胞的成熟和/或分化(早期或晚期(例如终末阶段)祖细胞，例如早期红系祖细胞，诸如爆式形成单位红系细胞(BFU-E)和/或集落形成单位红系细胞(CFU-E)，例如增加BFU-E和/或CFU-E成熟和/或分化为原成红细胞、网织红细胞或红细胞，例如增加原成红细胞和/或网织红细胞数目)、增加晚期前体(红系前体)成熟(例如终末成熟，诸如网织红细胞成熟为红细胞，或成红细胞成熟为网织红细胞和/或红细胞)、将早期祖细胞募集至红系谱系中、增加早期红系前体和/或祖细胞的数目(例如扩增早期前体群体以提供连续前体供应从而补充多色成红细胞并且允许连续供应正在成熟的网织红细胞)、促进红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展和/或减少红细胞祖细胞的累积(例如通过刺激祖细胞进展至成熟)。与治疗之前获得的测量相比，本文所描述的多肽可增加红细胞水平、增加红系祖细胞的成熟和/或分化、增加晚期红系前体成熟、将早期祖细胞募集至红系谱系中、增加早期红系前体的数目、促进红系前体通过红细胞生成发生进展或减少红细胞祖细胞的累积。在一些实施方案中，受试者可患有与低红细胞水平相关的疾病或疾患(例如贫血或失血)。在一些实施方案中，受试者可患有贫血或失血或处于发展贫血或失血的风险中(例如受试者可患有贫血或处于发展贫血的风险中，所述贫血是归因于其他疾病或疾患，诸如骨髓发育异常综合征、骨髓纤维化、慢性肾病、类风湿性关节炎、无效造血、癌症或炎性疾病(例如克罗恩氏病、SLE或溃疡性结肠炎)，或归因于医学治疗，诸如化学疗法、放射疗法或手术)。在一些实施方案中，本文所描述的方法是关于影响患有涉及低红细胞水平的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或BMP9与其内源性受体的结合)。
在一些实施方案中，可在有需要的受试者中施用本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)的多肽，以增加血小板水平(例如增加血小板计数)、促进巨核细胞分化和/或成熟(例如以产生血小板)、减少血小板祖细胞的累积、改善血液凝固、减少出血事件、减少皮肤中的出血(例如瘀点或瘀伤)和/或促进或增加血小板形成或产生。与治疗之前获得的测量相比，本文所描述的多肽可增加血小板水平、促进巨核细胞分化和/或成熟、减少血小板祖细胞累积(例如通过刺激祖细胞进展至成熟)、改善血液凝固、减少出血事件、减少皮肤中的出血和/或促进或增加血小板形成或产生。在一些实施方案中，受试者可患有与低血小板水平相关的疾病或疾患(例如血小板减少症)。在一些实施方案中，可在体外使巨核细胞与本文所描述的多肽、编码多肽的核酸或含有核酸的载体接触，以产生用于治疗血小板减少症的血小板。在一些实施方案中，受试者可患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中(例如受试者可患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中，所述血小板减少症是归因于其他疾病或疾患，诸如骨髓发育异常综合征、骨髓纤维化、骨髓纤维化治疗(例如用JAK抑制剂，诸如用鲁索替尼或非德替尼治疗)、无效造血、高歇氏病、再生障碍性贫血、范可尼贫血、狄-布二氏贫血、舒-戴二氏综合征、重度饮酒、肝硬化、癌症(例如白血病或淋巴瘤)、免疫血小板减少症、自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎或狼疮(例如SLE))、病毒感染(例如C型肝炎、HIV、水痘、腮腺炎、风疹、细小病毒或爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus))、细菌感染(例如菌血症)、维生素缺乏(例如维生素B-12缺乏、叶酸缺乏或铁缺乏)、癌症治疗(例如化学疗法或放射疗法)、脾肿大、血栓性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜、散播性血管内凝血、溶血性尿毒症综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、获得性无巨核细胞性血小板减少症、皮尔森综合征、先天性角化不良、基因疾患(例如维-奥二氏或梅-黑二氏综合征)、由输血引起的血小板稀释或由药物(例如肝素、奎宁、含磺胺的抗生素(诸如万古霉素、利福平或曲美普林)或抗惊厥剂，诸如苯妥英)引起的血小板减少)。在一些实施方案中，本文所描述的方法是关于影响患有涉及低血小板水平的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或BMP9与其内源性受体的结合)。
在一些实施方案中，可在有需要的受试者中施用本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)的多肽，以增加嗜中性粒细胞水平(例如增加嗜中性粒细胞计数)、增加或促进祖细胞(例如髓系祖细胞、成髓细胞或髓细胞)分化和/或成熟为嗜中性粒细胞和/或促进或增加嗜中性粒细胞形成或产生。与治疗之前获得的测量相比，本文所描述的多肽可增加嗜中性粒细胞水平、增加或促进祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞和/或促进或增加嗜中性粒细胞形成或产生。在一些实施方案中，受试者可患有与低嗜中性粒细胞水平相关的疾病或疾患(例如嗜中性粒细胞减少症)。在一些实施方案中，受试者可患有嗜中性粒细胞减少症或处于发展嗜中性粒细胞减少症的风险中(例如受试者可患有嗜中性粒细胞减少症或处于发展嗜中性粒细胞减少症的风险中，所述嗜中性粒细胞减少症是归因于其他疾病或疾患，诸如骨髓发育异常综合征、骨髓纤维化、无效造血、再生障碍性贫血、范可尼贫血、狄-布二氏贫血、舒-戴二氏综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、皮尔森综合征、先天性角化不良、癌症(例如白血病)、维生素缺乏(例如B-12缺乏或叶酸缺乏)、脾肿大、自体免疫疾病(例如肉芽肿病伴多血管炎、狼疮(例如SLE)、埃文斯综合征、费尔蒂综合征、克罗恩氏病或类风湿性关节炎)、病毒感染(例如水痘、爱泼斯坦-巴尔病毒、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV/艾滋病、巨细胞病毒、登革热或麻疹)、细菌感染(例如结核病、沙门氏菌感染或败血病)、癌症治疗(例如化学疗法或放射疗法)或用其他药物(例如用于治疗甲状腺亢进的药物，诸如甲硫咪唑和丙基硫氧嘧啶；抗生素，诸如万古霉素、青霉素G、曲美普林以及苯唑西林；抗病毒药物，诸如更昔洛韦和缬更昔洛韦；用于溃疡性结肠炎或类风湿性关节炎的消炎药物，诸如柳氮磺胺吡啶；用于治疗心律不齐的药物，诸如奎尼丁和普鲁卡因酰胺；抗惊厥剂，诸如苯妥英和丙戊酸盐；抗精神病药，诸如氯氮平；或左旋咪唑)治疗。在一些实施方案中，本文所描述的方法是关于影响患有涉及低嗜中性粒细胞水平的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或BMP9与其内源性受体的结合)。
在一些实施方案中，可在有需要的受试者中施用本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)的多肽，以预防或减轻纤维化。在一些实施方案中，可施用本文所描述的多肽，以减慢或停止纤维化的进展、降低发展纤维化的风险或减轻纤维化的一种或多种症状(例如降低其频率或严重程度)。通过至少与治疗之前纤维化的进展相比或与未治疗的受试者中纤维化的进展相比，本文所描述的多肽可减轻纤维化或减慢纤维化的进展。在一些实施方案中，受试者可患有纤维化或处于发展纤维化的风险中(例如受试者可患有与纤维化相关的疾病或疾患，诸如伤口、B型或C型肝炎、脂肪肝病、肾病(例如慢性肾病)、心脏病或动脉粥样硬化，或可能正在经历与发展纤维化相关的治疗，诸如化学疗法、辐射或手术)。在一些实施方案中，本文所描述的多肽预防或延迟处于发展纤维化的风险中的受试者(例如正在用化学疗法、辐射或手术治疗的受试者，或患有与纤维化相关的疾病或疾患(诸如伤口、B型或C型肝炎、脂肪肝病、肾病(例如慢性肾病)、心脏病或动脉粥样硬化)的受试者)中纤维化的发展。在一些实施方案中，本文所描述的方法是关于影响患有纤维化或与纤维化相关的疾病或疾患或处于发展纤维化或与纤维化相关的疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或BMP9与其内源性受体的结合)。
在一些实施方案中，可在有需要的受试者中施用本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)的多肽，以治疗PH、减轻PH(例如降低PH的一种或多种症状(诸如呼吸短促(呼吸困难)、疲劳、腿、脚、腹部(腹水)或颈部肿胀(例如水肿)、胸痛或有压迫感、脉搏加速或心悸、唇部或皮肤发青(发绀)、眩晕或昏晕))的严重程度或频率、预防PH(例如预防其发展)、降低发展PH的风险或减慢或停止PH的进展。与治疗之前观测到的症状或进展相比或与未治疗的受试者的PH症状或进展相比，本文所描述的多肽可减轻PH的症状或减慢PH的进展。在一些实施方案中，受试者可患有PH或处于发展PH的风险中(例如受试者可患有特发性PAH；受试者可患有与PAH相关的疾病或疾患(例如导致发展PAH的风险增加的疾病或疾患)，诸如HIV感染、血吸虫病、门静脉高压、肺静脉阻塞性疾病、肺毛细管血管瘤病、肝硬化、先天性心脏异常、结缔组织/自体免疫病症(例如硬皮病或狼疮)或药物使用或滥用(例如脱氧麻黄碱或古柯碱使用)；受试者可具有PH家族史(例如遗传性PAH)；受试者可患有与静脉性PH相关的疾病或疾患(例如导致发展静脉性PH的风险增加的疾病或疾患)，诸如左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍、瓣膜性心脏病、先天性心肌病或先天性/获得性肺静脉狭窄；受试者可患有与缺氧性PH相关的疾病或疾患(例如导致发展缺氧性PH的风险增加的疾病或疾患)，诸如慢性阻塞性肺病(例如肺气肿)、间质性肺病、睡眠呼吸障碍(例如睡眠呼吸暂停)、肺病(例如肺纤维化)、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔或发育异常；受试者可患有与血栓栓塞性PH相关的疾病或疾患(例如导致发展血栓栓塞性PH的风险增加的疾病或疾患)，诸如慢性血栓栓塞性肺高压或肺动脉阻塞(例如肺栓塞、血管肉瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄或寄生虫感染)；或受试者可患有与杂合性PH相关的疾病或疾患(例如导致发展杂合性PH的风险增加的疾病或疾患)，诸如血液学疾病(例如慢性溶血性贫血、镰状细胞病)、全身性疾病(例如类肉瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤或血管炎)、代谢病症(例如糖原贮积病、高歇氏病或甲状腺疾病)、肺肿瘤血栓性的微血管病、纤维性纵隔炎、慢性肾衰竭或节段性肺高压(限于一片或多片肺叶的肺高压))。在一些实施方案中，本文所描述的多肽预防或延迟处于发展PH的风险中的受试者(例如具有PH家族史(例如遗传性PAH)的受试者，或患有导致发展PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH的风险增加的疾病或疾患的受试者中PH的发展。在一些实施方案中，本文所描述的方法是关于影响患有PH或与PH相关的疾病或疾患或处于发展PH或与PH相关的疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或BMP9与其受体的结合)。在一些实施方案中，PH为PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH。
在一些实施方案中，可在有需要的受试者中施用本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)的多肽，以降低体脂(例如体脂的量或体脂百分比)、降低体重或减少体重增加、降低空腹胰岛素水平、增加葡萄糖清除速率、降低LDL、降低甘油三酯、改善血脂谱或增加胰岛素敏感度(例如降低胰岛素抗性)。与治疗之前获得的测量相比，本文所描述的多肽可降低体脂(例如体脂的量或体脂百分比)、降低体重或减少体重增加、降低空腹胰岛素水平、增加葡萄糖清除速率、降低LDL、降低甘油三酯、改善血脂谱或增加胰岛素敏感度(例如降低胰岛素抗性)。在一些实施方案中，受试者可患有与肥胖症或糖尿病相关的疾病或疾患(例如1型或2型糖尿病)。在一些实施方案中，受试者可患有代谢疾病或处于发展代谢疾病的风险中(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病，例如受试者可为过重的、具有肥胖症家族史、患有其他医学疾患或具有与发展肥胖症或糖尿病的风险增加相关的危险因素(例如年老，或用糖皮质激素、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、三环抗抑郁剂、情绪稳定剂、抗精神病药、血清素-降肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)治疗)、具有糖尿病家族史或患有前驱糖尿病)。在一些实施方案中，本文所描述的方法是关于影响患有代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)或处于发展代谢疾病的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制激活素A、激活素B、肌生成抑制素和/或BMP9与其内源性受体的结合)。
在一些实施方案中，本文所描述的包括细胞外ActRII嵌合体的多肽减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体(例如ActRIIA、ActRIIB和/或BMPRII)的结合。与不存在本发明的多肽的情况下肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体的结合相比，本文所描述的多肽可减少肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体的结合。在一些实施方案中，影响肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导(例如减少或抑制肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9与其内源性受体(例如ActRIIA、ActRIIB和/或BMPRII)的结合)使得受试者的肌肉量增加、受试者的瘦体质增加、受试者的骨矿物质密度或骨形成增加、受试者的骨吸收降低、受试者的红细胞水平增加(例如血红蛋白水平、红细胞压积、红细胞计数、红细胞体积或红细胞质量增加，例如促进或增加红细胞形成或产生)、红系祖细胞的成熟和/或分化增加、晚期红系前体成熟增加、早期祖细胞募集至红系谱系中、红细胞祖细胞的累积减少、早期红系前体和/或祖细胞的数目增加、红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展、受试者的血小板水平增加(例如血小板计数、巨核细胞分化和/或成熟和/或血小板形成或产生增加)、血小板祖细胞的累积减少、血液凝固改善、出血事件减少、皮肤中的出血减少、受试者的嗜中性粒细胞水平增加(例如嗜中性粒细胞计数增加，例如嗜中性粒细胞产生或形成增加)、祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞增加、受试者的纤维化减轻或发展纤维化的风险降低、纤维化的发展延迟、纤维化的进展减少(例如减慢或抑制)、体脂(例如体脂的量或体脂百分比)降低、体重降低或体重增加减少、空腹胰岛素水平降低、葡萄糖清除速率增加、血脂谱改善、胰岛素敏感度增加(例如胰岛素抗性降低)、PH的症状减轻、发展PH的风险降低、PH的发展延迟和/或PH的进展减少(例如减慢或抑制)。PH可为PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH。
在一些实施方案中，可向受试者施用本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)的多肽，以增加肌肉量或强度、增加瘦体质、增加骨矿物质密度、增加骨形成、增加骨强度、降低骨折风险或发生率、降低骨吸收、增加红细胞水平、增加红系祖细胞的成熟和/或分化、增加晚期红系前体成熟、将早期祖细胞募集至红系谱系中、减少红细胞祖细胞的累积、增加早期红系前体和/或祖细胞的数目、促进红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展、增加受试者的血小板水平、增加巨核细胞分化和/或成熟、增加血小板形成或产生、减少血小板祖细胞的累积、改善血液凝固、减少出血事件、减少皮肤中的出血、增加受试者的嗜中性粒细胞水平、增加嗜中性粒细胞产生或形成、增加或促进祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞、防止或减轻纤维化(例如减轻纤维化、防止或延迟纤维化的发展或减慢或停止纤维化的进展)、治疗代谢疾病、降低体脂(例如体脂的量或体脂百分比)、降低体重或减少体重增加、降低空腹胰岛素水平、增加葡萄糖清除速率、改善血脂谱、预防或治疗PH(例如减轻PH的症状、防止或延迟PH的发展或减慢或停止PH的进展)或影响受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导。与治疗之前获得的测量相比或与从未治疗的患有相同疾病或疾患的受试者获得的测量相比，细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体，例如有效量的ActRII嵌合体)可增加肌肉量或强度、增加瘦体质、增加骨矿物质密度、增加骨形成、增加骨强度、降低骨折风险或发生率、降低骨吸收、增加红细胞水平、增加红系祖细胞的成熟和/或分化、增加晚期红系前体成熟(例如终末成熟，诸如网织红细胞成熟为红细胞或成红细胞成熟为网织红细胞和/或红细胞)、将早期祖细胞募集至红系谱系中、减少红细胞祖细胞的累积、增加早期红系前体和/或祖细胞的数目、促进红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展、增加受试者的血小板水平、增加巨核细胞分化和/或成熟、增加血小板形成或产生、减少血小板祖细胞的累积、改善血液凝固、减少出血事件、减少皮肤中的出血、增加受试者的嗜中性粒细胞水平、增加或促进祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞、增加嗜中性粒细胞产生或形成、预防或减轻纤维化、治疗代谢疾病、降低体脂(例如体脂的量或体脂百分比)、降低体重或减少体重增加、降低空腹胰岛素水平、增加葡萄糖清除速率、改善血脂谱、预防或治疗PH或影响肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导。在一些实施方案中，在受试者中本文所描述的方法不引起任何血管并发症，诸如血管通透性或渗漏增加。
本发明还包括治疗患有涉及肌肉无力或萎缩的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽来进行。在本文所描述的方法中的任一者中，患有涉及肌肉无力或萎缩的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者患有包括以下的疾病或疾患或处于发展包括以下的疾病或疾患的风险中：神经肌肉疾病(例如肌营养不良、IBM、SMA、CMT、ALS、重症肌无力或多发性硬化)、肌肉减少症、恶病质(例如癌症恶病质、HIV相关恶病质、心脏恶病质(例如与心力衰竭相关的恶病质)、与慢性肾病相关的恶病质或肺恶病质(例如与COPD相关的恶病质))、废用性萎缩；治疗相关肌肉损失或萎缩(例如糖皮质激素治疗、FGF-21治疗、GLP-1治疗、减重手术、癌症疗法或针对肥胖症或2型糖尿病的治疗)、张力减退、缺氧或与烧伤相关的肌肉损失或萎缩。肌肉营养不良包括杜兴氏肌营养不良(DMD)、肩胛肱型肌营养不良(FSHD)、贝克氏肌营养不良(BMD)、肌强直性营养不良(DM)、先天性肌营养不良、肢带型肌营养不良(LGMD)、远端型肌营养不良(DD)、眼咽型肌营养不良(OPMD)以及埃-德二氏肌营养不良(EDMD)。存在三十三类先天性肌肉营养不良，这三十三类先天性肌肉营养不良包括1A型先天性肌营养不良(MDC1A，与层粘连蛋白α2中的突变相关)、1C型先天性肌营养不良(MDC1C，与FKRP中的突变相关)、1D型先天性肌营养不良(MDC1D，与LARGE中的突变相关)、1B型先天性肌营养不良(MDC1B)、福山型先天性肌营养不良(FCMD，与fukutin中的突变相关)、肌-眼-脑病(MEB，所述疾病可能与POMGnT1中的突变相关)、沃克-沃伯格综合征(WWS，与B3GNT1(MDDGA型)、POMT1(MDDGA1型)、POMT2(MDDGA2型)、ISPD(MDDGA7型)、GTDC2(MDDGA8型)、TMEM5(MDDGA10型)、B3GALNT2(MDDGA11型)或SGK196(MDDGA12型)中的突变相关)、脊柱强直肌营养不良(RSMD1，与SEPN1中的突变相关)、乌尔里希先天性肌营养不良(UCMD，与COLGA1、COL6A2或COL6A3中的突变相关)以及与整合素α7、整合素α9、DOK7、层粘连蛋白A/C、SBP2或胆碱激酶β中的突变相关的肌肉营养不良。在一些实施方案中，本文所描述的方法增加肌肉量，例如增加肌肉量、瘦体质和/或肌肉强度，例如与治疗之前获得的测量相比或与典型地在未治疗的患有相同疾病或疾患的受试者中观测到测量相比增加肌肉量、瘦体质和/或肌肉强度。在一些实施方案中，肌肉为骨骼肌。在一些实施方案中，在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前，受试者被鉴定为患有引起肌肉无力或萎缩的疾病或疾患。在一些实施方案中，所述方法包括在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前将受试者鉴定为患有引起肌肉无力或萎缩(例如通过评估瘦体质、肌肉量或强度或通过针对先天性肌营养不良进行基因测试)的疾病或疾患的步骤。所述方法还可包括在施用本文所描述的ActRII嵌合体之后(例如起始治疗之后12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更久)评估瘦体质、肌肉量或强度。
本发明还包括治疗患有骨骼疾病或处于发展骨骼疾病的风险中的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽来进行。在本文所描述的方法中的任一者中，患有骨骼疾病(例如骨损害)或处于发展骨骼疾病的风险中的受试者患有包括以下的疾病或疾患或处于发展包括以下的疾病或疾患的风险中：原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、成骨不全症、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失。在一些实施方案中，原发性骨质疏松症为年龄相关或激素相关骨质疏松症(例如与雌激素降低有关)。在一些实施方案中，继发性骨质疏松症为不动诱发或糖皮质激素诱发的骨质疏松症。在一些实施方案中，骨癌为多发性骨髓瘤，或癌症转移相关骨损失由多发性骨髓瘤引起。在一些实施方案中，治疗相关骨损失因用FGF-21或GLP-1治疗、因用含FGF-21或GLP-1的治疗剂治疗、因2型糖尿病和/或肥胖症的治疗、因减重手术、因雄激素或雌激素去除疗法或因癌症疗法(例如化学疗法或辐射)而发生。在一些实施方案中，膳食相关骨损失为佝偻病(例如维生素D缺乏)。在一些实施方案中，低重力相关骨损失为缺乏负荷相关骨损失。在一些实施方案中，与治疗之前获得的测量相比或与典型地在未治疗的患有相同疾病或疾患的受试者中观测到的测量相比，本文所描述的方法增加骨矿物质密度(例如增加骨量)、降低骨吸收(例如降低骨分解代谢活性)、增加骨形成(例如增加骨骼合成代谢活性或增加骨生成)、增加成骨细胞活性或成骨发生和/或降低破骨细胞活性或破骨细胞生成，例如增加骨矿物质密度、降低骨吸收、增加骨形成、增加成骨细胞活性或成骨发生和/或降低破骨细胞活性或破骨细胞生成。在一些实施方案中，骨骼为皮质骨或小梁骨。在一些实施方案中，在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前，受试者被鉴定为患有骨骼疾病。在一些实施方案中，所述方法包括在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前将受试者鉴定为患有骨骼疾病的步骤。所述方法还可包括在施用本文所描述的ActRII嵌合体之后(例如在起始治疗之后12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更久)评估骨矿物质密度、骨形成或骨吸收。
本发明还包括治疗患有贫血或失血或处于发展贫血或失血的风险中的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽来进行。在本文所描述的方法中的任一者中，患有低红细胞水平(例如低血红蛋白水平、低红细胞压积或低红细胞计数)或处于发展低红细胞水平的风险中的受试者患有贫血或失血或处于发展贫血或失血的风险中。在一些实施方案中，贫血与营养缺乏(例如维生素缺乏，诸如维生素B-12缺乏、叶酸缺乏)、骨髓缺损(例如阵发性夜间血红蛋白尿)、对药物(例如抗逆转录病毒HIV药物)的有害反应、骨髓发育异常综合征、骨髓移植、骨髓纤维化、无效造血、癌症(例如实体肿瘤，诸如乳腺癌、肺癌、结肠癌；淋巴系统肿瘤，诸如慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤；或造血系统肿瘤，诸如白血病或多发性骨髓瘤)、癌症治疗(例如辐射或化学疗法，例如使用含铂剂的化学疗法)、骨髓纤维化治疗(例如用JAK抑制剂，诸如鲁索替尼或非德替尼治疗)、炎性或自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、其他炎性关节炎性皮疹、全身性红斑狼疮(SLE)、急性或慢性皮肤病(例如银屑病)或炎性肠道疾病(例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、膀胱炎、胃炎)、包括特发性或先天性疾患的急性或慢性肾病或肾衰竭(例如慢性肾病)、糖尿病、急性或慢性肝病、急性或慢性出血、感染(例如疟疾、骨髓炎)、脾肿大、卟啉症、血管炎、溶血、泌尿道感染、血红蛋白病变(例如镰状细胞病)、地中海贫血(例如α-地中海贫血或β-地中海贫血)、查格-施特劳斯综合征、费尔蒂综合征、皮尔森综合征、先天性角化不良、移植物抗宿主疾病、造血干细胞移植、骨髓纤维化、全血细胞减少症、纯红细胞再生障碍、亨-希氏紫癜、舒瓦克曼综合征(例如舒-戴二氏综合征)、药物使用或滥用(例如酒精滥用)或输血禁忌(例如老年患者、具有同种抗体或自身抗体的患者、儿科患者、患有心肺疾病的患者、困宗教原因反对输血的患者)相关。骨髓发育异常综合征可为骨髓发育异常综合征伴单系发育异常(MDS-SLD)、骨髓发育异常综合征伴多系发育异常(MDS-MLD)、骨髓发育异常综合征伴环形铁粒幼红细胞(MDS-RS，其包括单谱系发育异常(MDS-RS-SLD)和多系发育异常(MDS-RS-MLD))、与分离的del染色体异常相关的骨髓发育异常综合征(MDS伴分离的del(5q)、骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞(MDS-EB；其包括骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞1型(MDS-EB-1)和骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞2型(MDS-EB-2))、不能分型的骨髓发育异常综合征(MDS-U)或骨髓发育异常综合征/骨髓增生性赘瘤伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)。骨髓发育异常综合征如通过修正的国际预后评分系统(IPSS-R)所确定可为极低风险、低风险或中风险MDS。骨髓发育异常综合征可为RS阳性骨髓发育异常综合征(例如患有骨髓发育异常综合征的受试者可具有环形铁粒幼红细胞)或非RS骨髓发育异常综合征(例如患有骨髓发育异常综合征的受试者可缺少环形铁粒幼红细胞)。在一些实施方案中，RS阳性骨髓发育异常综合征与剪接因子突变(诸如SF3B1中的突变)相关。在一些实施方案中，MDS与终末成熟缺陷相关(常常在RS阳性MDS中和具有剪接因子突变的受试者中观测到，此类受试者可相对于健康受试者在骨髓中具有增加的红系祖细胞)。在一些实施方案中，MDS与早期造血作用缺陷相关(例如早期红系细胞发展，诸如定型或早期分化，此类受试者可与健康受试者或与具有终末成熟缺陷的受试者相比在骨髓中具有较少的红系祖细胞)。在一些实施方案中，MDS与内源性红细胞生成素水平升高相关。在一些实施方案中，骨髓发育异常综合征与低细胞性骨髓相关(例如患有MDS的受试者具有低细胞性骨髓)。受试者可具有低输注负荷或高输注负荷。在一些实施方案中，受试者具有低输注负荷并且在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前八周内接受1-3单位RBC。在一些实施方案中，受试者具有低输注负荷并且在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前八周内未接受输注(接受0单位RBC)。在一些实施方案中，贫血为再生障碍性贫血、缺铁性贫血、维生素缺乏性贫血、慢性病贫血(也称为炎症贫血)、与骨髓疾病相关的贫血、溶血性贫血、镰状细胞贫血、小细胞性贫血、低色性贫血、铁粒幼红细胞性贫血、先天性红细胞生成异常性贫血、狄-布二氏贫血、范可尼贫血或难治性贫血伴原始细胞过量。铁粒幼红细胞性贫血可为获得性铁粒幼红细胞性贫血或先天性铁粒幼红细胞性贫血。在一些实施方案中，先天性铁粒幼红细胞性贫血与ALAS2、SLC25A38、FECH、GLRX5、HSPA9、HSCB、SLC25A38或ABCB7中的突变相关。在一些实施方案中，先天性铁粒幼红细胞性贫血与PUS1、YARS2、LARS2、TRNT1、MT-ATP6、NDUFB11或SLC19A2中的突变或与mtDNA突变相关。本文所描述的组合物和方法还可用于治疗对红细胞生成素(EPO)没有良好反应或易于发生EPO的有害作用(例如高血压、头痛、血管血栓形成、流感样综合征、旁路阻塞以及心肌梗塞)的受试者或治疗对红系成熟剂没有反应的受试者。在一些实施方案中，受试者先前已用ESA治疗。在一些实施方案中，受试者先前尚未用ESA治疗。在一些实施方案中，失血是归因于手术、外伤、伤口、溃疡、泌尿道出血、消化道放血、频繁献血或重度月经出血(例如月经过多)。在一些实施方案中，与治疗之前获得的测量相比或与典型地在未治疗的患有相同疾病或疾患的受试者中观测到的测量相比，本文所描述的方法增加红细胞水平(例如血红蛋白水平、红细胞压积、红细胞计数、红细胞体积和/或红细胞质量)、增加或诱导红细胞形成或产生、增加红系祖细胞的成熟和/或分化(例如早期红系祖细胞，诸如BFU-E和/或CFU-E，例如增加BFU-E和/或CFU-E成熟和/或分化为原成红细胞、网织红细胞或红细胞，例如增加原成红细胞和/或网织红细胞数目)、增加晚期红系前体成熟、将早期祖细胞募集至红系谱系中、增加早期红系前体和/或祖细胞的数目、促进红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展和/或减少红细胞祖细胞的累积。在一些实施方案中，本文所描述的组合物和方法降低受试者对输血的需要(例如降低输注负荷，例如受试者不再需要输血，或与用本文所描述的组合物和方法治疗之前相比受试者需要不太频繁的输血)。还可使用本文所描述的方法和组合物对具有正常红细胞水平的受试者进行治疗以增加红细胞水平，使得可抽取血液并且储存以便随后在输血中使用。在一些实施方案中，本文所描述的组合物和方法减慢或抑制较低风险的MDS进展至较高风险的MDS和/或急性骨髓性白血病(AML)。举例来说，相较于基线或治疗前的测量，对患有极低风险、低风险或中风险MDS并且具有低输注负荷的受试者的贫血的治疗可使得血红蛋白增加大于或等于1.5g/dL(例如在治疗期间至少一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、两个月或更久时)。在另一实例中，与治疗前相比(例如将治疗期间的八周时间与治疗之前的八周时间进行比较)，对患有极低风险、低风险或中风险MDS并且具有高输注负荷的受试者的贫血的治疗可使得输注的RBC降低≥50％或减少≥4单位。在一些实施方案中，在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前，受试者被鉴定为患有贫血(例如与骨髓发育异常综合征或骨髓纤维化相关的贫血)。在一些实施方案中，所述方法包括在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前将受试者鉴定为患有贫血(例如通过评估红细胞、血红蛋白或红细胞压积水平)的步骤。所述方法还可包括在施用本文所描述的ActRII嵌合体之后(例如在起始治疗之后12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更久)评估红细胞、血红蛋白或红细胞压积水平。
本发明还包括治疗患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽来进行。在本文所描述的方法中的任一者中，患有低血小板水平(例如低血小板计数)或处于发展低血小板水平的风险中的受试者患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中。在一些实施方案中，血小板减少症与骨髓缺损、骨髓发育异常综合征、骨髓移植、骨髓纤维化、骨髓纤维化治疗(例如用JAK抑制剂，诸如用鲁索替尼或非德替尼治疗)、无效造血、高歇氏病、再生障碍性贫血、范可尼贫血、狄-布二氏贫血、舒-戴二氏综合征、重度饮酒、肝硬化、癌症(例如白血病或淋巴瘤)、自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮(例如SLE)、抗磷脂综合征(APS)、埃文斯综合征或免疫甲状腺疾病)、病毒感染(例如C型肝炎、HIV、水痘、腮腺炎、风疹、细小病毒或爱泼斯坦-巴尔病毒)、细菌感染(例如菌血症)、脾肿大、维生素缺乏(例如维生素B-12缺乏、叶酸缺乏或铁缺乏)、癌症治疗(例如化学疗法或放射疗法)、血栓性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜、散播性血管内凝血、溶血尿毒症综合征、阵发性夜间血红蛋白尿或由药物引起的血小板减少(药物诱发的血小板减少症，例如由用肝素、奎宁、含磺胺抗生素(诸如万古霉素、利福平或曲美普林)或抗惊厥剂(诸如苯妥英)治疗引起的血小板减少症))、由输血引起的血小板稀释、造血干细胞移植、获得性无巨核细胞性血小板减少症、皮尔森综合征、先天性角化不良或输血禁忌(例如老年患者、具有同种抗体或自身抗体的患者、儿科患者、患有心肺疾病的患者、因为宗教原因反对输血的患者)相关。骨髓发育异常综合征可为骨髓发育异常综合征伴单系发育异常(MDS-SLD)、骨髓发育异常综合征伴多系发育异常(MDS-MLD)、骨髓发育异常综合征伴环形铁粒幼红细胞(MDS-RS，其包括单系发育异常(MDS-RS-SLD)和多系发育异常(MDS-RS-MLD))、与分离的del染色体异常相关的骨髓发育异常综合征(MDS伴分离的del(5q))、骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞(MDS-EB；其包括骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞1型(MDS-EB-1)和骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞2型(MDS-EB-2))、不能分型的骨髓发育异常综合征(MDS-U)或骨髓发育异常综合征/骨髓增生性赘瘤伴环形铁粒幼红细胞以及血小板增多症(MDS/MPN-RS-T)。骨髓发育异常综合征如通过修正的国际预后评分系统(IPSS-R)所确定可为极低风险、低风险或中风险MDS。骨髓发育异常综合征可为RS阳性骨髓发育异常综合征(例如患有骨髓发育异常综合征的受试者可具有环形铁粒幼红细胞)或非RS骨髓发育异常综合征(例如患有骨髓发育异常综合征的受试者可缺少环形铁粒幼红细胞)。在一些实施方案中，RS阳性骨髓发育异常综合征与剪接因子突变(诸如SF3B1中的突变)相关。在一些实施方案中，MDS与终末成熟缺陷相关(常常在RS阳性MDS中和具有剪接因子突变的受试者中观测到)。在一些实施方案中，MDS与早期造血作用(例如定型或早期分化)的缺陷相关。在一些实施方案中，MDS与内源性红细胞生成素水平升高相关。在一些实施方案中，骨髓发育异常综合征与低细胞性骨髓相关(例如患有MDS的受试者具有低细胞性骨髓)。受试者可具有低输注负荷或高输注负荷。在一些实施方案中，受试者具有低输注负荷并且在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前八周内接受1-3单位RBC。在一些实施方案中，受试者具有低输注负荷并且在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前八周内未接受输注(接受0单位RBC)。在一些实施方案中，受试者对红细胞生成素(EPO)没有良好反应或易于发生EPO的有害作用(例如高血压、头痛、血管血栓形成、流感样综合征、旁路阻塞以及心肌梗塞)。本文所描述的组合物和方法还可用于治疗对红系成熟剂没有反应的受试者。在一些实施方案中，受试者先前已用ESA治疗。在一些实施方案中，受试者先前尚未用ESA治疗。在一些实施方案中，血小板减少症为家族性血小板减少症(也称为遗传性血小板减少症，例如与基因突变相关的血小板减少症，诸如梅-黑二氏异常、塞巴斯蒂安综合征、费希特纳综合征、爱泼斯坦氏综合征、维-奥二氏综合症、先天性无巨核细胞性血小板减少症、血小板贮池缺乏、赫曼斯基-普德拉克综合征、伯-苏二氏综合征、温韦伯氏病2B型、ANKRD26相关血小板减少症、血小板减少症桡骨缺如综合征、家族性血小板病症伴相关骨髓性恶性肿瘤(FPD/AML，与RUNX1中的突变相关)、与细丝蛋白-A中的突变相关的血小板减少症或与GATA-1中的突变相关的血小板减少症)。在一些实施方案中，血小板减少症为免疫血小板减少症。在一些实施方案中，与治疗之前获得的测量相比或与典型地在未治疗的患有相同疾病或疾患的受试者中观测到的测量相比，本文所描述的方法增加血小板水平、增加或诱导巨核细胞分化和/或成熟、促进或增加血小板形成或产生、减少血小板祖细胞的累积和/或改善血液凝固、减少出血事件和/或减少皮肤中的出血(瘀点或瘀伤)。在一些实施方案中，在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前，受试者被鉴定为患有血小板减少症。在一些实施方案中，所述方法包括在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前将受试者鉴定为患有血小板减少症(例如通过评估血小板水平)的步骤。所述方法还可包括在施用本文所描述的ActRII嵌合体之后(例如起始治疗之后12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5或6个月或更久)评估血小板水平。
本发明还包括治疗患有嗜中性粒细胞减少症或处于发展嗜中性粒细胞减少症的风险中的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽来进行。在本文所描述的方法中的任一者中，具有低嗜中性粒细胞水平(例如低嗜中性细胞计数)或处于发展低嗜中性粒细胞水平的风险中的受试者患有嗜中性粒细胞减少症或处于发展嗜中性粒细胞减少症的风险中。在一些实施方案中，嗜中性粒细胞减少症与骨髓缺损、骨髓发育异常综合征、骨髓移植、骨髓纤维化、无效造血、再生障碍性贫血、范可尼贫血、狄-布二氏贫血、舒-戴二氏综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、皮尔森综合征、先天性角化不良、癌症(例如白血病)、维生素缺乏(例如B-12缺乏或叶酸缺乏)、脾肿大、自体免疫疾病(例如肉芽肿病伴多血管炎、狼疮(例如SLE)、埃文斯综合征、费尔蒂综合征、克罗恩氏病或类风湿性关节炎)、病毒感染(例如水痘、爱泼斯坦-巴尔病毒、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV/艾滋病、巨细胞病毒、登革热或麻疹)、细菌感染(例如结核病、沙门氏菌感染或败血病)、癌症治疗(例如化学疗法或放射疗法)、用其他药物(例如治疗甲状腺亢进的药物，诸如甲硫咪唑和丙基硫氧嘧啶；抗生素，诸如万古霉素、青霉素G、曲美普林以及苯唑西林；抗病毒药物，诸如更昔洛韦和缬更昔洛韦；用于溃疡性结肠炎或类风湿性关节炎的消炎药物，诸如柳氮磺胺吡啶；用于治疗心律不齐的药物，诸如奎尼丁和普鲁卡因酰胺；抗惊厥剂，诸如苯妥英和丙戊酸盐；抗精神病药，诸如氯氮平；或左旋咪唑)治疗、炎症、造血干细胞移植或输血禁忌(例如老年患者、具有同种抗体或自身抗体的患者、儿科患者、患有心肺疾病的患者、因宗教原因反对输注的患者)相关。骨髓发育异常综合征可为骨髓发育异常综合征伴单系发育异常(MDS-SLD)、骨髓发育异常综合征伴多系发育异常(MDS-MLD)、骨髓发育异常综合征伴环形铁粒幼红细胞(MDS-RS，其包括单系发育异常(MDS-RS-SLD)和多系发育异常(MDS-RS-MLD))、与分离的del染色体异常相关的骨髓发育异常综合征(MDS伴分离的del(5q))、骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞(MDS-EB；其包括骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞1型(MDS-EB-1)和骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞2型(MDS-EB-2))、不能分型的骨髓发育异常综合征(MDS-U)或骨髓发育异常综合征/骨髓增生性赘瘤伴环形铁粒幼红细胞以及血小板增多症(MDS/MPN-RS-T)。骨髓发育异常综合征如通过修正的国际预后评分系统(IPSS-R)所确定可为极低风险、低风险或中风险MDS。骨髓发育异常综合征可为RS阳性骨髓发育异常综合征(例如患有骨髓发育异常综合征的受试者可具有环形铁粒幼红细胞)或非RS骨髓发育异常综合征(例如患有骨髓发育异常综合征的受试者可缺少环形铁粒幼红细胞)。在一些实施方案中，RS阳性骨髓发育异常综合征与剪接因子突变(诸如SF3B1中的突变)相关。在一些实施方案中，MDS与终末成熟缺陷相关(常常在RS阳性MDS中和具有剪接因子突变的受试者中观测到)。在一些实施方案中，MDS与早期造血作用(例如定型或早期分化)的缺陷相关。在一些实施方案中，MDS与内源性红细胞生成素水平升高相关。在一些实施方案中，骨髓发育异常综合征与低细胞性骨髓相关(例如患有MDS的受试者具有低细胞性骨髓)。受试者可具有低输注负荷或高输注负荷。在一些实施方案中，受试者具有低输注负荷并且在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前八周内接受1-3单位RBC。在一些实施方案中，受试者具有低输注负荷并且在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前八周内未接受输注(接受0单位RBC)。在一些实施方案中，受试者对红细胞生成素(EPO)没有良好反应或易于发生EPO的有害作用(例如高血压、头痛、血管血栓形成、流感样综合征、旁路阻塞以及心肌梗塞)。本文所描述的组合物和方法还可用于治疗对红系成熟剂没有反应的受试者。在一些实施方案中，受试者先前已用ESA治疗。在一些实施方案中，受试者先前尚未用ESA治疗。在一些实施方案中，嗜中性粒细胞减少症为慢性特发性嗜中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，嗜中性粒细胞减少症为家族性嗜中性粒细胞减少症(也称为遗传性嗜中性粒细胞减少症，例如周期性嗜中性粒细胞减少症、慢性良性嗜中性粒细胞减少症或重度先天性嗜中性粒细胞减少症(SCN)，所述疾病可与基因ELANE(与SCN1相关)、HAX1(与SCN3相关)、G6PC3(与SCN4相关)、GFI1(与SCN2相关)、CSF3R、WAS(与X连锁嗜中性粒细胞减少症/X连锁SCN相关)、CXCR4、VPS45A(与SCN5相关)或JAGN1中的突变相关)。在一些实施方案中，与治疗之前获得的测量相比或与在未治疗的患有相同疾病或疾患的受试者中典型地观测到的测量相比，本文所描述的方法增加嗜中性粒细胞水平、增加或诱导嗜中性粒细胞形成或产生和/或增加或诱导祖细胞(例如髓系祖细胞、成髓细胞或髓细胞)分化和/或成熟为嗜中性粒细胞。在一些实施方案中，本文所描述的方法降低受试者对感染的敏感度。在一些实施方案中，在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前，受试者被鉴定为患有嗜中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，所述方法包括在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前将受试者鉴定为患有嗜中性粒细胞减少症(例如通过评估嗜中性粒细胞水平)的步骤。所述方法还可包括在施用本文所描述的ActRII嵌合体之后(例如起始治疗之后12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5或6个月或更久)评估嗜中性粒细胞水平。
本发明还包括治疗患有纤维化或处于发展纤维化的风险中的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽来进行。在本文所描述的方法中的任一者中，受试者患有纤维化或处于发展纤维化的风险中。在一些实施方案中，纤维化为化学治疗药物诱发的纤维化、辐射诱发的纤维化、肺纤维化(例如囊性纤维化、特发性纤维化或与结核病、肺炎或煤粉有关的纤维化)、肝纤维化(例如肝硬化、胆道闭锁)、肾纤维化(例如与慢性肾病有关的纤维化)、角膜纤维化、心脏纤维化(例如心内膜心肌纤维化或与心肌梗塞有关的纤维化)、骨髓纤维化(bone marrowfibrosis/myelofibrosis)、纵隔纤维化、腹膜后纤维化、关节纤维化、骨关节纤维化、组织纤维化(例如影响肌肉组织、皮肤表皮、皮肤真皮、肌腱、软骨、胰腺组织、子宫组织、神经组织、睾丸、卵巢、肾上腺、动脉、静脉、骨髓、结肠、小肠、大肠、胆道或肠道的纤维化)、肿瘤基质、促结缔组织增生性肿瘤、手术粘连、增生性瘢痕或瘢痕瘤。在一些实施方案中，纤维化与伤口、灼伤、B型或C型肝炎感染、脂肪肝病、血吸虫感染、肾病(例如慢性肾病)、心脏病、黄斑变性、视网膜或玻璃体视网膜病变、克罗恩氏病、全身或局部硬皮病、动脉粥样硬化或再狭窄相关。在一些实施方案中，受试者处于发展与癌症治疗(化学疗法或辐射)、疾病或感染(例如结核病、肺炎、心肌梗塞、B型或C型肝炎感染、脂肪肝病、血吸虫感染、肾病(例如慢性肾病)、心脏病、黄斑变性、视网膜或玻璃体视网膜病变、克罗恩氏病、全身或局部硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、手术、伤口或灼伤有关的纤维化的风险中。在一些实施方案中，与治疗之前获得的测量相比或与未治疗的受试者的纤维化相比，本文所描述的方法减轻纤维化。在一些实施方案中，本文所描述的方法预防纤维化的发展或降低发展纤维化的风险(例如与未治疗的受试者中纤维化的发展相比降低发展纤维化的风险)。在一些实施方案中，本文所描述的方法减慢或停止纤维化的进展(例如与治疗之前的进展相比或与未治疗情况下或未治疗的受试者的进展相比减慢纤维化的进展)。在一些实施方案中，本文所描述的方法降低纤维化的一种或多种症状的频率或严重程度。在一些实施方案中，与治疗之前的器官或组织功能相比，本文所描述的方法改善器官或组织功能(例如具有纤维化的器官或组织的功能)。组织和器官功能可使用常用于评估组织和器官功能的任何标准临床测试进行评估。在一些实施方案中，在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前，受试者被鉴定为患有纤维化。在一些实施方案中，所述方法包括在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前将受试者鉴定为患有纤维化(例如使用成像目视观察瘢痕形成)的步骤。所述方法还可包括在施用本文所描述的ActRII嵌合体之后(例如起始治疗之后12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5或6个月或更久)评估纤维化。
本发明还包括治疗患有PH(例如PAH、静脉性PH、缺氧性PH、血栓栓塞性PH或杂合性PH)或处于发展PH的风险中的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽来进行。在本文所描述的方法中的任一者中，受试者可患有PH或处于发展PH的风险中。在一些实施方案中，PH为PAH。在一些实施方案中，PAH为特发性PAH。在一些实施方案中，PAH为遗传性PAH。在一些实施方案中，PAH为与HIV感染、血吸虫病、门静脉高压症、肺静脉闭塞疾病、肺毛细管血管瘤病、肝硬化、先天性心脏异常、结缔组织/自体免疫病症(例如硬皮病或狼疮)或药物使用或滥用(例如脱氧麻黄碱或古柯碱使用)有关(例如由其引起或与其相关)的PAH。在一些实施方案中，PH为静脉性PH。在一些实施方案中，静脉性PH为与左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍、瓣膜性心脏病、先天性心肌病或先天性/获得性肺静脉狭窄有关(例如由其引起或与其相关)的静脉性PH。在一些实施方案中，PH为缺氧性PH。在一些实施方案中，缺氧性PH为与慢性阻塞性肺病(例如肺气肿)、间质性肺病、睡眠呼吸障碍(例如睡眠呼吸暂停)、肺病(例如肺纤维化)、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔或发育异常有关(例如由其引起或与其相关)的缺氧性PH。在一些实施方案中，PH为血栓栓塞性PH。在一些实施方案中，血栓栓塞性PH为与慢性血栓栓塞性肺高压或其他肺动脉阻塞(例如肺栓塞、血管肉瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄或寄生虫感染)有关(例如由其引起或与其相关)的血栓栓塞性PH。在一些实施方案中，PH为杂合性PH。在一些实施方案中，杂合性PH为与血液学疾病(例如慢性溶血性贫血、镰状细胞病)、全身性疾病(例如类肉瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增多病、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤或血管炎)、代谢病症(例如糖原贮积病、高歇氏病或甲状腺疾病)、肺肿瘤血栓性微血管病、纤维性纵隔炎、慢性肾衰竭或节段性肺高压)有关(例如由其引起或与其相关)的杂合性PH。在一些实施方案中，与治疗之前症状的频率或严重程度相比，本文所描述的方法减轻PH的症状(例如降低诸如以下症状的严重程度或频率：呼吸短促(呼吸困难)、疲劳、腿、脚、腹部(腹水)或颈部肿胀(例如水肿)、胸痛或有压迫感、脉搏加速或心悸、唇部或皮肤发青(发绀)、眩晕或昏晕)。在一些实施方案中，本文所描述的方法预防PH的发展或降低发展PH的风险(例如与未治疗的受试者的PH发展相比降低发展PH的风险)。在一些实施方案中，本文所描述的方法减慢或停止PH的进展(例如与治疗之前的进展相比或与不进行治疗情况下或未治疗的受试者的进展相比减慢PH的进展)。在一些实施方案中，与治疗之前的血管重塑相比或与未治疗的受试者的血管重塑相比，本文所描述的方法减少受试者的肺血管重塑或心脏血管重塑(例如心脏或肺中的血管重塑的起始或进展)。在一些实施方案中，与治疗之前的右心室肥大相比或与未治疗的受试者的右心室肥大相比，本文所描述的方法减轻右心室肥大(例如减轻右心室肥大或减慢右心室肥大的进展)。在一些实施方案中，与治疗之前的骨损失相比或与未治疗的受试者的骨损失相比，本文所描述的方法降低PH相关骨损失(例如降低PAH相关骨损失，诸如预防或降低患有PAH的受试者中所发生的骨矿物质密度降低)。在一些实施方案中，与治疗之前的肺动脉肌化和/或肺动脉壁变厚相比或与未治疗的受试者的肺动脉肌化和/或肺动脉壁变厚相比，本文所描述的方法减轻肺动脉肌化和/或肺动脉壁变厚。在一些实施方案中，与治疗之前的右心室补偿相比或与未治疗的受试者的右心室补偿相比，本文所描述的方法减少右心室补偿。可在使用标准临床测试治疗之前和之后对PH的症状进行评估。常用于评估PH的测试包括心电图、肺功能测试、超声心动图、右心导管术、计算机断层扫描、肺血管阻力测量以及6分钟行走测试。在一些实施方案中，本文所描述的方法降低肺血管阻力(例如与治疗之前的肺血管阻力相比使得肺血管阻力降低)。在一些实施方案中，与治疗之前在6分钟行走测试中的表现相比，本文所描述的方法改善在6分钟行走测试中的表现。在一些实施方案中，在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前，受试者被鉴定为患有PH。在一些实施方案中，所述方法包括在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前将受试者鉴定为患有PH(例如通过评估PH的症状)的步骤。所述方法还可包括在施用本文所描述的ActRII嵌合体之后(例如起始治疗之后12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5或6个月或更久)评估PH症状。
本发明还包括治疗患有代谢疾病(例如肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病)或处于发展代谢疾病的风险中的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽来进行。在一些实施方案中，受试者可患有引起肥胖症的疾病。在一些实施方案中，可向受试者施用本文所描述的多肽以阻止肥胖症的发展(例如在处于发展肥胖症的风险中的受试者中，例如过重、具有肥胖症家族史或具有与增加肥胖症风险相关的其他医学疾患或危险因素(例如年老，或用与发展肥胖症相关的药物治疗，这些与发展肥胖症相关的药物为诸如糖皮质激素(例如皮质类固醇，诸如泼尼松)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如帕罗西汀、米氮平、氟西汀、艾司西酞普兰、舍曲林)、三环抗抑郁剂(例如阿米替林)、情绪稳定剂(例如丙戊酸、锂盐)、抗精神病药(例如奥氮平、氯普马嗪、氯氮平)以及糖尿病药物(例如胰岛素、氯磺丙脲)的受试者)，和/或治疗已被诊断为患有肥胖症的受试者。在一些实施方案中，受试者患有年龄相关肥胖症或代谢疾病。在一些实施方案中，受试者患有治疗相关肥胖症或代谢疾病。施用本文所描述的ActRII嵌合体可通过降低体脂的量降低体重。在一些实施方案中，ActRII嵌合体降低体脂的量，同时维持或增加瘦体质的量。
在一些实施方案中，可向受试者施用本文所描述的多肽以阻止糖尿病的发展(例如1型或2型糖尿病，例如在处于发展与年老或用与发展糖尿病相关的药物治疗相关的糖尿病的风险中的受试者中，这些与糖尿病的发展相关的药物为诸如糖皮质激素(例如皮质类固醇，例如糖皮质激素诱发的糖尿病)、SSRI、血清素-降肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、情绪稳定剂(例如锂盐和丙戊酸)以及抗精神病药(例如奥氮平和氯氮平))，和/或治疗已被诊断为患有糖尿病的受试者。在一些实施方案中，受试者患有年龄相关糖尿病或代谢疾病。在一些实施方案中，受试者患有治疗相关糖尿病或代谢疾病。可为可能发展糖尿病的受试者(例如具有糖尿病遗传易感性、糖尿病家族史、前驱糖尿病、与糖尿病相关的自体免疫疾病、另一代谢疾病的受试者、老年受试者或用与发展糖尿病相关的药物治疗的受试者)预防性地施用本文所描述的多肽(例如包括ActRII嵌合体(，例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)，例如有效量的ActRII嵌合体的多肽)，使得细胞外ActRII嵌合体可维持β-细胞的正常功能和健康和/或预防或延迟对β-细胞的自体免疫炎性损害。在其他实施方案中，可在被诊断为患有糖尿病(例如1型和2型糖尿病)或发展糖尿病的临床症状(例如高血糖水平、高空腹胰岛素水平、胰岛素抗性、多尿、烦渴以及贪食)之前，向个体施用本文所描述的多肽(例如包括ActRII嵌合体(例如具有SEQID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)，例如有效量的ActRII嵌合体的多肽)。在一些实施方案中，可在患者需要胰岛素之前向患者施用细胞外ActRII嵌合体。在一些实施方案中，施用细胞外ActRII嵌合体可延迟、降低或消除糖尿病患者对胰岛素治疗的需要。举例来说，向受试者施用本发明的细胞外ActRII嵌合体可有助于增加葡萄糖从血液中清除的速率。
在一些实施方案中，本文所描述的方法降低体脂(例如降低皮下、内脏和/或肝脏脂肪的量、减轻肥胖、降低附睾和肾周脂肪垫的重量或降低体脂百分比)。在一些实施方案中，本文所描述的方法降低体重或减少体重增加(例如降低体重增加百分比)。在一些实施方案中，本文所描述的方法减少脂肪细胞的增殖。在一些实施方案中，本文所描述的方法降低LDL。在一些实施方案中，本文所描述的方法降低甘油三酯。在一些实施方案中，本文所描述的方法改善受试者的血脂谱。在一些实施方案中，本文所描述的方法降低体脂并且增加肌肉量。在一些实施方案中，本文所描述的方法降低血糖水平(例如空腹血糖水平)或和/或增加葡萄糖清除速率。在一些实施方案中，本文所描述的方法降低空腹胰岛素水平和/或改善胰岛素敏感度(例如降低胰岛素抗性)。在一些实施方案中，本文所描述的方法调控胰岛素生物合成和/或β-细胞中的分泌。这些结果可通过将治疗之后获得的测量与治疗之前进行的测量相比较来进行评估。在一些实施方案中，本文所描述的方法不影响摄入食物的食欲。本文所描述的多肽(例如包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽)可通过增加肌肉量来降低体脂、降低体重或增加胰岛素敏感度和/或葡萄糖清除速率。在一些实施方案中，在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前，受试者被鉴定为患有代谢疾病。在一些实施方案中，所述方法包括在用本文所描述的ActRII嵌合体治疗之前将受试者鉴定为患有代谢疾病(例如通过评估体重、体脂、葡萄糖清除速率或胰岛素敏感度)的步骤。所述方法还可包括在施用本文所描述的ActRII嵌合体之后(例如起始治疗之后12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5或6个月或更久)评估体脂(例如体脂的量或体脂百分比)、体重或体重增加、空腹胰岛素水平、葡萄糖清除速率、血脂谱或胰岛素敏感度。
在本文所描述的方法中的任一者中，可使用包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)并且还包括一至六个氨基酸(例如来自细胞外ActRIIA或ActRIIB的1、2、3、4、5、6个或更多个氨基酸)的C端延伸的多肽作为治疗性蛋白质。在本文所描述的方法中的任一者中，可使用通过各自融合至包括细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽的两个Fc结构域单体的相互作用形成的二聚体(例如均二聚体或异二聚体)作为治疗性蛋白质。在本文所描述的方法中的任一者中，可使用包括融合至一个部分(例如野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或血清白蛋白)的细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的多肽作为治疗性蛋白质。还可根据本文所描述的方法中的任一者施用编码本文所描述的多肽的核酸或含有所述核酸的载体。在本文所描述的方法中的任一者中，多肽、核酸或载体可作为药物组合物的一部分而施用。
实施例
提供以下实施例以进一步说明本发明的一些实施方案，但不旨在限制本发明的范围；由其示例性将了解，可替代地使用本领域技术人员已知的其他程序、方法或技术。
实施例1-ActRII嵌合体结合亲和力的评估
使编码融合蛋白的表达质粒在HEK293或CHO细胞中瞬时表达并且收集条件培养基。将条件培养基加载至蛋白质A柱上，并且将靶蛋白用低pH值缓冲液洗脱。在缓冲液更换为TBS(pH 7.4)后，使用LabChip GXII(Perkin Elmer)通过CE-SDS对纯化的蛋白质进行表征。下表5中提供了这些蛋白质的序列。
表5.所测试的ActRII-Fc和ActRII嵌合体-Fc蛋白的序列
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使用GE Biacore 3000来测量ActRII-Fc蛋白和嵌合体-Fc蛋白与激活素A/激活素B/生长分化因子11(GDF-11)/BMP-9/BMP-10之间的相互作用动力学。使用Biacore人抗体捕获试剂盒(GE Life Sciences)中的试剂和方案，将抗人捕获抗体固定于CM4或CM5芯片的所有四个流动池上。简单来说，将抗人IgG在固定缓冲液中稀释至25μg/mL。通过注射EDC与NHS的混合物将传感器的羧基化表面活化。将抗人IgG以10mL/min注入活化的传感器芯片流动池持续总共7分钟，直到芯片已达到9000个反应单位(RU)的固定水平。注射乙醇胺以将传感器表面去活化。留下流动池1为空的并且充当参考池以测量和扣除任何非特异性结合。将ActRII-Fc蛋白和嵌合体-Fc蛋白捕获于流动池2-4中，达到100个共振单位的最大分析物结合反应。这通过以2μg/mL的浓度将5-10mL的ActRII-FC蛋白和嵌合体-FC蛋白注射至流动池中直到200RU来进行。各配体以双份浓度系列操作。通过BioLogic软件使用Scrubber2分析数据以计算各相互作用的KD(表6)。
表6.ActRII嵌合体对各种配体的结合亲和力(KD)的比较
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实施例2-使用基因荧光素酶报告子分析对ActRII嵌合体的评估
在此实验中，分析了ActRII-Fc蛋白和嵌合体-Fc蛋白抑制BMP-9、BMP-10、激活素A、激活素B以及GDF-11信号传导的能力。简单来说，将配体(BMP-9、BMP-10、激活素A、激活素B或GDF-11)与表达荧光素酶报告子的细胞一起孵育，这活化下游信号传导，从而使得荧光素酶表达。当在添加至细胞中之前将配体与功能抑制剂(例如ActRII-Fc蛋白和嵌合体-Fc蛋白)一起预孵育时，存在与配体抑制程度对应的荧光素酶信号的损失。
使用两种稳定转染的荧光素酶报告子系统来评估相同配体的信号传导的细胞抑制。使用含有BMP响应性BRE-荧光素酶构建体(使用来自Zilberberg，2007的方案制备)的C2C12细胞来评估BMP-9和BMP-10信号传导的抑制，并且使用含有Smad结合元件SBE-荧光素酶(BPS Bioscience)的HEK293细胞来评估激活素A、激活素B以及GDF-11信号传导的抑制。将细胞于补充有2％FBS的DMEM中涂铺于96孔板上并且放置于孵育器中过夜以使其适应板表面。以跨越IC50的浓度在2％DMEM中制备各嵌合体-Fc或阳性对照(ActRIIA-Fc和ActRIIB-Fc)的10ng/mL至100μg/mL之间的稀释系列并且在37℃下与激活素A(1nM)、激活素B(1nM)、GDF-11(2nM)、BMP-9(0.2nM)或BMP10(0.4nM)一起孵育60分钟。仅含有配体而不含ActRII-Fc或嵌合体-Fc的孔充当阳性对照，针对阳性对照计算抑制情况。将板上的培养基抽出并且将嵌合体-Fc/配体混合物添加至板中作为培养基更换。将其余孔用于阳性对照和背景的重复。将板在37℃下孵育过夜，根据试剂盒说明书向板中添加Promega Steady Glo，并且在Molecular Devices Spectramax M5e上读取孔的OD。通过将观测到的荧光素酶信号与由阳性对照产生的信号进行比较，针对各孔计算抑制百分比。通过测试从没有抑制到完全抑制范围内的一系列ActRII浓度，在4参数非线性回归模型中使用GraphPad Prism软件计算IC50浓度。基于细胞的分析证实嵌合体抑制内源性细胞表面受体处的信号传导的能力(表7)。
表7.由ActRII嵌合体对荧光素酶报告子对各种配体的反应的细胞抑制作用(IC50)
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实施例3-细胞外ActRII嵌合体的流体动力学注射对体重和瘦体质的影响
雄性C57BL/6小鼠(n＝每组10个)经由单次流体动力学注射至外侧尾部静脉中接受大剂量(0.75mg/kg)质粒DNA(嵌合体1-Fc、嵌合体2-Fc、嵌合体2 E81Q-Fc或嵌合体2I65F E81Q-Fc)或媒介物(每个小鼠15μg)。如果全部注射物未顺利流入静脉、注射耗时超过8秒或在施用10分钟内小鼠未完全恢复，那么将小鼠排除。在研究中纵向地测量体重和瘦体质(通过NMR)持续28天。如图2中所示，与媒介物对照相比，流体动力学递送嵌合体1-Fc、嵌合体2-Fc、嵌合体2 E81Q-Fc以及嵌合体2 I65F E81Q-Fc显著增加小鼠的体重(与媒介物队列相比****p＜0.0001)。此外，与对照相比，流体动力学递送嵌合体1-Fc、嵌合体2-Fc、嵌合体2 E81Q-Fc以及嵌合体2 I65F E81Q-Fc显著增加小鼠中的瘦体质(图3，与媒介物队列相比****p＜0.0001)。
实施例4-评估重组细胞外ActRII嵌合体的剂量-反应
以三、十以及二十mg/kg(每千克体重的重组蛋白毫克数)给予八周龄雄性C57BL/6小鼠(n＝每组10个)媒介物(Tris缓冲盐水，pH 7.4)、嵌合体1-Fc、嵌合体2-Fc、嵌合体2E81Q-Fc或嵌合体2 I65F E81Q-Fc。每周两次腹膜内施以治疗持续四周(八个剂量)，并且在研究第28天终止研究。在整个研究中在给药日记录体重，并且在研究终止时，各组经历NMR成像以便进行瘦体质和脂肪质量分析。如图4中所示，与媒介物对照相比，重组蛋白嵌合体1-Fc、嵌合体2-Fc、嵌合体2 E81Q-Fc以及嵌合体2 I65F E81Q-Fc显著增加野生型小鼠的体重(与媒介物队列相比ns＝不显著；*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001)。此外，与对照相比，重组蛋白嵌合体1-Fc、嵌合体2-Fc、嵌合体2 E81Q-Fc以及嵌合体2 I65FE81Q-Fc显著增加野生型小鼠的瘦体质(图5，与媒介物队列相比ns＝不显著；*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001)。
实施例5-细胞外ActRII嵌合体对瘦体质、血液学以及骨密度和结构的影响
为了评估细胞外ActRII嵌合体对瘦体质、血液学以及骨密度和结构的影响，将10周龄野生型雄性C57Bl/6小鼠纳入研究中。给药前，将小鼠称重并且使用小啮齿动物核磁共振(NMR)分析仪(Bruker，Minispec LF50)测定瘦体质。在确定基线水平后，经由流体动力学尾部静脉注射(HDI)以0.75mg/kg的剂量为各小鼠注射媒介物(n＝7)或含有嵌合体1/2-Fc(n＝9)、嵌合体1/2b-Fc(n＝8)、嵌合体3-Fc(n＝8)、嵌合体4-Fc(n＝8)、嵌合体5-Fc(n＝8)或嵌合体2 I65E N66T E81Q-Fc的表达载体的媒介物(n＝9)。HDI后七天，从受限制的有意识小鼠的下颌下静脉采集血液样品。使用EDTA作为抗凝剂并且使用Heska HT5兽医学血液分析仪分析血液。在28天之后终止研究并且测定终末身体质量和瘦体质。通过ELISA从末端血测定各嵌合体的血清暴露水平。使用μCT分析来定量胫骨小梁骨形态测量学和胫骨密度。
图6A至图6D中示出了细胞外ActRII嵌合体对红细胞、血红蛋白和红细胞压积水平以及绝对网织红细胞的影响。数据以平均值±SEM形式示出。使用单因素方差分析加费雪LSD事后检验，显示相对于媒介物治疗的统计数据。***P＜0.001，****P＜0.0001。图7示出了细胞外ActRII嵌合体对瘦体质的影响。数据以平均值±SEM形式示出。使用单因素方差分析加费雪LSD事后检验，显示相对于媒介物治疗的统计数据。*P≤0.05并且****P＜0.0001。图8A至图8D中示出了细胞外ActRII嵌合体对胫骨矿物质密度、胫骨近端的小梁骨体积分数、胫骨近端的小梁间距以及胫骨近端的小梁数目的影响。数据以平均值±SEM形式示出。使用单因素方差分析加费雪LSD事后检验，显示相对于媒介物治疗的统计数据。*P≤0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001。
实施例6-细胞外ActRII嵌合体对肾纤维化的影响
使用肾纤维化的单侧输尿管阻塞(UUO)小鼠模型来确定细胞外ActRll嵌合体对肾纤维化的影响。UUO模型涉及在保持右侧肾功能完整的同时将左侧输尿管完全结扎。简单来说，在麻醉下对小鼠进行UUO，借此经由侧腹部切口到达左侧输尿管，并且在输尿管的近端三分之一处使用丝线相隔5mm形成两个绑结。以类似方式但不在输尿管上放置任何绑结进行假手术。在此模型中，通过直接测量样品中羟基脯氨酸的量从而测量肾脏胶原蛋白来评估，UUO之后14天内肾脏中发展重度纤维化。UUO之后十四天，由于实质损害，干肾脏重量降低。对16周龄雄性C57BL/6小鼠进行假手术或UUO手术，并且将UUO手术小鼠分成两组。手术前一天开始并且在手术后1天、3天、6天、8天、10天以及13天时，每个UUO组接受ActRll嵌合体(10mg/kg)或媒介物(给予基于体重的体积)的皮下注射，媒介物不结合至任何已知小鼠蛋白质。在此期间，假手术小鼠使用与UUO组相同的时程接受媒介物(无菌PBS)。在手术后第14天将所有小鼠处死。测量肾脏重量，并且使用液氮将肾脏急速冷冻并且保持在-80℃下，直至通过测量羟基脯氨酸的量来测量胶原蛋白含量从而评估纤维化。
实施例7-细胞外ActRII嵌合体对PAH的影响
在一个实验中，使用单次皮下注射野百合碱(MCT，40mg/kg)在雄性大鼠中诱导PAH。为确定用ActRII嵌合体治疗是否可预防PAH的发展，在PAH诱导之后24小时将大鼠随机化至媒介物或ActRII嵌合体处理组中，并且每周用ActRII嵌合体(5或15mg/kg)或媒介物处理两次持续21天。在第14天通过心电图检验心室功能和右心室(RV)重塑，用1.5％异氟烷将大鼠麻醉并且在使动物保持仰卧位的同时使用小动物高频超声波探针检测肺血流加速、右心室功能和肥大以及左心室功能。使用二尖瓣和三尖瓣多普勒测量来确定用ActRII嵌合体治疗是否会诱导任何明显的回流或病变。在第21天，用戊巴比妥将大鼠麻醉，通过气管插管，并且使用啮齿动物呼吸器机械通气。通过RV心尖部使用流体填充的导管来评估血液动力学。依次为大鼠灌注PBS和1％甲醛。为了测量RV肥大(RVH)，将心脏移除并且从左心室加隔膜(LV+S)解剖无RV的壁并且单独称重。从RV/(LV+S)比率确定RVH的程度。
在第二实验中，使用单次皮下注射野百合碱(MCT，40mg/kg)在雄性大鼠中诱导PAH。为确定用ActRII嵌合体治疗是否可减慢或减少PAH的进展，在第18天再次为大鼠注射MCT并且随机化至媒介物或ActRII嵌合体处理组中。每周为大鼠注射三次ActRII嵌合体(15mg/kg)或媒介物。在第35天如上文所描述检验血液动力学和RVH。
实施例8-细胞外ActRII嵌合体对肥胖症的影响
将成年雄性C57BL/6小鼠分配至重量匹配的处理组(n＝每组10个)。所有动物维持普通食物膳食(Chow；Purina LabDiet 5001；St.Louis，MO)或高脂肪膳食(HFD；ResearchDiets D12331；New Brunswick，NJ)。将Chow饲喂组和HFD饲喂组进一步分成每周给予两次ActRll嵌合体或媒介物持续60天的时间的组。在治疗时每周两次测量体重。在基线处(施以治疗并且转化至HFD之前)使用MiniSpec LF50测量身体组成，然后每隔一周进行测量，直到研究结束。在研究终止日，将所关注的组织(血清、血浆、肌肉以及脂肪库)手术移除并且称重。随后，针对肥胖的生物标记物对血清样品进行评估并且评估血浆的Hba1c水平。
实施例9-通过施用细胞外ActRII嵌合体来治疗肌肉疾病
根据本文所公开的方法，本领域技术医师可治疗患有肌肉疾病(例如神经肌肉疾病，诸如肌营养不良、IBM、SMA、CMT、ALS、重症肌无力或多发性硬化；肌肉减少症；或恶病质)的受试者(诸如人患者)，以便增加肌肉量或维持或改善肌肉强度(例如减轻肌无力)。治疗方法可包括基于针对肌肉疾病的标准临床测试(例如血液检测、肌肉活组织切片检查、基因测试和/或肌电图)将受试者诊断或鉴定为治疗的候选者。为了治疗受试者，本领域技术医师可向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的组合物。可例如通过肠胃外注射(例如静脉内或皮下注射)或通过局部施用(例如注射至肌肉中)向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体的组合物以治疗肌肉疾病。以治疗有效量(诸如0.01至500mg/kg，例如0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/kg)施用细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。在一些实施方案中，每两月、每月一次、每四周一次、每两周一次或至少每周一次或更频繁(例如一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次或更频繁)施用细胞外ActRII嵌合体。以足以增加肌肉量或维持或改善肌肉强度(例如减轻肌无力)的量施用细胞外ActRII嵌合体。
在向患者施用组合物之后，本领域技术医师可通过多种方法监测患者响应于疗法的改善。举例来说，医师可监测患者的肌肉量、肌肉强度以及运动功能。发现与施用组合物之前的测试结果相比，在施用组合物之后患者展现增加的肌肉量或维持或改善肌肉强度，表明患者有利地对治疗作出反应。可按需要确定和施用后续剂量。
实施例10-通过施用细胞外ActRII嵌合体来治疗骨骼疾病
根据本文所公开的方法，本领域技术医师可治疗患有骨骼疾病(例如骨质疏松症、成骨不全症或骨质减少症)的受试者(诸如人患者)，以便增加骨矿物质密度、增加骨形成、降低骨吸收、降低骨损失或降低骨折的风险或发生率。治疗方法可包括基于针对骨矿物质密度的标准临床测试(例如双能X线吸收测量法)将受试者诊断或鉴定为治疗的候选者。为了治疗受试者，本领域技术医师可向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的组合物。可例如通过肠胃外注射(例如静脉内或皮下注射)向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体的组合物以治疗骨骼疾病。以治疗有效量(诸如0.01至500mg/kg，例如0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/kg)施用细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。在一些实施方案中，每两月、每月一次、每四周一次、每两周一次或至少每周一次或更频繁(例如一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次或更频繁)施用细胞外ActRII嵌合体。以足以增加骨矿物质密度、增加骨形成、降低骨吸收、降低骨损失或降低骨折的风险或发生率的量施用细胞外ActRII嵌合体。
在向患者施用组合物之后，本领域技术医师可通过多种方法监测患者响应于疗法的改善。举例来说，医师可通过进行双能X射线吸收测量法来监测患者的骨矿物质密度。发现与施用组合物之前的测试结果相比，在施用组合物之后患者展现增加的骨矿物质密度、增加的骨形成、降低的骨吸收、降低的骨损失或降低的骨折风险或发生率，表明患者有利地对治疗作出反应。可按需要确定和施用后续剂量。
实施例11-通过施用细胞外ActRII嵌合体来治疗贫血
根据本文所公开的方法，本领域技术医师可治疗患有贫血(例如炎症贫血、与骨髓纤维化相关的贫血、与骨髓发育异常综合征相关的贫血或与慢性肾病相关的贫血)的受试者(诸如人患者)，以便增加红细胞质量的参数，诸如红细胞计数、血红蛋白水平或红细胞压积，或增加红系祖细胞的成熟和/或分化、增加晚期红系前体成熟、增加早期红系前体和/或祖细胞的数目、促进红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展或将早期祖细胞募集至红系谱系中。治疗方法可包括基于测量血液学参数的血液检测将受试者诊断或鉴定为治疗的候选者。为了治疗受试者，本领域技术医师可向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的组合物。可例如通过肠胃外注射(例如静脉内或皮下注射)向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体的组合物以治疗贫血。以治疗有效量(诸如0.01至500mg/kg，例如0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/kg)施用细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。在一些实施方案中，每两月、每月一次、每四周一次、每两周一次或至少每周一次或更频繁(例如一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次或更频繁)施用细胞外ActRII嵌合体。以足以增加血红蛋白水平、增加红细胞计数、增加红细胞压积、增加红系祖细胞的成熟和/或分化、增加晚期红系前体成熟、增加早期红系前体和/或祖细胞的数目、促进红系前体和/或祖细胞通过红细胞生成发生进展或将早期祖细胞募集至红系谱系中的量施用细胞外ActRII嵌合体。
在向患者施用组合物之后，本领域技术医师可通过多种方法监测患者响应于疗法的改善。举例来说，医师可通过进行血液检测来监测患者的血红蛋白水平、红细胞计数或红细胞压积。发现与施用组合物之前的测试结果相比，在施用组合物之后患者展现改善的血红蛋白水平、红细胞计数或红细胞压积，表明患者有利地对治疗作出反应。可按需要确定和施用后续剂量。
实施例12-通过施用细胞外ActRII嵌合体来治疗纤维化
根据本文所公开的方法，本领域技术医师中可治疗患有纤维化(例如肺纤维化、骨髓纤维化或与慢性肾病相关的纤维化)的受试者(诸如人患者)，以便减轻纤维化的症状或减慢或停止纤维化的进展。治疗方法可包括基于针对纤维化的临床测试(例如成像测试，诸如X射线或CT扫描)将受试者诊断或鉴定为治疗的候选者。为了治疗受试者，本领域技术医师可向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的组合物。可例如通过肠胃外注射(例如静脉内或皮下注射)向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体的组合物以治疗纤维化，或可局部施用(例如注射)至纤维化组织或器官。以治疗有效量(诸如0.01至500mg/kg，例如0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/kg)施用细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ IDNO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。在一些实施方案中，每两月、每月一次、每四周一次、每两周一次或至少每周一次或更频繁(例如一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次或更频繁)施用细胞外ActRII嵌合体。以足以减轻纤维化的症状或减慢或停止纤维化的进展的量施用细胞外ActRII嵌合体。
在向患者施用组合物之后，本领域技术医师可通过多种方法监测患者响应于疗法的改善。举例来说，医师可通过进行成像测试监测患者的纤维化并且可使用标准临床测试监测患者的症状。发现与施用组合物之前的测试结果相比，在施用组合物之后患者的症状减轻或患者的纤维化的进展减慢或停止，表明患者有利地对治疗作出反应。可按需要确定和施用后续剂量。
实施例13-通过施用细胞外ActRII嵌合体来治疗肺高压
根据本文所公开的方法，本领域技术医师中可治疗患有肺高压(PH，例如PAH)的受试者(诸如人患者)，以便减轻PH的症状或减慢或停止PH的进展。治疗方法可包括基于针对PH的标准临床测试(例如超声心动图、心电图、胸部X射线或右心导管术)将受试者诊断或鉴定为治疗的候选者。为了治疗受试者，本领域技术医师可向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的组合物。可例如通过肠胃外注射(例如静脉内或皮下注射)向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体的组合物以治疗PH。以治疗有效量(诸如0.01至500mg/kg，例如0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/kg)施用细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ IDNO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。在一些实施方案中，每两月、每月一次、每四周一次、每两周一次或至少每周一次或更频繁(例如一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次或更频繁)施用细胞外ActRII嵌合体。以足以减轻PH的症状或减慢或停止PH的进展的量施用细胞外ActRII嵌合体。
在向患者施用组合物之后，本领域技术医师可通过多种方法监测患者响应于疗法的改善。举例来说，医师可使用标准临床测试和患者自我报道来监测患者的症状。发现与施用组合物之前的测试结果相比，在施用组合物之后患者的PH的症状减轻或患者的PH的进展减慢或停止，表明患者有利地对治疗作出反应。可按需要确定和施用后续剂量。
实施例14-通过施用细胞外ActRII嵌合体来治疗代谢疾病
根据本文所公开的方法，本领域技术医师中可治疗患有代谢疾病(例如肥胖症)的受试者(诸如人患者)，以便降低体重、体脂或体脂百分比，或改善受试者的血脂谱。为了治疗受试者，本领域技术医师可向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ IDNO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的组合物。可例如通过肠胃外注射(例如静脉内或皮下注射)向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体的组合物以治疗肥胖症。以治疗有效量(诸如0.01至500mg/kg，例如0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/kg)施用细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。在一些实施方案中，每两月、每月一次、每四周一次、每两周一次或至少每周一次或更频繁(例如一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次或更频繁)施用细胞外ActRII嵌合体。以足以降低体重、体脂或体脂百分比或改善受试者的血脂谱的量施用细胞外ActRII嵌合体。
在向患者施用组合物之后，本领域技术医师可通过多种方法监测患者响应于疗法的改善。举例来说，医师可使用标准临床测试和患者自我报道来监测患者的症状。发现与施用组合物之前的测试结果相比，在施用组合物之后患者的体重、体脂或体脂百分比降低或患者的血脂谱改善，表明患者有利地对治疗作出反应。可按需要确定和施用后续剂量。
实施例15-通过施用细胞外ActRII嵌合体来治疗血小板减少症
根据本文所公开的方法，本领域技术医师中可治疗患有血小板减少症(例如与骨髓发育异常综合征或骨髓纤维化相关的血小板减少症)的受试者(诸如人患者)，以便增加血小板水平(例如增加血小板计数)、增加血小板产生和/或增加巨核细胞分化和/或成熟。为了治疗受试者，本领域技术医师可向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的组合物。可例如通过肠胃外注射(例如静脉内或皮下注射)向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体的组合物以治疗血小板减少症。以治疗有效量(诸如0.01至500mg/kg，例如0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/kg)施用细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。在一些实施方案中，每两月、每月一次、每四周一次、每两周一次或至少每周一次或更频繁(例如一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次或更频繁)施用细胞外ActRII嵌合体。以足以增加血小板水平(例如增加血小板计数)、增加血小板产生和/或增加巨核细胞分化和/或成熟的量施用细胞外ActRII嵌合体。
在向患者施用组合物之后，本领域技术医师可通过多种方法监测患者响应于疗法的改善。举例来说，医师可使用血液检测监测患者的血小板计数。发现与施用组合物之前的测试结果相比，在施用组合物之后患者的血小板水平增加(例如发现血小板计数增加)，表明患者有利地对治疗作出反应。可按需要确定和施用后续剂量。
实施例16-通过施用细胞外ActRII嵌合体来治疗嗜中性粒细胞减少症
根据本文所公开的方法，本领域技术医师中可治疗患有嗜中性粒细胞减少症(例如与骨髓发育异常综合征或骨髓纤维化相关的嗜中性粒细胞减少症)的受试者(诸如人患者)，以便增加嗜中性粒细胞水平(例如增加嗜中性粒细胞计数)、增加嗜中性粒细胞产生和/或增加祖细胞(例如髓系祖细胞、成髓细胞或髓细胞)分化和/或成熟为嗜中性粒细胞。为了治疗受试者，本领域技术医师可向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)的组合物。可例如通过肠胃外注射(例如静脉内或皮下注射)向受试者施用含有细胞外ActRII嵌合体的组合物以治疗嗜中性粒细胞减少症。以治疗有效量(诸如0.01至500mg/kg，例如0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg/kg)施用细胞外ActRII嵌合体(例如具有SEQ ID NO：1-43(例如SEQ ID NO：22-43)中的任一者的序列的细胞外ActRII嵌合体)。在一些实施方案中，每两月、每月一次、每四周一次、每两周一次或至少每周一次或更频繁(例如一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次或更频繁)施用细胞外ActRII嵌合体。以足以增加嗜中性粒细胞水平(例如增加嗜中性粒细胞计数)、增加嗜中性粒细胞产生和/或增加祖细胞(例如髓系祖细胞、成髓细胞或髓细胞)分化和/或成熟成嗜中性粒细胞的量施用细胞外ActRII嵌合体。
在向患者施用组合物之后，本领域技术医师可通过多种方法监测患者响应于疗法的改善。举例来说，医师可使用血液检测监测患者的嗜中性粒细胞计数。发现与施用组合物之前的测试结果相比，在施用组合物之后患者的嗜中性粒细胞水平增加(例如发现嗜中性粒细胞计数增加)，表明患者有利地对治疗作出反应。可按需要确定和施用后续剂量。
其他实施方案
虽然已结合特定实施方案描述本发明，但应了解，本发明能够进一步修改，并且本申请旨在涵盖对本发明的任何变化、使用或变更，这些变化、使用或变更总体上遵循本发明的原理并且包括在本发明所属领域内的已知或惯常实践范围内对本公开的此类偏离，并且本申请可应用于上文阐述的基本特征。
所有公布、专利以及专利申请以全文引用的方式并入本文中，所达到的程度如同各个别公布、专利或专利申请特定地并且个别地被指示以全文引用的方式并入本文中一样。
其他实施方案在以下权利要求书内。
序列表
<110> 科乐斯疗法公司(Keros Therapeutics, Inc.)
<120> 激活素受体II型嵌合体以及其使用方法
<130> 51184-013WO4
<150> US 63/109,821
<151> 2020-11-04
<150> US 63/029,443
<151> 2020-05-23
<150> US 62/992,839
<151> 2020-03-20
<160> 264
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<222> (76)..(76)
<223> Xaa为Thr或Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (77)..(77)
<223> Xaa为Glu或Lys
<220>
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<222> (78)..(78)
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<222> (79)..(79)
<223> Xaa为Asn或Ser
<220>
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<222> (81)..(81)
<223> Xaa为Gln、Glu、Lys、Arg、Asp或Asn
<400> 21
Gly Ala Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn
1 5 10 15
Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys
20 25 30
Glu Gly Glu Gln Xaa Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn
35 40 45
Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp
50 55 60
Xaa Xaa Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro
65 70 75 80
Xaa Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe
85 90 95
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100 105
<210> 22
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Gly Ala Ile Leu Gly Arg Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn
1 5 10 15
Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys
20 25 30
Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn
35 40 45
Ser Ser Gly Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp
50 55 60
Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
65 70 75 80
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85 90 95
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<211> 107
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
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<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 34
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 35
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 36
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 37
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 38
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1 5 10 15
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 39
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 40
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 41
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 42
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 43
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1 5 10 15
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 44
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 46
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115 120 125
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145 150 155 160
Arg His Arg Lys Pro Pro Tyr Gly His Val Asp Ile His Glu Asp Pro
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
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Leu Glu Val Glu Leu Trp Leu Ile Thr Ala Phe His Asp Lys Gly Ser
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Asp Phe Lys Ser Lys Asn Val Leu Leu Lys Ser Asp Leu Thr Ala Val
325 330 335
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Gly Asp Thr His Gly Gln Val Gly Thr Arg Arg Tyr Met Ala Pro Glu
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435 440 445
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450 455 460
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<210> 47
<211> 513
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 47
Met Gly Ala Ala Ala Lys Leu Ala Phe Ala Val Phe Leu Ile Ser Cys
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Ser Ser Gly Ala Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe
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Gly Pro Val Glu Val Phe Ile Thr Glu Thr Pro Ser Gln Pro Asn Ser
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Ile Leu Arg Trp Arg Pro Lys Asn Ser Val Gly Arg Trp Lys Glu Ala
35 40 45
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His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val
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145 150 155 160
Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
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Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp
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Asn Pro Val Thr Pro Lys
1 5
<210> 105
<211> 338
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 105
Gly Ala Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn
1 5 10 15
Ala Asn Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys
20 25 30
Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Lys Asn
35 40 45
Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp
50 55 60
Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro
65 70 75 80
Glu Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe
85 90 95
Ser Tyr Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
130 135 140
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
145 150 155 160
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
165 170 175
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
180 185 190
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
195 200 205
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
210 215 220
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
225 230 235 240
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
245 250 255
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
260 265 270
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
275 280 285
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
290 295 300
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
305 310 315 320
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
325 330 335
Pro Gly
<210> 106
<211> 344
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 106
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His
85 90 95
Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr
100 105 110
Ala Pro Thr Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
115 120 125
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
130 135 140
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
145 150 155 160
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
165 170 175
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
180 185 190
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
195 200 205
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
210 215 220
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
225 230 235 240
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
245 250 255
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
260 265 270
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
275 280 285
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
290 295 300
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
305 310 315 320
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
325 330 335
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
340
<210> 107
<211> 339
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 107
Gly Ala Ile Leu Gly Arg Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn
1 5 10 15
Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys
20 25 30
Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn
35 40 45
Ser Ser Gly Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp
50 55 60
Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro
65 70 75 80
Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe
85 90 95
Ser Tyr Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
130 135 140
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
145 150 155 160
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
165 170 175
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180 185 190
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
195 200 205
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
210 215 220
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
225 230 235 240
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
245 250 255
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
260 265 270
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
275 280 285
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
290 295 300
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
305 310 315 320
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
325 330 335
Pro Gly Lys
<210> 108
<211> 337
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 108
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
130 135 140
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
145 150 155 160
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
165 170 175
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180 185 190
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
195 200 205
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
210 215 220
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
225 230 235 240
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
245 250 255
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
260 265 270
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
275 280 285
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
290 295 300
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
305 310 315 320
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325 330 335
Lys
<210> 109
<211> 337
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 109
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn
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Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Gln Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr
85 90 95
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100 105 110
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
130 135 140
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
145 150 155 160
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
165 170 175
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
180 185 190
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
195 200 205
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
210 215 220
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
225 230 235 240
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
245 250 255
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
260 265 270
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
275 280 285
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
290 295 300
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
305 310 315 320
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325 330 335
Lys
<210> 110
<211> 337
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 110
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Gln Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr
85 90 95
Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Gly Gly Gly Asp Lys
100 105 110
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
130 135 140
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
145 150 155 160
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
165 170 175
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
180 185 190
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
195 200 205
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
210 215 220
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
225 230 235 240
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
245 250 255
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
260 265 270
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
275 280 285
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
290 295 300
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
305 310 315 320
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325 330 335
Lys
<210> 111
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 111
Ile Leu Gly Arg Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
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Gly Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr
85 90 95
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<210> 112
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 112
Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu
20 25 30
Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly
35 40 45
Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn Cys
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65 70 75 80
Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr Phe
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100 105
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<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 113
Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu
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Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly
35 40 45
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 114
Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu
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Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys
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<210> 115
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 115
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 116
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<210> 117
<211> 105
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 117
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 119
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<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 120
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100
<210> 121
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 121
Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu
1 5 10 15
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<210> 122
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 122
Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu
1 5 10 15
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100
<210> 123
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 123
Arg Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu
1 5 10 15
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<210> 124
<211> 103
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 124
Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu
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35 40 45
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 152
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 153
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 154
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Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr Phe Pro
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Lys
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<220>
<223> 合成构建体
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245 250 255
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260 265 270
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305 310 315 320
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<220>
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<220>
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 194
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 195
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
210 215 220
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
225 230 235 240
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
245 250 255
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
260 265 270
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
275 280 285
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<223> 合成构建体
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210 215 220
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
225 230 235 240
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
245 250 255
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
260 265 270
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
305 310 315 320
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 197
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
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Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
260 265 270
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
275 280 285
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290 295 300
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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<211> 331
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<220>
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260 265 270
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275 280 285
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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<211> 331
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<220>
<223> 合成构建体
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<211> 330
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<220>
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<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 212
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 213
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325 330 335
Pro Gly Lys
<210> 216
<211> 339
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 216
Gly Ala Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn
1 5 10 15
Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys
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Pro Gly Lys
<210> 217
<211> 337
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 217
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
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Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
260 265 270
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
275 280 285
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
305 310 315 320
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325 330 335
Lys
<210> 218
<211> 337
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 218
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1 5 10 15
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275 280 285
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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325 330 335
Lys
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<211> 336
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<220>
<223> 合成构建体
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<211> 336
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<220>
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<400> 220
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<211> 337
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<211> 337
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<400> 222
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Lys
<210> 223
<211> 336
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 223
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<210> 224
<211> 336
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 224
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 225
<211> 335
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 225
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<220>
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<400> 226
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<210> 227
<211> 336
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 227
Leu Gly Arg Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp
1 5 10 15
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325 330 335
<210> 228
<211> 336
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 228
Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu
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Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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<220>
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<223> 合成构建体
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<220>
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<211> 334
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 239
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Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
225 230 235 240
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
245 250 255
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
260 265 270
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
275 280 285
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
290 295 300
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
305 310 315 320
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 240
<211> 334
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 240
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Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
245 250 255
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
260 265 270
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
275 280 285
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
290 295 300
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
305 310 315 320
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 241
<211> 333
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 241
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325 330
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<211> 333
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 242
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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325 330
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<211> 332
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 247
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 248
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325 330
<210> 249
<211> 331
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 249
Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr
1 5 10 15
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245 250 255
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<211> 331
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 250
Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr
1 5 10 15
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100 105 110
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180 185 190
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
195 200 205
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
210 215 220
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
225 230 235 240
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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1 5 10 15
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1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 262
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 262
Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn
1 5 10 15
Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His
20 25 30
Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Ile Val Lys
35 40 45
Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys
50 55 60
Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly
65 70 75 80
Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr Phe Pro Glu Met Glu Val Thr
85 90 95
Gln Pro Thr Ser Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 263
<211> 337
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 263
Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn
1 5 10 15
Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly
20 25 30
Glu Gln Arg Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser
35 40 45
Gly Thr Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn
50 55 60
Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Gln Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr
85 90 95
Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Gly Gly Gly Asp Lys
100 105 110
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
130 135 140
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
145 150 155 160
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
165 170 175
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
180 185 190
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
195 200 205
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
210 215 220
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
225 230 235 240
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
245 250 255
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
260 265 270
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
275 280 285
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
290 295 300
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
305 310 315 320
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325 330 335
Lys
<210> 264
<211> 226
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 264
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly
225

Claims (304)

1.一种包含细胞外激活素受体II型(ActRII)嵌合体的多肽，所述嵌合体具有以下任一者的序列：GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：1)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：2)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：3)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：4)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：5)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：6)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDROECVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：7)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：8)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：9)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：10)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：11)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：12)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：13)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRQECVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：14)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：15)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQID NO：16)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：17)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：18)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：19)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：20)，以及GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRQECVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：21)，
其中X1为D或R，X2为I、F、E、D、Y、S、N、Q或T，X3为N或T，X4为A或E，X5为T或K，X6为E或K，X7为E或D，X8为N或S，并且X9为Q、E、K、R、D或N，任选其中所述嵌合体通过缺失1、2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸从N端截短，其中所述嵌合体保留第一个半胱氨酸之前的两个氨基酸。
2.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000031
3.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000032
4.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000033
5.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000034
6.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000041
7.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000042
8.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000043
9.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000044
10.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000045
11.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000046
12.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000051
13.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000052
14.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000053
15.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000054
16.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000055
17.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000056
18.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000061
19.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000062
20.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000063
21.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000064
22.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
Figure FDA0003954268890000065
23.如权利要求1-22中任一项所述的多肽，其中X1为D。
24.如权利要求1-22中任一项所述的多肽，其中X1为R。
25.如权利要求1-24中任一项所述的多肽，其中X2为I。
26.如权利要求1-24中任一项所述的多肽，其中X2为F。
27.如权利要求1-24中任一项所述的多肽，其中X2为E。
28.如权利要求1-24中任一项所述的多肽，其中X2为D。
29.如权利要求1-24中任一项所述的多肽，其中X2为Y。
30.如权利要求1-24中任一项所述的多肽，其中X2为S。
31.如权利要求1-24中任一项所述的多肽，其中X2为N。
32.如权利要求1-24中任一项所述的多肽，其中X2为Q。
33.如权利要求1-24中任一项所述的多肽，其中X2为T。
34.如权利要求1-33中任一项所述的多肽，其中X3为N。
35.如权利要求1-33中任一项所述的多肽，其中X3为T。
36.如权利要求1-35中任一项所述的多肽，其中X4为A。
37.如权利要求1-35中任一项所述的多肽，其中X4为E。
38.如权利要求1-37中任一项所述的多肽，其中X5为T。
39.如权利要求1-37中任一项所述的多肽，其中X5为K。
40.如权利要求1-39中任一项所述的多肽，其中X6为E。
41.如权利要求1-39中任一项所述的多肽，其中X6为K。
42.如权利要求1-41中任一项所述的多肽，其中X7为E。
43.如权利要求1-41中任一项所述的多肽，其中X7为D。
44.如权利要求1_43中任一项所述的多肽，其中X8为N。
45.如权利要求1-43中任一项所述的多肽，其中X8为S。
46.如权利要求1-45中任一项所述的多肽，其中X9为Q。
47.如权利要求1-45中任一项所述的多肽，其中X9为E。
48.如权利要求1_45中任一项所述的多肽，其中X9为K。
49.如权利要求1-45中任一项所述的多肽，其中X9为R。
50.如权利要求1-45中任一项所述的多肽，其中X9为D。
51.如权利要求1-45中任一项所述的多肽，其中X9为N。
52.如权利要求1-51中任一项所述的多肽，其中X5为T，X6为E，X7为E，并且X8为N。
53.如权利要求1-51中任一项所述的多肽，其中X5为T，X6为K，X7为E，并且X8为N。
54.如权利要求1-53中任一项所述的多肽，其中X2为E并且X3为T。
55.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：22-43中的任一者的序列。
56.如权利要求1-55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失一个氨基酸从N端截短。
57.如权利要求1-55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失两个氨基酸从N端截短。
58.如权利要求1-55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失三个氨基酸从N端截短。
59.如权利要求1-55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失四个氨基酸从N端截短。
60.如权利要求1-55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失五个氨基酸从N端截短。
61.如权利要求1-55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失六个氨基酸从N端截短。
62.如权利要求1-55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失七个氨基酸从N端截短。
63.如权利要求1-55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失八个氨基酸从N端截短。
64.如权利要求1-55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失九个氨基酸从N端截短。
65.如权利要求1和56-64中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：111-183中的任一者的序列。
66.如权利要求1-65中任一项所述的多肽，所述多肽还包含一个或多个氨基酸的C端延伸。
67.如权利要求66所述的多肽，其中所述C端延伸为NP。
68.如权利要求66所述的多肽，其中所述C端延伸为NPVTPK(SEQ ID NO：104)。
69.如权利要求1-68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的Fc结构域单体。
70.如权利要求69所述的多肽，其中所述Fc结构域单体包含SEQ ID NO：48的序列。
71.如权利要求69或70所述的多肽，其中所述多肽形成二聚体。
72.如权利要求1-68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的野生型Fc结构域。
73.如权利要求72所述的多肽，其中所述野生型Fc结构域包含SEQ ID NO：100或SEQ IDNO：264的序列。
74.如权利要求72或73所述的多肽，其中所述多肽包含SEQ IDNO：107-110和SEQ IDNO：184-263中的任一者的序列。
75.如权利要求1-68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的包含氨基酸取代的Fc结构域。
76.如权利要求75所述的多肽，其中所述Fc结构域不形成二聚体。
77.如权利要求1-68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的白蛋白结合肽。
78.如权利要求77所述的多肽，其中所述白蛋白结合肽包含SEQ ID NO：101的序列。
79.如权利要求1-68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的纤连蛋白结构域。
80.如权利要求79所述的多肽，其中所述纤连蛋白结构域包含SEQ ID NO：102的序列。
81.如权利要求1-68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的人血清白蛋白。
82.如权利要求81所述的多肽，其中所述人血清清蛋白包含SEQ ID NO：103的序列。
83.如权利要求69-82中任一项所述的多肽，其中所述接头为氨基酸间隔子。
84.如权利要求83所述的多肽，其中所述氨基酸间隔子为GGG、GGGA(SEQ ID NO：49)、GGGG(SEQ ID NO：51)、GGGAG(SEQ ID NO：81)、GGGAGG(SEQ ID NO：82)或GGGAGGG(SEQ IDNO：83)。
85.如权利要求83所述的多肽，其中所述氨基酸间隔子为GGS、GGGS(SEQ ID NO：50)、GGGGS(SEQ ID NO：53)、GGSG(SEQ ID NO：56)或SGGG(SEQ ID NO：58)。
86.如权利要求1-85中任一项所述的多肽，其中所述多肽具有至少七天的血清半衰期。
87.如权利要求1-86中任一项所述的多肽，其中所述多肽结合至激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素并且具有降低或弱的与人BMP9的结合。
88.如权利要求86或87所述的多肽，其中所述多肽大体上不结合至人BMP9。
89.如权利要求1-88中任一项所述的多肽，其中所述多肽以800pM或更小的KD结合至人激活素A。
90.如权利要求1-89中任一项所述的多肽，其中所述多肽以800pM或更小的KD结合至人激活素B。
91.如权利要求1-90中任一项所述的多肽，其中所述多肽以5pM或更高的KD结合至人GDF-11。
92.一种核酸分子，所述核酸分子编码如权利要求1-91中任一项所述的多肽。
93.一种载体，所述载体包含如权利要求92所述的核酸分子。
94.一种宿主细胞，所述宿主细胞表达如权利要求1-91中任一项所述的多肽，其中所述宿主细胞包含如权利要求92所述的核酸分子或如权利要求93所述的载体，其中所述核酸分子或所述载体在所述宿主细胞中表达。
95.一种制备如权利要求1-91中任一项所述的多肽的方法，所述方法包括：
a)提供包含如权利要求92所述的核酸分子或如权利要求93所述的载体的宿主细胞，以及
b)在允许形成所述多肽的条件下使所述核酸分子或所述载体在所述宿主细胞中表达。
96.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子或如权利要求93所述的载体，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
97.一种增加有需要的受试者的瘦体质的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
98.一种增加有需要的受试者的肌肉量的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
99.如权利要求97或98所述的方法，其中所述受试者患有神经肌肉疾病、肌肉减少症、恶病质、废用性萎缩、治疗相关肌肉损失或萎缩、张力减退、与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或与烧伤相关的肌肉损失或萎缩或处于发展所述疾病的风险中。
100.一种影响患有涉及肌肉无力和/或萎缩的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述疾病或疾患为神经肌肉疾病、肌肉减少症、恶病质、废用性萎缩、治疗相关肌肉损失或萎缩、张力减退、与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或与烧伤相关的肌肉损失或萎缩。
102.一种治疗患有神经肌肉疾病或处于发展神经肌肉疾病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
103.如权利要求99、101以及102中任一项所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、自主性神经病变、肉毒中毒、夏科-马里-图思病(CMT)、慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病变、先天性肌无力综合征、先天性肌病、抽筋-肌束震颤综合征、皮肌炎、糖尿病性神经病变、远端肌病变、抗肌萎缩蛋白病、内分泌性肌病变、病灶性肌肉萎缩、糖原贮积病II型、格林-巴利综合征、遗传性痉孪性截瘫、包涵体肌炎(IBM)、伊萨克氏综合征、科恩斯-塞尔综合征、肯尼迪病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、代谢性肌病变、代谢性神经病变、线粒体肌病变、运动神经元疾病、多发性硬化、重症肌无力、肌强直性营养不良、坏死性肌病变、神经性肌强直、弗里德里希氏共济失调神经病变、营养性神经病变、周围神经病变、多肌炎、原发性侧索硬化、施瓦兹-贾佩尔综合征、小纤维神经病变、脊髓和延髓性肌肉萎缩、脊髓性肌肉萎缩(SMA)、脊髓性肌肉萎缩伴呼吸窘迫1型、僵人综合征、中毒性神经病变或特洛伊综合征。
104.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为肌营养不良。
105.如权利要求104所述的方法，其中所述肌营养不良为杜兴氏肌营养不良(DMD)、肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)、贝克氏肌营养不良(BMD)、肌强直性营养不良(DM)、先天性肌营养不良、肢带型肌营养不良(LGMD)、远端型肌营养不良(DD)、眼咽型肌营养不良(OPMD)或埃-德二氏肌营养不良(EDMD)。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述肌营养不良为DMD。
107.如权利要求105所述的方法，其中所述肌营养不良为FSHD。
108.如权利要求105所述的方法，其中所述肌营养不良为先天性肌营养不良。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为先天性肌营养不良1A型(MDC1A)、先天性肌营养不良1C型(MDC1C)、先天性肌营养不良1D型(MDC1D)、先天性肌营养不良1B型(MDC1B)、福山型先天性肌营养不良(FCMD)、肌-眼-脑病(MEB)、沃克-沃伯格综合征(WWS)、脊柱强直肌营养不良(RSMD1)、乌尔里希先天性肌营养不良(UCMD)或与整合素α7、整合素α9、船坞蛋白7、层粘连蛋白A/C、SECIS结合蛋白2或胆碱激酶β中的突变相关的肌营养不良。
110.如权利要求109所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为MDC1A。
111.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为CMT。
112.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为ALS。
113.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为SMA。
114.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为IBM。
115.一种治疗患有废用性萎缩或处于发展废用性萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
116.一种治疗患有治疗相关肌肉损失或萎缩或处于发展治疗相关肌肉损失或萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
117.如权利要求99、101以及116中任一项所述的方法，其中所述治疗为糖皮质激素治疗、FGF-21治疗、GLP-1治疗、减重手术、癌症疗法或针对肥胖症或2型糖尿病的治疗。
118.一种治疗患有张力减退或处于发展张力减退的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
119.一种治疗患有与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或处于发展与缺氧相关的肌肉损失或萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
120.一种治疗患有与烧伤相关的肌肉损失或萎缩或处于发展与烧伤相关的肌肉损失或萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
121.一种治疗患有肌肉减少症或处于发展肌肉减少症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
122.一种治疗患有恶病质或处于发展恶病质的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
123.如权利要求99、101以及122中任一项所述的方法，其中所述恶病质为癌症恶病质、HIV相关恶病质、心脏恶病质、与慢性肾病相关的恶病质或肺恶病质。
124.如权利要求97-123中任一项所述的方法，其中所述方法增加肌肉量。
125.如权利要求97-124中任一项所述的方法，其中所述方法增加瘦体质。
126.一种增加有需要的受试者的骨矿物质密度的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
127.一种降低有需要的受试者的骨吸收的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
128.一种增加有需要的受试者的骨形成的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
129.一种增加有需要的受试者的骨强度的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
130.一种降低有需要的受试者的骨折风险或发生率的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
131.如权利要求126-130中任一项所述的方法，其中所述受试者患有骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失或处于发展所述疾病的风险中。
132.一种影响患有涉及骨损害的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述疾病或疾患为骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失。
134.一种治疗患有骨骼疾病或处于发展骨骼疾病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
135.如权利要求134所述的方法，其中所述骨骼疾病为骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失。
136.一种治疗患有骨质疏松症或处于发展骨质疏松症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求11-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
137.一种治疗患有成骨不全症或处于发展成骨不全症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
138.一种治疗患有骨质减少症或处于发展骨质减少症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
139.一种治疗患有骨癌或癌症转移相关骨损失或处于发展骨癌或癌症转移相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
140.一种治疗患有佩吉特氏病或处于发展佩吉特氏病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
141.一种治疗患有肾性骨营养不良或处于发展肾性骨营养不良的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
142.一种治疗患有治疗相关骨损失或处于发展治疗相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
143.一种治疗患有膳食相关骨损失或处于发展膳食相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
144.一种治疗患有低重力相关骨损失或处于发展低重力相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
145.一种治疗患有不动相关骨损失或处于发展不动相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
146.一种治疗患有神经肌肉疾病相关骨损失或处于发展神经肌肉疾病相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
147.一种治疗患有灼伤诱发的骨损失或处于发展灼伤诱发的骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
148.一种治疗患有厌食症相关骨损失或处于发展厌食症相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
149.如权利要求131、133、135以及136中任一项所述的方法，其中所述骨质疏松症为原发性骨质疏松症。
150.如权利要求149所述的方法，其中所述原发性骨质疏松症为年龄相关骨质疏松症或激素相关骨质疏松症。
151.如权利要求131、133、135以及136中任一项所述的方法，其中所述骨质疏松症为继发性骨质疏松症。
152.如权利要求151所述的方法，其中所述继发性骨质疏松症为不动诱发的骨质疏松症或糖皮质激素诱发的骨质疏松症。
153.如权利要求131、133、135以及139中任一项所述的方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
154.如权利要求131、133、135以及142中任一项所述的方法，其中所述治疗为FGF-21治疗、GLP-1治疗、癌症疗法、减重手术、雄激素或雌激素去除疗法或针对肥胖症或2型糖尿病的治疗。
155.如权利要求131、133、135以及143中任一项所述的方法，其中所述膳食相关骨损失为佝偻病。
156.如权利要求126-155中任一项所述的方法，其中所述受试者处于骨折的风险中。
157.如权利要求126-156中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的骨形成。
158.如权利要求126-157中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的骨吸收。
159.如权利要求126-158中任一项所述的方法，其中所述方法增加成骨细胞活性或成骨发生。
160.如权利要求126-159中任一项所述的方法，其中所述方法降低破骨细胞活性或降低破骨细胞生成。
161.如权利要求126-160中任一项所述的方法，其中所述方法降低骨折的风险或发生率。
162.如权利要求126-161中任一项所述的方法，其中所述方法增加骨强度。
163.如权利要求126-162中任一项所述的方法，其中所述骨骼为皮层骨。
164.如权利要求126-162中任一项所述的方法，其中所述骨骼为小梁骨。
165.一种减轻或预防有需要的受试者的纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
166.一种治疗患有纤维化或处于发展纤维化的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
167.一种减慢或抑制有需要的受试者的纤维化的进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
168.一种影响患有纤维化或涉及纤维化的疾病或疾患或处于发展纤维化或涉及纤维化的疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
169.如权利要求165-168中任一项所述的方法，其中所述纤维化为化学治疗药物诱发的纤维化、辐射诱发的纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、角膜纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化(bone marrow fibrosis/myelofibrosis)、纵隔纤维化、腹膜后纤维化、骨关节纤维化、关节纤维化、组织纤维化、肿瘤基质、促结缔组织增生性肿瘤、手术粘连、增生性瘢痕或瘢痕瘤。
170.如权利要求169所述的方法，其中所述组织纤维化为影响选自由以下组成的组的组织的纤维化：肌肉组织、皮肤表皮、皮肤真皮、肌腱、软骨、胰腺组织、子宫组织、神经组织、睾丸、卵巢、肾上腺、动脉、静脉、骨髓、结肠、小肠、大肠、胆道以及肠道。
171.如权利要求165-168中任一项所述的方法，其中所述纤维化为与伤口、灼伤、B型或C型肝炎感染、脂肪肝病、血吸虫感染、肾病、慢性肾病、心脏病、黄斑变性、视网膜或玻璃体视网膜病变、克罗恩氏病、全身或局部硬皮病、动脉粥样硬化或再狭窄相关的纤维化。
172.如权利要求165-171中任一项所述的方法，其中所述方法改善纤维化组织或器官的功能。
173.一种增加有需要的受试者的红细胞水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
174.一种促进或增加有需要的受试者的红细胞产生的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
175.一种增加有需要的受试者的红系祖细胞的成熟和/或分化的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
176.一种增加有需要的受试者的血红蛋白水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
177.一种增加有需要的受试者的红细胞压积的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
178.一种增加有需要的受试者的网织红细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
179.一种增加有需要的受试者的晚期红系前体成熟的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
180.一种促进有需要的受试者的早期祖细胞募集至红系谱系中的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
181.一种增加有需要的受试者的早期红系前体或祖细胞的数目的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
182.一种促进有需要的受试者的红系前体或祖细胞通过红细胞生成发生进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
183.如权利要求173-182中任一项所述的方法，其中所述受试者患有贫血或失血或处于发展贫血或失血的风险中。
184.一种影响患有涉及低红细胞或低血红蛋白水平的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
185.如权利要求184所述的方法，其中所述疾病或疾患为贫血或失血。
186.如权利要求183或185所述的方法，其中所述贫血或失血与癌症、癌症治疗、骨髓纤维化治疗、慢性肾病、急性肾病或衰竭、慢性肾病或衰竭、骨髓发育异常综合征、地中海贫血、营养缺乏、无效造血、对药物的有害反应、炎性或自体免疫疾病、脾肿大、卟啉症、血管炎、溶血、骨髓缺损、骨髓移植、骨髓纤维化、糖尿病、急性肝病、慢性肝病、急性出血、慢性出血、感染、血红蛋白病变、药物使用、酒精滥用、查格-施特劳斯综合征、费尔蒂综合征、皮尔森综合征、先天性角化不良、移植物抗宿主疾病、造血干细胞移植、骨髓纤维化、全血细胞减少症、纯红细胞再生障碍、亨-希氏紫癜、舒瓦克曼综合征、年老、输血禁忌、手术、外伤、伤口、溃疡、泌尿道出血、消化道出血、频繁献血或重度月经出血相关。
187.一种治疗患有贫血或处于发展贫血的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
188.如权利要求187所述的方法，其中所述贫血与癌症、癌症治疗、骨髓纤维化治疗、慢性肾病、急性肾病或衰竭、慢性肾病或衰竭、骨髓发育异常综合征、地中海贫血、营养缺陷、对药物的有害反应、无效造血、炎性或自体免疫疾病、脾肿大、卟啉症、血管炎、溶血、骨髓缺损、骨髓移植、骨髓纤维化、糖尿病、急性肝病、慢性肝病、急性出血、慢性出血、感染、血红蛋白病变、药物使用、酒精滥用、查格-施特劳斯综合征、费尔蒂综合征、皮尔森综合征、先天性角化不良、移植物抗宿主疾病、造血干细胞移植、骨髓纤维化、全血细胞减少症、纯红细胞再生障碍、亨-希氏紫癜、舒-戴二氏综合征、年老、输血禁忌、手术、外伤、伤口、溃疡、泌尿道出血、消化道出血、频繁献血或重度月经出血相关。
189.如权利要求186或188所述的方法，其中所述贫血与骨髓发育异常综合征相关。
190.如权利要求186或188所述的方法，其中所述贫血与骨髓纤维化相关。
191.如权利要求183和185-190中任一项所述的方法，其中所述贫血为再生障碍性贫血、缺铁性贫血、维生素缺乏性贫血、慢性病贫血、与骨髓疾病相关的贫血、溶血性贫血、镰状细胞贫血、小细胞性贫血、低色性贫血、先天性红细胞生成异常性贫血、铁粒幼红细胞性贫血、狄-布二氏贫血、范可尼贫血或难治性贫血伴原始细胞过量。
192.如权利要求191所述的方法，其中所述铁粒幼红细胞性贫血为获得性铁粒幼红细胞性贫血或先天性铁粒幼红细胞性贫血。
193.如权利要求192所述的方法，其中所述先天性铁粒幼红细胞性贫血与ALAS2、SLC25A38、FECH、GLRX5、HSPA9、HSCB、SLC25A38或ABCB7中的突变相关。
194.如权利要求192所述的方法，其中所述先天性铁粒幼红细胞性贫血与PUS1、YARS2、LARS2、TRNT1、MT-ATP6、NDUFB11或SLC19A2中的突变或与mtDNA突变相关。
195.如权利要求173-194中任一项所述的方法，其中所述方法增加红细胞产生、红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白水平、红细胞祖细胞分化和/或成熟、晚期红系前体成熟、早期祖细胞募集至红系谱系中、原成红细胞数目、早期红系前体或祖细胞的数目、红系前体或祖细胞通过红细胞生成发生进展和/或网织红细胞数目。
196.如权利要求173-195中任一项所述的方法，其中所述方法减少红细胞祖细胞的累积。
197.一种增加有需要的受试者的血小板水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
198.一种促进或增加有需要的受试者的血小板产生的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
199.一种增加或诱导有需要的受试者的巨核细胞分化和/或成熟的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
200.如权利要求197-199中任一项所述的方法，其中所述受试者患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中。
201.一种影响患有涉及低血小板水平的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
202.如权利要求201所述的方法，其中所述疾病或疾患为血小板减少症。
203.一种治疗患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
204.一种促进血小板产生的方法，所述方法包括使巨核细胞与有效促进血小板产生的量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子或如权利要求93所述的载体接触。
205.如权利要求204所述的方法，其中所述接触为体外的。
206.一种治疗患有血小板减少症或处于发展血小板减少症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用通过如权利要求204或205所述的方法所产生的血小板。
207.如权利要求200、202、203以及206中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与骨髓缺损、骨髓发育异常综合征、骨髓移植、骨髓纤维化、骨髓纤维化治疗、无效造血、高歇氏病、再生障碍性贫血、范可尼贫血、狄-布二氏贫血、舒-戴二氏综合征、重度饮酒、肝硬化、癌症、自体免疫疾病、病毒感染、细菌感染、脾肿大、维生素缺乏、癌症治疗、血栓性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜、散播性血管内凝血、溶血性尿毒症综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、由药物引起的血小板减少、由输血引起的血小板稀释、造血干细胞移植、获得性无巨核细胞性血小板减少症、皮尔森综合征、先天性角化不良或输血禁忌相关。
208.如权利要求200、202、203、206以及207中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与骨髓发育异常综合征相关。
209.如权利要求200、202、203、206以及207中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症与骨髓纤维化相关。
210.如权利要求200、202、203以及206中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症为家族性血小板减少症。
211.如权利要求210所述的方法，其中所述家族性血小板减少症为梅-黑二氏异常、塞巴斯蒂安综合征、费希特纳综合征、爱泼斯坦氏综合征、维-奥二氏综合症、先天性无巨核细胞性血小板减少症、血小板贮池缺乏、赫曼斯基-普德拉克综合征、伯-苏二氏综合征、温韦伯氏病2B型、ANKRD26相关血小板减少症、血小板减少症桡骨缺如综合征、家族性血小板病症伴相关骨髓性恶性肿瘤(FPD/AML)、与细丝蛋白-A中的突变相关的血小板减少症或与GATA-1中的突变相关的血小板减少症。
212.如权利要求200、202、203以及206中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症为免疫血小板减少症。
213.如权利要求197-212中任一项所述的方法，其中所述方法增加血小板计数、血小板产生和/或巨核细胞分化和/或成熟。
214.如权利要求197-213中任一项所述的方法，其中所述方法减少血小板祖细胞的累积。
215.一种增加有需要的受试者的嗜中性粒细胞水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
216.一种促进或增加有需要的受试者的嗜中性粒细胞产生的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1+-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
217.如权利要求215或216所述的方法，其中所述受试者患有嗜中性粒细胞减少症或处于发展嗜中性粒细胞减少症的风险中。
218.一种影响患有涉及低嗜中性粒细胞水平的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
219.如权利要求218所述的方法，其中所述疾病或疾患为嗜中性粒细胞减少症。
220.一种治疗患有嗜中性粒细胞减少症或处于发展嗜中性粒细胞减少症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
221.如权利要求217、219以及220中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与骨髓缺损、骨髓发育异常综合征、骨髓移植、骨髓纤维化、无效造血、再生障碍性贫血、范可尼贫血、狄-布二氏贫血、舒-戴二氏综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、皮尔森综合征、先天性角化不良、癌症、维生素缺乏、脾肿大、自体免疫疾病、病毒感染、细菌感染、癌症治疗、由药物引起的嗜中性粒细胞减少、炎症、造血干细胞移植或输血禁忌相关。
222.如权利要求217和219-221中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与骨髓发育异常综合征相关。
223.如权利要求217和219-221中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症与骨髓纤维化相关。
224.如权利要求217、219以及220中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症为慢性特发性嗜中性粒细胞减少症。
225.如权利要求217、219以及220中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症为家族性嗜中性粒细胞减少症。
226.如权利要求225所述的方法，其中所述家族性嗜中性粒细胞减少症为周期性嗜中性粒细胞减少症、慢性良性嗜中性粒细胞减少症或重度先天性嗜中性粒细胞减少症。
227.如权利要求215-226中任一项所述的方法，其中所述方法增加嗜中性粒细胞计数、嗜中性粒细胞产生和/或祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞。
228.一种治疗患有骨髓发育异常综合征或处于发展骨髓发育异常综合征的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
229.如权利要求186、188、189、207、208、221、222以及228中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为骨髓发育异常综合征伴单系发育异常、骨髓发育异常综合征伴多系发育异常、骨髓发育异常综合征伴环形铁粒幼红细胞、骨髓发育异常综合征伴分离的del(5q)、骨髓发育异常综合征伴过量原始细胞、不能分型的骨髓发育异常综合征或骨髓发育异常综合征/骨髓增生性赘瘤伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多。
230.如权利要求186、188、189、207、208、221、222、228以及229中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为极低风险、低风险或中风险骨髓发育异常综合征。
231.如权利要求186、188、189、207、208、221、222以及228-230中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为环形铁粒幼红细胞阳性骨髓发育异常综合征。
232.如权利要求186、188、189、207、208、221、222以及228-230中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征为非环形铁粒幼红细胞骨髓发育异常综合征。
233.如权利要求186、188、189、207、208、221、222以及228-232中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征与造血细胞终末成熟缺陷相关。
234.如权利要求186、188、189、207、208、221、222以及228-232中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征与早期造血作用缺陷相关。
235.如权利要求186、188、189、207、208、221、222以及228-234中任一项所述的方法，其中所述骨髓发育异常综合征与低细胞性骨髓相关。
236.一种治疗患有骨髓纤维化或处于发展骨髓纤维化的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
237.如权利要求173-236中任一项所述的方法，其中所述受试者对用红细胞生成素(EPO)治疗没有良好反应，易于发生EPO的有害作用，或对用红系成熟剂治疗没有良好反应。
238.如权利要求173-237中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已用红细胞生成刺激剂(ESA)治疗。
239.如权利要求173-237中任一项所述的方法，其中所述受试者先前尚未用ESA治疗。
240.如权利要求173-239中任一项所述的方法，其中所述受试者具有低输注负荷。
241.如权利要求173-239中任一项所述的方法，其中所述受试者具有高输注负荷。
242.如权利要求173-241中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者对输血的需要。
243.一种预防有需要的受试者的肺高压(PH)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
244.一种减慢或抑制有需要的受试者的PH的进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
245.一种治疗患有PH或处于发展PH的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
246.一种影响患有PH或处于发展PH的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
247.如权利要求243-246中任一项所述的方法，其中所述PH为肺动脉高压(PAH)。
248.如权利要求247所述的方法，其中所述PAH为特发性PAH。
249.如权利要求247所述的方法，其中所述PAH为遗传性PAH。
250.如权利要求247所述的方法，其中所述PAH与HIV感染、血吸虫病、肝硬化、先天性心脏异常、门静脉高压、肺静脉阻塞性疾病、肺毛细管血管瘤病、结缔组织病症、自体免疫病症或药物使用或滥用相关。
251.如权利要求243-246中任一项所述的方法，其中所述PH为静脉PH。
252.如权利要求251所述的方法，其中所述静脉PH与左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍、瓣膜性心脏病、先天性心肌病或先天性或获得性肺静脉狭窄相关。
253.如权利要求243-246中任一项所述的方法，其中所述PH为缺氧性PH。
254.如权利要求253所述的方法，其中所述缺氧性PH与慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺纤维化、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔或发育异常相关。
255.如权利要求243-246中任一项所述的方法，其中所述PH为血栓栓塞性PH。
256.如权利要求255所述的方法，其中所述血栓栓塞性PH与慢性血栓栓塞性肺高压、肺栓塞、血管肉瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄或寄生虫感染相关。
257.如权利要求243-246中任一项所述的方法，其中所述PH为杂合性PH。
258.如权利要求257所述的方法，其中所述杂合性PH与血液学疾病、全身性疾病、代谢病症、肺肿瘤血栓性微血管病、纤维性纵隔炎、慢性肾衰竭或节段性肺高压相关。
259.如权利要求243-258中任一项所述的方法，其中所述方法降低PH的一种或多种症状的频率或严重程度。
260.如权利要求243-259中任一项所述的方法，其中所述方法减少受试者的肺血管重建或心脏血管重建。
261.如权利要求243-260中任一项所述的方法，其中所述方法减轻右心室肥大。
262.如权利要求243-261中任一项所述的方法，其中所述方法降低肺血管阻力。
263.如权利要求243-262中任一项所述的方法，其中所述方法改善6分钟行走测试中的表现。
264.如权利要求243-263中任一项所述的方法，其中所述方法降低骨损失。
265.如权利要求243-264中任一项所述的方法，其中所述方法减轻肺动脉肌化或肺动脉壁变厚。
266.如权利要求243-265中任一项所述的方法，其中所述方法减少右心室补偿。
267.一种降低有需要的受试者的体脂的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
268.一种降低有需要的受试者的体重的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
269.一种降低有需要的受试者的血糖的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
270.一种增加有需要的受试者的胰岛素敏感度的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
271.如权利要求267-270中任一项所述的方法，其中所述受试者患有代谢疾病或处于发展代谢疾病的风险中。
272.一种影响患有代谢疾病或处于发展代谢疾病的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
273.一种治疗和/或预防受试者的代谢疾病的方法，所述方法包括向施用所述受试者治疗有效量的如权利要求11-91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。
274.如权利要求271-273中任一项所述的方法，其中所述代谢疾病为年龄相关代谢疾病。
275.如权利要求271-273中任一项所述的方法，其中所述代谢疾病为治疗相关代谢疾病。
276.如权利要求275所述的方法，其中所述治疗为用糖皮质激素、选择性血清素再摄取抑制剂、血清素-降肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁剂、情绪稳定剂、抗精神病药或糖尿病药物治疗。
277.如权利要求271-276中任一项所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症、1型糖尿病或2型糖尿病。
278.如权利要求277所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
279.如权利要求277所述的方法，其中所述代谢疾病为1型糖尿病。
280.如权利要求277所述的方法，其中所述代谢疾病为2型糖尿病。
281.如权利要求267-280中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的体重和/或体重增加百分比。
282.如权利要求267-281中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的体脂的量和/或体脂百分比。
283.如权利要求267-282中任一项所述的方法，其中所述方法不影响所述受试者摄入食物的食欲。
284.如权利要求267-283中任一项所述的方法，其中所述方法减轻所述受试者的肥胖症。
285.如权利要求267-284中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的附睾和肾周脂肪垫的重量。
286.如权利要求267-285中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的皮下、内脏和/或肝脏脂肪的量。
287.如权利要求267-286中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的空腹胰岛素水平。
288.如权利要求267-287中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的血糖水平。
289.如权利要求267-288中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的胰岛素敏感度。
290.如权利要求267-289中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的葡萄糖清除速率。
291.如权利要求267-290中任一项所述的方法，其中所述方法改善所述受试者的血脂谱。
292.如权利要求267-291中任一项所述的方法，其中所述方法延迟、降低或消除对胰岛素疗法的需要。
293.如权利要求267-291中任一项所述的方法，其中所述方法不降低瘦体质。
294.如权利要求97-293中任一项所述的方法，其中所述方法减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体的结合。
295.如权利要求97-125和294中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体或所述药物组合物以足以增加肌肉量和/或强度、增加瘦体质、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体的结合的量施用。
296.如权利要求126-164和294中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体或所述药物组合物以足以增加矿物质骨密度、降低骨吸收、降低骨吸收速率、增加骨形成、增加骨形成速率、降低破骨细胞活性、增加成骨细胞活性、增加骨强度、降低骨折的风险或发生率、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体的结合的量施用。
297.如权利要求165-172和294中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体或所述药物组合物以足以减轻纤维化、预防纤维化、降低发展纤维化的风险、延迟纤维化的发展、减慢或抑制纤维化的进展、治疗纤维化、减轻纤维化的一种或多种症状、改善纤维化组织或器官的功能、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体的结合的量施用。
298.如权利要求173-196、228-242以及294中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体或所述药物组合物以足以增加红细胞水平、增加血红蛋白水平、增加红细胞产生、增加红细胞计数、增加红细胞压积、降低对输血的需要、增加红系祖细胞的成熟和/或分化、增加晚期红系前体成熟、将早期祖细胞募集至红系谱系中、增加原成红细胞数目、增加网织红细胞数目、减少红细胞祖细胞的累积、增加早期红系祖细胞或前体细胞的数目、促进红系前体或祖细胞通过红细胞生成发生进展、治疗贫血、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体的结合的量施用。
299.如权利要求197-214、228-242以及294中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体或所述药物组合物以足以增加血小板水平、增加血小板产生、增加血小板计数、增加或诱导巨核细胞分化和/或成熟、减少血小板祖细胞的累积、治疗血小板减少症、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体的结合的量施用。
300.如权利要求215-242和294中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体或所述药物组合物以足以增加嗜中性粒细胞水平、增加嗜中性粒细胞产生、增加嗜中性粒细胞计数、增加或诱导祖细胞分化和/或成熟为嗜中性粒细胞、治疗嗜中性粒细胞减少症、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体的结合的量施用。
301.如权利要求243-266和294中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体或所述药物组合物以足以预防PH、降低发展PH的风险、降低PH的一种或多种症状的严重程度或频率、延迟PH的发展、减慢或抑制PH的进展、治疗PH、减少肺血管重建、减少心脏血管重建、减轻右心室肥大、降低肺血管阻力、改善6分钟走测试中的表现、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导或减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其内源性受体的结合的量施用。
302.如权利要求267-294中任一项所述的方法，其中所述多肽、所述核酸、所述载体或所述药物组合物以足以降低体脂、降低皮下脂肪的量、降低内脏和/或肝脏脂肪的量、减轻肥胖症、降低附睾和肾周脂肪垫的重量、降低体脂百分比、降低体重、降低体重增加百分比、降低空腹胰岛素水平、降低血糖水平、增加胰岛素敏感度、影响所述受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导、减少脂肪细胞的增殖、减少或抑制激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素与其受体的结合、降低LDL、降低甘油三酯、改善血脂谱、调控胰岛素生物合成和/或β-细胞中的分泌、延迟、推迟或降低对胰岛素的需要或增加葡萄糖清除速率的量施用。
303.如权利要求97-302中任一项所述的方法，其中所述方法在所述受试者中不引起血管并发症。
304.如权利要求303所述的方法，其中所述方法不增加血管通透性或渗漏。
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