CN113057637A - 一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列及其制作方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列及其制作方法，属于脑皮层电图电极技术领域。本发明的生物电极阵列选取可延展柔性基底，具有生物粘附性的水凝胶，并结合蛇形线结构设计，尤其采用的具有生物粘附性的水凝胶，其杨氏模量可低至2KPa，远小于柔性电子器件中常用材料的杨氏模量(即使是杨氏模量已经很低了的ecoflex系列，杨氏模量也在几十到一百千帕了)，因此本发明柔性生物电极阵列与脑组织力学性能适配度更高，与脑组织的有效接触面积更大，能够采集到更高质量的信号，提升了电极阵列在应用中的安全性。

Description

一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列及其制作方法

技术领域

本发明属于脑皮层电图电极技术领域，具体涉及一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列及其制作方法。

背景技术

神经生理活动监测被广泛应用于生物医学领域，在疾病的诊断、治疗与康复过程中有重要意义。常见的神经信号监测方式有脑电图(EEG)、脑皮层电图(ECoG)和局部场电位图(LFPs)。脑电图(EEG)电极只需贴附在头皮外、无需植入，但其信号振幅低、信噪比低、时空分辨率低；局部场电位图(LFPs)电极采集的信号质量高、时空分辨率也高，但代价就是植入脑组织深处带来的巨大损伤；而脑皮层电图(ECoG)电极可以在兼顾信号质量、时空分辨率的同时，尽可能的减小对脑部的损伤。

ECoG信号的质量与电极和硬脑膜的接触效果息息相关，而这种接触效果与电极材料的杨氏模量、机械黏性有着不可分割的关系。传统刚性电极与脑组织的杨氏模量存在明显的失配，会引发脑组织的炎症反应、纤维细胞的胶质增生和胶囊化，从而造成电化学稳定性的降低，影响信号质量，甚至会对脑组织带来永久性机械损伤；而柔性生物电极的杨氏模量低，与脑组织力学性能适配度高，可增大与脑组织的有效接触面积，并有效减缓炎症反应、纤维细胞的胶质增生和胶囊化。聚酰亚胺、聚二甲基硅氧烷等柔性高分子交联材料已广泛应用于生物电极的制备中，尽管这些材料与刚性金属相比更加柔软，但它们的杨氏模量等机械性能与生物组织还存在差距。

水凝胶是一类以水为分散介质的新型高分子网状交联材料，含水量高、杨氏模量低、生物粘附性强，常被应用于生物化学、力学等信号的传感；而且通过改变水凝胶的化学成分、分子量、网络结构、凝胶条件，还可以进一步改变其电学、力学、生物等性能。但水凝胶的高含水量、低杨氏模量和高生物粘附性等特点，使得水凝胶在制作电极过程中较易粘附在基片上，粘附后取下又会产生较大的、易对整体电极产生损伤的形变。同时，应用水凝胶后电极又不得处于真空、加热等环境下，给电极的制作加大了难度。

近年来，水凝胶在传感、生物监测等领域的应用受到不少研究者的关注。Sheng H等(S heng H,Wang X,Kong N,et al.Neural interfaces by hydrogels[J].ExtremeMechanics Let ters,2019,30:100510.)制作出一款水凝胶纤维作为探针植入到老鼠颅内，成功采集到电信号，并实现了光刺激。但这对水凝胶性质和制备技术的要求高，与已有的信号采集电路兼容性差，甚至需要研发对应的电路接口。Liu T等(Liu T,Liu M,Dou S,et al.Triboelectric-nanogenerator-based soft energy-harvesting skin enabledby toughly bonded elastomer/hydrog el hybrids[J].ACS nano,2018,12(3):2818-2826.)利用水凝胶与PDMS、ecoflex等弹性体制作出仿皮肤式纳米发电机，并贴附在人体各关节的皮肤上，成功地收集运动产生的能量并转换为电能。但该水凝胶-弹性体复合材料制成的仿皮肤式摩擦纳米发电机的拉伸性、延展性来自于材料本身，并未涉及到与具有精细线宽的可延展图案的结合。现在ECoG信号采集都在空间上具有一定的分辨率，往往是多个通道同时采集；同时，在薄膜材料的基础上引入蛇形线等可延展结构设计，也可避免因薄膜材料杨氏模量高而削弱水凝胶低杨氏模量和生物粘附在ECoG信号采集的优势的问题。因此，如何将水凝胶与具有精细线宽的可延展柔性电极阵列结合成为将水凝胶应用于ECoG信号采集的一个关键问题。

发明内容

针对背景技术所存在的问题，本发明的目的在于提供一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列及其制作方法，实现了水凝胶与精细线宽的可延展柔性电极阵列的结合。该生物电极阵列选取可延展柔性基底，具有生物粘附性的水凝胶，并结合蛇形线结构设计，实现了与硬脑膜的良好接触与粘附，采集了高质量的ECoG信号。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列，自上而下包括具有生物粘附性的水凝胶层、金属电极阵列层、柔性介质层和柔性基底；所述金属电极阵列层包含阵列电极、金属蛇形线和焊盘，其中阵列电极通过金属蛇形线与焊盘连接，焊盘通过焊接HSC(斑马纸)与外部印制电路板连接，以导出生物电信号；所述柔性介质层的形状与金属电极阵列层形状一致，用于保护金属电极阵列。

进一步地，所述具有生物粘附性的水凝胶层的杨氏模量为2～30KPa，厚度为0.3～0.6mm。

进一步地，所述金属电极阵列层的材料为金，厚度为100～300nm；所述柔性介质层的材料为聚酰亚胺薄膜，厚度为22～25μm；所述柔性基底的材料为聚二甲基硅氧烷薄膜，厚度为100～120μm。

进一步地，所述聚二甲基硅氧烷薄膜是由树脂与固化剂按照质量配比为10:1制得。

一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：清洗载玻片，然后在载玻片上喷涂一层脱模剂，旋涂均匀；

步骤2：采用旋涂法在步骤1得到脱模剂表面制备柔性基底层，然后加热固化；

步骤3：采用磁控溅射方法在柔性介质层薄膜表面镀一层金属膜；

步骤4：利用水溶胶带固定步骤3得到的柔性介质层/金属膜，然后采用激光切割技术切割薄膜形成电极阵列图案；

步骤5：清洗步骤4得到的薄膜表面，并去除多余的薄膜，得到金属电极阵列/柔性介质层；

步骤6：采用等离子体刻蚀技术清洗步骤2得到的柔性基底层薄膜，然后将步骤5得到的金属电极阵列/柔性介质层转移到柔性基底层薄膜上；

步骤7：采用等离子体刻蚀技术清洗步骤6得到的金属电极阵列/柔性介质层/柔性基底，然后在焊盘处焊接HSC；

步骤8：在步骤7得到的样品表面原位聚合形成水凝胶，然后将柔性生物电极阵列从载波片上剥离下来，即得到生物兼容性高、生物粘附性好的基于水凝胶的柔性生物电极。

进一步地，步骤2中加热固化的温度为50～70℃。

进一步地，步骤3中柔性介质层薄膜的要求为：在PH值为10～12的氢氧化钠溶液中维持至少10～30分钟不被水解，断裂伸长率为30％～60％。

进一步地，步骤5中清洗方式为：依次使用酒精和等离子刻蚀技术进行清洗。

进一步地，步骤8中的原位聚合形成水凝胶的具体过程为：

步骤8.1：将氢氧化钠加入到去离子水中，超声分散、溶解，得到溶液A，其中氢氧化钠在溶液A中的浓度为0.3～0.8g/mL；

步骤8.2：将N,N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到去离子水中，超声分散、溶解得到溶液B，其中，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺在溶液B中的浓度为7～13mg/mL；

步骤8.3：将过硫酸钠加入到去离子水中，超声分散、溶解得到溶液C，其中，过硫酸铵在溶液C中的浓度为0.25～0.6g/mL；

步骤8.4：将100～400μL溶液A加入10mL去离子水中，25℃下搅拌，得到溶液D；

步骤8.5：在步骤8.4得到的溶液D中加入多巴胺，在25℃下搅拌15～30分钟，得到溶液E，其中，多巴胺在溶液E中的浓度为0.7～1.5mg/mL；

步骤8.6：在步骤8.5得到的溶液E中加入丙烯酰胺，在25℃下搅拌，得到溶液F，其中，丙烯酰胺在溶液F中的浓度为0.2～0.3g/mL；

步骤8.7：在溶液F中依次加入100～400μL溶液B、全部溶液C、5～25μL N,N,N,N-四甲基乙二胺，在25℃下搅拌，得到溶液G；

步骤8.8：将步骤8.7得到的溶液G滴加到样品表面，即可原位聚合形成水凝胶。

综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

1.本发明采用的具有生物粘附性的水凝胶，其杨氏模量可低至2KPa，远小于柔性电子器件中常用材料的杨氏模量(即使是杨氏模量已经很低了的ecoflex系列，杨氏模量也在几十到一百千帕了)，因此本发明柔性生物电极阵列与脑组织力学性能适配度更高，与脑组织的有效接触面积更大，能够采集到更高质量的信号，提升了电极阵列在应用中的安全性。

2.本发明中，原位聚合水凝胶过程中溶液为碱性溶液，且凝胶过程同时存在化学反应与物理反应，极易腐蚀常规柔性介质层阵列，造成柔性介质层和金属电极阵列的变形与损坏，为此本发明技术方案选用耐腐蚀性更好的聚酰亚胺薄膜，但此种聚酰亚胺薄膜很难通过等离子体刻蚀、湿法刻蚀等方法形成具有精细线宽的图案，因此相适应地选择激光切割方式将聚酰亚胺镀金膜图形化，切割形成的聚酰亚胺镀金膜图案在35％形变下也能保持完整。激光切割形成的金属电极阵列/柔性介质层的几条通道之间是完全分立的，借助水溶胶带固定聚酰亚胺/金膜后再进行激光切割，可以保持阵列各通道之间的相对位置不发生变化，方便后续焊接斑马纸和在生物体上的应用，成功实现了电极阵列的制备。

3.本发明制备工艺简单易于操作。

附图说明

图1为本发明提供的基于水凝胶的柔性生物电极阵列示意图。

图2为本发明实施例的基于水凝胶的柔性生物电极的制备流程示意图。

图3为不同电极采集到的ECoG信号；

其中，(a)为本发明实施例制备的基于水凝胶的柔性生物电极；(b)为传统刚性螺钉电极。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合实施方式和附图，对本发明作进一步地详细描述。

图1为本发明提供的基于水凝胶的柔性生物电极阵列示意图。如图1所示，一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列，自上而下包括具有生物粘附性的水凝胶层、金属电极阵列层、柔性介质层和柔性基底；所述金属电极阵列层包含阵列电极、蛇形线和焊盘，金属电极阵列层的焊盘与斑马纸焊接；所述柔性介质层的形状与金属电极阵列层形状一致；所述具有生物粘附性的水凝胶包覆金属电极阵列。

所述具有生物粘附的水凝胶与硬脑膜接触并形成紧密的粘附，从而采集到高质量的ECo G信号；金属电极阵列的阵列电极用于接收水凝胶采集的ECoG信号，金属电极阵列的焊盘又通过焊接HSC与外部印制电路板连接将ECoG信号传导给外部接口，因此本发明生物电极阵列可以与已有的信号采集电路良好兼容；柔性介质层与金属电极阵列的结合力强，且柔性介质层断裂伸长率为30％～60％，可用于缓冲柔性基底和水凝胶的大形变对金属电极阵列带来的损伤；为防止凝胶过程中，柔性介质层被碱性液体环境腐蚀，柔性介质层的耐腐蚀性应达到在PH值为10～12的氢氧化钠溶液中维持至少10～30分钟不被水解；柔性基底用于支撑整个电极。

进一步地，所述具有生物粘附性的水凝胶的杨氏模量为2～30KPa，厚度为0.3～0.6mm；所述金属电极阵列的材料为金，厚度为100～300nm；所述柔性介质层的材料为聚酰亚胺薄膜，厚度为25μm；所述柔性基底的材料是树脂与固化剂配比为10:1的聚二甲基硅氧烷薄膜，厚度为100～120μm。

实施例1

本实施例提供了一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列的制备方法，其制备流程示意图如图2所示，包括以下步骤：

步骤1：选取长16mm、宽12mm的石英片，依次使用去离子水、酒精、丙酮清洗石英片，并在石英片上喷涂一层脱模剂后旋涂均匀；

步骤2：在步骤1得到的脱模剂表面旋涂一层110μm厚的聚二甲基硅氧烷，然后在60℃下加热1h固化成膜，作为柔性生物电极阵列的基底；

步骤3：采用磁控溅射方法在25μm厚的聚酰亚胺薄膜表面镀一层200nm厚的金膜；

步骤4：利用水溶胶带固定步骤3得到的聚酰亚胺/金膜，然后采用激光切割技术切割薄膜形成2×2的电极阵列图案，其中，单个电极面积为1.3mm×1.3mm，焊盘线宽与间距同H SC一致；

步骤5：依次利用酒精、等离子体刻蚀技术对步骤4得到的薄膜表面进行清洁，去除多余的薄膜，得到金属电极阵列/柔性介质层；

步骤6：利用等离子体刻蚀技术清洗步骤2得到的聚二甲基硅氧烷薄膜，将步骤5得到的阵列转移到聚二甲基硅氧烷薄膜上；

步骤7：利用等离子体刻蚀技术清洗步骤6得到的金属电极阵列/柔性介质层/柔性基底，并在焊盘处焊接HSC；

步骤8：在步骤7得到的样品上原位聚合形成一层0.5mm厚的水凝胶，并将柔性生物电极阵列从石英片上剥离下来，即得到生物兼容性高、生物粘附性好的基于水凝胶的柔性生物电极。

本实施例中所使用具有自发凝胶特点的水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：将0.5g氢氧化钠溶液加入到1mL去离子水中，超声分散、溶解，得到溶液A；

步骤2：将50mg N,N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到5mL去离子水中，超声分散、溶解得到溶液B；

步骤3：将0.25g过硫酸钠加入到600μL去离子水中，超声分散、溶解得到溶液C；

步骤4：将250μL溶液A加入10mL去离子中，在25℃下搅拌1分钟，得到溶液D；

步骤5：在溶液D中加入0.01g多巴胺，在25℃下搅拌20分钟，得到溶液E；

步骤6：将2.6g丙烯酰胺加入溶液E中，在25℃下至溶解，得到溶液F；

步骤7：在溶液F中依次加入300μL的溶液B、全部溶液C、10μL的N,N,N,N-四甲基乙二胺，在25℃下搅拌10秒，得到溶液G；

步骤8：将步骤7得到的溶液G滴加到样品表面，即可聚合形成水凝胶。

本实施例得到的水凝胶杨氏模量为8.73KPa。将本实施例制得的基于水凝胶的柔性生物电极阵列植入老鼠左脑半球的视觉皮层区，将4个传统刚性螺钉电极植入大鼠右脑半球的视觉皮层区，两种电极同时记录大鼠的ECoG信号，采集到的ECoG信号如图3所示。从图可知，两种电极采集到的ECoG信号具有相似的幅度变化特征，经计算两种电极间的皮尔森相关系数(r)平均值大于75％，表明本发明制备的基于水凝胶的柔性生物电极阵列能够成功采集到ECoG信号。

实施例2

按照实施例1的步骤制备柔性生物电极阵列，仅将水凝胶的制备过程调整为如下步骤：

步骤1：将0.5g氢氧化钠溶液加入到1mL去离子水中，超声分散、溶解，得到溶液A；

步骤2：将50mg N,N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到5mL去离子水中，超声分散、溶解得到溶液B；

步骤3：将0.25g过硫酸钠加入到600μL去离子水中，超声分散、溶解得到溶液C；

步骤4：将250μL溶液A加入10mL去离子中，在25℃下搅拌1分钟，得到溶液D；

步骤5：在溶液D中加入0.01g多巴胺，在25℃下搅拌20分钟，得到溶液E；

步骤6：将2.6g丙烯酰胺加入溶液E中，在25℃下至溶解，得到溶液F；

步骤7：在溶液F中依次加入100μL的溶液B、全部溶液C、10μL N,N,N,N-四甲基乙二胺，在25℃下搅拌10秒，得到溶液G；

步骤8：将步骤7得到的溶液G滴加到样品表面，即可聚合形成水凝胶。

本实施例得到的水凝胶杨氏模量仅为2.611KPa，基于上述水凝胶得到的柔性生物电极阵列，也能成功采集到ECoG信号。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本说明书中所公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换；所公开的所有特征、或所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以任何方式组合。

Claims (10)

1.一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列，其特征在于，自上而下包括水凝胶层、金属电极阵列层、柔性介质层和柔性基底；所述金属电极阵列层包含阵列电极、金属蛇形线和焊盘，其中阵列电极通过金属蛇形线与焊盘连接，焊盘通过焊接斑马纸与外部印制电路板连接；所述柔性介质层的形状与金属电极阵列层形状一致。

2.如权利要求1所述的柔性生物电极阵列，其特征在于，所述水凝胶层的杨氏模量为2～30KPa，厚度为0.3～0.6mm。

3.如权利要求1所述的柔性生物电极阵列，其特征在于，所述金属电极阵列层的材料为金，厚度为100～300nm；所述柔性介质层的材料为聚酰亚胺薄膜，厚度为22～25μm；所述柔性基底的材料为聚二甲基硅氧烷薄膜，厚度为100～120μm。

4.如权利要求3所述的柔性生物电极阵列，其特征在于，所述聚酰亚胺薄膜的要求为：在氢氧化钠溶液中维持至少10～30分钟不被水解，断裂伸长率为30％～60％。

5.如权利要求3所述的柔性生物电极阵列，其特征在于，所述聚二甲基硅氧烷薄膜是由树脂与固化剂按照质量配比为10:1制得。

6.一种基于水凝胶的柔性生物电极阵列的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：清洗载玻片，然后在载玻片上喷涂一层脱模剂，旋涂均匀；

步骤2：采用旋涂法在步骤1得到脱模剂表面制备柔性基底层，然后加热固化；

步骤3：采用磁控溅射方法在柔性介质层薄膜表面镀一层金属膜；

步骤4：利用水溶胶带固定步骤3得到的柔性介质层/金属膜，然后采用激光切割技术切割薄膜形成电极阵列图案；

步骤5：清洗步骤4得到的薄膜表面，并去除多余的薄膜，得到金属电极阵列/柔性介质层；

步骤6：采用等离子体刻蚀技术清洗步骤2得到的柔性基底层薄膜，然后将步骤5得到的金属电极阵列/柔性介质层转移到柔性基底层薄膜上；

步骤7：采用等离子体刻蚀技术清洗步骤6得到的金属电极阵列/柔性介质层/柔性基底，然后在焊盘处焊接HSC；

步骤8：在步骤7得到的样品表面原位聚合形成水凝胶，然后将柔性生物电极阵列从载波片上剥离下来，即得到生物兼容性高、生物粘附性好的基于水凝胶的柔性生物电极。

7.如权利要求5所述的柔性生物电极阵列的制备方法，其特征在于，步骤2中加热固化的温度为50～70℃。

8.如权利要求5所述的柔性生物电极阵列的制备方法，其特征在于，步骤3中柔性介质层薄膜的要求为：在氢氧化钠溶液中维持至少10～30分钟不被水解，断裂伸长率为30％～60％。

9.如权利要求5所述的柔性生物电极阵列的制备方法，其特征在于，步骤5中清洗方式为：依次使用酒精和等离子刻蚀技术进行清洗。

10.如权利要求5所述的柔性生物电极阵列的制备方法，其特征在于，步骤8中的原位聚合形成水凝胶的具体过程为：

步骤8.1：将氢氧化钠加入到去离子水中，超声分散、溶解，得到溶液A，其中氢氧化钠在溶液A中的浓度为0.3～0.8g/mL；

步骤8.2：将N,N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到去离子水中，超声分散、溶解得到溶液B，其中，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺在溶液B中的浓度为7～13mg/mL；

步骤8.3：将过硫酸钠加入到去离子水中，超声分散、溶解得到溶液C，其中，过硫酸铵在溶液C中的浓度为0.25～0.6g/mL；

步骤8.4：将100～400μL溶液A加入10mL去离子水中，25℃下搅拌，得到溶液D；

步骤8.5：在步骤8.4得到的溶液D中加入多巴胺，在25℃下搅拌15～30分钟，得到溶液E，其中，多巴胺在溶液E中的浓度为0.7～1.5mg/mL；

步骤8.6：在步骤8.5得到的溶液E中加入丙烯酰胺，在25℃下搅拌，得到溶液F，其中，丙烯酰胺在溶液F中的浓度为0.2～0.3g/mL；

步骤8.7：在溶液F中依次加入100～400μL溶液B、全部溶液C、5～25μL N,N,N,N-四甲基乙二胺，在25℃下搅拌，得到溶液G；

步骤8.8：将步骤8.7得到的溶液G滴加到样品表面，即可原位聚合形成水凝胶。

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