CN115746123A - TGFβRII突变体及其应用 - Google Patents
TGFβRII突变体及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115746123A CN115746123A CN202111028163.7A CN202111028163A CN115746123A CN 115746123 A CN115746123 A CN 115746123A CN 202111028163 A CN202111028163 A CN 202111028163A CN 115746123 A CN115746123 A CN 115746123A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ser
- lys
- val
- pro
- asn
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 title claims abstract description 190
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 88
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 47
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 99
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 99
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 36
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 36
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 32
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 32
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 24
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims description 18
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 17
- WSXNWASHQNSMRX-GVXVVHGQSA-N His-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WSXNWASHQNSMRX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 17
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 17
- KZUJCMPVNXOBAF-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KZUJCMPVNXOBAF-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 17
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 17
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 17
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 16
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 15
- PCJOFZYFFMBZKC-PCBIJLKTSA-N Asp-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PCJOFZYFFMBZKC-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 14
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 13
- KSBHCUSPLWRVEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KSBHCUSPLWRVEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 13
- BHQQRVARKXWXPP-ACZMJKKPSA-N Asn-Asp-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N BHQQRVARKXWXPP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 13
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 13
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 13
- BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N Asp-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 13
- BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 13
- FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N 0.000 description 13
- XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N Gln-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 13
- HHQCBFGKQDMWSP-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HHQCBFGKQDMWSP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 13
- KLJMRPIBBLTDGE-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Asn Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KLJMRPIBBLTDGE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 13
- FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N Glu-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 13
- UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 13
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 13
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 13
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 13
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 13
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 13
- SFQPJNQDUUYCLA-BJDJZHNGSA-N Lys-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N SFQPJNQDUUYCLA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 13
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 13
- JPYPRVHMKRFTAT-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JPYPRVHMKRFTAT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 13
- AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N Lys-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N 0.000 description 13
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 13
- WPTHAGXMYDRPFD-SRVKXCTJSA-N Met-Lys-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WPTHAGXMYDRPFD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 13
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 13
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 13
- SHTKRJHDMNSKRM-ULQDDVLXSA-N Pro-Tyr-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O SHTKRJHDMNSKRM-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 13
- UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 13
- UCOYFSCEIWQYNL-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O UCOYFSCEIWQYNL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 13
- DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 13
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 13
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 13
- VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N Thr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 13
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 13
- MVHHTXAUJCIOMZ-WDSOQIARSA-N Trp-Arg-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N MVHHTXAUJCIOMZ-WDSOQIARSA-N 0.000 description 13
- YLHLNFUXDBOAGX-DCAQKATOSA-N Val-Cys-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N YLHLNFUXDBOAGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 13
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 13
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 13
- UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 12
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 10
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 10
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 10
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 10
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- 101500025614 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 5
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 5
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 5
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 5
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 5
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 5
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 5
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 5
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 5
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 5
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 5
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 5
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 5
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 5
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 5
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 5
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 5
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 5
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 5
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 5
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 5
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 5
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 5
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 5
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- SSQHYGLFYWZWDV-UVBJJODRSA-N Ala-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O SSQHYGLFYWZWDV-UVBJJODRSA-N 0.000 description 4
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- PIWWUBYJNONVTJ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N PIWWUBYJNONVTJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- QCUJUETWTSWPNZ-NAKRPEOUSA-N Cys-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QCUJUETWTSWPNZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- NLDWTJBJFVWBDQ-KKUMJFAQSA-N Cys-Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NLDWTJBJFVWBDQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- HJGUQJJJXQGXGJ-FXQIFTODSA-N Cys-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HJGUQJJJXQGXGJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- CQGBSALYGOXQPE-HTUGSXCWSA-N Glu-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O CQGBSALYGOXQPE-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 4
- LMMPTUVWHCFTOT-GARJFASQSA-N His-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O LMMPTUVWHCFTOT-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- LDRALPZEVHVXEK-KBIXCLLPSA-N Ile-Cys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N LDRALPZEVHVXEK-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 4
- DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N Ile-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 4
- HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N Lys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N 0.000 description 4
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- AXEJRUGTOJPZKG-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O AXEJRUGTOJPZKG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 4
- FIRUOPRJKCBLST-KKUMJFAQSA-N Tyr-His-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O FIRUOPRJKCBLST-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 4
- XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 4
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 3
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241001391944 Commicarpus scandens Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102220475876 Keratin, type I cytoskeletal 10_N19A_mutation Human genes 0.000 description 2
- ODFBIJXEWPWSAN-CYDGBPFRSA-N Met-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ODFBIJXEWPWSAN-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 2
- DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- 108010066988 asparaginyl-alanyl-glycyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 102220041060 rs587778596 Human genes 0.000 description 2
- 102220084535 rs781712271 Human genes 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- IAOXXKYIZHCAQJ-ACZMJKKPSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IAOXXKYIZHCAQJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N Asp-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- VWWAFGHMPWBKEP-GMOBBJLQSA-N Asp-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VWWAFGHMPWBKEP-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N Met-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- GETCJHFFECHWHI-QXEWZRGKSA-N Met-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N GETCJHFFECHWHI-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- RORUIHAWOLADSH-HJWJTTGWSA-N Phe-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RORUIHAWOLADSH-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102220500921 Telomerase reverse transcriptase_M13Q_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000000722 protumoral effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 102200020671 rs121912988 Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提出了一种TGFβRII突变体及其应用，该TGFβRII突变体相较于TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列，具有如下位点的突变：第13位、第16位氨基酸中的至少一位，或第13位、第16位中的至少之一位和第14位、第15位、第19位氨基酸中的至少之一位。根据本发明所述的TGFβRII突变体具有与TGFβ结合的生物活性，其氨基酸序列不易被解离，因此，所述TGFβRII突变体与天然TGFβRII具有一致的生物活性，且生产过程中碎片含量显著降低，通过与肿瘤细胞表面TGFβ结合以达到控制肿瘤微环境中TGFβ含量的目的，从而有效预防和治疗肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及TGFβRII突变体及其应用，更具体地，涉及TGFβRII突变体、融合蛋白、药物组合物、所述TGFβRII突变体或融合蛋白在制备药物中的用途、制备所述融合蛋白的方法、降低制备所述融合蛋白过程中碎片含量的方法。
背景技术
转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGFβ)是属于调节细胞生长和分化的TGFβ超家族。这一家族除TGFβ外，还有活化素、抑制素、缪勒氏管抑制质和骨形成蛋白。机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGFβ。在体外，非活性状态的TGFβ又称为latencyassociated peptide(LAP)，通过酸裂解可被活化。在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口。蛋白本身的裂解作用可使TGFβ复合体变为活化TGFβ。
TGFβ可以抑制丝裂原、同种异体抗原刺激的T细胞增殖或IL-2依赖的T细胞生长，也可以抑制IFN-γ诱导黑素瘤细胞MHCⅡ类抗原表达，并且，TGFβ还可以抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的产生，并促进IL-6的表达。
TGFβ在肿瘤中以细胞背景依赖的方式发挥肿瘤抑制或肿瘤促进的而作用。TGFβ能够抑制原癌基因c-myc的表达，但在肿瘤发展过程中，随着突变的引入或表观遗传修饰的变化后，癌细胞逐渐耐受TGFβ信号的抑制作用，最终导致肿瘤的发展。
近年的研究发现，肿瘤微环境中TGFβ增加与免疫逃逸相关，TGFβ的增加会增加T细胞排斥，阻断TH1效应T细胞的浸润。Tauriello等人发现TGFβ阻断使小鼠肝转移癌症模型对PD1/PDL1疗法更敏感，而类似的Mariathasan等人报道了TGFβ阻断和PD-L1抗体联用，可以下调基质细胞的TGFβ信号通路，促进T细胞渗透进肿瘤中，激活强烈的抗肿瘤免疫反应；因此，选择性抑制肿瘤细胞周围的表达上调的TGFβ，逐渐成为治疗肿瘤的热门治疗策略。
目前，通过构建重组细胞生产TGFβ受体存在剪切物质多、碎片多的问题，融合蛋白在经过平台工艺的初步纯化后仍含有一部分与目标产物性质非常接近的杂质，这些杂质一般为目标蛋白部分断裂后形成的异构体，其等电点与分子量接近产物的对应指标，现有纯化工艺平台已无法实现该蛋白的高效分离纯化，严重影响了蛋白的成药性。因此，仍需积极探索如何降低生产TGFβ受体过程中的碎片含量，该研究方向对预防或治疗肿瘤疾病具有重要意义。
发明内容
本申请是基于发明人对以下问题的发现和认识作出的：
瞬时转染人HEK-293F细胞产生的TGFβRII Trap包含不同程度的剪切物质，碎片较多，并且不易通过纯化除去，大大降低了制备效率和产量，严重影响成药性。本发明中，发明人通过大量实验研究，将易生成碎片的序列或位点进行突变，获得了TGFβRII突变体，并利用TGFβRII突变体制备了融合蛋白，经过实验筛选及验证后，意外地获得了生产过程中碎片含量低的融合蛋白，融合蛋白与TGFβ具有较高的体外结合活性，成药效果得到显著提升，可通过控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量来预防或治疗肿瘤。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种TGFβRII突变体片段。根据本发明的实施例，相较于TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列，所述TGFβRII突变体片段，具有如下位点的突变：第13位、第16位氨基酸中的至少之一位，或第13位、第16位中的至少之一位和第14位、第15位、第19位氨基酸中的至少之一位。
鉴于现有技术生产的TGFβRII碎片含量非常高，影响药效，发明人创造性的发现，根据本发明实施例的突变位点对TGFβRII胞外结构域的第13位或第16位氨基酸突变后，获得的TGFβRII突变体片段具有与TGFβ结合的生物活性，且在生产TGFβRII突变体的过程中，TGFβRII突变体片段不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性；若在此基础上对第14位、第15位、第19位氨基酸中的至少之一位进行特定的突变，获得的TGFβRII突变体同样具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在生产TGFβRII突变体的过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种TGFβRII突变体。根据本发明的实施例，包括胞外区、跨膜区和胞内区，所述胞外区包括第一方面所述的TGFβRII突变体片段。
鉴于现有技术生产的野生型TGFβRII碎片含量非常高，影响药效，发明人创造性的发现，包含本发明第一方面所述的片段的TGFβRII突变体具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在生产TGFβRII突变体的过程中，其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种核酸分子。根据本发明的实施例，所述核酸分子编码第一方面所述的TGFβRII突变体片段或第二方面所述的TGFβRII突变体。根据本发明实施例的核酸分子编码的所述TGFβRII突变体片段不容易解离，在生产与其相关产品的过程中，所述片段不容易被折断，因此碎片含量较低，包含所述片段的TGFβRII突变体具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在生产TGFβRII突变体的过程中，其氨基酸序列不容易解离，因此碎片含量显著降低，提高了其成药性。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种融合蛋白。根据本发明的实施例，包括：1)第一方面所述的TGFβRII突变体片段；以及2)免疫球蛋白Fc片段，所述TGFβRII突变体片段通过连接肽与所述免疫球蛋白Fc片段相连。鉴于现有技术生产的TGFβRII碎片含量非常高，影响药效以及给药频率较高，发明人对TGFβRII胞外结构域进行前面所述的突变后，获得的TGFβRII突变体具有与野生型TGFβRII一致的生物活性；在TGFβRII突变体上加入免疫球蛋白Fc片段后，获得的融合蛋白同样具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在融合蛋白的生产过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性及体内半衰期，所述融合蛋白可以控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而长效、有效的预防或治疗肿瘤。
在本发明的第五方面，本发明提出了一种核酸分子。根据本发明的实施例，所述核酸分子编码第四方面所述的融合蛋白。根据本发明实施例的核酸分子编码的所述融合蛋白具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在融合蛋白的生产过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性及体内半衰期，所述融合蛋白可以控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而长效、有效的预防或治疗肿瘤。
在本发明的第六方面，本发明提出了一种表达载体。根据本发明的实施例，包含第三方面和第五方面所述的核酸分子。
在本发明的第七方面，本发明提出了一种重组细胞。根据本发明的实施例，携带第三方面和第五方面所述的核酸分子、或第六方面所述的表达载体。根据本发明实施例的重组细胞可以表达前面所述的融合蛋白，且在融合蛋白的生产过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性及体内半衰期，所述融合蛋白可以控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而长效、有效的预防或治疗肿瘤。
在本发明的第八方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，包含第一方面所述的TGFβRII突变体片段、或第二方面所述的TGFβRII突变体、或第三方面所述的核酸分子、或第四方面所述的融合蛋白、或第五方面所述的核酸分子、或第六方面所述的表达载体、或第七方面所述的重组细胞。根据本发明的药物组合物可以控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而长效、有效的预防或治疗肿瘤。
在本发明的第九方面，本发明提出了第一方面所述的TGFβRII突变体片段、第二方面所述的TGFβRII突变体、第三方面所述的核酸分子、第四方面所述的融合蛋白、第五方面所述的核酸分子、第六方面所述的表达载体、第七方面所述的重组细胞在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于预防或治疗肿瘤。本发明提供的药物具有长效与TGFβ结合的功能，达到治疗或预防肿瘤的目的。
在本发明的第十方面，本发明提出了一种制备第四方面所述的融合蛋白的方法。根据本发明的实施例，包括以下步骤：1)构建第六方面所述的表达载体；2)将所述表达载体导入宿主细胞中，获得重组细胞，以表达所述融合蛋白。根据本发明实施例的方法可高效获得所述融合蛋白，且所述融合蛋白具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，在融合蛋白的生产过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性及体内半衰期。
在本发明的第十一方面，本发明提出了一种降低制备第四方面所述的融合蛋白过程中碎片含量的方法。根据本发明的实施例，包括以下步骤：1)构建第六方面所述的表达载体；2)将所述表达载体导入宿主细胞中。根据本发明实施例的方法在融合蛋白的生产过程中融合蛋白的氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低，显著提高了其药效。
在本发明的第十二方面，本发明提出了一种预防或治疗肿瘤的方法。根据本发明的实施例，包括向受试者施用以下中的至少之一：1)第一方面所述的TGFβRII突变体片段；2)第二方面所述的TGFβRII突变体；3)第四方面所述的融合蛋白；3)第三方面或第五方面所述的分离的核酸分子；4)第六方面所述的表达载体；5)第七方面所述的重组细胞；以及6)第八方面所述的药物组合物。根据本发明实施例的方法可以通过控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而有效预防或治疗肿瘤。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本发明实施例的TGFβRII trap融合蛋白纯化分析时碎片的结果图，其中，横坐标表示不同的融合蛋白，纵坐标表示碎片的含量；
图2是根据本发明实施例的TGFβRII trap融合蛋白与人源TGFβ1的ELISA结合活性检测结果图；
图3是根据本发明实施例的TGFβRII trap融合蛋白阻断人源TGFβ1与TGFβRⅡ的结合活性检测结果图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
“TGFβRII胞外结构域”是指野生型TGFβRII细胞外自N端开始的一段长136个氨基酸残基的肽段，具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。
本发明提供一种TGFβRII突变体片段，相较于TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列(如SEQ ID NO：1所示)，所述TGFβRII突变体片段，具有如下位点的突变：第13位、第16位氨基酸中的至少之一位，或第13位、第16位中的至少之一位和第14位、第15位、第19位氨基酸中的至少之一位。鉴于现有技术生产的TGFβRII碎片含量非常高，影响药效，发明人创造性的发现，根据本发明实施例的突变位点对TGFβRII胞外结构域的第13位或第16位氨基酸突变后，获得的TGFβRII突变体片段具有与TGFβ结合的生物活性，且在生产TGFβRII突变体的过程中，TGFβRII突变体片段不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性；若在此基础上对第14位、第15位、第19位氨基酸中的至少之一位进行特定的突变，获得的TGFβRII突变体同样具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在生产TGFβRII突变体的过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性。
IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD(SEQ IDNO：1)。
根据本发明的一个具体的实施例，所述TGFβRII突变体具有如下突变中的至少之一：1)第13位的M突变为F，或2)第13位的M突变为Q，或3)第16位的T突变为G，或4)第13位的M突变为G、第14位的I突变为S、第15位的V突变为G、第16位的T突变为S以及第19位的N突变为A。根据本发明的具体实施例，发生突变的所述位点与生产TGFβRII过程中产生的碎片的含量具有一定的联系，因此，将第13位的M突变为F，或第13位的M突变为Q，或第16位的T突变为G，或第13位的M突变为G、第14位的I突变为S、第15位的V突变为G、第16位的T突变为S以及第19位的N突变为A后，生产所述TGFβRII突变体的过程中，其氨基酸序列不容易解离，因此碎片含量显著降低，提高了其成药性。
根据本发明的一个具体的实施例，所述TGFβRII突变体具有SEQ ID NO：2～5任一所示的氨基酸序列。
根据本发明的一个具体的实施例，所述TGFβRII突变体具有如下突变：第13位的M突变为Q，或第16位的T突变为G。
本发明提供一种TGFβRII突变体，包括胞外区、跨膜区和胞内区，所述胞外区包括第一方面所述的TGFβRII突变体片段。鉴于现有技术生产的野生型TGFβRII碎片含量非常高，影响药效，发明人创造性的发现，包含本发明前面所述的片段的TGFβRII突变体具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在生产TGFβRII突变体的过程中，其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性。
本发明提供一种核酸分子，所述核酸分子编码前面所述的TGFβRII突变体片段或TGFβRII突变体。根据本发明具体实施例的核酸分子编码的所述TGFβRII突变体片段不容易解离，在生产与其相关产品的过程中，所述片段不容易被折断，因此碎片含量较低，包含所述片段的TGFβRII突变体具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在生产TGFβRII突变体的过程中，其氨基酸序列不容易解离，因此碎片含量显著降低，提高了其成药性。
本发明提供一种融合蛋白，包括：1)前面所述的TGFβRII突变体片段；以及2)免疫球蛋白Fc片段，所述TGFβRII突变体片段通过连接肽与所述免疫球蛋白Fc片段相连。鉴于现有技术生产的TGFβRII碎片含量非常高，影响药效以及给药频率较高，发明人对SEQ ID NO：1所示的野生型TGFβRII进行前面所述的突变后，获得的TGFβRII突变体具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，在TGFβRII突变体上加入免疫球蛋白Fc片段后，获得融合蛋白同样具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在融合蛋白的生产过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性及体内半衰期，所述融合蛋白可以控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而长效、有效的预防或治疗肿瘤。
根据本发明的一个具体的实施例，所述连接肽的N端与所述免疫球蛋白Fc片段的C端相连，所述连接肽的C端与所述的TGFβRII突变体片段的N端相连。
根据本发明的一个具体的实施例，所述免疫球蛋白Fc片段来源于人源IgG抗体分子。
根据本发明的一个具体的实施例，所述免疫球蛋白Fc片段包含hIgG1抗体的Fc重链片段。
根据本发明的一个具体的实施例，所述免疫球蛋白Fc片段C末端的赖氨酸被突变为丙氨酸，所述免疫球蛋白Fc片段具有如SEQ ID NO：6所示氨基酸序列。将所述免疫球蛋白Fc片段C末端的赖氨酸被突变为丙氨酸后可以减少融合蛋白的切割水解，从而降低生产融合蛋白过程中碎片的含量。
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA(SEQ ID NO：6)。
根据本发明的一个具体的实施例，所述连接肽具有如SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列。
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSG(SEQ ID NO：7)。
根据本发明的一个具体的实施例，所述连接肽为柔性片段，所述连接肽不受特别限制，本领域常规的柔性片段均可使用。
根据本发明的一个具体的实施例，所述融合蛋白具有如SEQ ID NO：8～11任一所示的氨基酸序列。SEQ ID NO：8～11所示的氨基酸序列中，下方标注点线的为免疫球蛋白Fc片段C末端的赖氨酸(K)被突变后的丙氨酸(A)，如：SEQ ID NO：8序列中的A；下方标注单实线的为连接肽的氨基酸序列，如：SEQ ID NO：8序列中的GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSG；下方标注双实线的为TGFβRII突变体的胞外区被突变后的氨基酸位点，如：SEQ ID NO：8序列中的
根据本发明的一个具体的实施例，所述融合蛋白具有如SEQ ID NO：9或SEQ IDNO：10所示的氨基酸序列。
本发明供一种核酸分子，所述核酸分子编码前面所述的融合蛋白。根据本发明的具体实施例的核酸分子编码的所述融合蛋白具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，且在融合蛋白的生产过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性及体内半衰期，所述融合蛋白可以控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而长效、有效的预防或治疗肿瘤。
本发明提供一种表达载体。根据本发明的具体实施例，包含前面所述的编码TGFβRII突变体片段或TGFβRII突变体的核酸分子、或编码融合蛋白的核酸分子。在将上述核酸分子连接到载体上时，可以将核酸分子与载体上的控制元件直接或者间接相连，只要这些控制元件能够控制核酸分子的翻译和表达等即可。当然这些控制元件可以直接来自于载体本身，也可以是外源性的，即并非来自于载体本身。当然，核酸分子与控制元件进行可操作地连接即可。本文中“可操作地连接”是指将外源基因连接到载体上，使得载体内的控制元件，例如转录控制序列和翻译控制序列等等，能够发挥其预期的调节外源基因的转录和翻译的功能。
根据本发明的一个具体的实施例，所述表达载体为真核表达载体。
本发明提供一种重组细胞，携带前面所述的编码TGFβRII突变体片段或TGFβRII突变体的核酸分子、或编码融合蛋白的核酸分子、或表达载体。根据本发明的具体实施例的重组细胞可以表达前面所述的融合蛋白，且在融合蛋白的生产过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性及体内半衰期，所述融合蛋白可以控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而长效、有效的预防或治疗肿瘤。
根据本发明的一个具体的实施例，所述重组细胞为哺乳动物细胞，哺乳动物例如人、猴、兔、犬、牛等；哺乳动物细胞如：人HEK-293F细胞或CHO-K1细胞。
根据本发明的一个具体实施例，所述重组细胞不包括动物生殖细胞、受精卵或胚胎干细胞。
本发明提供一种药物组合物，包含前面所述的TGFβRII突变体片段、或TGFβRII突变体、或编码TGFβRII突变体片段或TGFβRII突变体的核酸分子、或融合蛋白、或编码融合蛋白的核酸分子、或表达载体、或重组细胞。所述药物组合物可包括：药学上可接受的辅剂，所述药学上可接受的辅剂包括稳定剂、湿润剂、乳化剂、粘合剂、等渗剂的至少之一；所述药物组合物呈片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、冻干制剂的至少一种。根据本发明的药物组合物可以控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而长效、有效的预防或治疗肿瘤。
本发明提供前面所述的TGFβRII突变体片段、或TGFβRII突变体、编码TGFβRII突变体片段或TGFβRII突变体的核酸分子、融合蛋白、编码融合蛋白的核酸分子、表达载体、重组细胞在制备药物中的用途。根据本发明的具体实施例，所述药物用于预防或治疗肿瘤。本发明提供的药物具有长效与TGFβ结合的功能，达到治疗或预防肿瘤的目的。
本发明提供一种制备前面所述的融合蛋白的方法，包括以下步骤：1)构建前面所述的表达载体；2)将所述表达载体导入宿主细胞中，获得重组细胞，以表达所述融合蛋白。根据本发明的具体实施例的方法可高效获得所述融合蛋白，且所述融合蛋白具有与野生型TGFβRII一致的生物活性，在融合蛋白的生产过程中其氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低、提高了其成药性及体内半衰期。
根据本发明的一个具体的实施例，所述重组细胞为哺乳动物细胞，哺乳动物例如人、猴、兔、犬、牛等；哺乳动物细胞如：人HEK-293F细胞或CHO-K1细胞。
根据本发明的一个具体实施例，所述重组细胞不包括动物生殖细胞、受精卵或胚胎干细胞。
本发明提供一种降低制备前面所述的融合蛋白过程中碎片含量的方法，包括以下步骤：1)构建前面所述的表达载体；2)将所述表达载体导入宿主细胞中。根据本发明具体实施例的方法在融合蛋白的生产过程中融合蛋白的氨基酸序列不容易解离，碎片含量显著降低，显著提高了其药效。
本发明提供一种预防或治疗肿瘤的方法，包括向受试者施用以下中的至少之一：1)前面所述的TGFβRII突变体片段；2)前面所述的TGFβRII突变体；3)前面所述的融合蛋白；4)前面所述的核酸分子；5)前面所述的表达载体；6)前面所述的重组细胞；以及7)前面所述的药物组合物。根据本发明具体实施例的方法可以通过控制肿瘤细胞周围表达上调的TGFβ的含量，从而有效预防或治疗肿瘤。
这些肿瘤可以是任何不受调控的细胞生长。具体地，可以是非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、黑色素瘤、胆管癌或肉瘤、急性骨髓性白血病、大细胞神经内分泌癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、成神经细胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌或胃癌等等。
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1 TGFβRII trap融合蛋白的表达
本实施例利用同源重组技术，以(G4S)4G作为连接肽(SEQ ID NO：7)，将hIgG1抗体的Fc重链片段(SEQ ID NO：6)的C末端氨基酸与具有不同突变位点(表1)的TGFβRII突变体片段连接，形成TGFβRII trap融合蛋白。在融合结合处，将hIgG1抗体的Fc重链片段的C末端赖氨酸(K)被突变成丙氨酸(A)，减少融合蛋白的切割水解。
对于TGFβRII trap融合蛋白，采用瞬时转染或稳定转染的标准方案，用位于相同表达载体或分开的表达载体中的编码Fc-TGFβRII受体的DNA来转染哺乳动物细胞，瞬时转染人HEK-293F细胞制备TGFβRII trap融合蛋白，稳定转染CHO-K1细胞制备TGFβRII trap融合蛋白，得到TGFβRII trap融合蛋白。
TGFβRII trap融合蛋白及其结构、TGFβRII突变体片段的序列描述及其突变位点如表1所示。
表1
表1的序列描述中，hFc代表免疫球蛋白的Fc片段；(G4S)4G代表连接肽；hTGFβTrap代表具有第四列所示突变位点的TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列；其中，M13F代表TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列的第13位的M突变为F；M13G/I14S/V15G/T16S/N19A代表TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列的第13位的M突变为G、第14位的I突变为S、第15位的V突变为G、第16位的T突变为S以及第19位的N突变为A。
实施例2 TGFβRII trap融合蛋白纯化
细胞培养液高速离心后收集上清，利用亲合层析进行第一步纯化。层析介质为与Fc相互作用的Protein A或者衍生填料，如GE的Mabselect。平衡缓冲液为1×PBS，平衡5倍管柱体积后，将细胞上清上样结合，流速控制为样品在管柱上保留时间≥1min。上样结束后，用1×PBS(pH7.4)冲洗管柱，直至A280紫外吸收降至基线。然后用0.1M甘胺酸(pH3.0)的洗脱缓冲液冲洗层析管柱，根据A280紫外吸收峰收集洗脱峰，收集的洗脱样品用1M Tris(pH8.5)中和。
将上述中和后的洗脱样品超滤浓缩后进行体积排阻层析，缓冲液为1×PBS，层析管柱为XK26/60 Superdex200(GE)，流速控制在4mL/min，上样体积小于5mL，根据A280紫外吸收合并目的蛋白峰。收集的TGFβRII trap融合蛋白经SEC-HPLC鉴定纯度。
实施例3 TGFβRII trap融合蛋白突变纯化分析
发明人对SEC-HPLC结果显示的不同TGFβRII trap融合蛋白纯化过程中的碎片进行了分析。
TGFβRII trap融合蛋白纯化分析时碎片及的结果图如图1所示，可以看出：WT的碎片比例为6.65％，比例为1.53％；Mutant#2、Mutant#5、Mutant#8和Mutant#12碎片比例相较于WT有所降低，Mutant#2、Mutant#8和Mutant#12的碎片比例分别降低至5.14％、4.6％和5.16％，降低最明显的是Mutant#5，该组完全没有碎片。
因此，Mutant#2、Mutant#5、Mutant#8和Mutant#12都能解决碎片问题，其中最优的是Mutant#5(突变是M13Q，SEQ ID NO：9)，较优的是Mutant#8(突变是T16G，SEQ ID NO：10)，再次是Mutant#2(突变是M13F，SEQ ID NO：8)、Mutant#12(突变是M13G/I14S/V15G/T16S/N19A，SEQ ID NO：11)，同时说明TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列第13位、第14位、第15位、第16位、第19位的突变改造可以显著降低生产过程中的碎片含量。
实施例4 TGFβRII trap融合蛋白的ELISA结合检测
TGFβRII trap融合蛋白Trap端结合检测所用蛋白为human TGFβ1(CA59，购自Novoprotein)，检测流程如下：
a.用1×磷酸盐缓冲液(PBS)稀释TGFβ1至0.5μg/mL，100μL/孔包被96孔酶标板，4℃过夜；
b.250μL 1×PBST(PBS+0.5％Tween20)洗涤3次，加入200μL含2％牛血清白蛋白(BSA)的PBS室温封闭1小时；
c.250μL 1×PBST洗涤3次，加入梯度稀释的TGFβRII trap，室温孵育2小时；
d.250μL 1×PBST洗涤3次，每孔加入100μL稀释好的Goat-anti-human Fc-HRP藕联抗体(Sigma，1:15k)，室温孵育1小时；
e.250μL 1×PBST洗涤3次，每孔加入100μL TMB显色液，室温避光孵育10min，加入50μL 2N H2SO4终止反应；
f.用iX3酶标仪(Molecular Device公司)读取450nM处的吸收值，分析作图。
TGFβRII trap融合蛋白与人源TGFβ1的ELISA结合活性检测结果如图2所示，可以看出：所有TGFβRII Trap融合蛋白都可以结合包被在板上的TGFβ1，并且突变均不影响TGFβRII Trap与TGFβ1的结合，TGFβRII Trap融合蛋白结合EC50与WT相近。
实施例5 TGFβRII trap融合蛋白的阻断活性检测
TGFβRII trap融合蛋白Trap端结合检测所用蛋白为human TGFβ1(CA59，购自Novoprotein)，检测流程如下：
构建稳定转染表达人TGFβRII的CHO细胞(CHO-hTGFβRII)，挑取单克隆建系。采用如下方法对抗TGFβRII trap的阻断活性进行检测。
a.对CHO-hTGFβRII细胞进行计数，将细胞以2×105个/每孔的密度铺至96孔U底板；
b.细胞离心，于300g、4℃条件下离心5min，弃上清液；
c.用含1％BSA的1×PBS稀释TGFβRII trap融合蛋白，起始浓度为50nM，稀释倍数为4倍，8个梯度，同时稀释TGFβ1-biotin(购自Acrobiosystem)，浓度为1μg/mL；
d.将融合蛋白稀释液和TGFβ1-botin稀释液按1:1的比例混匀，室温放置30min；
e.将混合样品加入CHO-TGFβRⅡ细胞中，100μL/孔，4℃放置30min。于室温、300g条件下离心5min后甩去上清液；
f.加入SA-PE(400倍稀释，Jackson immunoresearch，016-110-084)，100μL/孔，轻微混匀，4℃放置1小时；
g.于室温、300g条件下离心5min后甩去上清液。于细胞中加入含1％BSA的1×PBS，添加量为100μL/孔，重悬细胞，流式上机检测。
TGFβRII trap融合蛋白阻断人源TGFβ1与TGFβRⅡ的结合活性检测结果如图3所示，TGFβRII Trap融合蛋白均能够抑制TGFβ1结合到TGFβRⅡ，从EC50值来看，阻断能力与野生型TGFβRII Trap基本无差异。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
序列表
<110> 广东菲鹏制药股份有限公司
<120> TGFβRII突变体及其应用
<160> 19
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 2
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Phe Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 3
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Gln Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 4
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Gly
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 5
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Asp Asn Ala Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 6
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Ala
225
<210> 7
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly
20
<210> 8
<211> 384
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser
245 250 255
Val Asn Asn Asp Phe Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe
260 265 270
Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn
275 280 285
Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys
290 295 300
Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile
305 310 315 320
Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe
325 330 335
Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys
340 345 350
Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys
355 360 365
Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
370 375 380
<210> 9
<211> 384
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser
245 250 255
Val Asn Asn Asp Gln Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe
260 265 270
Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn
275 280 285
Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys
290 295 300
Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile
305 310 315 320
Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe
325 330 335
Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys
340 345 350
Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys
355 360 365
Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
370 375 380
<210> 10
<211> 384
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser
245 250 255
Val Asn Asn Asp Met Ile Val Gly Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe
260 265 270
Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn
275 280 285
Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys
290 295 300
Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile
305 310 315 320
Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe
325 330 335
Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys
340 345 350
Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys
355 360 365
Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
370 375 380
<210> 11
<211> 384
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser
245 250 255
Val Asn Asn Asp Gly Ser Gly Ser Asp Asn Ala Gly Ala Val Lys Phe
260 265 270
Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn
275 280 285
Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys
290 295 300
Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile
305 310 315 320
Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe
325 330 335
Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys
340 345 350
Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys
355 360 365
Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
370 375 380
<210> 12
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Gly Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 13
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Glu Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 14
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Arg Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 15
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Gly Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 16
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Gly Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 17
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Gly Gly Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 18
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Gly Gly Gly Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 19
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
Claims (10)
1.一种TGFβRII突变体，其特征在于，相较于TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列，所述TGFβRII突变体具有如下位点的突变：
第13位、第16位氨基酸中的至少之一位，或第13位、第16位中的至少之一位和第14位、第15位、第19位氨基酸中的至少之一位。
2.根据权利要求1所述TGFβRII突变体，其特征在于，相较于TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列，所述TGFβRII突变体具有如下突变中的至少之一：
1)第13位的M突变为F；
2)第13位的M突变为Q；
3)第16位的T突变为G；
4)第13位的M突变为G、第14位的I突变为S、第15位的V突变为G、第16位的T突变为S以及第19位的N突变为A。
3.根据权利要求1或2所述TGFβRII突变体，其特征在于，所述TGFβRII突变体具有SEQID NO：2～5任一所示的氨基酸序列。
4.一种融合蛋白，其特征在于，包括：
1)权利要求1～3任一项所述的TGFβRII突变体；以及
2)免疫球蛋白Fc片段，所述TGFβRII突变体通过连接肽与所述免疫球蛋白Fc片段相连；
所述连接肽的N端与所述免疫球蛋白Fc片段的C端相连，所述连接肽的C端与所述的TGFβRII突变体的N端相连。
5.根据权利要求4所述融合蛋白，其特征在于，所述免疫球蛋白Fc片段来源于人源IgG抗体分子；所述免疫球蛋白Fc片段包含hIgG1抗体的Fc重链片段；
优选地，所述免疫球蛋白Fc片段具有如SEQ ID NO：6所述的氨基酸序列；
优选地，所述连接肽具有如SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列。
6.根据权利要求4或5所述融合蛋白，其特征在于，所述融合蛋白具有如SEQ ID NO：8～11任一所示的氨基酸序列。
7.一种核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码权利要求1～3任一项所述的TGFβRII突变体，或权利要求4～6任一项所述的融合蛋白。
8.一种表达载体，其特征在于，包含权利要求7所述的核酸分子。
9.一种重组细胞，其特征在于，携带权利要求8所述的表达载体。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～3任一项所述的TGFβRII突变体或权利要求4～6任一项所述的融合蛋白。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111028163.7A CN115746123A (zh) | 2021-09-02 | 2021-09-02 | TGFβRII突变体及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111028163.7A CN115746123A (zh) | 2021-09-02 | 2021-09-02 | TGFβRII突变体及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115746123A true CN115746123A (zh) | 2023-03-07 |
Family
ID=85332279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111028163.7A Pending CN115746123A (zh) | 2021-09-02 | 2021-09-02 | TGFβRII突变体及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115746123A (zh) |
-
2021
- 2021-09-02 CN CN202111028163.7A patent/CN115746123A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10392430B2 (en) | Methods of making nucleic acid molecules encoding modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties | |
| RU2711979C2 (ru) | Белковый комплекс интерлейкина 15 и его применение | |
| JPH07501698A (ja) | 二価特異性ヘテロ二量体 | |
| CN107074928A (zh) | 新型猫促红细胞生成素受体激动剂 | |
| JP2003159083A (ja) | 新規な神経栄養因子 | |
| JPH03506030A (ja) | インスリン様成長因子（ｉｇｆ）結合蛋白複合体の酸不安定サブユニット（ａｌｓ） | |
| CN113444182B (zh) | 一种靶向递送IgG类抗体的融合蛋白载体及其用途 | |
| CN113179631A (zh) | 通过临近使能反应疗法开发的共价蛋白质药物 | |
| CN110713546B (zh) | 靶向survivin-XIAP复合物的抗肿瘤多肽Sur-X与用途 | |
| CN101883787B (zh) | 一种可溶性tnf受体突变体 | |
| EP0227619A2 (en) | New protein and its use | |
| JP2001509372A (ja) | 血小板凝集に関与する細胞表面受容体であるヒトｆ１１抗原 | |
| CN108727486A (zh) | 长效神经生长因子、制备方法及其组合物 | |
| CN109867725B (zh) | PD-1-Fc融合蛋白及其制备方法和用途 | |
| CN107936109B (zh) | 衍生自sage1的肿瘤抗原短肽 | |
| CN111793134A (zh) | 一种用于癌症治疗中的药物、肿瘤疫苗及抑制剂 | |
| CN115746123A (zh) | TGFβRII突变体及其应用 | |
| WO2022105922A1 (zh) | 源自于ssx2抗原的短肽 | |
| WO2023030408A1 (zh) | TGFβRII突变体及其应用 | |
| CN115724942A (zh) | TGFβRII活性改造突变体及其应用 | |
| KR20140049588A (ko) | 신규 펩타이드, 이를 포함하는 조성물, 그리고 대사성 질환, 심장 질환 및 면역-관련 질환의 치료 방법에 대한 이의 용도 | |
| KR101273893B1 (ko) | 변형된 인간 종양 괴사 인자 수용체-1 폴리펩티드 또는 그의 절편 및 그의 제조방법 | |
| JP2000135090A (ja) | ヒトＨ３７タンパク質と、このタンパク質をコードする ｃＤＮＡ | |
| EP1334195B1 (de) | Analoga, agonisten, antagonisten und varianten der oxidoreduktase-enzymaktivität des makrophagen-migrations-inhibitions-faktors (mif) als immunmodulatoren, therapeutika, diagnostika und screening-agenzien bei inflammatorischen und immunerkrankungen | |
| CN108997489A (zh) | 干扰素突变体及干扰素突变体融合抗体及其制备方法、应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |