CN115736933A - 具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极。该柔性颅内脑电极包括柔性聚合物衬底及电极，所述电极包括第一金属层和第二金属层，第二金属层上具有神经元细胞选择性粘附纳米复合结构，纳米复合结构包括：多个纳米条纹结构单元及多个第三凹槽，多个纳米条纹结构单元均匀间隔排列，纳米条纹结构单元均由多个均匀间隔设置的第二凹槽组成；第三凹槽与纳米条纹结构单元交替排列，在第三凹槽内填充含接枝功能分子的水凝胶。本发明纳米复合结构降低胶质细胞增生引起的组织包裹对电极信号输入和输出的影响，填充的水凝胶可缓慢释放药物降低植入电极造成的炎症影响，可有效延长植入电极的服役时间，并提高植入电极的信号质量。
Description
技术领域
本发明属于植入式医疗器械领域，特别涉及一种具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极。
背景技术
由于临床上一部分患者对抗癫痫药物治疗反应差，或长期服用抗癫痫药物产生赖药性，使得癫痫发作难以控制。这类患者通常需要通过手术切除癫痫灶进行治疗，而皮层脑电极ECoG在临床被用于癫痫灶的检测。因此ECoG电极在临床上非常普遍和成熟，由神经外科医师行颅骨钻孔术或颅骨切开术后置入硬脑膜和皮质表面之间。在临床实践中，皮层脑电极通常需要由金属充当导体部分。这使得它们往往与大脑曲面不太吻合，当大脑搏动或患者移动时，可能会移位和损伤大脑。因此理想的记录电极的记录位点应具有几十到几百微米的尺寸，以获得足够的空间分辨率，同时减少对局部电场的干扰，并在插入过程中最大限度地减少组织损伤。CN112107307A公开了一种高通量植入式柔性神经电极的制备方法，通过在柔性基底上制备多个微小电极区提高记录电极的通道数，并减少高通道所带来的电极体积增大对大脑皮层的损伤。但随着微电极尺寸的减小，电极的阻抗和噪声的大小势必会随之增大，这使得信号的信噪比降低很难记录高质量的神经信号。
为了能够保证长期使用，微电极的表面应该具有低的电阻和良好的生物相容性。CN111939467A通过在硅片基底上电镀聚吡咯薄膜来获得一种低阻抗的柔性PDMS基聚合物植入式神经电极，虽在电极表面得到了柔性且低导电阻薄膜，但聚吡咯本身属脆性材料，在后续处理过程中易出现脱层现象。CN111330148A公开了一种分层制造的可植入式柔性神经电极，其在导电层表面进行图案化处理后滴加水溶性石墨烯并增加固化水凝胶，提高导电性的同时完成表面亲水性改进。然而，电极植入一段时间后，表面会由于免疫反应慢慢产生一层主要由胶质细胞组成的组织包囊，随着植入时间的增大与包囊的増厚，电极周边的神经元会逐渐缺失或死亡导致电极功能的下降或甚至丧失。
因此，如何制备一种能够促进电荷的传输，并将炎症反应和胶质细胞增生最小化，以此来实现抗信号衰减的神经电极，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术所存在的不足，本发明提供了一种具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极，能够促进电荷的传输，并将炎症反应和胶质细胞增生最小化。
实现本发明目的的技术方案为：
本发明的第一方面是提供了一种具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极，其包括：
柔性聚合物衬底，所述柔性聚合物衬底上设置有多个用于容纳电极的第一凹槽；
电极，置于所述第一凹槽内，所述电极包括第一金属层和第二金属层，所述第一金属层置于所述第一凹槽的底部，所述第二金属层置于所述第一金属层的上方；
所述第二金属层上具有神经元细胞选择性粘附纳米复合结构，所述神经元细胞选择性粘附纳米复合结构包括：
多个纳米条纹结构单元，多个纳米条纹结构单元均匀间隔排列，每个纳米条纹结构单元均由多个均匀间隔设置在第二金属层表面的第二凹槽组成；
多个第三凹槽，所述第三凹槽与纳米条纹结构单元交替排列；
水凝胶，填充在所述第三凹槽内，所述水凝胶表面接枝有功能分子，所述水凝胶内部含有药物。
进一步地，每个纳米条纹结构单元的宽度为400-700μm，相邻两个第二凹槽的中心间距为200-400nm。
本发明在第二金属层表面构建特定各向异性的仿生拓扑结构。由于神经元细胞具有深度感知能力，其与丝状伪足粘附以及神经轴突的弯曲作用有关。当神经元细胞在该仿生拓扑结构上时，第二凹槽为丝状伪足提供了大量的粘附位点，这会平衡神经元细胞生长锥的细胞骨架收缩力，使得生长锥向凹槽方向延伸，从而增强电极位点上的神经元细胞粘附能力。此外，由于星形胶质细胞的粘附强度与粘着斑的形成有关，而粘着斑的形成又与RGD肽的长度有关，该仿生拓扑结构上较小的配体间距(第二凹槽的中心间距)会使得RGD肽无法进入第二凹槽中，从而降低粘着斑的形成，并大大减少星形胶质细胞的铺展，这有助于神经元细胞在电极位点表面选择性粘附、增殖、迁移和分化等一系列行为。同时第三凹槽填入负载药物的水凝胶，降低炎症反应和胶质细胞增生来延长植入电极的服役时间，并提高植入电极的信号质量。
进一步地，所述第三凹槽宽度为500-600μm，深度为50-150nm。
进一步地，所述第一金属层的材料为纯钛或钛合金，第一金属层厚度为10nm-25nm。
进一步地，所述第二金属层的材料为纯铂、纯金、纯钨、铂铱合金或铂钨合金，第二金属层厚度为1-5μm。
进一步地，所述柔性聚合物衬底材料为聚二对甲苯、聚酰亚胺或聚二甲基硅氧烷，柔性聚合物衬底的厚度为5-15μm。
进一步地，所述水凝胶与第三凹槽表面通过化学接枝或电化学接枝的方法连接。
进一步地，所述接枝功能分子为3，4-二羟基苯丙氨酸、多巴胺或甲基丙烯酰胺多巴胺。
进一步地，所述水凝胶为透明质酸水凝胶、壳聚糖水凝胶、海藻酸水凝胶、胶原水凝胶、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚N-(2羟基丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种以上。
进一步地，所述药物为拮抗再生抑制因子的药物、或减轻炎症反应的药物或传递神经营养因子的药物。
本发明的第二方面是提供了上述柔性颅内脑电极的制造方法，包括如下步骤：
在刚性基底上通过旋涂工艺制备获得第一柔性聚合物薄膜层；
在所述第一柔性聚合物薄膜层上贴附第一金属层，使用飞秒激光器标刻第一金属层，然后剥离多余第一金属；
在所述第一柔性聚合物薄膜层上涂覆形成第二柔性聚合物薄膜层，覆盖第一金属层；
在掩膜板的遮挡下，对所述第二柔性聚合物薄膜层进行干法刻蚀以使得所述电极位点暴露；
在掩膜板的遮挡下，对所述电极位点第一金属层上溅射沉积所述第二金属层，在所述第二金属层上制出第二凹槽以及第三凹槽，在第三凹槽内涂覆含接枝有功能分子的水凝胶后静置；
待接枝后，将所述第一柔性聚合物薄膜层从所述刚性基底上剥离，制备获得具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极。
具体地，第二凹槽以及第三凹槽使用飞秒激光加工，将柔性颅内脑电极放置于激光加工台上，对电极位点使用脉冲激光单脉冲能量为100-500μJ、脉冲宽度为50-200fs、激光波长为1035或1064nm、光斑直径45～55μm、扫描线间距为50-80μm，扫描速度为0.1～5mm/s，通过调节激光加工台和激光扫描振镜控制激光束与加工样品的相对运动，在柔性颅内脑电极的电极位点加工微纳结构阵列。
具体地，将所述含接枝功能分子且负载药物的水凝胶涂于第三凹槽中，待完全涂上后在37℃恒温水浴箱中静置12-24h固化，得到具有条纹/水凝胶多级结构的复合脑电极，最后进行灭菌处理。
本发明具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极采用超快脉冲激光在柔性颅内脑电极的电极位点上加工与植入部位神经元细胞相匹配的仿生结构。利用脑内神经元细胞与神经胶质细胞等其他细胞对植入物表面的微结构反应不同，构建特定的微图案化仿生拓扑结构来选择性地增强神经元细胞黏附、增殖、迁移和分化等一系列行为，从而防止胶质细胞增生。水凝胶通过接枝功能分子与第三凹槽表面接枝，有效提高水凝胶与电极的结合力。并在水凝胶中加入负载拮抗再生抑制因子、减轻炎症反应和传递神经营养因子药物，利用水凝胶的柔性和可降解性缓慢释放药物，最小化神经电极植入后造成的炎症反应和胶质细胞增生，稳定促进电荷的传输同时延长电极工作时长。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明通过“接触引导”效应，构建特定的微图案化仿生拓扑结构来选择性地增强神经元细胞黏附、增殖、迁移和分化等一系列行为，从而防止胶质细胞增生。延长电极的记录/刺激位点与神经元细胞的直接接触时间，提高获得神经信号质量，降低表面因胶质细胞增生阻值上升，提高刺激电流所引起的植入设备电池电量消耗。
2、本发明在第三凹槽中填入含接枝功能分子的水凝胶，在电极的电极位点表面构建水凝胶/仿生拓扑结构/水凝胶的多级复合结构，通过化学接枝或电化学接枝的方法提高水凝胶与电极表面的结合力。利用水凝胶良好的生物相容性和与脑组织接近的机械性能，降低刚性探针植入式对记录/刺激位点的影响，并通过水凝胶的可降解性缓慢释放药物最小化记录/刺激位点附近的炎症反应和胶质细胞增生。
附图说明
图1为本发明实施例提供的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极的结构示意图；
图2为本发明实施例提供的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极的剖面结构示意图；
图3为本发明实施例提供的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极的纳米条纹结构单元及第三凹槽的放大结构以及功能分子接枝示意图；
图4为本发明实施例提供的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极的柔性聚合物衬底制备步骤示意图；
图5为本发明实施例1提供的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极的低倍SEM图；
图6为本发明实施例1提供的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极的高倍SEM图；
图7为本发明实施例1提供的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极位点表面的红外光谱；
图8为本发明实施例1中样品1和样品3表面培养星型胶质细胞的强度对比图；
图9为本发明实施例1中样品1和样品3表面培养神经元细胞的强度对比图；
图中标示如下：
1为柔性聚合物衬底，2为电极，3为水凝胶，4为导线，5为连接线，21为第一金属层，22为第二金属层，23为纳米条纹结构单元，11为第一凹槽，231为第二凹槽，31为第三凹槽，100为刚性基底，200为掩膜板，1a为第一柔性聚合物薄膜层；1b为第二柔性聚合物薄膜层。
具体实施方式
下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，并非对本发明保护范围的限制。
本发明实施例首先提供了一种具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极，参阅图1和图2，所述柔性颅内脑电极包括柔性聚合物衬底1和设置在所述柔性聚合物衬底1上的多个电极2，所述柔性聚合物衬底1的边缘设置有连接线5，所述电极2通过导线4与所述连接线5连接。
图2是本发明实施例提供的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极的剖面示意图(图中仅示例性示出了其中一个电极2)。如图2所示，所述柔性聚合物衬底1上设置有用于容纳电极2的位点第一凹槽11，所述电极2设置于所述位点第一凹槽11中，所述电极包括第一金属层21和第二金属层22，所述第二金属层22上还设置有神经元细胞选择性粘附纳米复合结构。
具体地，所述神经元细胞选择性粘附纳米复合结构包括：多个纳米条纹结构单元23、多个第三凹槽31以及水凝胶3，
多个纳米条纹结构单元23均匀间隔排列，每个纳米条纹结构单元均由多个均匀间隔设置在第二金属层表面的第二凹槽231组成；
第三凹槽31与纳米条纹结构单元交替排列，水凝胶3填充在所述第三凹槽31内。
如上所述的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极，通过在电极位点的表面加工有益于神经元细胞粘附的仿生拓扑结构和注入接枝有功能分子的柔性水凝胶，在柔性颅内脑电极植入体内后，可以增强神经元细胞在仿生结构上增殖，诱导胶质细胞在柔性水凝胶上粘附，同时水凝胶可缓慢释放的药物，最小化炎症和胶质细胞增生，进而提高植入电极的信号质量，延长电极获得高质量脑电信号的时间，保证电极的稳定性。
进一步地，纳米条纹结构单元23是通过飞秒激光在第二金属层22的表面加工形成的，经飞秒激光加工后的表面仿生微纳结构增加了电极的表面积，能够有效的降低电极位点的阻抗，提高电信号的传输性能。
在优选的方案中，所述纳米条纹结构单元由间距200-400nm的第二凹槽231组成，该区域宽度为400-700μm；所述水凝胶3的宽度取决于飞秒激光加工的第三凹槽31的宽度，通常地，注入水凝胶后，水凝胶的液面会稍微高出第三凹槽。
在优选的方案中，所述第一金属层21的材料为纯钛、钛合金，所述第二金属层22的材料为纯铂、纯金、纯钨、铂铱合金或铂钨合金等，所述水凝胶为透明质酸水凝胶、壳聚糖水凝胶、海藻酸水凝胶、胶原水凝胶、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚N-(2羟基丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物之一。
在优选的方案中，所述第一金属层21的厚度为10nm～25nm，所述第二金属层22的厚度为1-5μm。
在优选的方案中，所述柔性聚合物衬底1的厚度为5μm～15μm，所述电极2的形状和尺寸根据实际需要进行优化设定，形状例如可以圆形或正方形或长方形。
在优选的方案中，所述水凝胶与第三凹槽表面通过化学接枝或电化学接枝的方法连接。所述接枝功能分子为3，4-二羟基苯丙氨酸、多巴胺或甲基丙烯酰胺多巴胺。
在优选的方案中，所述柔性聚合物衬底1的材料为聚二对甲苯、聚酰亚胺、聚二甲基硅氧烷等。
本发明实施例提供了如上所述的具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤S10、结合超快脉冲激光加工工艺和溅射沉积工艺制备获得所述柔性聚合物衬底和形成在所述柔性聚合物衬底中的所述电极。
如图4所示，在一个优选的方案中，所述步骤S10包括：
S11、在刚性基底100上通过旋涂工艺制备获得第一柔性聚合物薄膜层1a。所述刚性基底100可以是硅片或玻璃；
S12、在所述第一柔性聚合物薄膜层1a上贴附一层钛箔，使用飞秒激光器标刻第一金属层21，然后剥离多余钛箔；
S13、在所述第一柔性聚合物薄膜层1a上涂覆形成第二柔性聚合物薄膜层1b，覆盖第一金属层21；
S14、在掩膜板200的遮挡下，对所述第二柔性聚合物薄膜层1b进行干法刻蚀以使得所述电极2暴露；
S15、在掩膜板200的遮挡下，对所述电极2第一金属层21上溅射沉积所述第二金属层22；
S16、剥离所述掩膜板200，将所述第一柔性聚合物薄膜层1a从所述刚性基底100上剥离，制备获得包含有所述电极2的柔性聚合物衬底1。
步骤S20、在所述第二金属层上制备具有神经元细胞选择性粘附结构。
S21、通过飞秒激光加工工艺在所述第二金属层22表面制备纳米条纹结构单元23。
优选地，所述飞秒激光加工工艺为脉冲激光单脉冲能量为20-1000μJ、脉冲宽度为50-200fs、激光波长为400-1064nm、脉冲间距为0.1-10μm、扫描线间距为50-200μm。
S22、向所述纳米条纹结构单元23两侧的第三凹槽内31注入所述含接枝功能分子的水凝胶3，静置12-24h待固化，制备获得所述具有选择性粘附纳米复合结构的柔性颅内脑电极。
实施例1
本实施例中以柔性聚合物衬底的材料选择为聚酰亚胺(PI)、电极结构中的第一金属层选择为Ti、第二金属层选择为Pt、接枝功能分子选择为3,4-二羟基苯丙氨酸，水凝胶选择为胶原水凝胶对本发明的技术方案进行更加具体的说明。
本实施例按照以下工艺步骤制备柔性颅内脑电极：
步骤(1)、在硅基底上通过旋涂工艺制备获得5μm厚的第一层PI薄膜。
步骤(2)、在所述第一层PI薄膜上贴附一层200nm厚的钛合金层，使用飞秒激光器标刻钛合金层，然后剥离多余钛箔，在所述第一层PI薄膜上获得包含Ti金属层的电极图案。
步骤(3)、在所述第一层PI薄膜上旋涂并固化形成5μm厚第二层PI薄膜，所述第二层PI薄膜覆盖所述第一层PI薄膜的整个表面并且覆盖所述电极图案。
步骤(4)、对所述第二层PI薄膜进行干法刻蚀以使得所述电极图案暴露出。
步骤(5)、在掩膜板的遮挡下，溅射沉积500nm厚的铂合金层，然后剥离所述光刻胶掩膜板，得到PI薄膜包围在电极图案的四周形成了用于容纳电极的位点第一凹槽，电极图案位于所述位点第一凹槽中。
步骤(6)、将所述第一层PI薄膜从所述硅基底上剥离，制备获得包含有所述电极图案的PI衬底。
步骤(7)、将所述电极图案的PI衬底放置于脉冲激光工作台上对记录位点进行激光加工，激光单脉冲能量为100mJ，脉冲宽度为80fs，激光波长为400nm，脉冲间距为1mm，扫描线间距为100mm，在所述第二金属层上制备仿生微纳结构。
步骤(8)、在所述第二金属层上制备第三凹槽中填入含有3,4-二羟基苯丙氨酸和拮抗再生抑制因子的胶原水凝胶，待注入完全后在37℃恒温水浴箱中静置12h待其凝固，得到具有条纹/胶原水凝胶多级结构的复合柔性颅内脑电极，SEM图如图5和图6所示。红外光谱图如图7所示，在3326cm-1处出现了N-H伸缩振动峰，在1728cm-1处出现的酰胺伸缩振动峰，与3,4-二羟基苯丙氨酸分子中的酰胺键相对应；在1111cm-1处出现了C-O-C吸收峰，与3,4-二羟基苯丙氨酸分子中的乙二醇结构相对应；以及在1515cm-1处出现的苯环骨架特征吸收峰，在2112cm-1处出现的叠氮基团吸收峰，这些峰的出现表明3,4-二羟基苯丙氨酸分子在电极表面基本保持完整。
以上实施例制备获得具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极，通过在柔性颅内脑电极的表面形成具有选择性粘附的电极位点表面，提高植入电极对神经元细胞的吸附能力，在柔性颅内脑电极植入体内后，可以减少电极位点附近的胶质细胞增生，进而提高植入电极的稳定性，促进电信号传输，延长电极的服役时长。
另一方面，本实施例中的飞秒激光加工的仿生拓扑结构使得电极位点粗糙度增加，从而增加表面积，这能够有效地降低电极的阻抗，提高柔性颅内脑电极的电信号传输性能。本实施例针对以上制备工艺过程中的一些样品进行阻抗测试，测试样品包括：
步骤(5)获得的电极位点表面为平面的样品(样品1)；
步骤(7)获得的电极位点表面为仿生微纳结构的样品(样品2)；
以及步骤(8)获得的最终具有选择性粘附纳米复合结构的柔性颅内脑电极样品(电极位点表面为仿生微纳结构并涂覆水凝胶层，面积比1:1，样品3)。
测试信号的频率为1KHz时阻抗测试结果的数据如表1。从表1可知：样品1表面未处理的电极位点，阻值很大，不利于柔性颅内脑电极对神经细胞信号的记录和刺激。样品2的电极位点表面为仿生微纳结构，阻值大幅下降。样品3为本发明最终样品，由于电极位点表面涂覆了水凝胶，阻值有小幅度的上升。
表1
| 测试样品 | 阻抗值(kΩ) |
| 样品1 | 20.50 |
| 样品2 | 5.11 |
| 样品3 | 6.22 |
随后进行了小鼠海马体神经元细胞与小鼠星型胶质细胞在样品1和样品3表面粘附的实验。先将所有样品在培养前用10mg/ml的多聚赖氨酸包被6h。然后将小鼠海马体神经元细胞与小鼠星型胶质细胞按5×104细胞/ml的密度接种于含2％B27，2mML-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素的神经基础培养基中。将培养的细胞置于37℃、5％CO2的潮湿环境中，每4天更换一半的细胞培养基。第10天，用GFAP联合βIII-微管蛋白(Tuj1)分别鉴定小鼠星型胶质细胞和小鼠海马体神经元细胞。在0.1MPBS中孵育10min,4％PFA固定20min，然后用0.1％PBST处理5min，再用含0.1％BSA的PBS孵育40min，然后用一抗和二抗孵育。用0.1MPBS冲洗细胞，倒置荧光显微镜观察并拍摄荧光图像，每个样品表面统计任意10个位置的荧光强度。
从图8可知，样品3表面的星型胶质细胞的强度明显低于样品1表面的强度，表明样品3表面具有抗胶质细胞粘附的特性。从图9可知，样品3表面的神经元细胞强度显著高于样品1，表明样品3表面结构有利于神经元细胞的附着和分化。
以上所诉仅为本发明的优选实施方法，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
本发明未尽事宜未公知技术。
Claims (10)
1.一种具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极，其特征在于，包括：
柔性聚合物衬底，所述柔性聚合物衬底上设置有多个用于容纳电极的第一凹槽；
电极，置于所述第一凹槽内，所述电极包括第一金属层和第二金属层，所述第一金属层置于所述第一凹槽的底部，所述第二金属层置于所述第一金属层的上方；
所述第二金属层上具有神经元细胞选择性粘附纳米复合结构，所述神经元细胞选择性粘附纳米复合结构包括：
多个纳米条纹结构单元，多个纳米条纹结构单元均匀间隔排列，每个纳米条纹结构单元均由多个均匀间隔设置在第二金属层表面的第二凹槽组成；
多个第三凹槽，所述第三凹槽与纳米条纹结构单元交替排列；
水凝胶，填充在所述第三凹槽内，所述水凝胶表面接枝有功能分子，所述水凝胶内部含有药物。
2.根据权利要求1所述的柔性颅内脑电极，其特征在于，每个纳米条纹结构单元的宽度为400-700μm，相邻两个第二凹槽的中心间距为200-400nm；所述第三凹槽宽度为500-600μm，深度为50-150nm。
3.根据权利要求1所述的柔性颅内脑电极，其特征在于，所述第一金属层的材料为纯钛或钛合金，第一金属层厚度为10nm-25nm；所述第二金属层的材料为纯铂、纯金、纯钨、铂铱合金或铂钨合金，第二金属层厚度为1-5μm。
4.根据权利要求1所述的柔性颅内脑电极，其特征在于，所述柔性聚合物衬底材料为聚二对甲苯、聚酰亚胺或聚二甲基硅氧烷，柔性聚合物衬底的厚度为5-15μm。
5.根据权利要求1所述的柔性颅内脑电极，其特征在于，所述水凝胶与第三凹槽表面通过化学接枝或电化学接枝的方法连接。
6.根据权利要求1所述的柔性颅内脑电极，其特征在于，所述接枝功能分子为3，4-二羟基苯丙氨酸、多巴胺或甲基丙烯酰胺多巴胺。
7.根据权利要求1所述的柔性颅内脑电极，其特征在于，所述水凝胶为透明质酸水凝胶、壳聚糖水凝胶、海藻酸水凝胶、胶原水凝胶、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚N-(2羟基丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种以上。
8.根据权利要求1所述的柔性颅内脑电极，其特征在于，所述药物为拮抗再生抑制因子的药物、减轻炎症反应的药物或传递神经营养因子的药物。
9.根据权利要求1～8任一权利要求所述的柔性颅内脑电极的制造方法，包括如下步骤：
在刚性基底上通过旋涂工艺制备获得第一柔性聚合物薄膜层；
在所述第一柔性聚合物薄膜层上贴附第一金属层，使用飞秒激光器标刻第一金属层，然后剥离多余第一金属；
在所述第一柔性聚合物薄膜层上涂覆形成第二柔性聚合物薄膜层，覆盖第一金属层；
在掩膜板的遮挡下，对所述第二柔性聚合物薄膜层进行干法刻蚀以使得所述电极位点暴露；
在掩膜板的遮挡下，对所述电极位点第一金属层上溅射沉积所述第二金属层，在所述第二金属层上制出第二凹槽以及第三凹槽，在第三凹槽内涂覆含接枝有功能分子的水凝胶后静置；
待接枝后，将所述第一柔性聚合物薄膜层从所述刚性基底上剥离，制备获得具有神经元细胞筛选功能多层复合结构的柔性颅内脑电极。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，第二凹槽及第三凹槽使用飞秒激光加工，脉冲激光单脉冲能量为100-500μJ、脉冲宽度为50-200fs、激光波长为1035或1064nm、光斑直径45～55μm、扫描线间距为50-80μm，扫描速度为0.1～5mm/s，通过调节激光加工台和激光扫描振镜控制激光束与加工样品的相对运动，在柔性颅内脑电极的电极位点加工微纳结构阵列。
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| CN110314279A (zh) * | 2019-07-09 | 2019-10-11 | 深圳先进技术研究院 | 一种微电极及其制备方法和神经假体 |
| US20200163844A1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-05-28 | Research & Business Foundation Sungkyunkwan University | Adhesive patch |
| CN112546434A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-03-26 | 深圳先进技术研究院 | 可植入的柔性微电极阵列及其制备方法 |
| CN113057637A (zh) * | 2021-03-08 | 2021-07-02 | 电子科技大学 | 一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列及其制作方法 |
| CN114469109A (zh) * | 2022-02-28 | 2022-05-13 | 清华大学 | 基于有机金属多孔聚合物的微针脑电极及其制造方法 |
-
2022
- 2022-10-21 CN CN202211292384.XA patent/CN115736933A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN117224129A (zh) * | 2023-11-15 | 2023-12-15 | 之江实验室 | 电极及其制备方法和应用 |
| CN117224129B (zh) * | 2023-11-15 | 2024-03-26 | 之江实验室 | 电极及其制备方法和应用 |
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