CN115737480A - 含偶氮杯芳烃的护肤品组合物、药用组合物、及偶氮杯芳烃的用途 - Google Patents
含偶氮杯芳烃的护肤品组合物、药用组合物、及偶氮杯芳烃的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115737480A CN115737480A CN202111038176.2A CN202111038176A CN115737480A CN 115737480 A CN115737480 A CN 115737480A CN 202111038176 A CN202111038176 A CN 202111038176A CN 115737480 A CN115737480 A CN 115737480A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- skin
- skin care
- acid
- azocalixarene
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- -1 azo calixarene compound Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 55
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 53
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 14
- 239000001500 (2R)-6-methyl-2-[(1R)-4-methyl-1-cyclohex-3-enyl]hept-5-en-2-ol Substances 0.000 claims description 14
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 13
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims description 10
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 8
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 8
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 8
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 8
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 6
- YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N Octyl 4-methoxycinnamic acid Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 claims description 6
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 229960001679 octinoxate Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 6
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 claims description 6
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 5
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 claims description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 5
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 claims description 4
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- LODWEXDBRZBADB-XEVVZDEMSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-(hexadecanoylamino)hexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LODWEXDBRZBADB-XEVVZDEMSA-N 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- LSHGMOIQPURPAK-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-1,4,7,7-tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound CC1(C)C(C2=O)(C)CCC1(C)C2=CC1=CC=CC=C1 LSHGMOIQPURPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGUMTYWKIBJSTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4,6-bis[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 JGUMTYWKIBJSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DZLAIEXYBZJODH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dimethyl-5-pentylbenzoic acid Chemical compound CCCCCC1=CC(C(O)=O)=C(C)C(C)=C1N DZLAIEXYBZJODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVBPGQRYDRJSHH-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl 2-cyano-3,3-diphenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCCCCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 NVBPGQRYDRJSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 claims description 3
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 claims description 3
- JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N Decyl beta-D-threo-hexopyranoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)[C@H](O)C1O JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 claims description 3
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N Procyanidin C2 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](c4cc(O)c(O)cc4)Oc4c3c(O)cc(O)c4)c(O)cc(O)c2[C@@H]1c1c(O)cc(O)c2c1O[C@@H]([C@H](O)C2)c1cc(O)c(O)cc1 MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002709 amiloxate Drugs 0.000 claims description 3
- UBNYRXMKIIGMKK-RMKNXTFCSA-N amiloxate Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(=O)OCCC(C)C)C=C1 UBNYRXMKIIGMKK-RMKNXTFCSA-N 0.000 claims description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 claims description 3
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 claims description 3
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 3
- 229940073499 decyl glucoside Drugs 0.000 claims description 3
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 claims description 3
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 3
- OGEMCJNRDGZFQF-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-benzoyl-4-(diethylamino)-3-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=C(N(CC)CC)C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGEMCJNRDGZFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 claims description 3
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 3
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001173 oxybenzone Drugs 0.000 claims description 3
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940094912 palmitoyl tripeptide-5 Drugs 0.000 claims description 3
- UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N pentane-1,1-diol Chemical compound CCCCC(O)O UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N procyanidin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(O)C1(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 claims description 3
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims description 3
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KJCLYACXIWMFCC-UHFFFAOYSA-M sodium;5-benzoyl-4-hydroxy-2-methoxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KJCLYACXIWMFCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 claims description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010005913 Body tinea Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005446 Lupus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010035114 pityriasis rosea Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003875 tinea corporis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 claims 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 claims 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract description 18
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 13
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 8
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical compound COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108010066657 azoreductase Proteins 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 3
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 3
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000949 EpiSkin SIT Toxicity 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLSJBGYKDYSOAE-DCWMUDTNSA-N L-Ascorbic acid-2-glucoside Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1O MLSJBGYKDYSOAE-DCWMUDTNSA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- OEWBEINAQKIQLZ-CMRBMDBWSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-bis(2-hexyldecanoyloxy)-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-(2-hexyldecanoyloxy)ethyl] 2-hexyldecanoate Chemical compound CCCCCCCCC(CCCCCC)C(=O)OC[C@H](OC(=O)C(CCCCCC)CCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)C(OC(=O)C(CCCCCC)CCCCCCCC)=C1OC(=O)C(CCCCCC)CCCCCCCC OEWBEINAQKIQLZ-CMRBMDBWSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229940067599 ascorbyl glucoside Drugs 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940078752 magnesium ascorbyl phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- HTJNEBVCZXHBNJ-XCTPRCOBSA-H trimagnesium;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one;diphosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O HTJNEBVCZXHBNJ-XCTPRCOBSA-H 0.000 description 2
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- 102100033149 Cytochrome b5 reductase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108030005700 Cytochrome-b5 reductases Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012435 Dermatitis and eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000009675 Perioral Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000001153 anti-wrinkle effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000655 ensulizole Drugs 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007934 lip balm Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001698 popliteal fossa Anatomy 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 description 1
- 230000036559 skin health Effects 0.000 description 1
- 231100000130 skin irritation / corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本发明涉及一种护肤品组合物和用于治疗皮肤炎性疾病的药用组合物，包括式(I)的偶氮杯芳烃化合物和护肤活性物质。本发明的偶氮杯芳烃化合物作为辅料的护肤品组合物和药用组合物，可以包结多种护肤活性物质并制成相应的多功能护肤品，其对多种护肤活性物质具有增溶、增稳、提高渗透性、降低刺激性的作用，并具有乏氧环境特异性释放的特性。本发明还提供偶氮杯芳烃化合物在制备护肤品和用于治疗皮肤炎性疾病的药物中的新用途。
Description
技术领域
本申请涉及护肤品领域，特别是涉及一种包含偶氮杯芳烃超分子化合物作为辅料的护肤品组合物和药用组合物，以及偶氮杯芳烃超分子化合物在护肤和治疗皮肤炎性疾病中的新用途。
背景技术
护肤品是一种能补充皮肤养分、保湿锁水、调节肌肤油水平衡、促使皮肤健康润泽、达到美颜目的的日用化妆品，同时它还具有抗皱、防衰老、祛痘、美白、抗炎舒敏等功效(刘志红等人，中国食品药品监管2020,(05),98-101+126)。医学护肤品在我国尚无严格的定义，在国外又称为“功效性化妆品”或“药妆(Cosmeceuticals)”，是由Albert Kligman于1984年提出，介于化妆品和药品之间的第三类产品(Albert Kligman等人，DermatologicSurgery.2005,31(7Pt 2):890-891)，本质是化妆品而不是药品。具有功能性的护肤品越来越多地受到人们的青睐，可分为以下几类：清洁类，保湿和恢复皮肤屏障类，控油类，抗炎、舒缓类，防晒类，美白祛斑类。另外，医学护肤品在皮炎湿疹等皮肤性疾病的应用也越来越多(缑卫军等人，精细与专用化学品，2020,28(09),1-5)。要想达到好的护肤效果，要求这些活性成分在护肤品中具有一定的稳定性，且不能有刺激性。
近年来，皮肤疾病发病率较高,特别是与护肤品密切相关的疾病。如痤疮、面部敏感皮肤、激素依赖皮炎、口周皮炎、酒渣鼻、黄褐斑等均较常见(赵恒光等人，皮肤科学通报，2017,34(04),462-467+9)。这些疾病几乎都无一例外的面临临床使用外用药物的现状。在此前提下,如何选择护肤品、如何协调好护肤品和外用药物同时使用的情况,均是护肤品咨询中必须用心解决的问题(齐显龙,等人，中国美容医学,2009,18(02):240-241；Dreno B等人，J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28(11):1409-1417)。合理使用护肤品不仅能够发挥修复皮肤屏障和缓解炎症等作用,还能减轻皮肤干燥、灼热、瘙痒等症状,减少药物用量,预防皮肤病复发,可提高患者的生活质量(李利等人，中国皮肤性病学杂志,2015,29(06):553-555；何黎等人，临床皮肤科杂志,2009,38(6):409-410；Willis CM等人，Br JDermatol,2001,145(2):258-263)。像皮肤屏障受损性的皮肤病，和皮脂溢出性皮肤病等，多选择舒缓类、清洁类、保湿和皮肤屏障修复类的护肤品(周笑同等人，实用皮肤病学杂志2016,9(03),175-179；Lodén M等人，Clin Dermatol,2012,30(3):286-296)。
随着不断升级的消费需求，集多种功能护肤品的开发已成为趋势。而将多种护肤活性成分都集中加入到同一种护肤品中，就要解决各活性成分之间互不干扰的问题。进一步地，活性成分的添加浓度以及稳定性对功效的影响也很重要，活性成分在皮肤上的渗透性和对皮肤的刺激性也需要慎重考察。要综合考虑上述多种因素，从多方面来优化制备工艺，优化活性成分的载体和剂型，从而制备出效果优异的护肤品产品，成为护肤品领域中日益增长的需求。以市场上广泛使用的抗衰老成分维生素A为例，由于其在水中的溶解性差，故只能用油性基质来溶解，这会给消费者带来油腻、不清爽等不良的使用感；另外，维生素A对光、热、氧气、水都具有不稳定性，所以护肤品中维生素A的使用浓度很可能低于初始的添加浓度。作为另外的例子，维A酸是治疗痤疮的医用成分，维A酸在水中的溶解性差，故只能用油性基质来溶解；维A酸对光、热、水也具有不稳定性；另外，维A酸具有刺激性，给患者带来了痛苦的使用体验。所以，目前亟需一种合适的护肤活性成分的递送平台，在解决这些活性成分的溶解性、稳定性的同时，还能提高活性成分的经皮渗透性、降低刺激性，以及保证多种护肤成分互不干扰，甚至提供协同增效的效果。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种包载护肤活性物质的分子容器平台，从而提高护肤活性物质的水溶性、稳定性和有效性，并减少刺激性。
更具体地，本发明提供一种护肤品组合物，包括至少一种护肤活性物质和式(I)的偶氮杯芳烃化合物：
其中，
n为4至8的整数，
M独立地选自H、碱金属和碱土金属。
在优选的实施方式中，M选自Na、K、Mg和Ca中的至少一种金属，更优选为Na。
在优选的实施方式中，至少一种护肤活性物质是选自基础型护肤品或功能型护肤品中的一种或多种活性物质，特别是具有清洁或卸妆、美白、抗衰老(如抗皱、抗氧化)、消炎或祛痘、保湿、和防晒中的至少一种功能的活性物质。
优选地，具有清洁或卸妆功能的活性物质选自：丁二醇、聚乙二醇、双丙甘醇等多元醇类，十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠、酰基磺酸钠、葵基葡萄糖苷、椰油酰胺丙基甜菜碱、氨基酸等表面活性剂，十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、三酸甘油脂等人工合成酯。
具有美白功能的活性物质选自：维生素C及其衍生物(如抗坏血酸磷酸钠/镁，抗坏血酸葡萄糖苷，抗坏血酸乙酯和抗坏血酸四异棕榈酸酯)、烟酰胺、传明酸、熊果苷、鞣花酸、对苯二酚、曲酸、谷胱甘肽、水杨酸、维甲酸、以及氢醌。
具有抗衰老功能的活性物质选自：维生素A、原花青素、维生素E、白藜芦醇、胜肽类(六胜肽、棕榈酰三肽-5)、二裂酵母、虾青素、表皮生长因子、甘醇酸和乳酸、泛醌、咖啡因、甘醇酸、乳酸、维生素C及其衍生物。
具有消炎或祛痘功能的活性物质选自:选自维A酸、果酸、水杨酸、壬二酸和α-红没药醇。
具有保湿功能的活性物质选自：神经酰胺、鞘脂、磷脂、胆固醇、卵磷脂、角鲨烷、透明质酸、硫酸软骨素、天然保湿因子、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、甘油、戊二醇、丁二醇和维生素原B5。
具有防晒功能的活性物质选自：二苯酮-3、甲氧基肉桂酸辛酯、恩索利唑(Ensulizole)、PEG-25对氨基苯甲酸、乙基己基三嗪酮、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸异辛酯、戊烷基二甲对胺基苯甲酸、聚丙烯酰胺甲基亚苄基樟脑、甘油对氨基苯甲酸酯、二乙基氨基羟基苯甲酰苯甲酸己酯、樟脑苯扎铵甲基硫酸盐、二苯酮-5、甲基水杨醇、甲氧基肉桂酸乙基己酯、甲氧基肉桂酸异戊酯和苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠。
本发明人发现，杯芳烃作为大环受体分子，通过主客体包结护肤活性分子，能起到保护上述活性物质的作用。将其应用到护肤领域中，可开发新型超分子护肤剂型，用于满足更有效地改善肤质的需求。因此，不仅可以利用杯芳烃来增强护肤品活性物质的稳定性和水溶性；进一步地，还可以利用杯芳烃同时包结多个功能分子，保护各分子之间的功能互不干扰、互不影响。主客体相互作用是将杯芳烃应用于开发新型超分子护肤活性成分的重要依托。杯芳烃对于多种生物活性物质的选择性强键合，将在护肤领域有广阔的应用市场。
本发明的另一个目的是提供一种包载消炎活性物质的分子容器平台，可用于制备用于治疗皮肤炎性疾病的药用组合物，能够在乏氧环境特异性释放消炎活性物质，从而在提高活性物质的水溶性、稳定性和有效性的基础上，进一步提供在发炎部位精准释放药物的效果。
更具体地，本发明提供一种用于治疗皮肤炎性疾病的药用组合物，包括至少一种具有皮肤消炎功能的活性物质和式(I)的偶氮杯芳烃化合物：
其中，
n为4至8的整数，
M独立地选自H、碱金属和碱土金属。
在优选的实施方式中，M选自Na、K、Mg和Ca中的至少一种金属，更优选为Na。
在优选的实施方式中，具有皮肤消炎功能的活性物质选自以下一种或多种：维A酸、果酸、水杨酸、壬二酸和α-红没药醇。
在本发明的实施方式中，皮肤炎性疾病选自以下至少一种疾病：表浅性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、寻常狼疮、麻风溃疡、黄癣脓癣、皮肤隐球菌病、膨疮、痤疮和皮炎。在优选的实施方式中，皮肤炎性疾病是选自神经性皮炎、脂溢性皮炎和异位性皮炎中的至少一种的皮炎。特别地，神经性皮炎选自湿疹、苔藓、银屑病、瘙痒症等；脂溢性皮炎选自头面部银屑病、玫瑰糠疹、体癣等；异位性皮炎选自红斑、丘疹、丘疱疹、渗出结痂、苔藓样变、皮肤抓痕和皮肤干燥等。
在本发明的护肤品组合物和药用组合物中，护肤活性物质或具有皮肤消炎功能的活性物质与偶氮杯芳烃化合物的摩尔比为1:(0.8-5.0)，优选为1:(0.9-3.0)，更优选为1:(1.0-1.5)。
偶氮杯芳烃化合物是一类乏氧响应超分子大环化合物，可以改善护肤成分的溶解性和稳定性，降低其对正常细胞的刺激性。乏氧是炎性皮肤的典型特征(李丽等人，中国美容医学，2019,28(04):71-73；张明子等人，中国美容整形外科杂志，2017,28(6):324-327；安波等人，河北医药，2012,34(6):805-807)。为了在乏氧条件下生存，乏氧细胞往往通过糖酵解获得能量，成为抵抗缺氧的有效途径。然而，这种途径会导致乳酸水平和还原酶的升高，例如细胞色素b5还原酶、NADPH硝基还原酶和DT-硫辛酰胺脱氢酶等。当护肤活性分子被包结在本发明的偶氮杯芳烃化合物主体空腔内时，在正常细胞内，药物分子不被释放；在炎性环境中，遇到过度表达的还原酶(偶氮还原酶)，杯芳烃偶氮键断裂，护肤分子脱离主体空腔，在乏氧区域可控地释放，实现对炎性皮肤的特异性治疗，使偶氮杯芳烃化合物成为一类具有刺激响应的新型医用护肤品原料。换言之，偶氮系列化合物具有乏氧响应的特征，在正常细胞内包结护肤成分减少对正常细胞的刺激性，而在炎症部位特异性释放护肤成分。
本发明人开发的磺化偶氮杯芳烃化合物，具有结构准确、分子量固定、批合成稳定、易于衍生化且具有独特空腔键合性质的特点，并且可作为乏氧响应的负载护肤活性成分的容器平台，来增强护肤活性物质的水溶性和稳定性、保护各活性成分间互不干扰、以及活性成分在皮炎部位的特异性释放。因此，本发明的再一个目的是提供式(I)的偶氮杯芳烃化合物在制备护肤品或用于治疗皮肤炎性疾病的药物中的用途。
附图说明
图1是显示本发明的偶氮杯芳烃化合物SACnA与维生素A或维A酸主客体包合物乏氧响应的示意图。
图2a显示Rh B与SAC4A的荧光滴定曲线(λex＝540nm，λem＝576nm)；图2b显示Rh B与SAC4A的键合常数拟合曲线，由主客体1:1竞争键合模型进行拟合。
图3a显示维生素A(Va)与SAC4A-Rh B(0.4/0.5μM)的荧光滴定曲线(λex＝540nm，λem＝576nm)；图3b显示Va与SAC4A的键合常数拟合曲线，由主客体1:1竞争键合模型进行拟合。
图4a显示α-红没药醇与SAC4A-Rh B(0.5/0.5μM)的荧光滴定曲线(λex＝540nm，λem＝576nm)；图4b显示α-红没药醇与SAC4A的键合常数拟合曲线，由主客体1:1竞争键合模型进行拟合。
图5显示包合物SAC4A-Cy5-DM以及在该包合物中引入大量的Ca2+和Mg2+后，荧光强度对比图。
图6显示加入SDT前后，SAC4A的紫外吸收曲线。
图7显示在包合物SAC4A-Va溶液中加入SDT前后的外观对比图。
图8a显示SAC4A增溶Va的相溶解度曲线；图8b显示SAC4A增溶维A酸的相溶解度曲线。
图9a显示Va水溶液以及在室温下放置2天后的Va水溶液的紫外吸收曲线图；图9b显示SAC4A-Va水溶液以及在室温下放置5天后的SAC4A-Va水溶液的紫外吸收曲线图。
图10a显示维A酸水溶液以及在紫外灯下照射2小时后的维A酸水溶液的紫外吸收曲线图；图10b显示SAC4A-维A酸水溶液以及在紫外灯下照射2小时后的SAC4A-维A酸水溶液的紫外吸收曲线图。
图11a显示给药10小时后，游离Va在猪皮中的渗透性(左)和SAC4A-Va在猪皮中的渗透性(右)；图11b显示给药10小时后，SAC4A-Va组猪皮的切面图；图11c显示游离Va组和SAC4A-Va组的猪皮匀浆液的紫外吸收曲线。
图12a显示给药10小时后，游离维A酸在猪皮中的渗透性(左)和SAC4A-维A酸在猪皮中的渗透性(右)；图12b显示SAC4A-维A酸组猪皮的切面图；图12c显示游离维A酸组和SAC4A-维A酸组的猪皮匀浆液的紫外吸收曲线。
图13显示SAC4A-维A酸(包合物)在乳膏基质以及在水基质中对EpiSkinTM大孔径模型的皮肤刺激性检测结果。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
本发明的偶氮杯芳烃化合物及其包结护肤活性物质的用途
本发明提供一种包结护肤活性物质的分子容器平台，提高护肤活性物质的水溶性、稳定性，并且保护各成分间的功能互不干扰。本发明的分子容器平台为式(I)的偶氮杯芳烃化合物：
其中，
n为4至8的整数，
M独立地选自H、碱金属和碱土金属。
在优选的实施方式中，M选自Na、K、Mg和Ca中的至少一种金属，更优选为Na。
特别优选地，本发明的偶氮杯芳烃化合物选自以下化合物：
本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物能够与护肤活性物质通过氢键、静电、疏水等非共价相互作用形成主客体包合物，键合常数为103以上，更优选104以上，再更优选105以上。如图1所示，本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物可以提高脂溶性活性物质在水中的溶解度，同时也增强其稳定性。在水中使用脂溶性活性物质使得活性物质与皮肤更密切更贴合，有利于提高活性物质的渗透性。因此，本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物有有利于降低护肤分子的使用量，提升功效。另一方面，在生物体的乏氧区域，本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物的偶氮键在过表达的偶氮还原酶作用下被还原断裂，使得护肤活性物质被释放出来，降低对正常细胞的刺激性。
由于本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物能够与各种小分子护肤活性物质形成稳定的主客体非共价结合结构，可被用作提升护肤品功效的分子容器平台在护肤领域中应用。由于偶氮杯芳烃化合物能在体内乏氧区域将护肤活性物质特异性释放出来，因此可以用作乏氧响应的炎症部位特异性释放的分子容器平台在护肤领域中应用。
本发明的新型超分子护肤品组合物和药用组合物
本申请还提供一种护肤品组合物或用于治疗皮肤炎性疾病的药用组合物，其包括至少一种护肤活性物质和式(I)的偶氮杯芳烃化合物。任选地，本发明的护肤品组合物或药用组合物还可以包括其它护肤品行业可接受的载体以及其它功能性成分或药用成分。
在优选的实施方式中，用于使用本发明的磺化偶氮杯芳烃分子容器平台进行增溶、增稳、特异性释放的护肤活性物质，可用于满足以下一种或多种护肤需求：清洁或卸妆、美白、抗衰老(如抗皱、抗氧化)、消炎或祛痘、保湿、防晒。
优选地，具有清洁或卸妆功能的活性物质选自：丁二醇、聚乙二醇、双丙甘醇等多元醇类，十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠、酰基磺酸钠、葵基葡萄糖苷、椰油酰胺丙基甜菜碱、氨基酸等表面活性剂，十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、三酸甘油脂等人工合成酯等。
具有美白功能的活性物质选自：维生素C及其衍生物(如抗坏血酸磷酸钠/镁，抗坏血酸葡萄糖苷，抗坏血酸乙酯和抗坏血酸四异棕榈酸酯)、烟酰胺、传明酸、熊果苷、鞣花酸、对苯二酚、曲酸、谷胱甘肽、水杨酸、维甲酸、和氢醌。
具有抗衰老功能的活性物质选自：维生素A、原花青素、维生素E、白藜芦醇、胜肽类(六胜肽、棕榈酰三肽-5)、二裂酵母、虾青素、表皮生长因子、甘醇酸和乳酸、泛醌、咖啡因、甘醇酸、乳酸、维生素C及其衍生物等。
具有消炎或祛痘功能的活性物质选自:选自维A酸、果酸、水杨酸、壬二酸和α-红没药醇。
具有保湿功能的活性物质选自：神经酰胺、鞘脂、磷脂、胆固醇、卵磷脂、角鲨烷、透明质酸、硫酸软骨素、天然保湿因子、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、甘油、戊二醇、丁二醇和维生素原B5。
具有防晒功能的活性物质选自：二苯酮-3、甲氧基肉桂酸辛酯、恩索利唑、PEG-25对氨基苯甲酸、乙基己基三嗪酮、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸异辛酯、戊烷基二甲对胺基苯甲酸、聚丙烯酰胺甲基亚苄基樟脑、甘油对氨基苯甲酸酯、二乙基氨基羟基苯甲酰苯甲酸己酯、樟脑苯扎铵甲基硫酸盐、二苯酮-5、甲基水杨醇、甲氧基肉桂酸乙基己酯、甲氧基肉桂酸异戊酯和苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠。
在本发明的护肤品组合物和药用组合物中，护肤活性物质或具有皮肤消炎功能的活性物质与偶氮杯芳烃化合物的摩尔比为1:(0.8-5.0)，优选为1:(0.9-3.0)，更优选为1:(1.0-1.5)。
在使用过程中，可以根据情况单独使用一种护肤活性物质或将多种护肤活性物质组合使用。本发明的磺化偶氮杯芳烃分子容器平台可用于以下多种产品中：如护肤膏霜类、乳液类、油类、化妆水类、爽身类、沐浴类、眼周护肤类、面膜类、洗面类等多种护肤品中；如粉底类、粉饼类、胭脂类、涂身彩妆类、描眉类、眼影类、眼睑类、眼毛类、眼部彩妆卸除剂、护唇膏类、亮唇油类、普色唇膏类、唇线笔等彩妆品中。
在本发明的实施方式中，在根据本发明对消费者进行肤质改善时，选用的护肤品取决于诸多因素，如根据消费者的肤质，然后选用合适的护肤产品，并按照正确的步骤进行护肤。一般的护肤、化妆步骤如下：1.清洁面部、2.肌底液、3.爽肤水、4.眼部精华、5.面部精华、6.眼霜、7.乳液、8.面霜；接下来是化妆步骤：1.先涂上润唇膏、2.防晒霜、3.底妆、4.遮瑕、5.定妆、6.画眉毛、7.染眉膏、8.眼影、9.眼线、10.夹睫毛、11.假睫毛、12.睫毛打底、13.睫毛膏、14.修容、15.高光、16.鼻影、17.画唇线、18.口红、19.腮红、20.再次定妆。值得注意的是，卸妆、去角质、敷面膜也是必不可少的。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述护肤建议，但具体的操作步骤和使用量可根据消费者的自身需求并结合专业人员的指导而进行适当地调节。
除了能够在皮肤炎症部位特异性释放活性物质和降低刺激性之外，本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物作为分子容器平台的优势还在于：其在水溶液中具有高溶解度，并且对于难溶的护肤活性物质具备额外的增溶效果，因此在用作活性物质递送平台时不会由于溶解度的限制而束缚活性物质的使用浓度，能够为使用浓度的选择提供更高的自由度。另外也避免了脂质基质带来的油腻感，提高使用感。
为了增加护肤活性物质在溶液中的溶解度，可以通过将活性物质与本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物共研磨后溶解、或在溶液中共同超声、震荡、回流等方式而实现。优选地，当本发明的护肤品组合物和药用组合物为溶液剂型时，偶氮杯芳烃化合物在溶液中的使用浓度为0.5-5mM。
偶氮杯芳烃化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步的指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
本发明的偶氮杯芳烃化合物的通用合成路线如下。
SAC4A：将对氨基苯磺酸(5.19g，30.0mmol)和碳酸钠(1.59g，15.0mmol)溶于30mL水中，加热至溶解。稍冷却后加入亚硝酸钠(2.13g，31.5mmol)的24mL水溶液，冰浴冷却下滴加至10.5mL浓盐酸中。将所得的液体在冰浴条件下滴加至含有杯[4]芳烃(杯[n]芳烃CnA，n为4-8，的合成参照文献Org.Synth.1990,68,238；J.Am.Chem.Soc.1982,104,2652；J.Org.Chem.1998,63,489)(3.00g，7.2mmol)和三水合乙酸钠(12.24g，90.0mmol)的78mL甲醇与DMF的混合溶液(v:v＝5:8)中。冰浴2小时，逐渐升温至室温20摄氏度。加入稀盐酸(30mL HCl+450mL H2O)调至pH＝2，加热至60摄氏度，持续30分钟。减压蒸去甲醇、水、DMF。残留固体利用水-甲醇体系在回流条件下重结晶，冷却，抽滤，干燥得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.06(d,J＝8.06Hz,8H,ArH),7.87(m,16H,ArH),4.41(s,8H,Ar-CH2-Ar)。
SAC5A：将对氨基苯磺酸(1.73g，10.0mmol)和碳酸钠(0.53g，5.0mmol)溶于10mL水中，加热至溶解。稍冷却后加入亚硝酸钠(0.71g，10.5mmol)的8mL水溶液，冰浴冷却下滴加至3.5mL浓盐酸中。将所得的液体在冰浴条件下滴加至含有杯[5]芳烃(1.01g，1.9mmol)和三水合乙酸钠(4.08g，30.0mmol)的26mL甲醇与DMF的混合溶液(v:v＝5:8)中。冰浴2小时，逐渐升温至室温20摄氏度。加入稀盐酸(1mL HCl+149mL H2O)调pH至酸性，加热至60摄氏度，持续30分钟。减压蒸去甲醇、水、DMF。残留固体利用水-甲醇体系在回流条件下重结晶，冷却，抽滤，干燥得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):7.85-7.70(m,30H,ArH),4.41(s,10H,Ar-CH2-Ar)。
SAC6A：将对氨基苯磺酸(1.73g，10.0mmol)和碳酸钠(0.53g，5.0mmol)溶于10mL水中，加热至溶解。稍冷却后加入亚硝酸钠(0.71g，10.5mmol)的8mL水溶液，冰浴冷却下滴加至3.5mL浓盐酸中。将所得的液体在冰浴条件下滴加至含有杯[6]芳烃(1.02g，1.6mmol)和三水合乙酸钠(4.08g，30.0mmol)的26mL甲醇与DMF的混合溶液(v:v＝5:8)中。冰浴2小时，逐渐升温至室温20摄氏度。加入稀盐酸(1mL HCl+149mL H2O)调pH至酸性，加热至60摄氏度，持续30分钟。减压蒸去甲醇、水、DMF。残留固体利用水-甲醇体系在回流条件下重结晶，冷却，抽滤，干燥得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):7.84-7.74(m,36H,ArH),4.04(s,12H,Ar-CH2-Ar)。
SAC8A：将对氨基苯磺酸(0.87g，5.0mmol)和碳酸钠(0.27g，2.5mmol)溶于5mL水中，加热至溶解。稍冷却后加入亚硝酸钠(0.36g，5.3mmol)的4mL水溶液，冰浴冷却下滴加至10.5mL浓盐酸中。将所得的液体在冰浴条件下滴加至含有杯[8]芳烃(0.51g，0.6mmol)和三水合乙酸钠(2.04g，15.0mmol)的13mL甲醇与DMF的混合溶液(v:v＝5:8)中。冰浴2小时，逐渐升温至室温20摄氏度。加入稀盐酸(0.5·mL HCl+75·mL H2O)调至pH酸性，加热至60摄氏度，持续30分钟。减压蒸去甲醇、水、DMF。残留固体利用水-甲醇体系在回流条件下重结晶，冷却，抽滤，干燥得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):7.722(m,48H,ArH),4.08(s,16H,Ar-CH2-Ar)。
测试实施例
实施例1：染料Rh B与SAC4A键合常数的测定
测试方法：荧光滴定法。
测试工具：测试选用石英比色皿为样品池，测试光路10mm，仪器型号为VarianCary Eclipse，配有型号为Cary Single-cuvette Peltier的比色皿控温装置。
试剂：罗丹明B(Rh B)购置于上海麦克林生化科技有限公司。
Rh B与SAC4A键合常数测定在室温(25℃)进行。首先配制SAC4A、Rh B母液，将其分别溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)中，配制浓度均为100μM。测试时先将染料Rh B母液加入于荧光池内，使其浓度为0.5μM，用PBS定容到体积为3mL，。取SAC4A母液溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)，配置浓度100μM，并向其加入Rh B，使Rh B浓度与荧光池内一致，定容至1mL。随后将SAC4A溶液以预定体积加入荧光池内，记录荧光强度变化。测试结果如图2a和2b所示。SAC4A与Rh B的键合常数经测定为(1.2±0.1)×106M-1。
实施例2：磺化偶氮杯芳烃化合物与护肤活性物质键合常数的测定
测试方法：荧光滴定法。
测试工具：测试选用石英比色皿为样品池，测试光路10mm，仪器型号为VarianCary Eclipse，配有型号为Cary Single-cuvette Peltier的比色皿控温装置。
试剂：罗丹明B购置于上海麦克林生化科技有限公司。维生素A(Va)购自麦克林生物科技有限公司，α-红没药醇购自希恩思生化科技有限公司，其他活性药物均为市售产品。
SAC4A和活性物质的荧光滴定实验均在室温(25℃)进行。滴定SAC4A与Va的键合常数，首先配制SAC4A、Rh B的母液，将其分别溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)中，配置浓度均为100μM。测试时先将SAC4A-Rh B(0.4/0.5μM)荧光传感对配置于荧光池内，PBS定容到体积3mL。将Va溶于甲醇，配置浓度4mM。随后将Va溶液以预定体积加入荧光池内，记录荧光强度变化。Va加入体积小于总体积的0.8％，荧光滴定数据由主客体1:1竞争键合模型进行拟合，激发波长540nm，测定主客体包结的键合常数Ka。结果见图3a和图3b，SAC4A对Va的键合常数Ka为(6.7±1.5)×105M-1。
采用同样的方法检测SAC4A与α-红没药醇的键合常数。具体而言，SAC4A和α-红没药醇的荧光滴定实验均在室温(25℃)进行。首先，配制SAC4A、Rh B的母液，将其分别溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)中，配置浓度均为100μM。测试时先将SAC4A-Rh B(0.5/0.5μM)荧光传感对配置于荧光池内，PBS定容到体积3mL。将α-红没药醇溶于甲醇，配置浓度为7mM。随后将α-红没药醇溶液以预定体积加入荧光池内，记录荧光强度变化。α-红没药醇加入体积小于总体积的0.8％，荧光滴定数据由主客体1:1竞争键合模型进行拟合，激发波长540nm，测定主客体包结的键合常数Ka。结果见图4a和图4b，SAC4A对α-红没药醇的键合常数Ka为(2.5±0.34)×105M-1。
采用同样的方法检测SAC4A与各类活性物质的键合常数。具体而言，SAC4A和活性物质的荧光滴定实验均在室温(25℃)进行。首先，配制SAC4A、Rh B的母液，将其分别溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)中，配置浓度均为100μM。测试时先将SAC4A-Rh B(0.5/0.5μM)荧光传感对配置于荧光池内，PBS定容到体积3mL。将活性物质溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)或者是甲醇溶液中配置成一定浓度，并向其加入荧光传感对，使荧光传感对浓度与荧光池内一致，PBS定容至1mL。随后将活性物质溶液以预定体积加入荧光池内，记录荧光强度变化。荧光滴定数据由主客体1:1竞争键合模型进行拟合，测定主客体包结的键合常数Ka。各种活性物质与SAC4A的键合常数测试结果如下表1所示。
表1.SAC4A与护肤活性分子的键合常数
主客体的键合常数越大，说明SAC4A与活性物质的包结能力越强，形成的包合物越稳定，护肤活性物质越不容易泄露。
如实验结果所示，本发明的偶氮杯芳烃化合物与护肤活性物质具有较强的结合强度，键合常数达到103以上，优选104以上，更优选105以上。因此，本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物能够与活性物质形成稳定的主客体非共价结合。
实施例3：Ca2+和Mg2+对主客体的包结干扰实验
测试方法：荧光光谱法。
测试工具：测试选用石英比色皿为样品池，测试光路10mm，仪器型号为VarianCary Eclipse，配有型号为Cary Single-cuvette Peltier的比色皿控温装置。
首先配制Cy5-DM(CAS:48221-03-0，购自北京欧凯纳斯生化科技有限公司)的母液，将其溶于水中，配制浓度为1mM。再配制SAC4A的母液，将其溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)中，配制浓度为10mM。取Cy5-DM母液稀释到浓度为10μM，并调节终体积为3mL。激发波长为640nm，发射波长为683nm。先测试10μM Cy5-DM在683nm处的荧光强度。随后加入3μL SAC4A母液，使得SAC4A浓度为10μM，测定10μM SAC4A-Cy5-DM在683nm处的荧光强度。然后分别配制含10μM SAC4A-Cy5-DM和2.5mM Ca2+的溶液，以及含10μM SAC4A-Cy5-DM和0.8mM Mg2+的溶液，分别测定这两份溶液在683nm处的荧光强度。测试结果如图5所示。
结果显示，向包合物SAC4A-Cy5-DM中加入大量的Ca2+和Mg2+后，对键合没有影响。说明SAC4A头基上的金属离子被替换成Ca2+、Mg2+或者是其他离子后，杯芳烃依然可以通过主客体相互作用对客体进行包结。
实施例4：连二亚硫酸钠(SDT)还原实验
测试方法：紫外-可见分光光谱法。
测试工具：日本岛津UV-3600紫外-可见分光光度计，配有控温模块(型号：PTC-348WI)，测试样品选用岛津自带石英比色皿，光程10mm。荧光仪器型号为Varian CaryEclipse，配有型号为Cary Single-cuvette Peltier的比色皿控温装置。测试选用石英比色皿为样品池，测试光路10mm。
首先配制SAC4A的母液，将其溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)中，配制浓度为100μM。取SAC4A母液稀释到10μM SAC4A，体积3mL，测试420nm处紫外吸收随时间变化，2分钟时加入1.0mM SDT(购自上海迈瑞尔化学技术有限公司)，测试结果如图6所示。图6内部是加入SDT前后，SAC4A紫外吸收曲线。从图6中看出，加入SDT后，SAC4A中偶氮键对应的紫外吸收随时间逐渐下降，说明SAC4A能被SDT还原，具有乏氧响应性。
结果显示，磺化偶氮杯芳烃化合物中加入过量的偶氮还原酶的模拟分子SDT后，偶氮吸收峰消失，表明SAC4A的四个偶氮基团都被完全还原。偶氮键在过表达的偶氮还原酶作用下被还原断裂，护肤活性物质进而被释放出来，减少了护肤品对正常皮肤的刺激性。
实施例5：维生素A的释放
测试方法：目测法。
分别称取0.58mg维生素A(Va)和2.49mg SAC4A于研钵中，充分研磨之后，加入2mL水溶解包合物，此时包合物SAC4A-Va的浓度为1mM，如图7(左)所示。加入SDT后，如图7(右)所示
结果显示，由于SAC4A具有良好的水溶性，Va被包结后，形成的包合物SAC4A-Va溶液是澄清透明的。加入SDT后，SAC4A的偶氮键断裂，Va被释放出来。由于Va在水中是不溶的，释放出来的Va在水中析出，溶液变得浑浊。这证实了SAC4A对Va的增溶作用，以及Va的乏氧响应释放。
实施例6：磺化偶氮杯芳烃化合物对护肤活性物质的增溶实验
测试方法：高效液相色谱检测法。
测试工具：高效液相色谱，仪器型号为Waters 2695HPLC(Waters，Alliance 2695，USA)，配有型号为
C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)的色谱柱。
按相同摩尔浓度分别称取Va固体和SAC4A固体于研钵研磨10钟，加入水溶解即得到澄清溶液。按相同方法制备一系列浓度样品，分别为：0.2mM、0.4mM、0.6mM、0.8mM、1.0mM、1.2mM。样品离心后取上清液使用液相色谱分离检测。在25℃下，采用水(A)和甲醇(B)等度洗脱。流动相的流速设置为1.0mL min-1，进样量为10μL，检测波长为326nm。
以SAC4A浓度为横轴，以最终增溶的Va浓度为纵轴得到相溶解度曲线图，如图8a所示。
结果显示，本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物SAC4A对于难溶于水的Va具有显著的增溶效果，因此对于难溶性护肤分子可进行增溶，提升活性物质的渗透性和护肤的整体使用感。
采用同样的方法测定SAC4A对维A酸(购自希恩思生化科技有限公司)的增溶效果。按相同摩尔浓度分别称取维A酸固体和SAC4A固体于研钵研磨10钟，加入定量PBS(10mM，pH7.4)溶解得到溶液。按相同方法制备一系列浓度样品，分别为：20μM、60μM、100μM、200μM、400μM、600μM、800μM、1000μM。样品离心，过滤膜后取上清液使用液相色谱分离检测。在30℃下，采用0.1％冰乙酸的水溶液(A)和乙腈(B)等度洗脱。流动相的流速设置为1.0mL min-1，进样量为10μL，检测波长为350nm。
以SAC4A浓度为横轴，以最终增溶的维A酸浓度为纵轴得到相溶解度曲线图，如图8b所示。
结果显示，本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物SAC4A对于难溶水的维A酸具有显著的增溶效果。对于难溶性护肤活性物质可进行增溶使其能在水相中得到应用，提高了护肤活性物质的水溶性。
实施例7：磺化偶氮杯芳烃化合物对护肤活性分子的增稳实验
测试方法：紫外-可见分光光谱法。
测试工具：日本岛津UV-3600紫外-可见分光光度计，配有控温模块(型号：PTC-348WI)，测试样品选用岛津自带石英比色皿，光程10mm。荧光仪器型号为Varian CaryEclipse，配有型号为Cary Single-cuvette Peltier的比色皿控温装置。测试选用石英比色皿为样品池，测试光路10mm。
SAC4A对Va的增稳实验按下述方法进行检测：首先配制SAC4A的母液，将其溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)中，配制浓度为2mM。再配制Va母液，将其溶于甲醇中，配制浓度为3mM。取Va母液稀释到浓度为10μM，并调节终体积为3mL(含有20％甲醇的PBS溶液)。取Va、SAC4A母液分别稀释到浓度为10μM、12μM，并调节终体积为3mL(PBS溶液)。配制好溶液后，立即检测Va与SAC4A-Va溶液的紫外吸收曲线。检测完毕后，将Va溶液常温、避光放置两天后，再次检测紫外吸收曲线。将SAC4A-Va溶液常温、避光放置五天后，再次检测紫外吸收曲线。结果如图9a和9b所示。
从图9a上可以看出，Va在水中放置两天后已有大部分被降解；图9b显示Va被SAC4A包结后，常温放置5天后，大部分Va还是稳定存在的。结果显示，本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物SAC4A对于在水中不稳定的Va具有显著的增稳效果。
SAC4A对维A酸的增稳实验按下述方法进行检测：首先配制SAC4A的母液，将其溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)中，配制浓度为2mM。再配制维A酸的母液，将其溶于甲醇中，配制浓度为5mM。取维A酸稀释到浓度为5μM，并调节终体积为3mL(含有10％甲醇的PBS溶液)。取维A酸、SAC4A母液分别稀释到浓度为5μM、15μM，并调节终体积为3mL(PBS溶液)。配制好溶液后，立即检测维A酸与SAC4A-维A酸溶液的紫外吸收曲线。检测完毕后，将维A酸溶液与SAC4A-维A酸溶液在紫外灯下照射2小时后再次检测紫外吸收曲线。结果如图10a和10b所示。
从图10a上可以看出，维A酸被紫外灯照射2小时后已有大部分被降解；图10b显示维A酸被SAC4A包结后，被紫外灯照射2小时后大约70％以上的维A酸还是稳定存在的。结果显示，本发明的磺化偶氮杯芳烃化合物SAC4A对于光不稳定的维A酸具有增稳效果。
实施例8：磺化偶氮杯芳烃化合物对护肤活性分子的透皮性促进实验
测试方法：皮肤渗透性测试
测试工具：TP-6智能透皮试验仪(天津市精拓仪器科技有限公司)
SAC4A对Va的促进透皮性实验按下述方法进行检测：取屠宰后新鲜猪皮，剔除毛发，小心地取下完整皮肤。将无破损的部分切割成厚薄均匀的、面积约为2cm×2cm大小的块状，用保鲜膜包好并于-20℃的温度下冷冻保存，备用。
分别称取0.8mg Va与200mg护肤霜于研钵中，充分研磨使Va溶解在护肤霜中，Va浓度为0.4％(w/w)。再分别称取0.8mg Va与3.49mg SAC4A于研钵中，充分研磨后加入196μL水溶解包合物。包合物组中Va浓度也为0.4％(w/w)。
皮肤解冻后，置于扩散池和接收池之间，接收池加满接收液(pH＝7.4磷酸缓冲液)，并排尽气泡，接收池全程置于37℃的循环水浴中。打开透皮扩散试验仪，磁力搅拌速度为300r·min-1。在10小时后，将各组猪皮上的待测样品洗净，检测游离Va组以及包合物SAC4A-Va组在猪皮上的滞留量。结果如图11a-11c所示。
由图11a可知，游离Va组的猪皮就是猪皮本身的颜色，上面几乎没有肉眼可见的淡黄色Va(左图，猪皮原色较浅)。而包合物SAC4A-Va组明显可见大量的SAC4A残留(右图，颜色较深)。如图11b所述，将猪皮剪开，包合物SAC4A-Va组中，SAC4A在猪皮中的渗透深度约1-2mm。这从侧面反映了包合物SAC4A-Va组中Va滞留量和渗透量。
将两组猪皮分别匀浆，加入甲醇和水的混合溶剂对Va进行萃取。先将匀浆液在冰浴中超声30分钟，再在常温下震荡萃取12小时。最后将匀浆液离心，过滤膜后检测紫外吸收曲线。如图11c所示，游离Va组的匀浆液中没有检测到Va的特征吸收峰(λem＝326nm)，而包合物SAC4A-Va组的匀浆液中明显检测到了SAC4A的吸收峰，这从侧面反映了匀浆液中Va的含量。实验表明，SAC4A显著增强了Va的透皮渗透性。
SAC4A对维A酸的促进透皮性实验按下述方法进行检测：取屠宰后的新鲜猪皮，剔除毛发，小心地取下完整皮肤。将无破损的部分切割成厚薄均匀的、面积约为2cm×2cm大小的块状，用保鲜膜包好并于-20℃的温度下冷冻保存，备用。
分别称取3mg维A酸与297mg乳膏于研钵中，充分研磨使维A酸溶解在乳膏中，维A酸浓度为1％(w/w)。再分别称取3mg维A酸与12.49mg SAC4A于研钵中，充分研磨后加入285μL水溶解包合物。包合物组中维A酸浓度为1％(w/w)。
皮肤解冻后，置于扩散池和接收池之间，接收池加满接收液(pH＝7.4磷酸缓冲液)，并排尽气泡，接收池全程置于37℃的循环水浴中。打开透皮扩散试验仪，磁力搅拌速度为300r·min-1。在10小时后，将各组猪皮上的待测样品洗净，检测游离维A酸组以及包合物SAC4A-维A酸组在猪皮上的滞留量。结果如图12a-12c所示。
由图12a可见，游离维A酸组的猪皮就是猪皮本身的颜色，上面几乎是没有肉眼可见的淡黄色维A酸(左图，颜色较浅)。而包合物SAC4A-维A酸组，明显可见大量的SAC4A残留(右图，颜色较深)。如图12b所示，将猪皮剪开，包合物SAC4A-维A酸组中，SAC4A在猪皮中的渗透深度约1-2mm。这从侧面反映了包合物SAC4A-维A酸组中维A酸滞留量和渗透量。
将两组猪皮分别匀浆，加入甲醇和水的混合溶剂对维A酸进行萃取。先将匀浆液在冰浴中超声30分钟，再在常温下震荡萃取12小时。最后将匀浆液离心，过滤膜后检测紫外吸收曲线。如图12c所示，游离维A酸组的匀浆液中没有检测到维A酸的特征吸收峰(λem＝347nm)，而包合物SAC4A-维A酸组的匀浆液中明显检测到了SAC4A的吸收峰，这从侧面反映了匀浆液中维A酸的含量。实验表明，SAC4A显著增强了维A酸的透皮渗透性。
实施例9：磺化偶氮杯芳烃化合物降低维A酸对皮肤的刺激性检验
测试方法：皮肤刺激性测试的标准操作规范
测试工具：EpiSkinTM大孔径模型
EpiSkinTM大孔径皮肤模型购自上海斯安肤诺有限公司。
首先将摩尔比1:1的SAC4A-维A酸(包合物)配制在乳膏中，以维A酸在乳膏中的质量百分数计浓度为0.1wt％；然后再将包合物配制在水中，以维A酸的质量百分比计，浓度分别为0.1wt％与0.5wt％。将大孔径皮肤模型在37℃的细胞培养箱(赛默飞世尔科技公司，Thermo Scientific Forma CO2培养箱)中培养48小时。然后，把皮肤组织转移到新鲜的维持培养基(上海斯安肤诺有限公司)中稳定24小时。之后根据待测样品的物化特性按下述方法进行加样处理：液体和黏性待测物：150±20μL；蜡状/膏状待测物：150mg并加盖尼龙网盖片。每个测试样品需设置3个复孔，水为阴性对照，5％SDS溶液为阳性对照。处理18小时后，用PBS将各组处理样品冲洗干净。在0.3mg/mL的MTT溶液(上海源叶生物科技有限公司)中，培养组织4小时±15分钟。然后切下表皮组织，将组织浸没在500μL酸性异丙醇中。常温下萃取甲臜MTT至少4小时，或者在2-8℃环境下萃取18-72小时。最后用酶标仪读取在570纳米波长下的光密度值。经体外测试，平均组织存活率＞50％，则视为非刺激性。平均组织存活率≤50％，则视为刺激性。
检测结果如图13所示，在乳膏基质中浓度为0.1％的包合物、在水中浓度为0.1％与0.5％的包合物组所对应的体外检测成活率分别为98％、81％与75％，均可视为非刺激性。市售的维A酸乳膏浓度分别有0.025％与0.1％。大量的实际应用表明，浓度为0.1％维A酸乳膏对皮肤有较强的刺激性。经过本发明的实验验证，维A酸被SAC4A包结后，刺激性显著降低，即使在0.5％的高浓度下依旧可视为非刺激性。
综合来看，SAC4A可增强活性物质的水溶性、稳定性。在水相中使用SAC4A可以提高活性物质的渗透性，降低作用浓度。进一步地，对于有刺激性的护肤活性物质通过强包结作用可以降低对正常皮肤的刺激性；另一方面，护肤活性成分的稳定性得到提高使得使用量减少，也有利于降低刺激性。更进一步地，SAC4A具有的乏氧响应性，可使活性物质在皮肤炎症部位被特异性释放，降低了活性物质的刺激性。
工业应用性
本发明提供一种磺化偶氮杯芳烃超分子化合物作为辅料的护肤品组合物和药用组合物，可以包结多种护肤活性物质并制成相应的多功能护肤品，其对多种护肤活性物质具有增溶、增稳、提高渗透性、降低刺激性的作用，并具有乏氧环境特异性释放的特性，因此适于工业应用。
Claims (15)
1.一种护肤品组合物，包括至少一种护肤活性物质和式(I)的偶氮杯芳烃化合物：
其中，
n为4至8的整数，
M独立地选自H、碱金属和碱土金属，
所述至少一种护肤活性物质是选自具有清洁或卸妆、美白、抗衰老、消炎或祛痘、保湿、和防晒中的至少一种功能的活性物质。
2.如权利要求1所述的护肤品组合物，其中M选自Na、K、Mg和Ca中的至少一种金属。
3.如权利要求1所述的护肤品组合物，其中所述式(I)的偶氮杯芳烃化合物选自：
4.如权利要求1-3中任一项所述的护肤品组合物，其中所述护肤活性物质选自以下一种或多种：选自丁二醇、聚乙二醇、双丙甘醇、十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠、酰基磺酸钠、葵基葡萄糖苷、椰油酰胺丙基甜菜碱、氨基酸、十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、和三酸甘油脂的具有清洁或卸妆功能的活性物质；选自维生素C及其衍生物、烟酰胺、传明酸、熊果苷、鞣花酸、对苯二酚、曲酸、谷胱甘肽、水杨酸、维甲酸、和氢醌的具有美白功能的活性物质；选自维生素A、原花青素、维生素E、白藜芦醇、六胜肽、棕榈酰三肽-5、二裂酵母、虾青素、表皮生长因子、甘醇酸、乳酸、泛醌、咖啡因、甘醇酸、乳酸、维生素C及其衍生物的具有抗衰老功能的活性物质；选自维A酸、果酸、水杨酸、壬二酸和α-红没药醇的具有消炎或祛痘功能的活性物质；选自神经酰胺、鞘脂、磷脂、胆固醇、卵磷脂、角鲨烷、透明质酸、硫酸软骨素、天然保湿因子、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、甘油、戊二醇、丁二醇和维生素原B5的具有保湿功能的活性物质；选自二苯酮-3、甲氧基肉桂酸辛酯、恩索利唑、PEG-25对氨基苯甲酸、乙基己基三嗪酮、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸异辛酯、戊烷基二甲对胺基苯甲酸、聚丙烯酰胺甲基亚苄基樟脑、甘油对氨基苯甲酸酯、二乙基氨基羟基苯甲酰苯甲酸己酯、樟脑苯扎铵甲基硫酸盐、二苯酮-5、甲基水杨醇、甲氧基肉桂酸乙基己酯、甲氧基肉桂酸异戊酯和苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠的具有防晒功能的活性物质。
5.如权利要求1-3中任一项所述的护肤品组合物，其中所述护肤活性物质与所述偶氮杯芳烃化合物的摩尔比为1:(0.8-5.0)，优选为1:(0.9-3.0)，更优选为1:(1.0-1.5)。
6.一种用于治疗皮肤炎性疾病的药用组合物，包括至少一种具有皮肤消炎功能的活性物质和式(I)的偶氮杯芳烃化合物：
其中，
n为4至8的整数，
M独立地选自H、碱金属和碱土金属。
7.如权利要求6所述的药用组合物，其中所述具有皮肤消炎功能的活性物质选自以下一种或多种：维A酸、果酸、水杨酸、壬二酸和α-红没药醇。
8.如权利要求6所述的药用组合物，其中M选自Na、K、Mg和Ca中的至少一种金属。
9.如权利要求6所述的药用组合物，其中所述式(I)的偶氮杯芳烃化合物选自：
10.如权利要求6-9中任一项所述的药用组合物，其中所述皮肤炎性疾病选自以下至少一种疾病：表浅性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、寻常狼疮、麻风溃疡、黄癣脓癣、皮肤隐球菌病、膨疮、痤疮和皮炎。
11.如权利要求6-9中任一项所述的药用组合物，其中所述皮肤炎性疾病选自以下至少一种疾病：选自湿疹、苔藓、银屑病、和瘙痒症的神经性皮炎；选自头面部银屑病、玫瑰糠疹、和体癣的脂溢性皮炎；选自红斑、丘疹、丘疱疹、渗出结痂、苔藓样变、皮肤抓痕和皮肤干燥的异位性皮炎。
12.如权利要求6-9中任一项所述的药用组合物，其中所述具有皮肤消炎功能的活性物质与所述偶氮杯芳烃化合物的摩尔比为1:(0.8-5.0)，优选为1:(0.9-3.0)，更优选为1:(1.0-1.5)。
13.式(I)的偶氮杯芳烃化合物在制备护肤品或用于治疗皮肤炎性疾病的药物中的用途，
其中，
n为4至8的整数，
M独立地选自H、碱金属和碱土金属。
14.如权利要求13所述的用途，其中M选自Na、K、Mg和Ca中的至少一种金属。
15.如权利要求13所述的用途，其中所述式(I)的偶氮杯芳烃化合物选自：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111038176.2A CN115737480A (zh) | 2021-09-06 | 2021-09-06 | 含偶氮杯芳烃的护肤品组合物、药用组合物、及偶氮杯芳烃的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111038176.2A CN115737480A (zh) | 2021-09-06 | 2021-09-06 | 含偶氮杯芳烃的护肤品组合物、药用组合物、及偶氮杯芳烃的用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115737480A true CN115737480A (zh) | 2023-03-07 |
Family
ID=85332311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111038176.2A Pending CN115737480A (zh) | 2021-09-06 | 2021-09-06 | 含偶氮杯芳烃的护肤品组合物、药用组合物、及偶氮杯芳烃的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115737480A (zh) |
-
2021
- 2021-09-06 CN CN202111038176.2A patent/CN115737480A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kaur et al. | Role of novel delivery systems in developing topical antioxidants as therapeutics to combat photoageing | |
| Li et al. | Development of curcumin-loaded composite phospholipid ethosomes for enhanced skin permeability and vesicle stability | |
| US9849089B2 (en) | Hydrogel particle coated with lipid and method for manufacturing same | |
| RU2578031C2 (ru) | Птеростильбен (pter) для применения в профилактике и/или лечении кожных заболеваний, повреждений или травм | |
| TW201532621A (zh) | 抗氧化劑組成物及其使用方法 | |
| JP4723705B2 (ja) | 酸化反応、または遊離基によって誘起される酸化反応を、化学的に減少させる方法 | |
| CN117547474A (zh) | 含磺化杯芳烃的护肤品组合物、药用组合物、及磺化杯芳烃的用途 | |
| CN102008400B (zh) | 辅酶q10纳米脂质组合物及其制备方法和用途 | |
| Xu et al. | CDBA-liposome as an effective sunscreen with longer UV protection and longer shelf life | |
| KR20200075424A (ko) | 미백능과 항노화능이 뛰어난 화장품 조성물 및 이의 제조방법 | |
| Saija et al. | Interaction of melatonin with model membranes and possible implications in its photoprotective activity | |
| US20070092540A1 (en) | Carboxylate-gated-nitroxide (cgn) compounds and compositions and methods of use thereof | |
| US20230271948A1 (en) | Tocotrienols derivates, methods and uses thereof | |
| KR100896697B1 (ko) | 고압유화기술에 의한 대황추출물의 경피흡수 촉진방법 및이를 응용한 미백용 피부 외용제 조성물 | |
| Moyano et al. | Vitamin A palmitate and-lipoic acid stability in o/w emulsions for cosmetic application | |
| CN112641642A (zh) | 基于人参皂苷次生苷的脂质体及其应用 | |
| KR20170066419A (ko) | 10-하이드록시스테아르산을 포함하는 화장품 조성물의 용도 | |
| CN115737480A (zh) | 含偶氮杯芳烃的护肤品组合物、药用组合物、及偶氮杯芳烃的用途 | |
| KR102321532B1 (ko) | 피부생리활성물질을 함유하는 리포좀 조성물 및 그의 제조방법 | |
| JP2011168543A (ja) | 一重項酸素消去剤、並びに該一重項酸素消去剤を用いた皮膚外用剤及び化粧料 | |
| TR201911262T4 (tr) | Melatonin veya bunun türevleri ile koenzim q10 içeren bileşim ve bunun cilt yaşlanmasına karşı kullanımı. | |
| KR101957411B1 (ko) | 생약 추출물 함포 펙틴 마이크로캡슐을 포함하는 피부 개선용 화장료 조성물 | |
| KR100827678B1 (ko) | 4-ｎ-부틸리소르시놀 에멀젼 또는 나노분말, 이의 제조방법및 이를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 | |
| Shelke et al. | Understand the Stabilization Engineering of Ascorbic Acid, Mapping the Scheme for Stabilization, and Advancement. | |
| KR101141983B1 (ko) | 생리활성물질을 담지시킬 수 있는 나노다공성 실리카화 인지질막층이 형성된 화장품용의 질화붕소 분체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |