CN115737555A - 一种千金藤素自微乳组合物、制剂及其制备方法 - Google Patents
一种千金藤素自微乳组合物、制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115737555A CN115737555A CN202210556250.8A CN202210556250A CN115737555A CN 115737555 A CN115737555 A CN 115737555A CN 202210556250 A CN202210556250 A CN 202210556250A CN 115737555 A CN115737555 A CN 115737555A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cepharanthine
- self
- microemulsion composition
- composition according
- emulsifier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YVPXVXANRNDGTA-WDYNHAJCSA-N cepharanthine Chemical compound C1C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@H](C2=C3)N(C)CCC2=CC(OC)=C3OC2=C(OCO3)C3=CC3=C2[C@H]1N(C)CC3 YVPXVXANRNDGTA-WDYNHAJCSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- VQAWRQZAAIQXHM-UHFFFAOYSA-N Cepharanthine Natural products O1C(C=C2)=CC=C2CC(C=23)N(C)CCC3=CC=3OCOC=3C=2OC(=CC=23)C(OC)=CC=2CCN(C)C3CC2=CC=C(O)C1=C2 VQAWRQZAAIQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 19
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 7
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 6
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 5
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 5
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UEAPAHNNFSZHMW-UHFFFAOYSA-N stepahnine Natural products COC1=CC=CC(C2=C34)=C1CC3N(C)CCC4=CC1=C2OCO1 UEAPAHNNFSZHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UEAPAHNNFSZHMW-CQSZACIVSA-N stephanine Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(C3=C11)C=CC=C2OC)CCC1=CC1=C3OCO1 UEAPAHNNFSZHMW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 12
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000218164 Menispermaceae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000004078 Snake Bites Diseases 0.000 description 1
- 241001643405 Stephania cephalantha Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种千金藤素自微乳组合物，该组合物包含千金藤素、油相和乳化剂，三者的所占质量比分别为1％～20％、10％～70％和10％～70％。该组合物还可包含质量比不超过60％的助乳化剂和/或质量比不超过1％的抗氧化剂。本发明提供的千金藤素自微乳组合物在常温状态下稳定存在，制备过程中自乳化时间短，制备过程简单，能够显著改善千金藤素的生物利用度。本发明还提供了一种该千金藤素自微乳组合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种千金藤素的自微乳组合物、制剂及其制备方法。
背景技术
千金藤素(CAS号：481-49-2，分子式：C37H38N2O6，分子量606.7g/mol) 是一种从千金藤Stephania cepharanthaHayata(Menispermaceae)中提取的生物碱, 结构如式(I)所示：
千金藤素已被报道具有广泛的药理活性，用于治疗毒蛇咬伤、斑秃、渗出 性中耳炎、内毒素休克等多种急慢性疾病，并在体外对不同的癌细胞也表现出 有效的抗癌活性。近期研究发现，千金藤素可能对多种病毒具有潜在活性，包 括但不限于艾滋病病毒、乙肝病毒、流感病毒、冠状病毒。
千金藤素为微黄色粉末，易溶于乙醇、二甲基亚砜等有机溶剂，几乎不溶 于水。目前千金藤素的国内市售剂型只有片剂。市售片剂服用后，在胃肠道中 需经崩解、分散和溶出的过程才能被吸收。由于千金藤素在水中几乎不溶，因 此片剂吸收慢、不能迅速地发挥药效；此外，千金藤素口服吸收后在肝脏被快 速代谢，使其难以维持有效血药浓度。动物药代实验显示，千金藤素口服生物 利用度极低，在大鼠体内的口服生物利用度仅有约5％。
中国专利CN100387226C公开了一种将千金藤素制备成口崩片的方法。然 而片剂制备过程中的制粒工艺会造成较大粉尘污染、片剂生产工艺复杂、成本 高。
自微乳给药系统作为一种新型的药物载运系统，可以作为疏水性、难吸收、 生物利用度低的药物载体。自乳化给药系统微乳液的自发形成有利于提高药物 的溶解度，所得的纳米尺度下的液滴，为药物分布和吸收提供大的表面积。此 外，还可通过淋巴吸收减少肝门静脉的首过效应。主要机制包括增加膜流动性 以促进跨细胞吸收、打开紧密连接以允许细胞旁转运、抑制P-gp或CYP450以 增加细胞内浓度和停留时间，以及通过脂质刺激脂蛋白或乳糜微粒的产生。总 的来说，可作为一种改良剂型，提高药物的生物利用度，增强药效、提高治疗 效果。
发明内容
为了解决千金藤素生物利用度低的缺陷，本发明提供了一种千金藤素自微 乳组合物，改善药物的生物利用度。
具体地，通过以下技术方案实现了本发明：
本发明提供了一种千金藤素自微乳组合物，所述自微乳组合物包含千金藤 素、油相和乳化剂，其中，按照质量百分比，三者分别占比为1％～20％、10％～70％ 和10％～70％。
室温下，当千金藤素自微乳组合物加入到5倍-200倍的水中搅拌可形成乳 液；乳液在模拟胃消化液中或模拟肠消化液中，性质稳定。
优选地，本发明的自微乳组合物包含按质量百分比计1％、2％、3％、4％、 5％、6％、7％、8％、9％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％、 15％、16％、17％、18％、19％、20％的千金藤素。
本发明所述的油相选自甘油酯类(包括长链甘油三酯、中链甘油三酯、单 双甘油酯或混合甘油酯)、丙二醇酯、脂肪酸及其他脂肪酸酯。
优选地，本发明所选油相为大豆油、花生油、棉籽油、玉米油、橄榄油、 芝麻油、辛酸癸酸甘油三酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸、中链甘 油三酯、辛酸癸酸单双甘油酯、丙二醇单辛酸酯的一种或多种。
本发明所述乳化剂选自阴离子型、阳离子型、非离子型、和两性表面活性 剂的一种或多种。
优选地，本发明所选乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛 酸葵酸聚乙二醇甘油酯、司盘80、泊洛沙姆、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯Solutol、 卵磷脂、吐温、丙二醇单月桂酸酯的一种或多种。
可选地，本发明千金藤素自微乳组合物还包含助乳化剂，助乳化剂的质量 百分比不超过60％。
本发明所述助乳化剂选自常用的助乳化剂类，包括中/短链醇、醚的一种或 多种。
优选地，本发明所选助乳化剂为丙二醇、聚乙二醇、乙醇、异丙醇、二乙 二醇单乙基醚中的一种或几种，优选聚乙二醇、丙二醇和/或二乙二醇单乙基醚 的一种或多种。
可选地，本发明千金藤素自微乳组合物还包含抗氧化剂，抗氧化剂的质量 百分比不超过1％。
优选地，本发明所选抗氧剂为二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、维 生素E的一种或多种。
优选地，本发明所述千金藤素自微乳组合物，按质量百分比计，由2-20％ 千金藤素、10-45％辛酸癸酸单双甘油酯、15-50％丙二醇单辛酸酯、25-45％聚氧 乙烯氢化40蓖麻油、10-50％二乙二醇单乙醚及0.01-0.8％二丁基羟基甲苯组成。
优选地，本发明所述千金藤素自微乳组合物，按质量百分比计，由2-20％ 千金藤素、10-45％辛酸癸酸单双甘油酯、15-50％单油酸甘油酯、20-50％辛酸癸 酸聚乙二醇甘油酯、10-50％PEG400及0.01-0.8％叔丁基对羟基茴香醚组成。
本发明还提供了一种该千金藤素自微乳药物组合物的制备方法，包括以下 步骤：有将活性成分千金藤素和油相混合溶解，再加入其它组分，或将活性成 分以外的组分混合后，再与活性成分混合溶解。
优选地，本发明自微乳组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述油相、乳化剂或者和助乳化剂加热后，搅拌均匀；
(2)然后加入抗氧剂，搅拌溶解；
(3)最后将活性成分加入，搅拌溶解，即得本发明的千金藤素自微乳组合 物。
进一步地，本发明的千金藤素自微乳组合物可以使用千金藤素的晶体或无 定形、盐、无水合物或水合物、溶剂化物、前药、代谢产物等。
本发明还提供了一种自微乳组合物的制剂，包含本发明所述自微乳组合物 和药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述制剂为软胶囊或硬胶囊，或者片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
(1)本发明针对千金藤素本身溶解度较差的特点，通过对自微乳载药系统 的油相、乳化剂和助乳化剂辅料的种类和用量比例进行筛选，增加药物的溶解 度，提高载药量。
(2)本发明的千金藤素自微乳组合物，药物在体内形成的水包油型液滴， 其纳米级的粒径可增加在胃肠道吸收的接触面积，促进吸收，提高药物的生物 利用度。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的 具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
所有试剂均为商售试剂，分析纯，所用的辅料均为商售辅料，符合药用、 注射用标准或药典标准。下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规 方法。
【实施例1】
I处方1
表1
II制备方法
(1)首先将油相、乳化剂和助乳化剂加热到60℃后，搅拌均匀；
(2)然后加入抗氧剂，搅拌溶解；
(3)最后加入千金藤素，搅拌溶解，即得千金藤素自微乳组合物。
【实施例2】
根据实施例1的制备方法，按照下表的组分制备本发明的千金藤素自微乳组 合物。
处方2
表2
【实施例3】
根据实施例1的制备方法，按照下表的组分制备本发明的千金藤素自微乳 组合物。
处方3
表3
【实施例4】
根据实施例1的制备方法，按照下表的组分制备本发明的千金藤素自微乳组 合物。
处方4
表4
【实施例5】
根据实施例1的制备方法，按照下表的组分制备本发明的千金藤素自微乳组 合物。
处方5
表5
【实施例6】
根据实施例1的制备方法，按照下表的组分制备本发明的千金藤素自微乳 组合物。
处方6
表6
【实施例7】
根据实施例1的制备方法，按照下表的组分制备本发明的千金藤素自微乳 组合物。
处方7
表7
【实施例8】
根据实施例1的制备方法，按照下表的组分制备本发明的千金藤素自微乳 组合物。
处方8
表8
【实施例9】
本实施例考察了本发明千金藤素自微乳组合物的辅料性能。
油相与乳化剂相容性对自乳化性能具有重要影响。不同的油相乳化需要的 亲水亲油平衡值HLB不同；不同的乳化剂乳化效果也不同。下表考察了油相与 乳化剂之间的配伍情况。
称取质量比为2：3的油相与乳化剂，放置于转速为200rpm的磁力搅拌器 上搅拌，得到组合物。称取上述制备的混合物0.5g滴加到含50mL纯化水的烧 杯中，观察乳液性状。
表9
【实施例10】
本实施例考察了本发明千金藤素自微乳组合物的助乳化剂的性能。
参考文献“Gupta,S.；Chavhan,S.；Sawant,K.K.Self-Nanoemulsifying DrugDelivery System for Adefovir Dipivoxil :Design,Characterization,in Vitro andEx Vivo Evaluation.Colloids and Surfaces A：Physicochem.Eng.Aspects.2011,392,145–155”进行透光率测试。以辛酸葵酸单双甘油酯为油相，考察不同的助乳化 剂和乳化剂的组合对千金藤素自微乳组合物的影响。将乳化剂与助乳化剂的比 例按照2:1混合之后，再和油相以1:1的比例混合。用纯化水以1:200的比例 进行稀释后，用紫外可见分光光度计以纯化水为空白，在638.2nm处测量其百 分比透射率。
表10
【实施例11】
本实施例考察了本发明千金藤素自微乳组合物的乳化时间。
分别称取由实施例1-8获得的自微乳组合物0.5g，分别滴加到含50mL纯 化水的烧杯中，于100rpm的磁力搅拌器搅拌，当混合物接触水面时开始计时， 记录乳化所用时间，结果如下表所示。
表11
乳化时间作为乳化效率的指标，结果显示，千金藤素在油相溶解后，在乳 化剂的作用下，能够快速乳化，乳化时间小于60s，得到澄清的乳液。证明乳化 效率好。
【实施例12】
本实施例考察了本发明的千金藤素自微乳组合物的性状及模拟胃肠消化。 下表为考察结果。
实施例1-8获得的自微乳组合物均为均一淡黄色澄清液体。
分别称取实施例1-8的自微乳组合物1g，分别加入到9ml纯化水中，搅拌 溶解形成乳液，观察乳液性状。
模拟肠消化：将乳液与肠液按比例实验条件混合，在37℃下模拟肠消化1hr， 消化结束后加入酶抑制剂(每ml消化液加入5μL 1M 4-溴苯硼酸乙醇溶液)终 止消化。模拟肠液的配制参考文献Porter,C.J.H.and W.N.Charman(2001)."In vitro assessment of orallipid based formulations."Advanced Drug Delivery Reviews 50:S127-S147。
模拟胃消化：将乳液与胃液按比例实验条件混合，在37℃下模拟胃消化1hr， 消化结束后加入酶抑制剂(每ml消化液加入5μL 1M 4-溴苯硼酸乙醇溶液)终 止消化。模拟胃内消化介质参照《中国药典(2020年版)》人工胃液配制。
消化后样品经离心分离油相、析出固体后测定水相中活性组分浓度。
表12
【实施例13】
本实施例考察了本发明的千金藤素自微乳组合物乳化后乳液的稳定性。下 表为考察结果。
将实施例1-8获得的自微乳组合物与纯化水按照1：200的比例混合，稀释 乳化后，在放置0h、3h、6h时取样检查分析，测试乳液的含量、有关物质和黏 度，并采用纳米粒度分析仪测定乳液的粒径和多分散系数。
表13
根据表13可知，
1)乳化稀释后，乳液在6小时内，性状、含量、有关物质、黏度稳定，含 量与理论值一致。
2)处方(实施例)1-8乳化后形成微乳的粒径均小于100nm，多分散系数 (PDI)作为粒径分布的指标，均小于0.3。根据文献“Danaei,M et al.Impact of Particle Size andPolydispersity Index on the Clinical Applications of Lipidic NanocarrierSystems.Pharmaceutics 2018，10(2)，57”，在基于脂质的药物递送 系统中，0.3及以下的PDI被认为是可接受的。因此，可以判断根据实施例1-8 制备的自微乳组合物，乳化后可以形成均一的微乳体系，粒子粒径分布范围较 窄。
【实施例14】
本实施例考察了本发明的千金藤素自微乳组合物的稳定性。将本发明实施 例的自微乳组合物分别在高湿(高湿RH92.5％)、高温(60℃±2℃)和光照(5000 Lx±500Lx)条件放置10天，下表为考察结果。
表14
结果显示，在上述条件下，自微乳组合物外观未发生变化，仍为淡黄色澄 清液体，没有出现溶液浑浊分层现象，表明自微乳组合物内容物能够以溶液的 形式稳定存在。
【实施例15】千金藤素自微乳组合物在比格犬体内的药动学研究
实验设计：
比格犬(月龄9-11，身体健康)的雄性(n＝15)被随机分配到三组。实验前动 物禁食12小时，按照下表中各组的给药方式分别给药，并于给药后4h恢复给 食。
表15
实验结果见下表。
表16
综上，本发明提供的剂型、配方和制备方法成功地提高了千金藤素的吸收。 相较于片剂，受试制剂的Cmax和AUC分别提高了3倍以上，生物利用度明显提 高。
Claims (16)
1.一种千金藤素自微乳组合物，其特征在于，包含千金藤素、油相和乳化剂，其中，按照质量百分比，三者分别占比为1％～20％、10％～70％和10％～70％。
2.根据权利要求1所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，所述油相选自甘油酯类、丙二醇酯、脂肪酸及脂肪酸酯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，所述油相选自大豆油、花生油、棉籽油、玉米油、橄榄油、芝麻油、辛酸癸酸甘油三酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸、中链甘油三酯、辛酸癸酸单双甘油酯、丙二醇单辛酸酯的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，所述乳化剂选自阴离子型、阳离子型、非离子型、和两性表面活性剂的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、司盘80、泊洛沙姆、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯Solutol、卵磷脂、吐温、丙二醇单月桂酸酯的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，所述组合物还包含助乳化剂，所述助乳化剂的质量百分比不超过60％。
7.根据权利要求6所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，所述助乳化剂选自中/短链醇、醚的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，所述助乳化剂选自聚乙二醇、丙二醇、乙醇、异丙醇、二乙二醇单乙基醚中的一种或几种。
9.根据权利要求1或者6所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，所述组合物还包含抗氧化剂，其质量百分比不超过1％。
10.根据权利要求9所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、维生素E的一种或多种。
11.根据权利要求1所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，按质量百分比，所述组合物由2-20％千金藤素、5-50％辛酸癸酸单双甘油酯、10-60％丙二醇单辛酸酯、25-50％聚氧乙烯氢化40蓖麻油、0-60％二乙二醇单乙醚和0.01-1％二丁基羟基甲苯组成。
12.根据权利要求11所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，按质量百分比，所述组合物由2-20％千金藤素、10-45％辛酸癸酸单双甘油酯、15-50％丙二醇单辛酸酯、25-45％聚氧乙烯氢化40蓖麻油、10-50％二乙二醇单乙醚和0.01-0.8％二丁基羟基甲苯组成。
13.根据权利要求1所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，按质量百分比，所述组合物由2-20％千金藤素、5-50％辛酸癸酸单双甘油酯、10-60％单油酸甘油酯、10-60％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、10-60％PEG400和0.01-1％叔丁基对羟基茴香醚组成。
14.根据权利要求13所述的千金藤素自微乳组合物，其特征在于，按质量百分比，所述组合物由2-20％千金藤素、10-45％辛酸癸酸单双甘油酯、15-50％单油酸甘油酯、20-50％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、10-50％PEG400和0.01-0.8％叔丁基对羟基茴香醚组成。
15.一种根据权利要求1～14中任意一项所述的千金藤素自微乳组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将除了所述千金藤素以外的组分混合溶解；
(2)再加入所述千金藤素，混合溶解，获得所述的千金藤素自微乳组合物；或者
(1)将千金藤素和所述油相混合溶解；
(2)再加入其它组分，混合溶解，获得所述的千金藤素自微乳组合物；
所述溶解选自搅拌、超声、加热中的一种或几种。
16.一种千金藤素自微乳组合物制剂，其特征在于，包含根据权利要求1～14中任意一项所述的千金藤素自微乳组合物，以及药学上可接受的赋形剂，所述制剂为软胶囊、硬胶囊、片剂、丸剂、散剂或者颗粒剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210556250.8A CN115737555A (zh) | 2022-05-20 | 2022-05-20 | 一种千金藤素自微乳组合物、制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210556250.8A CN115737555A (zh) | 2022-05-20 | 2022-05-20 | 一种千金藤素自微乳组合物、制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115737555A true CN115737555A (zh) | 2023-03-07 |
Family
ID=85349928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210556250.8A Pending CN115737555A (zh) | 2022-05-20 | 2022-05-20 | 一种千金藤素自微乳组合物、制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115737555A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004091415A (ja) * | 2002-09-02 | 2004-03-25 | Shiseido Co Ltd | 皮膚化粧料 |
| CN101810576A (zh) * | 2010-04-28 | 2010-08-25 | 广东华南药业集团有限公司 | 一种基于混合油的葛根素自微乳组合物及其制备方法 |
| CN102281858A (zh) * | 2009-01-14 | 2011-12-14 | 株式会社资生堂 | O/w型微乳液外用剂的制备方法 |
| KR20180021283A (ko) * | 2016-08-18 | 2018-03-02 | (주) 에이치엔에이파마켐 | 나노에멀젼 및 개질된 층상 이중 수산화물을 포함하는 경피 전달용 조성물 |
| CN113827580A (zh) * | 2020-06-24 | 2021-12-24 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种千金藤素吸入药剂和制剂及其制备方法与应用 |
-
2022
- 2022-05-20 CN CN202210556250.8A patent/CN115737555A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004091415A (ja) * | 2002-09-02 | 2004-03-25 | Shiseido Co Ltd | 皮膚化粧料 |
| CN102281858A (zh) * | 2009-01-14 | 2011-12-14 | 株式会社资生堂 | O/w型微乳液外用剂的制备方法 |
| CN101810576A (zh) * | 2010-04-28 | 2010-08-25 | 广东华南药业集团有限公司 | 一种基于混合油的葛根素自微乳组合物及其制备方法 |
| KR20180021283A (ko) * | 2016-08-18 | 2018-03-02 | (주) 에이치엔에이파마켐 | 나노에멀젼 및 개질된 층상 이중 수산화물을 포함하는 경피 전달용 조성물 |
| CN113827580A (zh) * | 2020-06-24 | 2021-12-24 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种千金藤素吸入药剂和制剂及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XINGGANG YANG ET AL.: "Preparation and Evaluation of Self-emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) of Cepharanthine", 《AAPS PHARM SCI TECH》, vol. 22, no. 7, pages 245, XP037597040, DOI: 10.1208/s12249-021-02085-9 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210059976A1 (en) | Oral pharmaceutical formulation comprising cannabinoids and poloxamer | |
| Perlman et al. | Development of a self-emulsifying formulation that reduces the food effect for torcetrapib | |
| US20030082215A1 (en) | Fenofibrate galenic formulations and method for obtaining same | |
| GB2556960A (en) | Cannabinoid formulations | |
| JP2004189753A (ja) | サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物 | |
| US20090130198A1 (en) | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability | |
| TW201114766A (en) | Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor | |
| Goyal et al. | Self microemulsifying drug delivery system: A method for enhancement of bioavailability | |
| AU2006222117B2 (en) | Microemulsions of cannabinoid receptor binding compounds | |
| US7736666B2 (en) | Self emulsifying drug delivery system | |
| CN111012745A (zh) | 一种阿比特龙口服乳剂及其制备方法 | |
| US6316497B1 (en) | Self-emulsifying systems containing anticancer medicament | |
| JP2023520273A (ja) | 治療化合物、製剤、およびその使用 | |
| CN101103962A (zh) | 长春西汀口服自微乳化释药系统及其制备方法 | |
| AU2016201053A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising alisporivir | |
| CN100566758C (zh) | 紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂 | |
| KR101143341B1 (ko) | 탁소이드의 경구 투여용 반고체 제형 | |
| CN115737555A (zh) | 一种千金藤素自微乳组合物、制剂及其制备方法 | |
| CN1717219B (zh) | 用于联苯二甲双酯口服给药的微乳组合物 | |
| RU2397759C2 (ru) | Микроэмульсионные композиции, включающие антагонисты вещества р | |
| US20220096461A1 (en) | Liquid oral dosage formulations of methylnaltrexone | |
| US9925200B2 (en) | Stable formulations of testosterone undecanoate | |
| CN102232938A (zh) | 美他沙酮胶囊及其制备方法 | |
| US20050220866A1 (en) | Novel capsule formulations of etoposide for oral use | |
| WO2022108572A1 (en) | Formulations of bosentan monohydrate loaded self-nanoemulsifying drug delivery systems (snedds) prepared with long-chain mono and diglyceride mixtures |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |