CN115720579A - 抗细菌和抗真菌的截短侧耳素缀合物 - Google Patents
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Abstract
提供了包含截短侧耳素骨架和C22处的基于三唑的侧基的式(1)化合物。这些化合物可用于细菌感染和真菌感染的治疗。重要的是，由耐多药细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的感染可得到有效治疗。
Description
技术领域
本发明涉及提供介导抗细菌和抗真菌作用的截短侧耳素缀合物。特别地，本发明涉及治疗由耐多药细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、肺炎链球菌、粪肠球菌和耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的感染。
背景技术
抗生素抗性是对全球健康的一个突出的威胁。细菌对小分子产生抗性的进化能力是一个世界性的问题。因此，需要开发具有低固有耐药率和交叉抗性的新抗生素。对于此，截短侧耳素类抗生素已被证明具有这些承受力特性。在1951年，作为该类抗生素基础的二萜天然产物(+)-截短侧耳素首次从真菌Pleurotus mutilus和Pleurotis passeckerianus中分离出来。从那时起，许多合成的截短侧耳素缀合物已经被合成，它们对葡萄球菌、支原体和链球菌物种的病原体有很强的抵抗力。特别重要的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。这是一种与皮肤和软组织感染(SSTI)以及更严重的感染如菌血症(血液)、心内膜炎(心脏)、骨髓炎(骨骼)、坏死性筋膜炎(食肉)和坏死性肺炎(肺部)感染有关的细菌。
通过在(+)-截短侧耳素的C14侧链或三环姆替林(mutilin)核心处进行衍生化，合成了合成的截短侧耳素缀合物。然而，到目前为止，只有四种C22磺酰乙酰缀合物作为抗细菌药物进入市场。它们是两种兽药泰妙菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)，以及临床药物来法莫林(Lefamulin)和瑞他帕林(Retapamulin)。
获得截短侧耳素缀合物的一个特别有趣的途径是将(+)-截短侧耳素的C22羟基与叠氮基团交换。这允许有效的点击化学，其中叠氮基团与炔基反应，形成在C22碳上有取代的三唑的截短侧耳素缀合物。现有技术公开了几种通过Cu(I)催化的炔基-叠氮化物[3+2]环加成反应(CuAAC)合成的截短侧耳素缀合物。
因此，Ida Dreier et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2014,24,1043-1046和IdaDreier et al.,J.Med.Chem.,2012,55,2067-2077公开了包括截短侧耳素骨架和进一步连接到被双环系统取代的芳香环的三唑部分的截短侧耳素化合物。然而，芳香环和双环彼此直接结合，这可能限定了该化合物的抗生素作用。
Line Lolk et al.,J.Med.Chem.,2008,51,4957-4967公开了具有截短侧耳素骨架的化合物，该骨架在C22处被三唑取代。三唑部分通过CH2基团链直接连接到单环或双环系统。因此，这些化合物在三唑部分和所述环系统之间不包括芳香环，这可能会降低其物理化学性质。
WO00/37074披露了可能在C22处被三唑部分取代的截短侧耳素缀合物，该三唑部分直接或通过接头单元进一步连接到末端的芳香环。然而，该文件没有提供关于获得这些缀合物的合成步骤的充足细节。
因此，尽管在现有技术中公开了提供截短侧耳素缀合物的几个例子和合成路线，但需要进一步开发此类化合物以跟上细菌的进化，特别是在化学抗性的发展方面。
因此，用于治疗感染的改进的截短侧耳素化合物将是有利的，特别是用于治疗耐甲氧西林细菌的更有效和/或可靠的截短侧耳素化合物将是有利的。
发明内容
本文提供了包含截短侧耳素骨架和C22处的基于三唑的侧基的化合物。该侧基包括通过单键连接到芳香环(A)的三唑部分，该芳香环通过接头(X)进一步连接到末端取代基(R1)。在下文中，这些化合物也可被视为截短侧耳素缀合物和截短侧耳素的衍生物。
因此，本发明的一个方面涉及一种根据式(1)的化合物
其中，A是任选取代的芳香环；
虚线(-----)表示通过取代芳香环的一个氢原子与所述芳香环的任何位置连接的单键；
Ra选自由氢、羟基、羟基(C1-C5)烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基、甲氧基和乙氧基组成的组，优选氢，
X选自由-O-、-NH-、-S-、任选取代的(C2-C5)烯二基(alkenediyl)、任选取代的(C2-C5)炔二基(alkynediyl)和任选取代的(C1-C5)烷二基(alkanediyl)组成的组，
R1是任选取代的单环或双环系统的自由基，或者R1是包含q个碳原子的任选取代的无环系统且q选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组；
或R1-X是氰基。
已发现所公开的化合物可引起强烈的抗生素作用和抗真菌作用。因此，本发明的一个目的涉及提供适合治疗细菌感染和/或真菌感染的化合物。
特别是，本发明的目的是提供抗生素和抗真菌药物，所述药物解决现有技术中治疗对已知药物有抗性的物种的感染的上述问题。重要的靶标是这些化合物对其有效的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、肺炎链球菌、粪肠球菌和耐万古霉素肠球菌(VRE)。
因此，本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包括如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面是提供一种如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物，用作药物。
本发明的另一个方面是提供一种如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物，用于治疗或预防细菌感染和/或真菌感染。
本发明的另一个方面是提供一种试剂盒，其包括：
i)如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物，
ii)一种或多种另外的治疗剂，和
iii)可选地，使用说明。
附图说明
图1显示了带有截短侧耳素骨架和三唑部分的碳编号的截短侧耳素缀合物的示意图。
图2显示了带有截短侧耳素骨架的碳编号的天然(+)-截短侧耳素。
图3显示了用于MIC体外测定的96孔微孔板和稀释设置。第1列为生长对照，第2至11列分别为1x、2x、4x、8x、16x、32x、64x、128x、256x、512x的稀释液，第12列为无菌对照。接种涉及使用三个独立的过夜培养物(ON1-ON3)，因此产生了技术性三次重复(technicaltriplicate)。此外，每个ON被添加到两个单独的稀释行中，产生了生物学重复(biologicalduplicate)。
现在将在下文中更详细地描述本发明。
具体实施方式
定义
在进一步详细讨论本发明之前，将首先对以下术语和惯例进行定义：
无环系统
在本文中，术语“无环系统”是指原子不形成环的结构。因此，示例性的无环系统包括但不限于任选地包含杂原子和官能团如羟基、胺和硫醇的直链和支链脂肪族结构。
佐剂
在本文中，术语“佐剂”是指能增强对抗原的免疫反应的化合物或混合物。佐剂可以作为缓慢释放抗原的组织库(tissue depot)，也可以作为非特异性增强免疫反应的淋巴系统激活剂。通常情况下，在没有佐剂的情况下，仅用抗原进行初次挑战，将无法引起体液或细胞免疫反应。
烷二基
在本文中，术语“烷二基”是指烷烃的双自由基。在不受理论限制的情况下，这样的双自由基也可以被称为“亚烷基”。
烯二基
在本文中，术语“烯二基”是指烯烃的双自由基。在不受理论限制的情况下，这样的双自由基也可以被称为“亚烯基”。
炔二基
在本文中，术语“炔二基”是指炔烃的双自由基。在不受理论限制的情况下，这样的双自由基也可以被称为“亚炔基”。
芳香环
在本文中，术语“芳香环”是指碳环或杂环的环形结构，其中形成环的原子通过共轭系统连接。形成环的原子数可以是，但不限于5个(即5元环)或6个(即6元环)。
细菌感染
在本文中，术语“细菌感染”是指由任何类型的细菌引起的感染。
抗细菌活性
在本文中，术语“抗细菌活性”是指阻止细菌生长和/或繁殖但不一定杀死细菌的化合物或药剂。由化合物介导的抗细菌活性可以例如通过测量该化合物抑制细菌明显生长的最小抑制浓度(MIC)来确定。
载体
在本文中，术语“载体”是指任何溶剂、分散介质、媒介、涂层、稀释剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、缓冲剂、载体溶液、悬浮剂、胶剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则可以考虑其在治疗组合物中的使用。补充活性成分也可以被纳入组合物中。
稀释剂
在本文中，术语“稀释剂”是指作为药物或其他活性物质的媒介或介质的物质。
双自由基
在本文中，双自由基是通过从化合物的化学结构中移除第一个H和第二个H，从而使两个共价键断裂而得到的化学部分。原先形成该键的四个电子中的两个与第一个和第二个H一起被移除，而另外两个电子留在新形成的双自由基中。双自由基随后可以在化学结构中第一个H和第二个H被移除的位置形成两个新的共价键，从而将双自由基与其他两个化学基团、分子、部分、单元、化合物、自由基、双自由基、种类、物质或类似结构连接起来。
赋形剂
在本文中，术语“赋形剂”是指化合物与之一起施用的稀释剂、佐剂、载体或媒介。这种药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选采用水或水溶液盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液作为载体，特别是用于注射液。E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中描述了合适的药物载体。
真菌感染
在本文中，术语“真菌感染”是指由任何类型的真菌引起的感染。
革兰氏阴性细菌
在本文中，术语“革兰氏阴性细菌”是指细胞壁包含相对较少的肽聚糖并且与革兰氏染色剂接触时呈现革兰氏阴性结果的原核细胞。
革兰氏阳性细菌
在本文中，术语“革兰氏阳性细菌”是指细胞壁主要由肽聚糖组成并且与革兰氏染色剂接触时呈现革兰氏阳性结果的原核细胞。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)
在本文中，术语“耐甲氧西林”是指对甲氧西林治疗有抗性并且也可能对其他抗生素如奥沙西林(Oxacillin)治疗有抗性的细菌。
耐多药
在本文中，术语“耐多药”是指对至少一种抗细菌药物(如甲氧西林、奥沙西林和万古霉素)的治疗有抗性的细菌。
单环或双环系统
在本文中，术语“单环或双环系统”是指单环系统和双环系统。单环系统可以是包含一个原子环的芳香族的、饱和的或不饱和的碳环或杂环结构，如在呋喃或尿嘧啶中。双环系统可以是包含两个稠合的原子环的芳香族的、饱和或不饱和的碳环或杂环结构，如在嘌呤或鸟嘌呤中，或者环可以是分开的，如在联苯中。
任选取代
在本文中，术语“任选取代”是指其中一个或多个氢原子可以任选地与取代基如羟基、氧代等交换的化学结构。可能的取代基可以是任何一个对研究取代模式的影响有用的化学基团或部分。
药物组合物
在本文中，术语“药物组合物”是指悬浮在适量的药学上可接受的稀释剂或赋形剂中的组合物。
药学上可接受的盐
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指可以配制成药用组合物的盐，包括例如金属盐(钠、钾、镁、钙等)和铵或有机胺的盐。
单键
在本文中，术语“单键”是指连接两个原子的σ键。
有需要的受试者
在本文中，术语“有需要的受试者”是指人类或非人类，包括灵长类动物、家畜(如绵羊、牛、猪、马、驴、山羊)、实验室试验动物(如小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、仓鼠)、伴侣动物(如狗、猫)、禽类(如家禽、鸟类)、爬行动物和两栖动物。
治疗剂
在本文中，“治疗剂”是指能够在体内产生治疗效果的化合物。治疗剂的例子包括但不限于蛋白质、肽、小分子药物、抗癌剂和其药学上可接受的盐。
自由基
在本文中，自由基是通过从化合物的化学结构中移除H而得到的化学部分，其中共价键断裂，第一电子和第二电子(最初形成该键的电子)分开，从而使第一电子与H一起被移除，而第二电子留在新形成的自由基中。该自由基随后可在化学结构中移除H的位置形成新的共价键，从而将该自由基与另一个化学基团、分子、部分、单元、化合物、自由基、双自由基、种类、物质或类似结构连接起来。
耐万古霉素
在本文中，术语“耐万古霉素”是指对万古霉素治疗有抗性并且可能也对其他抗生素治疗有抗性的细菌。
(Cx-Cy)
在本文中，术语“(Cx-Cy)”，其中x和y为整数，是指在该术语后面的部分包含x至y范围内的碳原子数的任何化学结构或子结构。例如，术语“(C1-C4)”(即x＝1和y＝4)是指包含选自由1、2、3和4组成的组的碳原子数的所有化学结构或子结构。作为进一步的例子，“(C1-C4)烷基氨基”是指例如但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基和2-甲基-丙基氨基等自由基。
所提供的化合物包括与天然存在的(+)-截短侧耳素类似的活性截短侧耳素骨架。因此，这些化合物能够限制细菌的增殖，但也能够抑制真菌感染。用不同的基于三唑的侧基取代天然(+)-截短侧耳素的C22处的羟基的效果表明，化合物的设计可以使其抗生素特性和抗真菌特性与商业药物和候选药物相比相似或增强。此外，这些化合物具有良好的物理化学特性并因此与药物有关。
因此，本发明的一个方面涉及一种根据式(1)的化合物
其中，A是任选取代的芳香环；
虚线(-----)表示通过取代芳香环的一个氢原子与所述芳香环的任何位置连接的单键；
Ra选自由氢、羟基、羟基(C1-C5)烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基、甲氧基和乙氧基组成的组，优选氢，
X选自由-O-、-NH-、-S-、任选取代的(C2-C5)烯二基、任选取代的(C2-C5)炔二基和任选取代的(C1-C5)烷二基组成的组，
R1是任选取代的单环或双环系统的基团，或者R1是包含q个碳原子的任选取代的无环系统且q选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组；
或R1-X是氰基。
落入“(C2-C5)烯二基”范围的部分是包含至少一个双键的脂肪族化合物的双自由基。例子包括但不限于-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-和-CH2C(CH3)＝CH-。
落入“(C2-C5)炔二基”范围的部分是包含至少一个三键的脂肪族化合物的双自由基。例子包括但不限于-C≡H-、-CH2C≡C-和-CH2CH(CH3)C≡C-。
落入“(C1-C5)烷二基”范围的部分是不含双键或三键的脂肪族化合物的双自由基。例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本发明的一个实施方案涉及本文所述的化合物，其中无环系统选自由氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基、磺酰基、甲酰基、氨基、亚氨基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、硫代羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C2-C6)烯氧基羰基、(C2-C6)炔氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、肼基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)烷基哌嗪基、氨基(C1-C6)烷基氨基、胍基、环(C3-C8)烷基、芳基、苯甲酰基、羟基苯甲酰基、氨基苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、甲基吡啶基(picolinoyl)、羟基吡啶酰基(hydroxypicolinoyl)、氨基吡啶酰基(aminopicolinoyl)、甲氧基吡啶酰基(methoxypicolinoyl)、烟酰基、羟基烟酰基、氨基烟酰基、甲氧基烟酰基、异烟酰基、羟基异烟酰基、氨基异烟酰基、甲氧基异烟酰基、嘧啶基羰基、羟基嘧啶基羰基、氨基嘧啶基羰基、甲氧基嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、羟基哒嗪基羰基、氨基哒嗪基羰基、甲氧基哒嗪基羰基、吡嗪基羰基、羟基吡嗪基羰基、氨基吡嗪基羰基和甲氧基吡嗪基羰基组成的组。
截短侧耳素骨架的完全构型优选地与天然(+)-截短侧耳素的构型相同。因此，本发明的一个优选实施方案涉及本文所述的化合物，其中该化合物由式(1a)表示
芳香环(A)通过接头(X)将三唑部分与末端取代基(R1)连接起来。优选地，芳香环由6个原子形成，据此，本发明的一个具体实施方案涉及本文所述的化合物，其中A是6元任选取代的芳香环。
值得注意的是，这样的6元芳香环可以由碳原子或杂原子如N、O或S形成。因此，本发明的一个实施方案涉及本文所述的化合物，其中A是6元任选取代的芳香烃或环中有一个或多个氮原子的6元任选取代的芳香杂环。
除了与三唑部分和接头连接外，所述芳香环还可以带有一些不同的取代基。优选地，但不限于此，这些取代基选自可能与获得具有所需特性的化合物特别相关的特定的取代基组。因此，本发明的一个实施方案涉及本文所述的化合物，其中A的任选取代基选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘和氘组成的组。
在本文中，术语“环(C3-C8)烷基”是指环烷的自由基，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。另外，术语“芳基”是指芳香环的自由基，如苯基、苄基和吡啶。
芳香环上的接头和末端取代基的位置被认为是获得具有强烈抗细菌和抗真菌作用的化合物的一个重要特征。优选地，所述位置与连接三唑部分和芳香环的单键相对。
因此，本发明的一个特定实施方案涉及本文所述的化合物，其中该化合物由式(2)表示
其中，
Ra选自由氢、羟基、羟基(C1-C5)烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基、甲氧基和乙氧基组成的组，优选氢，
X优选位于间位或对位，并选自由-O-、-NH-、-S-、任选取代的(C2-C5)烯二基、任选取代的(C2-C5)炔二基和任选取代的(C1-C5)烷二基组成的组，
R1是任选取代的单环或双环系统的自由基，或者R1是包含q个碳原子的任选取代的无环系统且q选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组；或R1-X为氰基；
Y、Z、Q和G是芳香环的原子，独立地选自由碳和氮组成的组，
R2和R3是独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘以及氘组成的组的任选取代基。
因此，本发明的特定实施方案涉及本文所述的化合物，其中该化合物由式(2a)表示
其中，
Ra选自由氢、羟基、羟基(C1-C5)烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基、甲氧基和乙氧基组成的组，优选氢，
X选自由-O-、-NH-、-S-、任选取代的(C2-C5)烯二基、任选取代的(C2-C5)炔二基和任选取代的(C1-C5)烷二基组成的组，
R1是任选取代的单环或双环系统的自由基，或者R1是包含q个碳原子的任选取代的无环系统且q选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组；或R1-X为氰基；
Y、Z、Q和G是芳香环的原子，独立地选自由碳和氮组成的组，
R2和R3是独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘和氘组成的组的任选取代基。
本发明的另一个具体实施方案涉及本文所述的化合物，其中该化合物由式(2b)表示
其中，
Ra选自由氢、羟基、羟基(C1-C5)烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基、甲氧基和乙氧基组成的组，优选氢，
X选自由-O-、-NH-、-S-、任选取代的(C2-C5)烯二基、任选取代的(C2-C5)炔二基和任选取代的(C1-C5)烷二基组成的组，
R1是任选取代的单环或双环系统的自由基，或者R1是包含q个碳原子的任选取代的无环系统且q选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组；或R1-X为氰基；
Y、Z、Q和G是芳香环的原子，独立地选自由碳和氮组成的组，
R2和R3是独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘和氘组成的组的任选取代基。
在这方面，来自任选的取代基R2和R3的虚线(-----)分别表示通过取代芳香环的一个氢原子而连接到所述芳香环的任何位置的单键。
本发明的一个实施方案涉及本文所述的化合物，其中R2选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘和氘组成的组。
本发明的一个实施方案涉及本文所述的化合物，其中R3选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘和氘组成的组。
本发明的一个实施方案涉及本文所述的化合物，其中
Y是碳原子或氮原子，
Z是碳原子或氮原子，
Q是碳原子或氮原子，和
G是碳原子或氮原子。
芳香环可由碳原子，或碳原子和杂原子形成。然而，本发明的一个优选实施方案涉及本文所述的化合物，其中Y、Z、Q和G是碳原子，X是任选取代的(C1-C5)烷二基。
除了将芳香环连接到末端取代基之外，接头还可以带有一些不同的取代基，以增强化合物的物理化学性质。优选地，但不限于此，这些取代基选自可能与获得具有所需特性的化合物特别相关的特定的取代基组。因此，本发明的一个实施方案涉及本文所述的化合物，其中X的任选取代基选自由氟、氯、溴、碘、(C1-C3)烷基和氘组成的组。
本发明的一个实施方案涵盖了一些特别感兴趣的化合物，并涉及本文所述的化合物，其中该化合物选自由以下组成的组：
该接头优选是亚甲基桥，即-CH2-部分，据此，本发明的一个特定实施方案涉及本文所述的化合物，其中该化合物由式(3)或(3a)表示
末端取代基被认为是获得对治疗细菌感染和真菌感染特别有效的化合物的主要成分。此外，发明人惊奇地发现，结合利用R1处的特定杂环，在芳香环(如式(3)或(3a)中的苯环)的对位上有一个亚烷基桥，可以使化合物的抗细菌活性比商业药物更高。
因此，本发明的一个优选实施方案涉及本文所述的化合物，其中R1是任选取代的单环或双环杂环。
本发明的一个实施方案涉及本文所述的化合物，其中R1是任选取代的单环或双环杂环，选自由吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噁唑、二噻唑、哌啶、四氢吡喃、硫化环戊烷(thiane)、吡啶、吡喃、噻喃、二嗪烷(diazinane)、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二嗪、噁嗪、噻嗪、二噁英、三嗪烷、三噁烷、三噻烷、三嗪、嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、蝶啶、色烯(chromene)、异色烯(isochromene)、苯并噁嗪、二氢吲哚、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑(azaindazole)、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、四氢喹啉、喹啉、异喹啉及其衍生物组成的组。
本发明的一个实施方案涉及如本文所述的化合物，其中R1是任选取代的不饱和单环或双环杂环。本发明的一个更具体的实施方案涉及如本文所述的化合物，其中R1是任选取代的不饱和单环或双环杂环，选自由吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噁唑、二噻唑、吡啶、吡喃、噻喃、二嗪、噁嗪、噻嗪、二噁英、三嗪、嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、蝶啶、色烯、异色烯、苯并噁嗪、二氢吲哚、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、四氢喹啉、喹啉、异喹啉及其衍生物组成的组。
然而，本发明的一个优选实施方案涉及本文所述的化合物，其中R1选自由核酸碱基、改性核酸碱基、嘌呤、嘌呤的衍生物、嘧啶、嘧啶的衍生物、吡啶、吡啶的衍生物、咪唑、咪唑的衍生物、吡唑、吡唑的衍生物、唑类、唑类的衍生物、噻吩、噻吩的衍生物、呋喃、呋喃的衍生物、二嗪、二嗪的衍生物、邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺的衍生物、哌嗪、哌嗪的衍生物、三嗪和三嗪的衍生物。
在本文中，核酸碱基的例子是诸如腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、嘌呤及其衍生物等化合物。
本发明的一个特别优选的实施方案涉及本文所述的化合物，其中R1选自由腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、甲基哌嗪和嘧啶组成的组。
末端取代基还可以携带一些不同的取代基，以增强化合物的物理化学性质和/或效力。优选地，但不限于此，这些取代基选自可能与获得此类化合物特别相关的特定的取代基组。
因此，本发明的一个实施方案涉及本文所述的化合物，其中R1的任选取代基选自由氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基、磺酰基、甲酰基、氨基、亚氨基、氰基、硝基、氧代、羧基、氨基甲酰基、硫代羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C2-C6)烯氧基羰基、(C2-C6)炔氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、肼基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)烷基哌嗪基、哌嗪基、氨基(C1-C6)烷基氨基、胍基、环(C3-C8)烷基、芳基和氘组成的组。然而，本发明的一个特定实施方案涉及本文所述的化合物，其中R1的任选取代基选自由氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、羟基、氨基、硝基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)烷基哌嗪基、氨基(C1-C6)烷基氨基、胍基和氘组成的组。
如前所述，本发明人出人意料地发现，本发明的特定种类的化合物与商业药物(如沃尼妙林和瑞他帕林)相比，拥有更高的抗细菌活性。其中一个例子是根据式3的化合物，其中末端取代基是腺嘌呤基团。因此，本发明的一个特别优选的实施方案涉及本文所述的化合物，其中该化合物由式(4)表示
本发明的化合物被认为适合用于药物组合物。
因此，本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包括如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案涉及本文所述的药物组合物，其中该组合物进一步包括独立地选自由赋形剂、载体、稀释剂和佐剂组成的组的药学上可接受的成分。本发明的另一个实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中该组合物进一步包括一种或多种另外的治疗剂。
本发明的另一个方面涉及如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物用作药物。
本发明的化合物能抑制细菌和真菌的感染。因此，可以通过向有需要的受试者(如人)施用所述化合物之一或包含所述化合物之一的药物组合物来治疗或预防由细菌单独引起的疾病和病症、或由真菌单独引起的疾病和病症、或由细菌和真菌同时感染引起的疾病和病症。
本发明的另一个方面涉及如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物，用于治疗或预防细菌感染和/或真菌感染。
在不局限于以下各组的情况下，某些组的革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和其他细菌被认为是本发明的化合物可以特别针对的。因此，本发明的一个实施方案涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中细菌感染由选自由以下组成的组的细菌引起：肺炎链球菌、α-溶血性链球菌、β-溶血性链球菌、金黄色链球菌(streptococcus aureus)如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、肠球菌如粪肠球菌、耐万古霉素肠球菌(VRE)、单核增生李斯特菌、痤疮杆菌、肠杆菌如大肠杆菌、摩氏摩根菌(morganella morganelii)、流感嗜血杆菌、肺炎支原体和沙眼衣原体。
然而，本发明的化合物有效地抑制所有类型的细菌，而革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌尤其相关。因此，本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中细菌感染是由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的。
此外，本发明的一个优选实施方案涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中细菌感染是由革兰氏阳性细菌引起的。更具体地说，本发明的一个实施方案因此涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中细菌感染是由选自由肺炎链球菌、α-溶血性链球菌、β-溶血性链球菌、金黄色链球菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、肠球菌如粪肠球菌、耐万古霉素肠球菌(VRE)、单核增生李斯特菌以及痤疮杆菌组成的组的革兰氏阳性细菌引起的。
在甚至更优选的实施方案中，本发明涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中细菌感染是由选自由肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌和耐万古霉素肠球菌(VRE)组成的组的细菌引起的。
在不局限于以下组的情况下，某些组的真菌被认为是可被本发明的化合物特别针对的。因此，本发明的一个实施方案涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中真菌感染是由选自由念珠菌(candida)类(如白色念珠菌(candida albicans)、光滑念珠菌(candida glabrata)、皱褶念珠菌(candida rugosa)、近平滑念珠菌(candidaparapsilosis)、热带念珠菌(candida tropicalis)、都柏林念珠菌(candidadubliniensis)和耳念珠菌(candida auris))组成的组的真菌引起的。
这些化合物被认为对已经对普通抗生素药剂(如甲氧西林、奥沙西林和万古霉素)产生抗性的细菌具有效力。因此，本发明的一个实施方案涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中细菌感染是由耐多药细菌引起的。
因此，本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中细菌感染是由选自由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)组成的组的细菌引起的。然而，本发明的一个特别优选的实施方案涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中细菌感染是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的。
施用途径可以是任何常规施用途径，其中施用途径的选择要适合具体的治疗。因此，本发明的一个实施方案涉及如本文所述用途的化合物或药物组合物，其中以液体或固体形式的该化合物或药物组合物的施用途径选自由口服、肠道外、静脉内、皮内、皮下和局部组成的组。
本文所述的治疗成分可以作为一种试剂盒提供，以便于应用于有需要的受试者。
因此，本发明的另一个方面涉及一种试剂盒，其包括：
i)如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物，
ii)一种或多种另外的治疗剂，和
iii)可选地，使用说明。
应该指出，在本发明的一个方面的背景下描述的实施方案和特征也适用于本发明的其他方面。
本申请中所引用的所有专利和非专利参考文献均整体通过引用的方式并入本文。
现在将在下面的非限制性实施例中进一步详细描述本发明。
实施例
实施例1-合成步骤
材料
除非另有说明，否则使用市售的溶剂和起始材料。使用TLC硅胶60F254板进行TLC，在254nm处或通过用PMA、茚三酮或KMnO4染色剂染色进行观察。快速色谱纯化时，使用硅胶60(0.040-0.063mm，默克公司)。使用不同类型的氘化溶剂如氘化二甲基亚砜(DMSO)和氯仿(CDCl3)，在300K下在Bruker Avance III 400上分别记录了400和101MHz的1H和13C光谱。反相液相色谱(RPLC)分析使用Gemini C18柱(5μm，4.6mm×150mm)进行；流速，1mL/min；10％乙腈(MeCN)水溶液(0-1min)，10％-100％MeCN水溶液(1-10min)，100％MeCN(11-15min)，两种溶剂都用0.1％三氟乙酸作为改性剂，在254nm下进行紫外检测。(+)-截短侧耳素(A1)购自Sigma Aldrich。
通用步骤
用于碳酸盐介导的三甲基硅基乙炔脱保护的通用步骤1
将三甲基硅基保护的乙炔类似物(B1)(1eq.)溶解在甲醇(MeOH，140mM)中，然后加入K2CO3(1eq.)。将悬浮液搅拌1至24小时，然后在真空中浓缩。残余物用水稀释，并用二乙醚(Et2O)萃取。结合的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中蒸发。除非另有说明，否则粗品在乙酸乙酯和石油醚(EtOAc:PE)中通过快速色谱纯化，得到油状物或固体的脱保护的乙炔。
用于CuAAC反应的通用步骤2
在小型微波瓶中装入22-叠氮-22-脱氧截短侧耳素(A3)(0.12-0.20mmol)、适当的炔烃(0.12-0.20mmol)、抗坏血酸钠(0.025-0.040mmol)和CuSO4·5H2O(0.012-0.020mmol)，随后加入脱气的叔丁醇和水(t-BuOH:H2O)(1:1v/v,1,25-14mL)。将小瓶密封并在微波反应器中在110℃(正常吸收模式)辐照30min。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物在EtOAc:PE(0-100％)、EtOAc:MeOH(0-20％)或MeOH:DCM(0-20％)中通过快速色谱纯化，得到白色晶体/泡沫的产物。
用于6-氯嘌呤亲核芳香族取代的通用步骤3
在小型微波瓶中，将氯嘌呤B6(0.167-0.335mmol)悬浮在无水乙醇(1.9-3.7mL)中，之后加入适当的胺(4eq.)。将小瓶密封并在75℃下搅拌4小时。浓缩反应混合物，将所得残余物通过快速色谱(0-3％MeOH:DCM)纯化或不经进一步纯化而使用。
A:叠氮-截短侧耳素的点击化学合成
22-O-甲磺酰基截短侧耳素A2
在大的干燥微波瓶中装入(+)-截短侧耳素(A1)(2.00g，5.28mmol)并用氩气真空填充3次，然后加入无水二氯甲烷(10.0mL)和无水三乙胺(0.89mL，6.35mmol)。将混合物冷却到0℃，然后滴加甲磺酰氯(0.41mL，5.28mmol)，之后盖上小瓶。让该混合物达到室温并搅拌过夜，导致A1的消耗。加入饱和氯化铵(1.5mL)以淬灭反应，并将混合物分离。水层用二乙醚(3x10mL)洗涤。收集有机层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并在真空中蒸发。将所得残余物通过快速色谱(EtOAc:PE，5％→10％→20％→50％)纯化，得到1.49g 22-O-甲磺酰基截短侧耳素(A2)(62％，3.27mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.14(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.62(d,J＝8.3Hz,1H),5.15–5.03(m,2H),4.89–4.72(m,2H),4.56(d,J＝5.9Hz,1H),3.47–3.39(m,1H),3.24(s,3H),2.47–2.40(m,1H),2.27–2.01(m,4H),1.72–1.57(m,2H),1.56–1.22(m,7H),1.07(s,3H),0.83(d,J＝7.0Hz,3H),0.63(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.99,170.28,165.39,140.73,115.34,72.55,70.38,65.78,59.71,57.16,44.93,44.20,43.18,41.54,40.17,39.96,39.75,39.54,39.33,39.13,38.92,37.59,36.49,36.23,33.97,30.07,28.63,26.55,24.45,20.72,15.91,14.42,14.06,11.51；HRMS(ESI)：C23H36NaO7S(M+Na+)的m/z计算值479.2074，实测值479.2078。
22-叠氮-22脱氧截短侧耳素A3
将化合物A2(1.43g，3.13mmol)溶解在丙酮(14.0mL)中，慢慢加入NaN3(254mg，3.91mmol)在水(5.3mL)中的溶液。混合物在70℃下回流5小时，然后冷却到室温并在真空中浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。将有机层在真空中蒸发，然后通过快速色谱(SiO2，34x100mm，EtOAc:PE，5％→10％→30％)纯化，得到1.035g 22-叠氮-22-脱氧截短侧耳素(A3)(82％，2.56mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H,HA),5.86(d,J＝8.5Hz,1H,HB),5.37(dd,J＝11.0,1.5Hz,1H,HC),5.22(dd,J＝17.4,1.6Hz,1H,HD),3.77(s,2H,HE),3.36(dd,J＝10.7,6.6Hz,1H,HF),2.34(p,J＝7.1Hz,1H,HG),2.30–2.16(m,2H,HH),2.16–2.08(m,2H,HI),1.78(dq,J＝14.5,3.1Hz,1H,HJ),1.73–1.60(m,2H,HK),1.57(s,1H,HL),1.56–1.48(m,1H,HM),1.47(s,3H,HN),1.44(d,J＝2.2Hz,1H,HO),1.40(dq,J＝11.1,3.9Hz,1H,HP),1.33(d,J＝16.1Hz,1H,HQ),1.18(s,3H,HR),1.17–1.09(m,1H,HS),0.89(d,J＝7.0Hz,3H,HT),0.73(d,J＝7.0Hz,3H,HU)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ216.7(C3),167.2(C21),138.8(C19),117.5(C20),74.6(C11),70.3(C14),58.2(C4),51.2(C22),45.5(C9),44.9(C13),44.0(C12),41.9(C5),36.7(C6),36.1(C10),34.4(C2),30.4(C8),26.9(C7),26.4(C18),24.9(C1),16.7(C16),14.9(C15),11.5(C17)；HRMS(ESI)：C22H33N3NO4(M+Na+)的m/z计算值426.2363，实测值426.2345。
B:炔烃的点击化学合成
(4-乙炔基苯基)甲醇B2
应用通用步骤1，将三甲基硅基乙炔(1.50g，7.34mmol)溶解在MeOH(52mL)中，之后加入K2CO3(1.01g，7.34mmol)。将悬浮液在室温下搅拌21小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物通过快速色谱(EtOAc:PE，5-20％)纯化，得到782mg B2(81％，5.92mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.46(m,2H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),4.70(s,2H),3.07(s,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ141.61,132.34,126.74,121.37,83.49,77.20,64.89；C9H8O(M+)的EIMS m/z计算值132.0，实测值132.0。
1-(溴甲基)-4-乙炔基苯B3
将化合物B2(735mg，5.56mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU，1.10g，7.63mmol)溶解在无水二氯甲烷(DCM，5.6mL)中。容器用氩气吹扫并冷却到0℃，然后滴加三溴化磷(0.58mL，6.12mmol)。将混合物搅拌19小时，期间达到室温(rt.)。用冰水(30mL)淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并的有机层用5％H2SO4(2x30mL)、饱和NaHCO3(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥。在真空中蒸发，得到938mg的B3(87％，4.81mmol)。不需要进一步纯化；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.44(m,2H),7.37–7.32(m,2H),4.47(s,2H),3.10(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.40,132.52,129.00,122.29,83.10,77.99,32.68；C9H7Br(M+)的EI MS m/z计算值194.0，实测值193.9。
9-(4-乙炔基苄基)-9H-嘌呤-6-胺B4
在干燥的小微波瓶中，将腺嘌呤(73mg，0.539mmol)悬浮在无水二甲基甲酰胺(DMF，2.6mL)中，然后加入NaH(60％，在石蜡油中，26mg，0.648mmol)。用氩气吹扫小瓶，将悬浮液搅拌30min，然后加入1-(溴甲基)-4-乙炔基苯(B3)(100mg，0.513mmol)。将混合物再搅拌15小时，然后真空除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH:DCM，1-5％)纯化，得到62mg(49％，0.249mmol)的(B4)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,1H,HA),8.14(s,1H,HB),7.45(d,J＝8.2Hz,2H,HC),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,HD),7.25(s,2H),5.39(s,2H,HF),4.18(s,1H,HG)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.9(C6),152.6(C4),149.4(C2),140.7(C8),137.9(C10),131.9(C12),127.7(C11),121.0(C13),118.6(C1),83.0(C14),80.9(C15),45.7(C9)；HRMS(ESI)：C14H12N5(M+H+)的m/z计算值250.1087，实测值250.1090。
2-(4-乙炔基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮B5
在干燥的小微波瓶中，小心加入B3(200mg，1.03mmol)在无水DMF(0.51mL)中的溶液，并加入邻苯二甲酰亚胺钾(218mg，1.03mmol)。密封小瓶并在高温下搅拌19小时，之后用H2O(10mL)稀释，再用DCM(5x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并在真空中蒸发。将所得残余物通过快速色谱(EtOAc:PE,5-20％)纯化，得到215mg标题化合物B5(80％,0.824mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.75–7.69(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.41–7.36(m,2H),4.84(s,2H),3.05(s,1H)(App.34.A)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.92,137.00,134.07,132.44,132.09,128.54,123.42,121.73,83.26,77.46,41.32；HRMS(ESI)：C17H12NO2(M+H+)的m/z计算值262.0863，实测值262.0966。
6-氯-9-(4-乙炔基苄基)-9H-嘌呤B6
在干燥的小微波瓶中，将6-氯-9H-嘌呤(167mg，1.08mmol)悬浮在无水DMF(5.1mL)中，然后加入NaH(60％，在石蜡油中，52mg，1.30mmol)。用氩气吹扫小瓶，将悬浮液搅拌30分钟，然后加入化合物B3(200mg，1.03mmol)。将混合物再搅拌6小时，然后在真空中除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH:DCM，1-3％)纯化，得到150mg(52％，0.558mmol)的B6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H,HA),8.79(s,1H,HB),7.46(d,J＝8.3Hz,2H,HC),7.35(d,J＝8.4Hz,2H,HD),5.56(s,2H,HE),4.20(s,1H,HF)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ151.8(C2),151.7(C4),149.2(C6),147.5(C8),136.8(C10),132.1(C12),130.9(C1),127.9(C11),121.4(C13),83.0(C14),81.2(C15),46.7(C9)；HRMS(ESI)：C14H10ClN4(M+H+)的m/z计算值269.0589，实测值269.0584。
9-(4-乙炔基苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤B7
按照通用步骤3，将氯-嘌呤B6(45mg，0.167mmol)悬浮在无水乙醇(1.9mL)中，之后加入N-甲基哌嗪(0.08mL，0.720mmol)。将小瓶密封并在75℃下搅拌3.5小时。产量：55mg(99％，0.166mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.70(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.36(s,2H),4.34(s,4H),3.08(s,1H),2.55(t,J＝5.1Hz,4H),2.35(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.95,151.71,150.04,137.00,135.48,131.69,126.50,121.20,118.80,81.94,76.90,54.13,52.39,45.66,45.19,44.04；HRMS(ESI)：C19H21N6(M+H+)的m/z计算值333.1822，实测值333.1834。
9-(4-乙炔基苄基)-2-氟-9H-6-胺B8
在干燥的小微波瓶中，将2-氟-腺嘌呤(150mg，0.980mmol)悬浮在无水DMF(4.5mL)中，然后加入NaH(60％，在石蜡油中，42mg，1.06mmol)。用氩气吹扫小瓶，将悬浮液搅拌30分钟，然后加入化合物B3(206mg，1.06mmol)。将混合物再搅拌6小时，然后真空除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH:DCM，5％)纯化，得到135mg(52％，0.510mmol)的B8；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),7.84(s,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),5.34(s,2H),4.20(s,1H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ159.7,157.7,157.5,150.8,150.6,141.2,137.5,132.0,127.6,121.1,117.0,83.0,81.0,45.9；HRMS(ESI):HRMS(ESI)：C14H11FN5(M+H+)的m/z计算值268.0993，实测值268.0988。
9-(4-乙炔基苄基)-9H-嘌呤-2,6-二胺B9
在干燥的小微波瓶中，将2,6-二氨基-9H-嘌呤(150mg，0.999mmol)悬浮在无水DMF(4.5mL)中，然后加入NaH(60％，在石蜡油中，43mg，1.08mmol)。用氩气吹扫小瓶，将悬浮液搅拌30分钟，然后加入化合物B3(211mg，1.08mmol)。将混合物再搅拌15小时，然后真空除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH：DCM，4-10％)纯化，得到201mg(76％，0.201mmol)的B9；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(s,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.23–7.18(m,2H),6.71(s,2H),5.81(s,2H),5.21(s,2H),4.17(s,1H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ160.4,156.1,151.7,138.4,137.3,131.8,127.2,120.7,113.0,83.1,80.8,45.1；HRMS(ESI)：C14H13N6(M+H+)的m/z计算值265.1196，实测值265.1137。
(5-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-基)甲醇B10
向干燥的大微波瓶中加入(5-溴吡啶-2-基)甲醇(2.00g，10.64mmol)、碘化铜(I)(40.5mg，0.213mmol)、双(三苯基膦)-二氯化钯(149mg，0.213mmol)。用氩气(3倍)对小瓶进行真空填充，然后在排除氧气的情况下，加入无水Et3N(5.9mL，42.6mmol)、THF(13.3mL)和三甲基硅基乙炔(1.82mL，12.8mmol)。密封小瓶，将混合物在60℃下搅拌2小时，然后冷却到室温。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和NH4Cl(50mL)、2M HCl(50mL)和H2O(50mL)洗涤。有机层在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。将所得残余物通过快速色谱(MeOH:DCM，2％)纯化，得到2.18g B10(100％，10.64mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(s,1H),4.77(s,2H),3.83(s,1H),0.27(s,9H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ148.8,142.4,136.1,135.0,127.4,103.8,95.2,62.7,0.0；EI MS未记录。
(5-乙炔基吡啶-2-基)甲醇B11
应用通用步骤1，将三甲基硅基乙炔B10(2.18g，10.64mmol)溶解在MeOH(53mL)中，之后加入K2CO3(1.47g，10.64mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱(MeOH:DCM，5％)纯化，得到1.10g B11(78％，8.30mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71–8.62(m,1H),7.78(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.25(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),4.77(d,J＝4.7Hz,2H),3.62(t,J＝5.1Hz,1H),3.21(s,1H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ159.0,151.7,139.8,119.8,117.9,80.3,80.3,64.2；EI MS未记录。
(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯B12
在0℃下剧烈搅拌(5-乙炔基吡啶-2-基)甲醇B11(500mg，3.76mmol)在THF(18.8mL)中的溶液，然后加入粉末状氢氧化钾(316mg，5.63mmol)。将该悬浮液搅拌15分钟，然后加入对甲苯磺酰氯(930mg，4.88mmol)。停止冷却，将反应混合物在室温下搅拌19小时。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取产物。将合并的有机物在MgSO4上干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(DCM)纯化，得到990mg B12(92％，3.45mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62–8.57(m,1H),7.86–7.79(m,2H),7.77(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(s,2H),3.22(s,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ153.5,152.2,145.2,139.9,132.8,130.0,128.1,121.1,119.0,81.1,79.9,71.3,21.6；HRMS(ESI)：C15H13NNaO3S(M+Na+)的m/z计算值310.0508，实测值310.0503。
9-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺B13
在干燥的小微波瓶中，将腺嘌呤(100mg，0.740mmol)悬浮在无水DMF(4.35mL)中，然后加入NaH(50-60％，在石蜡油中，35mg，0.799mmol)。用氩气吹扫小瓶，将悬浮液搅拌30min，然后加入DMF(1.07mL)中的B12(230mg，0.799mmol)。将混合物再搅拌23小时，然后真空除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH:CM，10％)纯化，得到88mg B13(48％，0.352mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.89(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.35–7.19(m,3H),5.51(s,2H),4.43(s,1H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ155.9,155.7,152.5,151.6,149.5,141.3,139.8,121.2,118.5,117.6,84.1,80.1,47.4；HRMS(ESI)：C13H11N6(M+H+)的m/z计算值251.1040，实测值251.1042。
4-((三甲基硅基)乙炔基)-2-甲氧基-苯甲醇B14
向干燥的大微波瓶中加入(4-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(2.00g，9.21mmol)、碘化铜(I)(94mg，0.737mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(426mg，0.369mmol)。用氩气(3倍)对小瓶进行真空填充，然后在排除氧气的情况下，加入无水Et3N(18mL)和三甲基硅基乙炔(2.62mL，18.43mmol)。密封小瓶，将混合物在80℃下搅拌5h，然后冷却到室温。反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用饱和NH4Cl(20mL)、2M HCl(20mL)和H2O(20mL)洗涤。有机层在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。将残余物通过快速色谱(MeOH:DCM，0-5％)纯化，得到1.95g B14(90％，8.32mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.96(d,J＝1.4Hz,1H),4.66(d,J＝6.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.26–2.19(m,1H),0.26(s,9H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ157.0,130.0,128.4,124.7,123.5,113.5,105.0,94.1,61.8,55.4；HRMS(ESI)没有记录。
4-乙炔基-2-甲氧基-苯甲醇B15
应用通用步骤1，将三甲基硅基乙炔B14(2.01g，8.26mmol)溶解在MeOH(41mL)中，之后加入K2CO3(1.14g，8.23mmol)。将悬浮液在室温下搅拌3h，然后真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱(MeOH:DCM，5％)纯化，得到1.08g B15(81％，6.66mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.99(d,J＝1.4Hz,1H),4.67(d,J＝6.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.08(s,1H),2.23(t,J＝6.5Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ157.0,130.3,128.5,124.8,122.4,113.7,83.6,77.1,61.6,55.4；EI MS：C10H10O2(M+)的m/z计算值162.2，实测值162.1。
9-(4-乙炔基-2-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺B16
在0℃下剧烈搅拌B15(500mg，3.08mmol)在THF(15.4mg)中的溶液，然后加入粉末状的氢氧化钾(305mg，4.62mmol)和无水Et3N(0.7mL，5.00mmol)。将该悬浮液搅拌15min，然后加入对甲苯磺酰氯(764mg，4.01mmol)。停止冷却，将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后除去溶剂。残余物被转移到大的微波瓶中，之后加入腺嘌呤(233mg，1.72mmol)、无水DMF(4.35mL)和NaH(50-60％，在石蜡油中，75mg，1.72mmol)。用氩气吹扫小瓶，将混合物搅拌48h，然后在真空中除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH:DCM，7％)纯化，得到84mg B16(10％，0.301mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝3.2Hz,2H),7.24(s,2H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.21(s,1H),3.87(s,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ156.4,155.9,152.5,149.5,141.0,128.6,125.7,124.0,122.4,118.5,113.8,83.2,80.8,55.7,41.5；HRMS(ESI)：C15H14N5O(M+H+)的m/z计算值280.1193，实测值280.1186。
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-乙炔基苯酚B17
将苯甲醚B16(55mg，0.197mmol)溶解在无水二氯甲烷(1.19mL)中并冷却至0℃，然后加入三溴化硼(BBr3，1.0M，在CH2Cl2中，0.59mL，0.59mmol)溶液。让混合物达到室温之后搅拌26h。反应再次冷却到0℃，并通过缓慢加入Et2O(2mL)和MeOH(2mL)进行淬灭。混合物用水(5mL)稀释，用盐酸水溶液酸化，然后用EtOAc(5x8mL)萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发，得到15mg粗制的B17(32％，0.057mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.14–8.11(m,2H),7.25(s,2H),6.93(d,J＝1.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.86(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.12(s,1H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ155.8,154.8,152.3,149.4,141.0,129.2,124.3,122.6,122.0,117.9,83.1,80.3,41.6,40.1；HRMS(ESI)：C14H12N5O(M+H+)的m/z计算值266.1036，实测值266.1041。
6-氯-9-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤B18
在干燥的小微波瓶中，将6-氯-9H-嘌呤(100mg，0.647mmol)悬浮在无水DMF(1.4mL)中，然后加入NaH(50-60％，在石蜡油中，31mg，0.699mmol)。用氩气吹扫小瓶，将悬浮液搅拌30min，然后加入DMF(0.70mL)中的B11(201mg，0.699mmol)。将混合物再搅拌24h，然后真空除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH:DCM，2％)纯化，得到96mg B18(55％，0.356mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.64(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.35(s,1H),7.77(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),5.57(s,2H),3.24(s,1H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ153.3,153.0,152.2,151.9,151.2,145.7,140.3,131.5,121.7,119.3,81.6,79.6,48.8；HRMS(ESI)：C13H9ClN5(M+H+)的m/z计算值270.0541，实测值270.0547。
4-(9-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯B19
在干燥的小微波瓶中，将氯嘌呤B18(45mg，0.167mmol)悬浮在无水乙醇(1.9mL)中，之后加入1-Boc-哌嗪(124mg，0.667mmol)。将小瓶密封，将混合物在75℃下搅拌24h。浓缩反应混合物，通过快速色谱(MeOH:DCM，1-2％)纯化残余物，得到65mg B19(93％，0.155mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.36(s,1H),7.92(s,1H),7.72(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),5.48(s,2H),4.29(s,4H),3.63–3.50(m,4H),3.21(s,1H),1.49(s,9H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ154.8,154.8,154.0,152.7,152.7,151.1,140.2,138.9,121.4,119.8,118.8,81.1,80.1,79.9,48.3,45.0,28.4；HRMS(ESI)：C22H25N7NaO2(M+Na+)的m/z计算值442.1962，实测值442.1967。
9-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤B20
将Boc保护的哌嗪B19(64mg，0.153mmol)溶解在无水DCM(0.76mL)中，然后在0℃加入三氟乙酸(0.14mL，1.83mmol)，并将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物重新悬浮在EtOAc(10mL)和10％NaOH(5mL)中。分离后，水层用EtOAc(3x5mL)重新萃取，然后将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并真空蒸发，得到49mg B20(100％，0.153mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),7.89(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.27(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),5.53(s,2H),4.43(s,1H),4.16(s,4H),3.53(s,2H),2.81(t,J＝5.1Hz,4H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ155.6,153.1,151.8,151.6,150.6,140.3,139.8,121.2,118.7,117.6,84.1,80.1,47.4,45.6；HRMS(ESI)：C17H18N7(M+H+)的m/z计算值320.1618，实测值320.1630。
4-(9-(4-乙炔基苄基)-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯B21
在干燥的小微波瓶中，将氯嘌呤B6(60mg，0.223mmol)悬浮在无水乙醇(2.48mL)中，之后加入1-Boc-哌嗪(166mg，0.893mmol)。将小瓶密封，将混合物在75℃下搅拌24h。浓缩反应混合物，通过快速色谱(MeOH:DCM，1-2％)纯化残余物，得到80mg B21(86％，0.191mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.72(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),5.37(s,2H),4.29(s,4H),3.61–3.52(m,4H),3.08(s,1H),1.49(s,9H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ154.8,154.0,152.7,151.1,138.3,136.4,132.7,127.6,122.3,119.9,82.9,80.1,77.9,46.7,45.0,28.4；HRMS(ESI)：C23H27N6O2(M+H+)的m/z计算值419.2190，实测值419.2201。
9-(4-乙炔基苄基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤B22
将Boc保护的哌嗪B21(80mg，0.191mmol)溶解在无水DCM(0.96mL)中，然后在0℃加入三氟乙酸(0.19mL，2.50mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物重新悬浮在EtOAc(10mL)和10％NaOH(5mL)中。分离后，水层用EtOAc(3x5mL)重新萃取，然后用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在真空中蒸发，得到42mgB22；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.32–7.26(d,J＝8.3Hz,2H),5.41(s,2H),4.19(m,5H),3.42(s,2H),2.82(t,J＝5.1Hz,4H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ153.1,151.9,150.4,139.7,137.8,131.9,127.6,121.0,118.8,83.0,80.9,45.8,45.5,26.6；HRMS(ESI)：C18H19N6(M+H+)的m/z计算值319.1666，实测值319.1682。
(R)-1-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙烷-1-醇B23
向干燥的大微波瓶中加入(R)-1-(4-溴苯基)乙烷-1-醇(950mg，4.72mmol)、碘化铜(I)(18mg，0.095mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(138mg，0.189mmol)。用氩气(3倍)对小瓶进行真空填充，然后在排除氧气的情况下，加入无水Et3N(16mL)和三甲基硅基乙炔(0.81mL，5.7mmol)。密封小瓶，将混合物在65℃下搅拌20h，然后冷却到室温。反应混合物用Et2O(50mL)稀释，并用饱和NH4Cl(20mL)、2M HCl(20mL)和H2O(20mL)洗涤。有机层在MgSO4上干燥，并在真空中蒸发。将残余物通过快速色谱(EtOAc:PE，0-35％)纯化，得到1.03g B23(100％，4.72mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),4.89(qd,J＝6.4,3.5Hz,1H),1.83(d,J＝3.6Hz,1H),1.47(d,J＝6.5Hz,3H),0.25(s,9H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ146.2,132.1,125.2,122.2,105.0,94.1,70.1,25.2,0.0；HRMS(ESI)：C13H18NaOSi(M+Na+)的m/z计算值241.1019，实测值241.1020。
(R)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1-醇B24
应用通用步骤1，将三甲基硅基乙炔B23(1.03g，4.72mmol)溶解在MeOH(41mL)中，之后加入K2CO3(651mg，4.72mmol)。将悬浮液在室温下搅拌17小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物通过快速色谱(MeOH:DCM，0-2％)纯化，得到620mg B24(90％，4.24mmol；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),4.90(qd,J＝6.5,3.2Hz,1H),3.06(s,1H),1.84(d,J＝3.3Hz,1H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ146.5,132.3,125.3,121.2,83.5,77.0,70.1,25.2；EI MS没有记录。
(S)-1-(1-溴乙基)-4-乙炔基苯B25
将苯甲醇B24(268mg，1.83mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU，0.356mL，2.38mmol)溶解在无水二氯甲烷(1.83mL)中。容器用氩气吹扫并冷却至0℃，然后滴加三溴化磷(0.19mL，2.0mmol)。将混合物搅拌20h，期间达到室温。用冰水(30mL)淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并的有机层用5％的H2SO4(2x30mL)、饱和NaHCO3(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥。在真空中蒸发，得到275mg的B25(72％，1.32mmol)。无需进一步纯化；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(q,J＝6.9Hz,1H),3.09(s,1H),2.03(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ143.8,132.4,126.8,122.1,83.2,77.8,48.5,26.6；HRMS(ESI)：C10H9Br(M+)的m/z计算值207.9888，无实测质量。
(R)-9-(1-(4-乙炔基苯基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺B26
在干燥的大微波瓶中，将腺嘌呤(168mg，1.24mmol)悬浮在无水DMF(7.21mL)中，然后加入NaH(50-60％，在石蜡油中，60mg，1.37mmol)。用氩气吹扫小瓶，将悬浮液搅拌30min，然后加入DMF(0.83mL)中的B25(130mg，0.622mmol)。将混合物再搅拌24h，然后在真空中除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH:DCM，0-3.5％)纯化，得到42mg B26(26％，0.352mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(s,2H),5.84(q,J＝7.2Hz,1H),4.18(s,1H),1.94(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ155.9,152.3,149.2,142.4,139.0,131.9,126.5,120.9,118.9,83.0,80.9,52.8,20.2；HRMS(ESI)：C15H14N5(M+H+)的m/z计算值264.1244，实测值264.1252。
(R)-4-(9-(1-(4-乙炔基苯基)乙基)-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯B27
在干燥的大微波瓶中，将4-(9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(393mg，1.29mmol)悬浮在无水DMF(7.60mL)中，然后加入NaH(50-60％，在石蜡油中，62mg，1.37mmol)。用氩气吹扫小瓶，将悬浮液搅拌30min，然后加入DMF(0.86mL)中的B25(135mg，0.646mmol)。将混合物再搅拌5h，然后在真空中除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH:DCM，0-3.5％)纯化，得到138mg B27(49％,0.319mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.75(s,1H),7.50–7.42(m,2H),7.26–7.23(m,2H),5.93(d,J＝7.2Hz,1H),4.28(s,4H),3.67–3.49(m,4H),3.08(s,1H),1.95(d,J＝7.2Hz,3H),1.49(s,9H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ154.8,153.9,152.5,150.9,140.9,136.4,132.7,126.4,122.1,120.2,82.9,80.1,77.9,52.9,28.4,20.7；HRMS(ESI)：C24H29N6O2(M+H+)的m/z计算值433.2347，实测值433.2359。
(R)-9-(1-(4-乙炔基苯基)乙基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤B28
将Boc保护的哌嗪B27(115mg，0.266mmol)溶解在无水DCM(1.52mL)中，然后在0℃加入三氟乙酸(0.27mL，3.5mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物重新悬浮在EtOAc(10mL)和10％NaOH(5mL)中。分离后，水层用EtOAc(3x5mL)重新萃取，然后将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中蒸发，得到85mgB28(96％，0.256mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.18(s,1H),7.49–7.38(m,2H),7.37–7.26(m,2H),5.87(q,J＝7.2Hz,1H),4.18(m,5H),3.34(s,3H),2.84–2.72(m,4H),1.93(d,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ153.1,151.7,150.2,142.2,137.9,131.9,126.5,120.9,119.1,83.0,80.9,57.6,52.7,45.7,20.1；HRMS(ESI)：C24H29N6O2(M+H+)的m/z计算值333.1822，实测值333.1825。
N-(3-乙炔基苯基)苯甲酰胺B29
将3-乙炔基苯胺(0.20mL，1.89mmol)溶解在无水THF(20mL)中并置于氮气环境下。向该溶液中加入苯甲酰氯(0.23mL，1.98mmol)和Et3N(1.15mL，8.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天，然后用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(EtOAc:PE，20-40％)纯化，得到420.0mg B29(100％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.87–7.82(m,2H),7.76(t,J＝1.8Hz,1H),7.71–7.66(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.50–7.43(m,2H),7.34–7.24(m,2H),3.08(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ165.8,138.0,134.7,132.0,129.1,128.8,128.3,127.1,123.7,123.0,120.8,83.1,77.6；HRMS(ESI)：C15H12NO(M+H+)的m/z计算值222.0913，实测值222.0900。
N-(3-乙炔基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺B30
将3-乙炔基苯胺(0.20mL，1.90mmol)溶解在无水THF(20mL)中并置于氮气环境下。向该溶液中加入4-甲氧基苯甲酰氯(420mg，2.49mmol)和Et3N(1.35mL，9.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天，然后用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(EtOAc:PE，0-30％)纯化，得到152mg B30(32％，0.060mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),7.85–7.79(m,2H),7.75(t,J＝1.8Hz,1H),7.68(ddd,J＝7.9,2.3,1.3Hz,1H),7.34–7.22(m,2H),6.94(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.07(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ165.3,162.6,138.2,129.1,129.0,128.0,126.9,123.6,122.9,120.8,114.0,83.2,77.5,55.5；HRMS(ESI)：C16H14NO2(M+H+)的m/z计算值252.1019，实测值252.1033。
6-(3-乙炔基苯氧基)-9H-嘌呤B31
将DABCO(1.06g，9.41mmol)加入到6-9H-氯嘌呤(260mg，1.68mmol)在无水DMSO(4mL)中的溶液中，并在室温下搅拌28h，之后缓慢加入3-乙炔基苯酚(0.26mL，2.38mmol)和NaH(50-60％，在石蜡油中，50mg，1.15mmol)在DMSO(4mL)中的溶液。将合并的混合物在60℃下搅拌26小时。此后，缓慢加入水(10mL)并将混合物用EtOAc(6x20mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(MeOH:DCM，2-5％)纯化，得到84mgB31(21％,0.353mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO):δ13.67(s,1H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.38(ddd,J＝8.0,2.4,1.2Hz,1H),4.30(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO):δ152.2,151.1,143.8,130.1,129.0,125.0,123.0,122.9,82.6,81.6；HRMS(ESI)：C13H9N4O(M+H+)的m/z计算值237.0771，实测值237.0762。
2-氨基-6-(3-乙炔基苯氧基)-9H-嘌呤B32
将DABCO(0.96g，8.55mmol)加入到搅拌的2-氨基-6-氯-9H-嘌呤(240mg，1.44mmol)的无水DMSO(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h，之后缓慢加入3-乙炔基苯酚(0.22mL，2.01mmol)和NaH(50-60％，在石蜡油中，40mg，0.920mmol)在DMSO(3mL)中的溶液。将合并的混合物在室温下搅拌20h，随后在60℃下搅拌24h。此后，缓慢加入水(10mL)并将混合物用EtOAc(6×20mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。通过快速色谱(MeOH:DCM，0-8％)纯化残余物，得到152.5mg B32(42％，0.605mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.62(s,1H),7.97(s,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.31(ddd,J＝8.1,2.4,1.2Hz,1H),6.31(s,2H),4.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO):δ159.6,152.5,129.9,128.4,124.7,122.8,122.8,82.6,81.4；HRMS(ESI)：C13H10N5O(M+H+)的m/z计算值252.0880，实测值252.0886。
6-氨基-N6-(3-乙炔基苯基)-9H-嘌呤B33
在微波小瓶中，将3-乙炔基苯胺(0.44mL，6.4mmol)加入6-氯嘌呤(330mg，2.14mmol)在水(12mL)中的悬浮液中。将小瓶密封并在微波反应器中于72℃辐照30min。冷却至室温后，产物沉淀。过滤反应混合物，用冷水洗涤沉淀物，再溶解在甲醇中，在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(甲醇:DCM，2-5％)纯化，得到378mg B33(74％，1.58mmol)；1HNMR(400MHz,DMSO):δ13.19(s,1H),9.92(s,1H),8.44(s,1H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),4.18(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO):δ151.7,140.1,128.7,125.4,123.0,121.7,120.9,83.8,80.2；HRMS(ESI)：C13H10N5(M+H+)的m/z计算值236.0931，实测值236.0925。
2-溴-4-氰基苯基乙酸酯B34
在干燥的大微波瓶中，将2-溴-4-氰基苯酚(1.25g，6.31mmol)溶解在无水二氯甲烷(19.1mL)和无水Et3N(1.4mL)中。将混合物冷却至0℃，在此温度下缓慢加入乙酰氯(0.59mL，8.21mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后用H2O(0.2mL)淬灭，用另外的H2O(10mL)稀释并分离。水相用DCM(3x10mL)萃取，合并的有机物用MgSO4干燥并在真空中蒸发。通过快速色谱(SiO2、EtOAc:PE，0-15％)纯化所得残余物，得到1.36g B34(90％，5.67mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dt,J＝8.3,1.1Hz,1H),2.39(d,J＝1.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6,152.0,137.0,132.4,124.8,117.4,116.8,111.5,20.7；HRMS(ESI)：C9H7BrNO2(M+H+)的m/z计算值，质量未检测到(App.48.C)。
4-氰基-2-((三甲基硅基)乙炔基)苯基乙酸酯B35
用2-溴-4-氰基苯基乙酸酯B34(1.25g，5.21mmol)、碘化铜(I)(52.9mg，0.417mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(241mg，0.208mmol)、无水Et3N(13.0)和三甲基硅基乙炔(1.48mL，10.40mmol)进行通用步骤4。将反应混合物在80℃下搅拌1h，然后冷却至室温。通过快速色谱(EtOAc:PE，0-5％)得到1.34g白色晶体的B35(100％，5.21mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),2.35(s,3H),0.26(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.1,155.4,137.4,133.3,123.9,119.6,117.75,110.6,103.3,97.4,21.1,0.00；HRMS(ESI)：C14H15NO2Si(M+)的m/z计算值257.0872，质量未检测到。
3-乙炔基-4-羟基苯甲腈B36
用溶解在甲醇(25.3mL)中的三甲基硅基保护的乙炔B35(900mg，3.50mmol)进行通用步骤2，之后加入K2CO3(1.01g，7.34mmol)。将悬浮液在室温下搅拌22h，然后在真空中浓缩。通过快速色谱(EtOAc:PE，0-50％)纯化残余物，得到320mg B36(64％，2.24mmol)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.67(m,1H),7.56(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(s,1H),3.57(s,1H)(App.50.A)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.56,136.35,134.65,118.09,116.16,109.93,104.47,86.49,75.92(App.50.B)；C9H5NO(M+)的EI MS m/z计算值143.0，实测值143.0(App.50.C)。
N1-(4-乙炔基)苄基胸腺嘧啶B37
用氩气真空填充圆底烧瓶，然后加入胸腺嘧啶(151mg，1.20mmol)、((4-(溴甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(267mg，1.00mmol)并溶解在10.0mL无水二甲基甲酰胺中。然后加入K2CO3(484mg，3.50mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在15.0mL二氯甲烷中，用盐水(2x15mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在真空中蒸发。将所得残余物通过快速色谱(甲醇:DCM，0％→1％→2％)纯化，得到142mg B37a(45％，0.454mmol)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),7.45–7.47(d,2H),7.21–7.23(d,2H),6.92–6.94(q,1H),4.88(s,2H),1.88(s,3H),0.24(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.1,151.2,139.6,135.8,132.7,127.9,123.6,111.6,104.3,95.4,50.8,12.4,0.1；C17H21N2O2Si(M+H+)的HRMS(ESI)m/z计算值313.1372，实测值313.1369。用三甲基硅基乙炔B37a(138mg，0.442mmol)、无水THF(2.0mL)和在THF中的1M TBAF(0.69mL，0.69mmol)进行通用步骤1。将混合物在室温下搅拌1h。通过快速色谱(甲醇:DCM，0％→1％→2％)纯化，得到82.0mg炔烃B37(78％，0.341mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝1.3Hz,1H),4.89(s,2H),3.11(s,1H),1.89(d,J＝1.3Hz,3H)；13CNMRδ12.3,50.7,78.1,82.9,111.5,123.5,127.9,132.8,136.1,139.5,151.0,163.8；C14H13N2O2(M+H+)的HRMS(ESI)m/z计算值241.0977，实测值241.0993。
4-甲基苯磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯B38
在0℃下剧烈搅拌(500mg，2.66mmol)的THF(13.3mL)溶液，然后加入粉末状氢氧化钾(224mg，3.99mmol)。将悬浮液搅拌15min，然后加入对甲苯磺酰氯(659mg，3.46mmol)。停止冷却，将反应混合物在室温下搅拌44h。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取产物。合并的有机物用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(DCM)纯化，得到860mg B38(95％，2.51mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.07(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.85–7.77(m,2H),7.50–7.43(m,2H),7.39(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),5.14(s,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ152.0,150.0,145.1,139.6,132.2,130.1,127.6,124.6,120.1,71.4,21.0；HRMS(ESI)：C13H12BrNNaO3S(M+Na+)的m/z计算值363.9613，实测值363.9631。
9-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺B39
在干燥的大微波瓶中，将腺嘌呤(330mg，2.44mmol)悬浮在无水DMF(14.4mL)中，然后加入NaH(50-60％，在石蜡油中，123mg，2.81mmol)。用氩气吹扫小瓶，将悬浮液搅拌30min，然后加入DMF(1.07mL)中的B38(836mg，2.44mmol)。将混合物再搅拌20h，然后在真空中除去溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，并蒸发到Celite 545上，通过快速色谱(MeOH:DCM，10％)纯化，得到306mg B39(43％，1.05mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66–8.58(m,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),8.03(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.35–7.18(m,3H),5.47(s,2H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ155.9,154.8,152.5,149.9,149.5,141.2,139.6,123.4,119.1,118.5,47.0；HRMS(ESI)：未记录。
3-(6-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇B40
向干燥的小微波瓶中加入芳基溴化物B39(100mg，0.328mmol)、碘化铜(I)(13mg，0.066mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(38mg，0.033mmol)。用氩气(3倍)对小瓶进行真空填充，然后在排除氧气的情况下，加入无水DMF(1.2mL)、THF(1.2mL)、Et3N(0.9mL)和丙炔醇(0.19mL，3.3mmol)。密封小瓶，将混合物在80℃下搅拌5小时，然后冷却到室温。反应混合物在真空中蒸发，将残余物通过快速色谱(MeOH:DCM，15-20％)纯化，得到33mg B40(36％，0.118mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.84(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.32–7.18(m,3H),5.51(s,2H),5.41(t,J＝6.0Hz,1H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ156.0,155.3,152.6,151.2,149.6,141.4,139.4,121.3,118.6,118.4,93.2,80.2,49.4,47.4；HRMS(ESI)：C14H13N6O(M+H+)的m/z计算值281.1145，实测值281.1142。
C：截短侧耳素衍生物的合成
22-[4-(4-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧
截短侧耳素C1
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用化合物A3(65mg，0.161mmol)、炔烃B4(40mg，0.161mmol)、抗坏血酸钠(6.4mg，0.032mmol)和CuSO4·5H2O(4.0mg，0.016mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，2-10％)。产量：84mg(80％，0.129mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.86(s,2H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),6.41(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.82(d,J＝8.5Hz,3H),5.40(s,2H),5.33(d,J＝11.1Hz,1H),5.24–5.05(m,3H),3.49(s,2H),3.36(d,J＝6.3Hz,1H),2.23(ddd,J＝30.3,13.1,5.0Hz,4H),2.09(q,J＝8.4Hz,2H),1.84–1.37(m,9H),1.34(s,4H),1.32–1.24(m,1H),1.17(s,3H),1.15–1.07(m,1H),0.87(d,J＝6.9Hz,3H),0.72(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ216.47,165.01,147.59,138.62,135.51,130.63,128.40,126.52,121.06,117.60,77.23,74.57,71.17,58.02,51.70,45.43,44.79,44.05,41.89,36.57,36.08,34.39,30.36,26.81,26.42,24.83,16.84,14.65,11.45；HRMS(ESI)：C36H45N8O4(M+H+)的m/z计算值653.3558，实测值653.3538；在254nm HPLC纯度：96.3％。
22-[4-(4-((N-邻苯二甲酰亚胺)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧截
短侧耳素C2
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用化合物A3(60mg，0.149mmol)、炔烃B5(38.9mg，0.149mmol)、抗坏血酸钠(5.9mg，0.030mmol)和CuSO4·5H2O(3.7mg，0.015mmol)进行通用步骤2。快速色谱(30-60％EtOAc:PE)。产量：98mg(99％，0.147mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.83(s,1H),7.80–7.77(m,2H),7.74–7.69(m,2H),7.53–7.47(m,2H),6.41(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.82(d,J＝8.5Hz,1H),5.33(dd,J＝11.0,1.5Hz,1H),5.21(dd,J＝17.3,1.5Hz,1H),5.17–5.03(m,2H),4.88(s,2H),3.35(dd,J＝9.9,6.5Hz,1H),2.34–2.05(m,7H),1.76(dq,J＝14.4,3.0Hz,1H),1.71–1.59(m,3H),1.57–1.37(m,4H),1.34(s,3H),1.17(s,3H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H),0.71(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ216.44,168.03,165.03,147.92,138.63,136.49,134.03,132.18,129.95,129.21,126.15,123.42,120.87,117.60,74.56,71.08,58.01,51.67,45.42,44.79,44.04,41.88,41.40,36.57,36.08,34.38,30.36,26.81,26.39,24.82,16.83,14.64,11.45；HRMS(ESI)：C39H45N4O6(M+H+)的m/z计算值665.3334，实测值665.3301；在254nm HPLC纯度：99.3％。
22-[4-(4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-
1-基]-22-脱氧截短侧耳素C3
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用化合物A3(55mg，0.136mmol)、炔烃B7(45.3mg，0.136mmol)、抗坏血酸钠(5.4mg，0.027mmol)和CuSO4·5H2O(3.4mg，0.014mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，2-10％)。产量：88mg(88％，0.120mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.83(d,J＝8.5Hz,1H),5.40(s,2H),5.34(dd,J＝11.0,1.5Hz,1H),5.21(dd,J＝17.4,1.5Hz,1H),5.18–5.03(m,2H),4.35(s,4H),3.35(dd,J＝10.0,6.5Hz,1H),2.56(t,J＝5.1Hz,4H),2.35(s,3H),2.32–2.04(m,5H),1.82–1.72(m,2H),1.65(dtd,J＝13.3,10.9,9.7,6.8Hz,2H),1.52(s,1H),1.49–1.38(m,3H),1.37–1.24(m,5H),1.18(s,3H),1.16–1.07(m,1H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H),0.72(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ216.47,165.02,154.00,152.71,151.13,147.66,138.60,138.16,135.88,130.43,128.25,126.43,120.99,119.90,117.62,74.55,71.13,58.00,55.17,51.67,46.81,46.21,45.41,45.10,44.77,44.04,41.88,36.56,36.07,34.38,30.35,26.80,26.39,24.82,16.84,14.64,11.45；HRMS(ESI)：C41H54N9O4(M+H+)的m/z计算值736.4293，实测值736.4297；在254nm HPLC纯度：98.3％。
22-[4-(4-(羟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧截短侧耳素C4
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用化合物A3(80mg，0.198mmol)、炔烃B2(26.2mg，0.198mmol)、抗坏血酸钠(7.9mg，0.040mmol)和CuSO4·5H2O(5.0mg，0.020mmol)进行通用步骤2。快速色谱(15-100％EtOAc:PE)。产量：102mg(96％，0.191mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.85–7.80(m,2H),7.47–7.41(m,2H),6.42(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.84(d,J＝8.5Hz,1H),5.35(dd,J＝11.0,1.5Hz,1H),5.22(dd,J＝17.3,1.5Hz,1H),5.19–5.04(m,2H),4.74(s,2H),3.40–3.31(m,1H),2.33–2.04(m,5H),1.77(dq,J＝14.4,3.1Hz,1H),1.66(tdd,J＝13.8,10.6,6.6Hz,3H),1.58–1.39(m,4H),1.36(s,4H),1.32(s,1H),0.88(d,J＝7.0Hz,3H),0.73(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ216.53,165.09,148.11,141.11,138.63,129.69,127.47,126.05,120.84,117.63,74.56,71.09,65.07,58.02,51.68,45.43,44.78,44.04,41.89,36.58,36.08,34.39,30.36,26.81,26.39,24.82,16.84,14.65,11.46；HRMS(ESI)：C31H42N3O5(M+H+)的m/z计算值536.3119，实测值536.3100；在254nm HPLC纯度：96.6％。
22-[4-(4-((6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-
22-脱氧截短侧耳素C5
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用炔烃B8(41mg，0.153mmol)为限制性试剂、化合物A3(65mg，0.161mmol)、抗坏血酸钠(6.4mg，0.032mmol)和CuSO4·5H2O(4.0mg，0.016mmol)进行稍有改变的通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，3-10％)。产量：100mg(98％，0.149mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.26(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,4H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),6.13(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.58(d,J＝8.2Hz,1H),5.47–5.25(m,4H),5.19–5.00(m,2H),4.54(d,J＝6.0Hz,1H),3.41(t,J＝6.1Hz,1H),2.40(s,1H),2.27–1.96(m,4H),1.63(t,J＝13.9Hz,2H),1.53–1.43(m,1H),1.42–1.25(m,4H),1.22(s,4H),1.07(s,3H),0.81(d,J＝6.9Hz,3H),0.63(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ216.8,165.4,157.7,157.5,150.8,150.8,150.6,145.8,141.1,140.6,136.2,130.0,128.1,125.5,122.8,115.3,72.4,70.6,57.0,51.2,46.0,44.8,44.0,43.3,41.4,36.3,36.1,33.9,30.0,28.4,26.5,24.3,16.0,14.1,11.4；HRMS(ESI)：C36H44FN8O4(M+H+)的m/z计算值671.3464，实测值671.3438；在254nm HPLC纯度：96.3％。
22-[4-(4-((2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-22-
脱氧截短侧耳素C6
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用化合物A3(65mg，0.161mmol)、炔烃B9(42.6mg，0.161mmol)、抗坏血酸钠(6.4mg，0.032mmol)和CuSO4·5H2O(4.0mg，0.016mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，10％)。产量：75mg(70％，0.113mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(s,2H),6.13(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.82(s,2H),5.57(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(q,J＝17.6Hz,2H),5.23(s,2H),5.18–5.01(m,2H),4.55(d,J＝6.0Hz,1H),3.42(t,J＝6.0Hz,1H),2.44–2.37(m,1H),2.24–1.98(m,4H),1.70–1.18(m,10H),1.07(s,3H),0.99(td,J＝13.9,4.4Hz,1H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H),0.63(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ216.9,165.4,160.3,156.1,145.9,140.6,137.2,129.7,127.6,125.3,122.7,115.3,72.4,70.6,57.0,51.2,45.2,44.8,44.0,43.3,41.4,36.3,36.1,33.9,29.9,28.4,26.4,24.3,16.0,14.1,11.4；HRMS(ESI)：C36H46N9O4(M+H+)的m/z计算值668.3667，实测值668.3644；在254nm HPLC纯度：99.0％。
22-[4-(6-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-
22-脱氧截短侧耳素C7
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用化合物A3(60mg，0.149mmol)、炔烃B13(37.2mg，0.149mmol)、抗坏血酸钠(5.9mg，0.030mmol)和CuSO4·5H2O(3.7mg，0.015mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，10％)。产量：81mg(84％，0.124mmol)；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.63(s,1H),8.27(s,1H),8.22(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,2H),6.12(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.58(d,J＝8.3Hz,1H),5.53(s,2H),5.50–5.32(m,2H),5.16–5.01(m,2H),4.55(d,J＝6.0Hz,1H),3.42(t,J＝6.1Hz,1H),2.40(s,1H),2.26–1.96(m,4H),1.71–1.19(m,10H),1.07(s,3H),0.99(td,J＝13.8,4.4Hz,1H),0.81(d,J＝6.9Hz,3H),0.63(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ216.8,165.4,155.9,155.2,152.5,149.6,146.0,143.2,141.3,140.6,133.4,125.5,123.4,121.7,118.6,115.3,72.5,70.6,57.0,51.3,44.8,44.0,43.3,41.4,36.3,36.1,33.9,30.0,28.4,26.5,24.3,16.0,14.1,11.4；HRMS(ESI)：C35H44N9O4(M+H+)的m/z计算值654.3511，实测值654.3520；在254nm HPLC纯度：>99.9％。
22-[4-(4-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-
基]-22-脱氧截短侧耳素C8
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用化合物A3(40mg，0.099mmol)、炔烃B16(27.7mg，0.099mmol)、抗坏血酸钠(3.9mg，0.020mmol)和CuSO4·5H2O(2.5mg，0.010mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，8％)。产量：67mg(99％，0.98mmol)；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),8.14(s,2H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.22(s,2H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.13(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.58(d,J＝8.2Hz,1H),5.49–5.23(m,4H),5.12(dd,J＝17.8,1.8Hz,1H),5.05(dd,J＝11.2,1.8Hz,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.42(t,J＝6.1Hz,1H),2.41(s,1H),2.24–2.00(m,4H),1.68–1.22(m,10H),1.07(s,3H),1.04–0.94(m,1H),0.81(d,J＝6.9Hz,3H),0.64(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ216.8,165.5,157.1,155.9,152.5,146.0,140.7,131.7,129.2,124.1,123.0,117.2,115.3,107.6,72.5,70.6,57.0,55.6,51.2,44.8,44.1,43.3,41.6,41.4,40.1,36.3,36.1,33.9,30.0,28.4,26.5,24.3,16.1,14.1,11.4；HRMS(ESI)：C37H47N8O5(M+H+)的m/z计算值683.3664，实测值683.3652；在254nm HPLC纯度：97.4％。
22-[4-(4-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]- 22-脱氧截短侧耳素C9
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，1.25mL)中，用化合物A3(20mg，0.050mmol)、炔烃B17(13.2mg，0.050mmol)、抗坏血酸钠(2.0mg，0.010mmol)和CuSO4·5H2O(1.2mg，0.005mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，15％)。产量：10mg(30％，0.015mmol)；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J＝3.6Hz,2H),7.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.23(s,2H),7.18(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.13(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.57(d,J＝8.2Hz,1H),5.42–5.26(m,4H),5.17–5.01(m,2H),4.55(d,J＝6.0Hz,1H),3.41(t,J＝6.1Hz,1H),2.40(s,1H),2.23–1.98(m,4H),1.61(q,J＝13.2,10.7Hz,2H),1.52–1.42(m,1H),1.36(d,J＝15.6Hz,2H),1.28–1.23(m,2H),1.21(s,3H),1.07(s,3H),0.99(td,J＝13.9,4.0Hz,1H),0.81(d,J＝6.9Hz,3H),0.63(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ216.8,165.4,155.9,155.4,152.4,149.5,145.9,140.9,140.6,131.3,129.7,122.7,122.6,118.5,116.2,115.3,111.8,72.4,70.6,57.0,51.1,44.8,44.0,43.2,41.7,41.4,36.3,36.1,33.9,29.9,28.4,26.5,24.3,16.0,14.1,11.4；HRMS(ESI)：C35H45N8O5(M+H+)的m/z计算值669.8065，实测值669.8051；在254nm HPLC纯度：98.0％。
22-[4-(6-((6-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-
1-基]-22-脱氧截短侧耳素C10
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用炔烃B20(29mg，0.091mmol)为限制性试剂、化合物A3(38.5mg，0.095mmol)、抗坏血酸钠(3.6mg，0.018mmol)和CuSO4·5H2O(2.3mg，0.016mmol)进行稍有改变的通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，2-25％)。产量：65mg(99％，0.090mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.31(s,1H),8.22(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.34(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.12(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.56(d,J＝7.1Hz,3H),5.49–5.33(m,2H),5.16–5.00(m,2H),4.57(s,1H),4.16(s,4H),3.41(s,1H),3.32(s,2H),2.81(t,J＝5.1Hz,4H),2.41(s,1H),2.24–1.97(m,4H),1.61(q,J＝12.7,10.7Hz,2H),1.48(ddd,J＝11.0,7.0,3.7Hz,1H),1.36(dd,J＝14.0,8.7Hz,2H),1.32–1.24(m,2H),1.23(s,3H),1.07(s,3H),0.99(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),0.80(d,J＝7.0Hz,3H),0.63(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ216.8,165.4,155.1,153.2,151.8,150.6,146.0,143.2,140.6,140.3,133.4,125.5,123.4,121.7,118.8,115.3,72.4,70.6,57.0,51.3,47.4,45.7,44.8,44.0,43.2,41.4,36.3,36.1,33.9,30.8,29.9,28.4,26.4,24.3,16.0,14.1,11.4；HRMS(ESI)：C39H51N10O4(M+H+)的m/z计算值723.4089，实测值723.4080；在254nm HPLC纯度：99.4％。
22-[4-(4-((6-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-
22-脱氧截短侧耳素C11
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用炔烃B22(40mg，87％，0.109mmol)为限制性试剂、化合物A3(48.5mg，0.120mmol)、抗坏血酸钠(4.3mg，0.022mmol)和CuSO4·5H2O(2.7mg，0.010mmol)进行稍有改变的通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，2-25％)。产量：56mg(71％，0.077mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,0H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.13(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.57(d,J＝8.3Hz,1H),5.45–5.27(m,4H),5.16–5.01(m,2H),4.56(d,J＝5.9Hz,1H),4.15(s,4H),3.41(d,J＝6.0Hz,1H),3.33(s,3H),2.86(s,4H),2.40(s,1H),2.10(dtd,J＝32.0,16.4,13.6,9.2Hz,4H),1.61(q,J＝12.8,10.6Hz,2H),1.53–1.41(m,1H),1.36(d,J＝15.9Hz,2H),1.27(t,J＝12.6Hz,2H),1.22(s,3H),1.07(s,3H),1.04–0.95(m,1H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H),0.63(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ216.8,165.4,153.2,151.9,150.5,145.9,140.6,139.7,136.6,130.0,128.1,125.4,122.7,118.9,115.3,72.4,70.6,57.0,51.2,48.5,45.9,44.8,44.0,43.3,41.4,36.3,36.1,33.9,29.9,28.4,26.6,26.5,24.3,16.0,14.1,11.4；HRMS(ESI)：C40H52N9O4(M+H+)的m/z计算值722.4137，实测值722.4135；在254nm HPLC纯度：98.9％。
22-[4-(4-((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-
22-脱氧截短侧耳素C12
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用炔烃B26(33mg，0.125mmol)为限制性试剂、化合物A3(53mg，0.131mmol)，抗坏血酸钠(5.0mg，0.025mmol)和CuSO4·5H2O(3.1mg，0.013mmol)进行稍有改变的通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，2-10％)。产量：72mg(86％，0.108mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.89–7.77(m,2H),7.48–7.39(m,2H),7.25(s,2H),6.13(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.86(q,J＝7.1Hz,1H),5.57(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(q,J＝17.6Hz,2H),5.19–4.99(m,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,1H),3.41(t,J＝6.1Hz,1H),2.40(s,1H),2.23–2.00(m,4H),1.97(d,J＝7.2Hz,3H),1.61(q,J＝13.0,10.7Hz,2H),1.47(ddd,J＝11.0,7.0,3.5Hz,1H),1.36(d,J＝15.9Hz,2H),1.27(t,J＝3.0Hz,2H),1.23–1.20(m,3H),1.07(s,3H),0.99(td,J＝13.8,4.4Hz,1H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H),0.63(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ216.8,165.4,155.9,152.3,145.8,141.2,140.6,139.1,139.1,129.9,126.8,125.4,122.7,115.3,72.4,70.6,57.0,54.8,52.9,51.2,44.8,44.0,43.3,41.4,36.3,36.1,33.9,29.9,28.4,26.4,24.3,20.3,16.0,14.1,11.4；HRMS(ESI)：C37H47N8O4(M+H+)的m/z计算值667.3715，实测值667.3706；在254nm HPLC纯度：99.9％。
22-[4-(4-((R)-1-(6-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-
1-基]-22-脱氧截短侧耳素C13
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.25mL)中，用炔烃B28(68mg，0.205mmol)为限制性试剂、化合物A3(87mg，0.215mmol)、抗坏血酸钠(8.1mg，0.041mmol)和CuSO4·5H2O(5.1mg，0.021mmol)进行稍有改变的通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，2-25％)。产量：141mg(94％，0.191mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.46(s,1H),8.21(s,1H),7.89–7.75(m,2H),7.51–7.34(m,2H),6.13(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.90(q,J＝7.2Hz,1H),5.57(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(q,J＝17.6Hz,2H),5.18–4.99(m,2H),4.57(d,J＝5.8Hz,1H),4.16(s,4H),3.41(s,1H),3.32(s,3H),2.80(t,J＝5.1Hz,4H),2.43–2.37(m,1H),2.24–2.00(m,4H),1.97(d,J＝7.2Hz,3H),1.71–1.54(m,2H),1.47(ddt,J＝11.5,8.1,4.1Hz,1H),1.38(d,J＝4.2Hz,1H),1.34(s,1H),1.31–1.23(m,2H),1.22(s,3H),1.07(s,3H),0.99(td,J＝13.8,4.4Hz,1H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H),0.63(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(DMSO,101MHz)δ216.8,165.4,153.1,151.7,150.2,145.8,141.0,140.6,138.0,129.9,126.8,125.4,122.8,119.1,115.3,72.4,70.6,57.0,54.8,52.8,51.2,45.6,44.8,44.0,43.3,41.4,36.3,36.1,33.9,29.9,28.4,26.5,24.3,20.3,16.0,14.1,11.4；HRMS(ESI)：C41H54N9O4(M+H+)的m/z计算值736.4291，实测值736.4291；在254nm HPLC纯度：99.9％。
22-[4-(3-苯甲酰胺基苯基)-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧截短侧耳素C14
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，12mL)中，用化合物A3(101mg，0.250mmol)、炔烃B29(62mg，0.280mmol)、抗坏血酸钠(20.9mg，0.100mmol)和CuSO4·5H2O(25.2mg，0.100mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，3％)。产量：153mg(98％，0.245mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(t,J＝1.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.93–7.86,(m,3H),7.72(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz),7.62(dt,J＝7.8,1.2Hz),7.59–7.53(m,1H),7.53–7.46(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz),6.42(dd,J＝17.4,11.0Hz),5.83(d,J＝8.5Hz),5.37–5.18(m,2H),5.18–5.02(m,2H),3.36(dd,J＝10.4,6.4Hz,1H),2.34–2.03(m,5H),1.80–1.06(m,15H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H),0.73(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ216.6,165.8,165.0,147.9,138.6,134.9,132.0,131.2,129.7,128.8,127.1,121.9,121.3,112.0,117.6,117.4,74.5,71.1,58.0,51.7,45.4,44.7,44.0,41.9,36.6,36.1,34.4,30.3,26.8,26.4,24.8,16.9,14.6,11.5；HRMS(ESI)：C37H45N4O5(M+H+)的m/z计算值625.3384，实测值625.3353。
22-[4-(3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧截短侧耳素
C15
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，12mL)中，用化合物A3(101mg，0.250mmol)、炔烃B30(68mg，0.306mmol)、抗坏血酸钠(19mg，0.097mmol)和CuSO4·5H2O(24.3mg，0.097mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，4％)。产量：157mg(99％，0.247mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(t,J＝1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.71(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.61(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),6.42(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.83(d,J＝8.5Hz,1H),5.37–5.18(m,2H),5.19–5.03(m,2H),2.33–2.02(m,5H),1.81–1.05(m,15H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H),0.73(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ216.6),165.3,165.1,162.6,147.9,138.8,138.6,131.1,129.7,129.0,127.0,121.6,121.3,112.0,117.6,117.3,114.0,74.5,71.1,58.0,55.5,51.7,45.4,44.7,44.0,41.9,36.6,36.1,34.4,30.4,26.8,26.4,24.8,16.9,14.6,11.5；HRMS(ESI)：C38H47N4O6(M+H+)的m/z计算值655.3490，实测值625.3353。
22-[4-(3-((9H-嘌呤-6-基)氧基)苯基)-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧截短侧耳素
C16
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，12mL)中，用化合物A3(89mg，0.221mmol)、炔烃B31(58mg，0.245mmol)、抗坏血酸钠(17.5mg，0.088mmol)和CuSO4·5H2O(22.0mg，0.088mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，4-8％)。产量：63mg(44％，0.097mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.15(s,1H),8.39(s,1H),8.26(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.19(m,1H),6.41(dd,J＝17.4,11.1Hz,1H),5.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.35–5.17(m,2H),5.18–5.04(m,2H),3.37(s,1H),2.33–2.05(m,5H),1.80–1.06(m,15H),0.88(d,J＝6.9Hz,3H),0.72(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ216.7 165.0,151.9,147.5,138.6,131.8,130.3,123.3,121.7,121.6,119.4,117.6,74.5,71.2,58.0,51.7,45.4,44.7,44.0,41.9,36.6,36.1,34.4,30.3,26.8,26.4,24.8,16.8,14.7,11.5；HRMS(ESI)：C35H42N7O5(M+H+)的m/z计算值640.3242，实测值640.3223。
22-[4-(3-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氧基)苯基)-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧截
短侧耳素C17
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，14mL)中，用化合物A3(60.3mg，0.149mmol)、炔烃B32(42.4mg，0.169mmol)、抗坏血酸钠(12mg，0.060mmol)和CuSO4·5H2O(15mg，0.060mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，4-8％)。产量：24mg(25％，0.037mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.75(s,1H),8.02–7.75(m,3H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(q,J＝10.8,9.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(dd,J＝17.3,11.0Hz,1H),5.78(d,J＝8.2Hz,1H),5.43–5.01(m,6H),3.35(s,1H),2.34–1.00(m,20H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H),0.71(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ216.6,165.1,138.6,129.9,122.6,121.9,121.4,119.4,117.6,74.5,71.2,58.0,51.7,45.4,44.7,44.0,41.9,36.5,36.0,34.4,30.3,26.8,26.5,24.8,16.9,14.6,11.5；HRMS(ESI)：C35H43N8O5(M+H+)的m/z计算值655.3351，实测值655.3341。
22-[4-(3-((9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧截短侧耳素
C18
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，12mL)中，用化合物A3(111mg，0.275mmol)、炔烃B33(73mg，0.310mmol)、抗坏血酸钠(21.8mg，0.110mmol)和CuSO4·5H2O(27.5mg，0.110mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:DCM，3-6％)。产量：89mg(51％，0.140mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO):δ13.20(s,1H),9.89(s,1H),8.55–8.38(m,3H),8.30(s,1H),7.98–7.90(m,1H),7.51(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),6.15(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.60(d,J＝8.2Hz,1H),5.40(q,J＝17.6Hz,2H),5.23–4.99(m,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,1H),3.43(d,J＝12.3Hz,1H),2.24–1.99(m,5H),1.71–0.94(m,14H),0.82(d,J＝6.9Hz,3H),0.67(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO):δ216.9,165.5,151.71,146.5,140.7,140.3,128.9,122.6,119.4,117.4,115.3,72.5,70.6,57.0,51.2,44.8,44.1,43.3,41.4,36.4,36.2,33.9,30.0,28.5,26.5,24.3,16.1,14.1,11.4.HRMS(ESI)：C35H43N8O5(M+H+)的m/z计算值655.3351，实测值639.3376。
22-[4-(5-氰基-2-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧截短侧耳素C19
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.00mL)中，用化合物A3(50mg，0.124mmol)、炔烃B36(20mg，0.136mmol)、抗坏血酸钠(4.9mg，0.025mmol)和CuSO4·5H2O(3.0mg，0.012mmol)进行通用步骤2。快速色谱(0-50％EtOAc:PE)。产量：40mg(59％，0.073mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.41(s,1H),8.04(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.41(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(dd,J＝11.0,1.4Hz,1H),5.28–5.09(m,3H),4.12(q,J＝7.1Hz,1H),3.37(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),2.34–2.08(m,7H),2.05(s,1H),1.82–1.60(m,4H),1.57(s,2H),1.55–1.41(m,4H),1.40(s,3H),1.36(d,J＝16.1Hz,1H),1.20(s,3H),1.18–1.10(m,1H),0.89(d,J＝7.0Hz,3H),0.75(d,J＝7.1Hz,3H)(App.12.A)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ216.4,164.5,159.6,146.3,138.5,133.5,130.4,120.9,119.1,119.0,117.8,114.9,103.1,74.5,71.7,60.4,58.0,52.0,45.4,44.8,44.1,41.9,36.5,36.1,34.4,30.3,26.8,26.4,24.8,16.9,14.7,14.2,11.5；HRMS(ESI)：C31H43 N4O4(M+H+)的m/z计算值535.3270，实测值535.3289；在254nm HPLC纯度：99.6％。
22-[4-(4-((胸腺嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1,2,3-三唑-1-基]-22-脱氧截短侧耳
素C20
在脱气的t-BuOH:H2O(1:1v/v，2.5mL)中，用化合物9(50mg，0.124mmol)、炔烃B37(31mg，0.124mmol)、抗坏血酸钠(2.2mg，0.013mmol)和CuSO4·5H2O(3.3mg，0.013mmol)进行通用步骤2。快速色谱(MeOH:CH2Cl2，0％→1％→2％→5％)。产量：82mg(97％，0.127mmol)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(d,J＝1.3Hz,1H),6.42(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.83(d,J＝8.5Hz,1H),5.34(dd,J＝10.9,1.5Hz,1H),5.25–5.05(m,3H),4.92(s,2H),3.36(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),2.33–2.05(m,5H),1.90(d,J＝1.2Hz,3H),1.81–1.59(m,4H),1.54–1.38(m,4H),1.35(s,3H),1.18(s,3H),1.16–1.08(m,1H),0.88(d,J＝7.0Hz,3H),0.72(d,J＝7.1Hz,3H).；13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ11.4,12.4,14.6,16.8,24.8,26.4,26.8,30.3,34.4,36.1,36.6,41.9,44.0,44.8,45.4,50.8,51.7,57.9,71.1,74.5,111.4,117.5,121.1,126.5,128.5,130.6,138.5,139.6,147.6,151.0,163.8,165.0,216.5；C36H46N5O6(M+H+)的HRMS(ESI)m/z计算值644.3448，实测值644.3321；在254nm HPLC纯度：97.5％。
22-[4-(6-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(羟甲基)-1H-1,2,3-三
唑-1-基]-22-脱氧截短侧耳素三氟乙酸C21
在干燥的小微波瓶中，将炔烃B40(22mg，0.079mmol)和Cp*RuCl(PPh3)2(9.4mg，0.012mmol)溶解在无水、脱气(1h)的DMF(1.96mL)中，在氩气下搅拌10min，然后加入叠氮化物A3(38mg，0.094mmol)。将小瓶密封并在微波反应器中于110℃(高吸收模式)辐照10min，然后加入第二份Cp*RuCl(PPh3)2(9.4mg，0.012mmol)和叠氮化物A3(38mg，0.094mmol)，然后在相同条件下再次进行反应。反应混合物在真空中浓缩，将所得残余物通过快速色谱(MeOH:DCM，7-15％)纯化，得到粗产物，然后进行制备性反相液相色谱(RPLC)：Gemini NXC18柱(10μm，21.2mm×150mm)；流速，10mL/min；10％乙腈(MeCN)水溶液(0-3min)，10-100％MeCN水溶液(3-20min)，100％MeCN(20-25min)，100-10％MeCN水溶液(25-28min)以及10％乙腈(MeCN)水溶液(28-30min)。两种溶剂都有0.1％的三氟乙酸作为改性剂，在254nm进行紫外检测。产量：15mg(24％，0.019mmol)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(bs,2H),8.61(s,1H),8.46(bs,1H),8.19(s,1H),7.57(bs,2H),6.10(dd,J＝17.8,11.3Hz,1H),5.67(d,J＝15.8Hz,2H),5.57(d,J＝8.2Hz,1H),5.51–5.31(m,2H),5.20–4.99(m,2H),4.63(s,2H),3.42(d,J＝5.8Hz,1H),2.41(s,1H),2.25–1.96(m,4H),1.63(t,J＝12.4Hz,2H),1.55–1.18(m,8H),1.07(s,3H),1.00(td,J＝13.6,13.0,3.7Hz,1H),0.81(d,J＝6.9Hz,3H),0.64(d,J＝7.0Hz,3H)；HRMS(ESI)：C36H46N9O5(M+H+)的m/z计算值684.3616，实测值684.3623；在254nmHPLC纯度：>99.9％。
实施例2–体外MIC检测的通用步骤
通过体外基于细胞的肉汤微量稀释检测来确定细菌的敏感性。为了产生准确和可重复的MIC值，我们使用了遵循临床实验室标准协会(CLSI，美国)和欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(EUCAST)制定的指导方针的步骤。根据图3，在96孔板中进行微量稀释，其中第1列是生长对照，第2至11列分别是1x、2x、4x、8x、16x、32x、64x、128x、256x、512x的稀释，第12列是无菌对照。为了进一步提高每个敏感性试验的可靠性，接种涉及使用三个独立的过夜培养物(ON1-ON3)，从而产生技术性三次重复。此外，每个ON被添加到两个单独的稀释行中，产生了生物学重复。标准接种物被设定为～5·105个菌落形成单位(CFU)mL-1。在每次总运行后，通过在琼脂平板上的稀释来验证这一点。
应用步骤为：
1.1创建用于稀释的MH或BHI琼脂平板，每个过夜(ON)培养物和MH或BHI培养基各一个平板。1.2第一天：制备有关细菌菌株的ON培养物，将单菌落接种于5mL MH或BHI培养基中。然后在37℃下通气培养约16-20小时。通过对每株的3个不同菌落进行接种，产生了生物三倍体。
1.3第2天：按照图3制备装有相关抗生素/化合物的96孔板。1.4在15mL falcon管中，用MH或BHI培养基稀释适当体积的1000μg/mL抗生素/化合物DMSO储备液，使之达到2x的浓度和10mL的总体积。1.5下面使用多通道移液器。1.6第1列用于生长对照，因此没有向该列添加抗生素/化合物。1.7 200μl 2x浓度的抗生素/化合物被添加到第2列。始终产生技术性重复，因此每个ON培养物有2列。1.8向第1、3-11列中加入100μl的MH或BHI培养基，向第12列中加入200μl的MH或BHI培养基。1.9将100μl从第2列转移到第3列。用同样的移液吸头将100μl从第3列转移到第4列。重复这一方案，直到第11列，其中100μl在重新悬浮后被丢弃。第12列被用作无菌对照，因此该列中没有加入抗生素/化合物。每次转移都需要向上和向下移液5到7次。1.10在42℃培养箱中充分干燥平板以检测CFU，每块平板上有4x稀释，一式三份。
1.11在波长600nm处测量ON培养物中细菌细胞的光密度(OD600)。然后将ON培养物稀释至OD600＝0.1。1.12然后重新测量OD600，以确定其在0.08和0.13之间。1.13将1.12中制备的0.1培养物稀释100倍，将其100μl转移到10mL MH或BHI培养基中(足够用于96孔板)。1.14然后将1.13中200μl的100倍稀释液转移到Eppendorf管中，并保持低温直至使用。1.15将100μl OD600约为0.001的培养物分配到第1至11列的每个孔中。1.16闭合平板。用铝箔覆盖并用100-200μl的吸头产生小孔。
1.17然后将96孔板在37℃搅拌下培养，并放置16-20小时。
1.18验证标准接种物：用1.13的100倍稀释培养物在PBS/0.9％生理盐水中形成10-1至10-4的稀释液(100μl样品加入900μl PBS，混合均匀并继续直到10-4)。1.19将1.18中的10-2、10-3和10-4稀释液10μl点在非常干燥的MH或BHI平板上，一式三份。1.20然后在37℃下孵育过夜。1.21手动或使用读板器检查平板。
实施例3-化合物对MRSA的抗细菌活性
耐多药金黄色葡萄球菌(MRSA)USA300细胞(多位点序列类型8，克隆复合体8，葡萄球菌盒式染色体mec类型IV)来自美国模式培养物集存库，ATCC。
肺炎链球菌细胞、粪肠球菌细胞和耐万古霉素肠球菌(VRE)细胞均来自丹麦哥本哈根Rigshospitalet的临床分离物。VRE 1和VRE 5都对氨苄青霉素、环丙沙星和万古霉素有抗性，后者VRE 5还对利奈唑胺有抗性。
这些化合物对MRSA USA300、肺炎链球菌、粪肠球菌、VRE 1和VRE 5的抗细菌活性(MIC值)列于表1。表中提供了从商业供应商处购买的抗生素药物沃尼妙林、瑞他帕林和醋酸来法莫林的值供比较，还提供了Ida Dreier等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2014,24,pp.1044-1045中的现有技术化合物7和8的值。这些值被确定为在体外试验中完全抑制细菌可见生长(OD600)的化合物的最低浓度。
总之，本发明的化合物所介导的抗细菌活性被认为接近或甚至优于沃尼妙林、瑞他帕林、醋酸来法莫林和现有技术化合物7和8。发现MRSA USA300细胞对化合物C1特别敏感，其MIC值仅为0.03μg/ml。
表1–体外敏感性(MIC)
参考文献
·Ida Dreier et.al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2014,24,1043-1046.
·Ida Dreier et al.,J.Med.Chem.,2012,55,2067-2077.
·Line Lolk et al.,J.Med.Chem.,2008,51,4957-4967.
·WO 00/37074A1。
Claims (19)
1.一种根据式(1)的化合物
其中，A是任选取代的芳香环；
虚线(-----)表示通过取代芳香环的一个氢原子与所述芳香环的任何位置连接的单键；
Ra选自由氢、羟基、羟基(C1-C5)烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基、甲氧基和乙氧基组成的组，优选氢，
X选自由-O-、-NH-、-S-、任选取代的(C2-C5)烯二基、任选取代的(C2-C5)炔二基和任选取代的(C1-C5)烷二基组成的组，
R1是任选取代的单环或双环系统的自由基，或者R1是包含q个碳原子的任选取代的无环系统且q选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组；
或R1-X是氰基。
2.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是6元任选取代的芳香环。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A的任选取代基选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘以及氘组成的组。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(2)表示
其中，
Ra选自由氢、羟基、羟基(C1-C5)烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基、甲氧基和乙氧基组成的组，优选氢，
X优选位于间位或对位，并选自由-O-、-NH-、-S-、任选取代的(C2-C5)烯二基、任选取代的(C2-C5)炔二基和任选取代的(C1-C5)烷二基组成的组，
R1是任选取代的单环或双环系统的自由基，或者R1是包含q个碳原子的任选取代的无环系统且q选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组；
或R1-X为氰基；
Y、Z、Q和G是芳香环的原子，独立地选自由碳和氮组成的组，
R2和R3是独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘以及氘组成的组的任选取代基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(2a)表示
其中，
Ra选自由氢、羟基、羟基(C1-C5)烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基、甲氧基和乙氧基组成的组，优选氢，
X选自由-O-、-NH-、-S-、任选取代的(C2-C5)烯二基、任选取代的(C2-C5)炔二基和任选取代的(C1-C5)烷二基组成的组，
R1是任选取代的单环或双环系统的自由基，或者R1是包含q个碳原子的任选取代的无环系统且q选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组；
或R1-X为氰基；
Y、Z、Q和G是芳香环的原子，独立地选自由碳和氮组成的组，
R2和R3是独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘和氘组成的组的任选取代基。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(2b)表示
其中，
Ra选自由氢、羟基、羟基(C1-C5)烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基、甲氧基和乙氧基组成的组，优选氢，
X选自由-O-、-NH-、-S-、任选取代的(C2-C5)烯二基、任选取代的(C2-C5)炔二基和任选取代的(C1-C5)烷二基组成的组，
R1是任选取代的单环或双环系统的自由基，或者R1是包含q个碳原子的任选取代的无环系统且q选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组；
或R1-X为氰基；
Y、Z、Q和G是芳香环的原子，独立地选自由碳和氮组成的组，
R2和R3是独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、环(C3-C8)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、氰基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、碘和氘组成的组的任选取代基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X的任选取代基选自由氟、氯、溴、碘、(C1-C3)烷基和氘组成的组。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是选自由氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基、磺酰基、甲酰基、氨基、亚氨基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、硫代羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C2-C6)烯氧基羰基、(C2-C6)炔氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、肼基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)烷基哌嗪基、氨基(C1-C6)烷基氨基、胍基、环(C3-C8)烷基、芳基、苯甲酰基、羟基苯甲酰基、氨基苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、甲基吡啶基、羟基吡啶酰基、氨基吡啶酰基、甲氧基吡啶酰基、烟酰基、羟基烟酰基、氨基烟酰基、甲氧基烟酰基、异烟酰基、羟基异烟酰基、氨基异烟酰基、甲氧基异烟酰基、嘧啶基羰基、羟基嘧啶基羰基、氨基嘧啶基羰基、甲氧基嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、羟基哒嗪基羰基、氨基哒嗪基羰基、甲氧基哒嗪基羰基、吡嗪基羰基、羟基吡嗪基羰基、氨基吡嗪基羰基和甲氧基吡嗪基羰基组成的组的任选取代的无环系统。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的单环或双环杂环。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R1是任选取代的单环或双环杂环，选自由吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噁唑、二噻唑、哌啶、四氢吡喃、硫化环戊烷、吡啶、吡喃、噻喃、二嗪烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二嗪、噁嗪、噻嗪、二噁英、三嗪烷、三噁烷、三噻烷、三嗪、嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、蝶啶、色烯、异色烯、苯并噁嗪、二氢吲哚、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、四氢喹啉、喹啉、异喹啉及其衍生物组成的组。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1的任选取代基选自由氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基、磺酰基、甲酰基、氨基、亚氨基、氰基、硝基、氧代、羧基、氨基甲酰基、硫代羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C2-C6)烯氧基羰基、(C2-C6)炔氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、肼基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)烷基哌嗪基、哌嗪基、氨基(C1-C6)烷基氨基、胍基、环(C3-C8)烷基、芳基和氘组成的组。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
13.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括独立地选自由赋形剂、载体、稀释剂和佐剂组成的组的药学上可接受的成分。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13至14中任一项所述的药物组合物，其用作药物。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13至14中任一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防细菌感染和/或真菌感染。
17.根据权利要求16所述的化合物或药物组合物，其中所述细菌感染是由选自由肺炎链球菌、α-溶血性链球菌、β-溶血性链球菌、金黄色链球菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、肠球菌如粪肠球菌、耐万古霉素肠球菌(VRE)、单核增生李斯特菌、痤疮杆菌、肠杆菌如大肠杆菌、摩氏摩根菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体和沙眼衣原体组成的组的细菌引起的。
18.根据权利要求16至17中任一项所述的化合物或药物组合物，其中所述细菌感染是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、肺炎链球菌、粪肠球菌或耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的，优选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
19.一种试剂盒，其包括：
i)根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13至14中任一项所述的药物组合物，
ii)一种或多种另外的治疗剂，和
iii)可选地，使用说明。
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