CN115721314B - 一种具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极 - Google Patents
一种具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极，该脑深部刺激电极具有第一亲水仿生拓扑结构及第二仿生拓扑结构，所述第一亲水仿生拓扑结构制在电极位点的表面，选择性粘附神经元细胞；所述第二仿生拓扑结构制在所述电极位点附近的绝缘层表面，选择性粘附星型胶质细胞。本发明通过在脑深部刺激电极位点及其周围分别加工不同细胞适宜粘附的微纳复合结构，可以有效改善电极位点表面的亲水性，促进神经元细胞的粘附和增殖，同时诱导胶质细胞往电极位点外粘附，进一步降低胶质细胞在电极位点表面增生造成的信号衰减，并有效提高植入脑深部刺激电极的信号质量。
Description
技术领域
本发明属于植入式医疗器械领域，特别涉及一种具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极。
背景技术
植入式脑神经电极由于其高的时间分辨率和空间分辨率，可对单个神经元的电活动进行记录，在脑环路研究、神经假体研究和脑机接口研究等领域具有重要的应用前景。目前，采用微纳米加工工艺加工的植入式神经电极多是基于硅材料，如记录较深部核团中不同层神经元电活动的密西根电极和记录大范围皮层脑电信号的犹他州电极。当这类刚性电极植入大脑后，由于力学性能的不匹配，容易造成大脑组织的损坏，使神经电极无法与脑组织之间形成密切的界面。此外，由于人体运动和呼吸引起脑组织的微移动会造成大脑组织与刚性电极之间产生摩擦，引起大脑的免疫反应，使得胶质细胞等细胞包裹电极周围，从而阻断神经电极与神经元之间的电信号传输，造成电极失效。
为了保障电极的长期使用，以及电信号的高质量获取，柔性神经电极的研究得到了快速的发展。CN202011504369.8公开了一种柔性磁兼容的植入式脑电极阵列，虽然该脑电极阵列采用双面电极阵列排布、易植入、柔性、记录信号质量高，但电极位点与组织仍为常规接触，植入后仍无法解决组织包裹问题。为此，如何构建一个长期稳定使用的电极与组织界面是十分重要的。CN111939467A通过在硅片基底上电镀聚吡咯薄膜来获得一种低阻抗的柔性PDMS基聚合物植入式神经电极，虽在电极表面得到了柔性且低导电阻薄膜，但聚吡咯本身属脆性材料，在后续处理过程中易出现脱层现象。CN111330148A公开了一种分层制造的可植入式柔性神经电极，其在导电层表面进行图案化处理后滴加水溶性石墨烯并增加固化水凝胶，提高导电性的同时完成表面亲水性改进。然而，由于大脑的特殊性，临床上对于植入体的要求是十分严格的，对电极位点的要求仍为惰性金属。
因此，如何制备一种能够促进电荷的传输，具有良好亲水性，最小化炎症反应和胶质细胞增生的电极界面，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极，具有能够促进电荷的传输，具有良好亲水性，最小化炎症反应和胶质细胞增生的电极界面。
本发明提供了一种具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极，所述脑深部刺激电极为植入式电极，具有多个电极位点，包括：
第一亲水仿生拓扑结构，所述第一亲水仿生拓扑结构制在电极位点的表面，所述第一亲水仿生拓扑结构选择性粘附神经元细胞；
第二仿生拓扑结构，所述第二仿生拓扑结构制在所述电极位点附近的绝缘层表面，所述第二仿生拓扑结构选择性粘附星型胶质细胞。
进一步地，所述第一亲水仿生拓扑结构由多个宽50-600nm、高60-250nm的长条形凸起和直径50-360nm的金属氧化物纳米颗粒组成。长条形凸起优选宽500-550nm、高100-150nm。颗粒直径优选50-100nm。
进一步地，所述第二仿生拓扑结构由宽550-800nm，高350-500nm的竹节状、螺旋状、斑点状、线条状凸起阵列组成。优选宽600-650nm、高400-450nm。
本发明通过“接触引导”效应，在电极位点表面构建特定各向异性的第一亲水仿生拓扑结构。表面的微纳结构会影响神经元细胞的长度、排列和分枝，而在具有特定各向异性的第一亲水仿生拓扑结构上，神经元轴突会倾向于沿地形方向延伸。因此，将第一亲水仿生拓扑结构设计为由多个长条形凸起组成，形成了多个条纹。
然而，该条纹结构在与液体接触时，条纹间的凹槽中存在空气，使得电极位点表面呈现超疏水表面。由于电极位点多采用惰性金属材料，激光加工后表面仅存在微量的金属氧化物，使得电极位点需要很长的一段时间才能实现超疏水表面向亲水表面的转化，这个过程对于电极前期植入是十分关键的。为此，在激光加工电极位点表面仿生拓扑结构的同时将电极表面的牺牲层蒸发为等离子体，随后，冷却过程中在仿生拓扑结构表面凝聚金属氧化物纳米颗粒得到第一亲水仿生拓扑结构，通过紫外辐照使电极位点表面的氧化物颗粒产生氧空位，增加电极位点表面正电，同时氧空位与空气中的水结合形成羟基，使电极位点表面亲水。
此外，由于星形胶质细胞的粘附强度与粘着斑的形成有关，而粘着斑的形成又与RGD肽的长度有关，第一亲水仿生拓扑结构上较小的配体间距(500-600nm)会使得RGD肽(粒径范围122±39nm)无法进入第一亲水仿生拓扑结构的V型凹槽底部(宽度小于122nm)中，从而降低粘着斑的形成，并大大减少星形胶质细胞的铺展，这有助于神经元细胞在电极位点表面选择性粘附、增殖、迁移和分化等一系列行为。
同时，在电极位点附近的绝缘层构建易于星形胶质细胞粘附的第二仿生拓扑结构，第二拓扑仿生结构具有较高的纳米级表面粗糙度，这会增大样品表面蛋白质的包被面积，允许细胞与表面蛋白质之间有更多的相互作用，诱导胶质细胞向绝缘层粘附进一步增强电极位点上的神经元细胞粘附能力，降低炎症反应和胶质细胞增生来延长植入电极的服役时间，并提高植入电极的信号质量。
进一步地，电极位点优选为1-200个，电极位点面积100-6000μm2，优选为5000-6000μm2。电极位点形状优选为圆形、带圆角的矩形、圆形环。
进一步地，绝缘层材料优选为硅、聚二对甲苯、聚酰亚胺、聚二甲基硅氧烷等。
进一步地，电极位点材料优选为银、金、铂、铜及其合金。
该脑深部刺激电极的加工方法为：
(1)电极表面处理：选用具有多个电极位点的植入式电极作为加工材料，对其表面清洗处理；
(2)电极位点表面牺牲层制备：掩膜板遮挡下在电极位点表面溅射牺牲层；
(3)电极位点激光加工：将脑深部刺激电极放置于超快脉冲加工平台上对电极位点进行激光加工，激光波长800-1030nm，脉冲频率1-5000kHz，脉冲宽度150-600fs，平均功率1-10W，通过调节激光扫描振镜控制激光束的运动，制得具有微纳结构12表面功能层位点的植入式电极；
(4)绝缘层激光加工：再将植入式脑深部刺激电极放置于超快脉冲加工平台上对绝缘层进行激光加工，激光波长800-1030nm，脉冲频率1-100kHz，脉冲宽度150-450fs，平均功率20-200mW，通过调节激光扫描振镜控制激光束的运动避开电极位点加工微纳结构，然后将电极置于紫外光下照射15-60min，制得电极位点和绝缘层具有不同微纳结构表面功能层的植入式电极。
进一步地，牺牲层材料为铱、铟或钛及其合金。
进一步地，牺牲层厚度为5-500nm。
进一步地，牺牲层制备方法为磁控溅射、原子气相沉积、多弧离子镀、离子注入或电镀。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
1、本发明对电极位点进行了激光处理，通过“接触引导”效应，在电极位点表面构建特定的微图案化第一亲水仿生拓扑结构来选择性地增强神经元细胞黏附、增殖、迁移和分化等一系列行为，从而防止胶质细胞增生。延长电极的记录/刺激位点与神经元细胞的直接接触时间，提高获得神经信号质量，降低表面因胶质细胞增生阻值上升，提高刺激电流所引起的植入设备电池电量消耗。
2、本发明对电极位点进行了激光处理，增大了电极位点与组织间的接触面积，同时降低信号传输的阻抗，有效的增大了可获取的脑电信号的强度，改进电极性能。
3、本发明在电极位点表面制备了金属氧化物纳米颗粒，改善惰性金属电极位点表面的亲水性。
4、本发明对绝缘层进行了激光处理，通过“接触引导”效应，在绝缘层表面构建特定的微图案化第二仿生拓扑结构来选择性地增强胶质细胞黏附、增殖、迁移和分化等一系列行为，从而诱导电极位点附近的胶质细胞向绝缘层增生。
5、本发明采用超快脉冲激光加工工艺完成制作，工艺一致性较好，易于批量生产。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的选择性粘附结构的脑深部刺激电极的结构示意图；
图2为本发明实施例1提供的选择性粘附结构的脑深部刺激电极电极位点SEM图；
图3为本发明实施例1提供的选择性粘附结构的脑深部刺激电极电极位点XRD图；
图4为本发明实施例1提供的选择性粘附结构的脑深部刺激电极电极位点照射紫外光前后接触角变化，(a)为紫外光照射前(b)为紫外光照射后；
图5为本发明实施例1提供的选择性粘附结构的脑深部刺激电极电极位点抑制星形胶质细胞粘附示意图；
图6为被发明实施例1中样品1、样品2和样品3电极位点表面培养星型胶质细胞的强度对比图；
图7为被发明实施例1中样品1、样品2和样品3电极位点培养神经元细胞的强度对比图。
图中：1为电极，12为第一亲水仿生拓扑结构，11为第二仿生拓扑结构，13为金属氧化物纳米颗粒。
具体实施方式
下面根据附图和优选实施例详细描述本发明，本发明的目的和效果将变得更加明白，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例首先提供了具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极，参阅图1。图2是本发明实施例提供的具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极电极位点的SEM图。图3是本发明实施例提供的具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极电极位点的XRD图。图4为本发明实施例提供的选择性粘附结构的脑深部刺激电极电极位点照射紫外光前后接触角变化。
如上所述的具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极，通过在电极位点的表面加工有益于神经元细胞粘附的第一亲水仿生拓扑结构12，在绝缘层的表面加工易于胶质细胞粘附的第二仿生拓扑结构11，在微电极植入体内后，可以增强神经元细胞在电极位点上增殖，诱导胶质细胞在绝缘层上粘附，同时电极位点表面的拓扑结构增大了与组织的接触面积，有效的增大了可获取的脑电信号的强度，进而提高植入电极的信号质量，延长电极获得高质量脑电信号的时间，保证电极的稳定性。
如图5所示，第一亲水仿生拓扑结构12上较小的配体间距(500-600nm)会使得RGD肽(粒径范围122±39nm)无法进入第一亲水仿生拓扑结构12的V型凹槽底部(宽度小于122nm)中，从而降低粘着斑的形成，并大大减少星形胶质细胞的铺展。
在优选的方案中，所述脑深部刺激电极的电极位点材料优选为银、金、铂、铜及其合金，所述脑深部刺激电极的电极位点牺牲层材料为铱、铟或钛及其合金，所述脑深部刺激电极的绝缘层材料优选为硅、聚二对甲苯、聚酰亚胺、聚二甲基硅氧烷等。
在优选方案中，所述电极位点形状优选为圆形、带圆角的矩形、圆环形。
本发明实施例提供了如上所述的可植入的植入电极的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、选用具有多个电极位点的植入式电极作为加工材料，对其表面清洗处理；
S2、掩膜板遮挡下在电极位点表面溅射牺牲层；
S3、将植入式脑深部刺激电极放置于超快脉冲加工平台上对电极位点进行激光加工，将电极位点表面牺牲层蒸发并形成等离子体，并在电极位点表面加工仿生拓扑结构，随后的冷却过程中等离子体在电极位点表面凝聚成金属氧化物纳米颗粒得到第一亲水仿生拓扑结构；
S4、将植入式脑深部刺激电极放置于超快脉冲加工平台上避开电极位点对绝缘层进行激光加工，得到第二仿生拓扑结构。
S5、对加工完成的电极表面进行清洗，在紫外下照射，通过紫外辐照使电极位点表面的氧化物颗粒产生氧空位，氧空位带正电荷，可增加电极位点表面正电，同时氧空位与空气中的水结合形成羟基，使电极位点表面亲水。
下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明：
实施例1
本实施例中以DBS 4电极位点电极作为加工电极，电极位点材料为Pt，电极的封装材料(绝缘层)为聚酰亚胺(PI)。
步骤(1)，清洗DBS 4电极位点电极的表面；
步骤(2)在掩膜板的遮挡下使用磁控溅射在电极位点上溅射一层Ti牺牲层；
步骤(3)将其固定在四轴(X/Y/Z/θ，其中为θ旋转轴)运动平台上，并调整激光焦点与DBS电极位点相对位置，使得DBS电极位点表面处于激光加工区域内。在计算机程序控制下引导四轴运动平台按预先设计的三维路径移动，同时采用飞秒脉冲激光照射DBS电极位点表面，激光波长1030nm，脉冲频率2000kHz，脉冲宽度500fs，平均功率8W。条纹形状为附图2所示。
步骤(4)然后再调整激光焦点与DBS电极的绝缘层的相对位置，采用飞秒激光避开电极位点对绝缘层进行激光加工，激光波长800nm，脉冲频率1kHz，脉冲宽度150fs，平均功率50mW。
最后在紫外光下照射30min，并进行消毒杀菌处理。
以上实施例制备获得具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极，通过在电极位点表面形成具有选择性粘附的电极位点表面，提高植入电极位点的亲水性和对神经元细胞的吸附能力，在微电极阵列植入体内后，可以减少电极位点附近的胶质细胞增生，进而提高植入电极的稳定性，促进电信号传输，延长电极的服役时长。
另一方面，本实施例中的飞秒激光加工的仿生拓扑结构使得电极位点粗糙度增加，从而增加表面积，这能够有效地降低电极的阻抗，提高微电极阵列的电信号传输性能。本实施例针对以上制备工艺过程中的一些样品进行阻抗测试，测试样品包括：步骤(1)获得的电极位点表面为平面的样品(样品1)、步骤(2)获得具有第一亲水仿生拓扑结构的样品(样品2)以及步骤(3)获得的同时具有第一亲水仿生拓扑结构和第二仿生拓扑结构的样品(样品3)。
测试信号的频率为1KHz时阻抗测试结果的数据如下表1。
表1
| 测试样品 | 阻抗值(kΩ) |
| 样品1 | 22.1 |
| 样品2 | 5.53 |
| 样品3 | 5.01 |
从表1可知：样品1表面未处理的电极位点，阻值很大，不利于植入式微电极阵列对神经细胞信号的记录和刺激。样品2的电极位点表面具有第一亲水仿生拓扑结构，阻值大幅下降。样品3为本发明最终样品，同时具有第一亲水仿生拓扑结构和第二仿生拓扑结构，阻值与样品2基本一致，但由于绝缘层也做了激光处理，在植入体内后有诱导胶质细胞生长的作用，会延长样品3电极的服役时间。
随后进行了小鼠海马体神经元细胞与小鼠星型胶质细胞在样品1、样品2和样品3表面粘附的实验。先将所有样品在培养前用10mg/ml的多聚赖氨酸包被6h。然后将小鼠海马体神经元细胞与小鼠星型胶质细胞按5×104细胞/ml的密度接种于含2％B27，2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素的神经基础培养基中。将培养的细胞置于37℃、5％CO2的潮湿环境中，每4天更换一半的细胞培养基。第10天，用GFAP联合βIII-微管蛋白(Tuj1)分别鉴定小鼠星型胶质细胞和小鼠海马体神经元细胞。在0.1M PBS中孵育10min,4％PFA固定20min，然后用0.1％PBST处理5min，再用含0.1％BSA的PBS孵育40min，然后用一抗和二抗孵育。用0.1M PBS冲洗细胞，倒置荧光显微镜观察并拍摄荧光图像，每个样品表面统计任意10个位置的荧光强度。
从图6可知，样品1表面的神经元细胞的强度明显低于样品2和样品3表面的强度，表明样品2和样品3表面利于神经元细胞的附着和分化，同时样品3的神经元细胞强度高于样品2。从图7可知，样品3表面的星型胶质细胞的强度明显低于样品1和样品2表面的强度，表明样品3表面具有抗胶质细胞粘附的特性。
以上所诉仅为本发明的优选实施方法，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种具有神经元细胞选择性粘附结构的抗信号衰减脑深部刺激电极，所述脑深部刺激电极为植入式电极，具有多个电极位点，其特征在于，包括：
第一亲水仿生拓扑结构(12)，所述第一亲水仿生拓扑结构(12)制在电极位点的表面，所述第一亲水仿生拓扑结构(12)选择性粘附神经元细胞；
第二仿生拓扑结构(11)，所述第二仿生拓扑结构(11)制在所述电极位点附近的绝缘层表面，所述第二仿生拓扑结构(11)选择性粘附星型胶质细胞；
所述第一亲水仿生拓扑结构(12)由多个宽50-600nm、高60-250nm的长条形凸起和直径50-360nm的金属氧化物纳米颗粒(13)组成；
所述第二仿生拓扑结构(11)由宽550-800nm，高350-500nm的竹节状、螺旋状、斑点状、线条状凸起阵列组成。
2.根据权利要求1所述的脑深部刺激电极，其特征在于，所述电极位点个数为1-200个，电极位点面积为100-5000μm2，电极位点形状为圆形、带圆角的矩形、圆环形。
3.根据权利要求2所述的脑深部刺激电极，其特征在于，所述绝缘层材料为聚二对甲苯、聚酰亚胺或聚二甲基硅氧烷。
4.根据权利要求3所述的脑深部刺激电极，其特征在于，所述电极位点材料为银、金、铂、铜及其合金。
5.一种根据权利要求1～4任一权利要求所述脑深部刺激电极的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)清洗电极表面；
2)电极位点表面牺牲层制备：在掩膜板遮挡下在电极位点表面溅射牺牲层；
3)激光加工电极位点：激光波长800-1030nm，脉冲频率1-5000kHz，脉冲宽度150-600fs，平均功率1-10W，通过调节激光扫描振镜控制激光束的运动，加工电极位点表面，将牺牲层瞬间蒸发后并在电极位点表面制得第一亲水仿生拓扑结构(12)；蒸发的等离子体在随后的冷却过程中在第一亲水仿生拓扑结构(12)上凝聚直径50-360nm的金属氧化物纳米颗粒(13)；
4)激光加工绝缘层：激光波长800-1030nm，脉冲频率1-100kHz，脉冲宽度150-450fs，平均功率20-200mW，通过调节激光扫描振镜控制激光束的运动避开电极位点加工第二仿生拓扑结构(11)，然后将电极置于紫外光下照射15-60min。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述牺牲层材料为铱、铟或钛及其合金。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述牺牲层厚度为5-500nm。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述牺牲层制备方法为磁控溅射、原子气相沉积、多弧离子镀、离子注入或电镀。
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| CN (1) | CN115721314B (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5269810A (en) * | 1992-06-19 | 1993-12-14 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Patch electrode |
| WO2016110564A1 (en) * | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Synthetic skin for recording and modulating physiological activities |
| CN106667475A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-17 | 国家纳米科学中心 | 一种植入式柔性神经微电极梳及其制备方法和植入方法 |
| ITUB20161057A1 (it) * | 2016-02-25 | 2017-08-25 | Fondazione St Italiano Tecnologia | Substrato di coltura di cellule neuronali e procedimenti per il suo impiego in vitro. |
| WO2020092652A1 (en) * | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Newrom Biomedical, Llc | Neuro-stimulation and sensor devices comprising low-impedance electrodes, and methods, systems and uses thereof |
| CN111111003A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-05-08 | 烟台大学 | 一种交错阵列仿生微织构脑部刺激套管电极及其制备方法 |
| CN111450411A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-28 | 国家纳米科学中心 | 一种复合神经电极及其制备方法 |
| WO2021009765A1 (en) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Device and methods for tissue molecular profiling using electroporation based molecular extraction |
| WO2022005386A1 (en) * | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Neuronano Ab | Microelectrode for insertion into soft tissue |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10022457B2 (en) * | 2005-08-05 | 2018-07-17 | Gholam A. Peyman | Methods to regulate polarization and enhance function of cells |
| US20110257504A1 (en) * | 2005-08-31 | 2011-10-20 | Biotectix, LLC | Biologically integrated electrode devices |
| US20220118258A1 (en) * | 2017-05-26 | 2022-04-21 | Newton Howard | Brain monitoring and stimulation devices and methods |
-
2022
- 2022-10-21 CN CN202211292378.4A patent/CN115721314B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5269810A (en) * | 1992-06-19 | 1993-12-14 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Patch electrode |
| WO2016110564A1 (en) * | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Synthetic skin for recording and modulating physiological activities |
| ITUB20161057A1 (it) * | 2016-02-25 | 2017-08-25 | Fondazione St Italiano Tecnologia | Substrato di coltura di cellule neuronali e procedimenti per il suo impiego in vitro. |
| CN106667475A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-17 | 国家纳米科学中心 | 一种植入式柔性神经微电极梳及其制备方法和植入方法 |
| WO2020092652A1 (en) * | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Newrom Biomedical, Llc | Neuro-stimulation and sensor devices comprising low-impedance electrodes, and methods, systems and uses thereof |
| WO2021009765A1 (en) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Device and methods for tissue molecular profiling using electroporation based molecular extraction |
| CN111111003A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-05-08 | 烟台大学 | 一种交错阵列仿生微织构脑部刺激套管电极及其制备方法 |
| CN111450411A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-28 | 国家纳米科学中心 | 一种复合神经电极及其制备方法 |
| WO2022005386A1 (en) * | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Neuronano Ab | Microelectrode for insertion into soft tissue |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 直接脑-机接口生物相容性研究进展;罗鹏 , 谢国明 , 江正;生物医学工程学杂志;20071231;第24卷(第6期);全文 * |
| 纳米材料在电化学生物传感器中的应用进展;游春苹;吴正钧;王荫榆;孔继烈;刘宝红;郭本恒;;化学传感器;20090915(第03期);全文 * |
| 脑深部神经刺激微电极的表面改性研究;白宗旭;刘亚雄;王会友;丁玉成;;西安交通大学学报;20110729(第10期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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