CN115671392B

CN115671392B - 一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法与应用

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Publication number: CN115671392B
Application number: CN202211476622.2A
Authority: CN
Inventors: 俞麟; 陈宇; 陈志勇; 丁建东
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2022-11-23
Filing date: 2022-11-23
Publication date: 2024-03-29
Anticipated expiration: 2042-11-23
Also published as: CN115671392A

Abstract

本发明属于生物医用复合材料技术领域，公开了一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法与应用。通过在磺化和聚多巴胺双重处理的基础上对聚芳醚酮材料进行原位矿化，使其表面获得一种牢固的由磷酸钙或离子掺杂的磷酸钙所组成的活性矿化涂层，从而构建了一种牢固的具有表面成骨活性的改性聚芳醚酮材料。该材料不仅能够获得一种牢固的矿化涂层，还可以在活化的表面上负载以及可控释放多种活性金属离子，以促进宿主修复细胞在骨缺损部位的募集和成骨表达，从而提高骨缺损部位的修复。

Description

一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于生物医用复合材料技术领域，具体涉及一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法与应用。

背景技术

由高能撞击导致的骨缺损是一种临床上常见的骨科疾病。当骨缺损的缺损体积超过机体能够自我修复的临界尺寸时，患者往往就需要通过外加的骨植入物来填充或替代其缺损部位，并在此基础上帮助缺损部位的修复以及骨功能的重建。自体骨材料由于良好的骨诱导、骨传导和骨整合能力，一直是骨植入物当中的金标准。但是其往往会面临供体部位的血管和神经损伤，植入后的炎症、感染，以及供体少、费用高等问题。因此寻找一种合适的人工骨材料，以一种较低成本和较高可获得性的方式，通过设计其本体和/或表面结构来最大程度地减弱植入后副反应，并加速植入部位的骨整合，以最终实现骨缺损部位的功能重建成为了人工骨材料领域的重点研究目标。

目前临床上广泛应用于骨植入物的钛合金材料往往由于模量过大而面临应力屏蔽的问题。聚芳醚酮(PAEK)是一种兼具物理化学稳定性和生物相容性的特种医用高分子材料，并且其弹性模量与人自体骨接近。因此自上个世纪90年代以来PAEK的相关产品就陆续得到了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，并实现了临床应用。

PAEK作为骨植入物的最大问题在于其生物惰性，即宿主修复细胞难以快速地在其表面进行一系列的黏附、迁移、增殖和成骨表达等骨整合表现，导致其植入部位与缺损部位的结合能力不佳，并且对新骨生成的刺激效应不强。材料改性的基本方法包括本体改性和表面改性。通过共混或3D打印等方式对PAEK进行本体改性往往会影响到其出色的物理化学稳定性和匹配的模量，从而影响其实际应用。而表面改性虽然具有方便、高效的特点，但其最大的问题在于所获得的非稳态表面往往存在结合力较弱以及时间上的退化效应。

因此，如何提供一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料是本领域亟待解决的技术难题。

发明内容

有鉴于此，本发明的第一个目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种在保证PAEK材料本体的物理、化学和机械性能不受影响的同时，改善其表面生物活性，促进宿主修复细胞在植入物表面进行成骨表达的PAEK人工骨材料。

需要说明的是，近年来，由贻贝启发的聚多巴胺涂层由于其出色的黏附能力和生物相容性，已在多种生物医用材料领域得到了广泛的应用。目前聚多巴胺在骨修复领域的普遍研究在于将其作为一种具有黏附能力的中间层，从而在基材表面负载各种生物活性因子，进而活化材料表面。鉴于PAEK表面的化学惰性，一般需要对PAEK表面进行一定的预处理，从而加强聚多巴胺涂层在其表面的负载。浓硫酸是少有的能够与PAEK发生化学反应的物质。通过PAEK的表面磺化，可以使其表面获得微米级的粗糙多孔结构和活性的磺酸基团，并且磺化处理也提高了PAEK的比表面积，进而加速了其与多巴胺之间的理化反应，最终使其可以快速地负载足量的聚多巴胺涂层，并且由此获得的聚多巴胺涂层处于纳米尺度，不会破坏磺化所获得的粗糙多孔结构。因此，我们利用磺化形成多孔结构的机械互锁作用和聚多巴胺的物理化学黏附能力，共同来提高其表面对负载活性层的结合力，即利用磺化和聚多巴胺的双重处理，构造一种能够牢固结合在PAEK表面，并且具有促进骨整合和骨修复能力的功能涂层，从而获得一种高效的人工骨材料。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料，所述人工骨材料以聚芳醚酮为基质，且所述材料表面具有磷酸钙或离子掺杂的磷酸钙活性涂层。

需要说明的是，聚芳醚酮材料具有优异的物理、化学稳定性和生物相容性，是一种理想的人工骨材料。为了提高其体内的骨整合能力，现有的策略通常采用表面改性的方法，但表面改性的最大问题在于所获得的非稳态表面往往存在结合力较弱以及时间上的退化效应，这就增加了PAEK材料表面改性的难度。

本发明公开了一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料，该材料不仅提高了PAEK表面的生物活性，有利于其植入后的骨修复和骨整合能力，还通过磺化和聚多巴胺处理等多种策略保证了这种活性涂层的牢固性，提高了这种活性涂层在储存、转运和手术植入等实际应用中的稳定性。

优选的，所述人工骨材料的基质包括：聚醚醚酮、聚醚酮、聚醚酮酮、聚醚醚酮酮、聚醚酮醚酮酮。

优选的，材料表面的磷酸钙活性涂层种类包括：羟基磷灰石(HA)涂层、β-磷酸三钙(β-TCP)涂层、双相磷酸钙(BCP)涂层；

且，离子掺杂的磷酸钙活性涂层中共矿化的活性离子至少包括锶、银、锌、钴、锰、硅、镁、氟、铜、锂中的一种。

本发明的第二个目的在于提供一种如上所述的牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料的制备方法，步骤如下：

a.磺化处理：将打磨处理后的聚芳醚酮样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗10-20min。随后将其浸泡在质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中1-10min，使其表面磺化。磺化后将其快速浸没在去离子水中5-30min以除去大部分的浓硫酸残留液。然后将其转移至水热釜中，用去离子水浸泡，使其在120℃烘箱中水热处理2-8h以进一步除去残留浓硫酸。

b.聚多巴胺涂层的构建：用去离子水配置10mM的Tris溶液，用稀盐酸将其pH调至8.5，再加入1-10mg/mL的盐酸多巴胺以配置多巴胺溶液。将聚芳醚酮浸没在无水乙醇中以润湿表面，然后转移至多巴胺溶液中反应4-24h。最后用去离子水充分润洗，超声处理后干燥保存。

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入相应浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为6.42-7.40。然后加入相应的矿化原料和共矿化原料，配成改良后的模拟体液。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚芳醚酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空10-60min以排出磺化和聚多巴胺处理后的聚芳醚酮表面多孔孔隙中的空气，然后在50-500rpm的敞口气浴震荡环境中震荡12-72h，最后用去离子水润洗2-6次，干燥保存，得到所述牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料。

值得说明的是，考虑到PAEK表面的物理化学稳定性，导致其难以构造稳定的活性涂层。因此本发明采用磺化和聚多巴胺双重处理作为PAEK的预活化，使其表面获得粗糙、多孔结构以及一定的黏附能力，从而提高涂层的结合牢度。然后进行原位矿化以获得磷酸钙或离子掺杂的磷酸钙涂层。相比于共混引入的磷酸钙或离子掺杂的磷酸钙，本发明不会影响到PAEK的本体性能，并且操作上不需要动用高速混合机等大型设备，操作简单、经济环保、节能高效。

优选的，为了能够快速地在PAEK表面获得颗粒饱满的磷灰石微球涂层，所述步骤c中改良模拟体液的离子浓度应为正常SBF模拟体液中的离子浓度的2-20倍，优选为5-10倍。

优选的，所述步骤c中的矿化原料为氯化钙，共矿化原料为氯化锶、硝酸银、硝酸锌、硝酸钴、硝酸锰、硅酸钠、硝酸镁、六氟磷酸、氯化铜、硝酸锂中的一种或多种。

优选的，所述步骤c中加入的矿化原料氯化钙的浓度在4-50mM之间，从而与不同浓度的模拟体液相匹配；加入的共矿化原料浓度在0.1-10mM之间，从而使其负载量维持在成骨活性范围内。

更为优选的，加入的共矿化原料的最佳浓度为：氯化锶1-5mM、硝酸银1-4mM、硝酸锌1-4mM、硝酸钴1-4mM、硝酸锰0.1-0.5mM、硅酸钠2-8mM、硝酸镁1-4mM、六氟磷酸1-4mM、氯化铜0.5-2mM、硝酸锂0.1-0.5mM。且，加入的共矿化原料是为了引入活性离子，其浓度含量是其发挥成骨功效的范围。

本发明的第三个目的在于提供一种如上所述牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料在制备骨移植材料、骨固定材料和/或骨修复材料中的应用。

与现有技术相比，本发明公开提供了一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法与应用，优异效果在于：

1)本发明通过采用磺化和聚多巴胺双重处理作为PAEK的预活化，使其表面获得粗糙多孔结构以及一定的黏附能力，从而提高涂层的结合牢度，然后进行原位矿化以获得牢固的磷酸钙或离子掺杂的磷酸钙涂层。

2)本发明公开的人工骨材料不仅提高了PAEK表面的生物活性，有利于其植入后的骨修复和骨整合能力，还通过多种策略保证了这种活性涂层的牢固性，提高了这种活性涂层在储存、转运和手术植入等实际应用中的稳定性。

3)相比于共混引入的磷酸钙或离子掺杂的磷酸钙涂层，本发明不会影响到PAEK的本体性能，且在操作上不需要动用高速混合机等大型设备，操作简单、经济环保、节能高效，符合绿色化工的发展理念，具有极强的工业应用潜力。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1中经过打磨的聚醚醚酮(PEEK)的扫描电镜图。

图2为本发明实施例1中磺化后得到的PEEK样品表面的扫描电镜图。

图3为本发明实施例1中经过磺化和聚多巴胺双重处理后得到的PEEK样品表面的扫描电镜图。

图4为本发明实施例1中在磺化和聚多巴胺双重处理后再进行原位矿化的样品表面的扫描电镜图。

图5为本发明实施例1中在磺化和聚多巴胺双重处理后再进行原位矿化的样品在胶带撕拉实验后的样品表面的扫描电镜图。

图6为本发明实施例1中在磺化和聚多巴胺双重处理后再进行原位矿化的样品在超声处理后的样品表面的扫描电镜图。

图7为本发明实施例1中只经过打磨后的PEEK进行原位矿化的样品表面的扫描电镜图。

图8为本发明实施例1中只经过打磨后的PEEK进行原位矿化的样品在胶带撕拉实验后的样品表面的扫描电镜图。

图9为本发明实施例1中只经过磺化处理的PEEK进行原位矿化后的样品表面的扫描电镜图。

图10为本发明实施例1中只经过磺化处理的PEEK进行原位矿化后的样品在超声处理后的样品表面的扫描电镜图。

图11为本发明实施例1中只经过聚多巴胺处理的PEEK进行原位矿化后的样品表面的扫描电镜图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明公开了一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法与应用，制备步骤如下：

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入正常SBF模拟体液2-20倍浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为6.42-7.40。然后加入相应的矿化原料和共矿化原料，配成改良后的模拟体液。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚芳醚酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空10-60min以排出磺化和聚多巴胺处理后的PAEK表面多孔孔隙中的空气，然后在50-500rpm的敞口气浴震荡环境中震荡12-72h，最后用去离子水润洗2-6次，干燥保存，即得到所述牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料。

其中，改良模拟体液中的矿化原料为4-50mM的氯化钙，并在此基础上加入0.1-10mM的氯化锶、硝酸银、硝酸锌、硝酸钴、硝酸锰、硅酸钠、硝酸镁、六氟磷酸、氯化铜、硝酸锂等共矿化原料。

为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。

实施例1一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法

1)一种牢固的具有羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料的制备

①纯PEEK样品的制备：

依次使用600目、1200目、3000目砂纸将PEEK样品表面打磨光滑。将PEEK样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗10min。

从图1经过打磨的PEEK样品表面的扫描电镜图中可以看到，砂纸打磨后的PEEK表面很光滑，并且没有多孔结构以及颗粒物的存在。

②磺化PEEK样品的制备：

将打磨、清洗后的PEEK浸泡在质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中6min，使其表面磺化。磺化后将其快速浸没在去离子水中10min以除去大部分的浓硫酸残留液。然后将其转移至水热釜中，用去离子水浸泡，使其在120℃烘箱中水热处理4h以进一步除去残留浓硫酸。

从图2磺化后得到的PEEK样品表面的扫描电镜图中可以看到，磺化后的PEEK表面产生了1-3μm左右的多孔结构。

③磺化与聚多巴胺双重处理得到的PEEK样品的制备：

用去离子水配置10mM的Tris溶液，用稀盐酸将其pH调至8.5，再加入2mg/mL的盐酸多巴胺以配置多巴胺溶液。将磺化后的PEEK浸没在无水乙醇中以润湿表面，然后转移至多巴胺溶液中反应12h。最后用去离子水充分润洗，超声处理后干燥保存。

从图3经过磺化和聚多巴胺双重处理后得到的PEEK样品表面的扫描电镜图中可以看到在聚多巴胺处理后，样品表面产生了一些纳米级的聚多巴胺微球。

④本发明中原位矿化的PEEK材料的制备：

配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入正常SBF模拟体液5倍浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为6.42。然后加入12.5mM的氯化钙，配成改良后的模拟体液。

在磺化和聚多巴胺双重处理后，将PEEK浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空30min以排出磺化和聚多巴胺处理后的PEEK表面多孔孔隙中的空气，然后在气浴摇床中以100rpm敞口震荡24小时，每隔12小时进行换液，最后用去离子水润洗3次，干燥保存，得到一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料。

从图4磺化和聚多巴胺双重处理后再进行原位矿化的PEEK样品表面的扫描电镜图中可以看到PEEK样品表面产生了一层由几个微米大小的由羟基磷灰石颗粒所组成的矿化涂层。

且，从图5胶带撕拉实验后的样品表面的扫描电镜图中可以看出，该涂层在用胶带撕拉以后仍然保留着原有的形貌。而从图6超声处理后的样品表面的扫描电镜图中可以看出，该涂层在超声处理5min后也保留了大部分的矿化涂层。二者证明了涂层与基底之间具有良好的结合力。

2)单纯PEEK表面原位矿化材料的制备：

将PEEK浸没在改良后的模拟体液中，然后在气浴摇床中以100rpm敞口震荡24小时，每隔12小时进行换液，最后用去离子水润洗3次，将样品干燥保存。

从图7只经过打磨后的PEEK进行原位矿化的PEEK样品表面的扫描电镜图中可以看到，材料表面也产生了矿化层。但在图8的胶带撕拉实验后的样品表面的扫描电镜图中可以看出，在胶带撕拉后，样品表面的涂层即发生了大量的脱落，证明矿化涂层与基底之间的结合力较弱。

3)单纯磺化处理后的PEEK表面原位矿化材料的制备：

纯PEEK样品的制备、磺化PEEK样品的制备、模拟体液的配置步骤与上述相同。将磺化后的PEEK样品直接浸没在改良后的模拟体液中，然后在气浴摇床中以100rpm敞口震荡24小时，每隔12小时进行换液，最后用去离子水润洗3次，将样品干燥保存。

从图9只经过磺化处理的PEEK进行原位矿化后的样品表面的扫描电镜图中可以看出，只有磺化的PEEK表面由于缺少磷酸钙的成核位点而只能得到少量的磷酸钙涂层。并且从图10超声处理后的样品表面的扫描电镜图中可以看出，在超声处理5min后，涂层的数量大大减少，表现出涂层与磺化PEEK之间较差的结合牢度。

4)单纯聚多巴胺处理后的PEEK表面原位矿化材料的制备：

用去离子水配置10mM的Tris溶液，用稀盐酸将其pH调至8.5，再加入2mg/mL的盐酸多巴胺以配置多巴胺溶液。将只进行打磨的PEEK浸没在无水乙醇中以润湿表面，然后转移至多巴胺溶液中反应12h。最后用去离子水充分润洗，超声处理后干燥保存。

配置模拟体液和原位矿化的步骤与上述相同。从图11只经过聚多巴胺处理的PEEK进行原位矿化后的样品表面的扫描电镜图中可以看出，虽然单纯聚多巴胺的处理可以在PEEK表面获得羟基磷灰石涂层，但这种涂层的形貌呈现出翘曲的结块状，在实际应用中很难耐受骨植入物在手术过程中的机械摩擦力，存在很大的涂层剥落风险。

对比实施例1中不同预处理方式对PEEK表面原位矿化形成的羟基磷灰石涂层结合力的影响，可以看出，在磺化和聚多巴胺双重处理后的PEEK表面可以形成颗粒饱满的羟基磷灰石涂层，并且涂层可以耐受撕拉和超声处理，具有很好的结合牢度；而不进行磺化或聚多巴胺处理的单纯的PEEK表面虽然可以原位形成羟基磷灰石涂层，但其结合力较差，无法耐受简单的撕拉；只进行磺化的PEEK表面由于缺少成核位点，从而减少了羟基磷灰石涂层的数量，并且无法耐受超声处理，导致其结合力较差；而只进行聚多巴胺处理的PEEK表面虽然也可以获得羟基磷灰石涂层，但这种涂层的形貌呈现出翘曲的结块状，在实际应用中很难耐受骨植入物在手术过程中的机械摩擦力，存在很大的涂层剥落风险。因此通过磺化后覆盖聚多巴胺中间层的方式，可以同时结合磺化的机械互锁作用与聚多巴胺的物理化学黏附能力，来提高其表面对负载活性层的结合力

实施例2一种牢固的具有活性离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料及其制备方法

1)一种牢固的具有锶离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料的制备：

a.磺化处理：将打磨处理后的聚醚醚酮样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗15min。随后将其浸泡在质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中2min，使其表面磺化。磺化后将其快速浸没在去离子水中15min以除去大部分的浓硫酸残留液。然后将其转移至水热釜中，用去离子水浸泡，使其在120℃烘箱中水热处理6h以进一步除去残留浓硫酸。

b.聚多巴胺涂层的构建：用去离子水配置10mM的Tris溶液，用稀盐酸将其pH调至8.5，再加入2mg/mL的盐酸多巴胺以配置多巴胺溶液。将聚醚醚酮浸没在无水乙醇中以润湿表面，然后转移至多巴胺溶液中反应12h。最后用去离子水充分润洗，超声处理后干燥保存。

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入正常SBF模拟体液5倍浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为6.42。然后加入12.5mM的氯化钙和2mM的氯化锶，配成改良后的模拟体液。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空30min以排出磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮表面多孔孔隙中的空气，然后在气浴摇床中以100rpm敞口震荡24小时，最后用去离子水润洗3次，干燥保存，得到一种牢固的具有锶离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料。

2)一种牢固的具有锌离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将其中2mM的氯化锶改为1mM的硝酸锌，即可得到一种牢固的具有锌离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料。

3)一种牢固的具有锰离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将其中2mM的氯化锶改为0.1mM的硝酸锰，即可得到一种牢固的具有锰离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料。

4)一种牢固的具有硅离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将其中2mM的氯化锶改为2mM的硅酸钠，即可得到一种牢固的具有硅离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料。

5)一种牢固的具有锶、锌离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将其中2mM的氯化锶改为1mM的氯化锶和4mM的硝酸锌，即可得到一种牢固的具有锶离子和锌离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料。

6)一种牢固的具有锶、锌、锰离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将其中2mM的氯化锶改为5mM的氯化锶、2mM的硝酸锌和0.5mM的硝酸锰，即可得到一种牢固的具有锶离子、锌离子和锰离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚醚酮材料。

实施例3一种牢固的具有活性离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚酮酮材料及其制备方法

1)一种牢固的具有镁离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚酮酮材料的制备：

a.磺化处理：将打磨处理后的聚醚酮酮样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗20min。随后将其浸泡在质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中8min，使其表面磺化。磺化后将其快速浸没在去离子水中30min以除去大部分的浓硫酸残留液。然后将其转移至水热釜中，用去离子水浸泡，使其在120℃烘箱中水热处理8h以进一步除去残留浓硫酸。

b.聚多巴胺涂层的构建：用去离子水配置10mM的Tris溶液，用稀盐酸将其pH调至8.5，再加入1mg/mL的盐酸多巴胺以配置多巴胺溶液。将聚醚酮酮浸没在无水乙醇中以润湿表面，然后转移至多巴胺溶液中反应24h。最后用去离子水充分润洗，超声处理后干燥保存。

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入正常SBF模拟体液5倍浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为6.42。然后加入12.5mM的氯化钙和1mM的硝酸镁，配成改良后的模拟体液。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚醚酮酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空60min以排出磺化和聚多巴胺处理后的聚醚酮酮表面多孔孔隙中的空气，然后在气浴摇床中以300rpm敞口震荡72小时，最后用去离子水润洗6次，干燥保存，得到一种牢固的具有镁离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚酮酮材料。

2)一种牢固的具有氟离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚酮酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将其中1mM的硝酸镁改为1mM的六氟磷酸，即可得到一种牢固的具有氟离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚酮酮材料。

3)一种牢固的具有铜离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚酮酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将其中1mM的硝酸镁改为0.5mM的氯化铜，即可得到一种牢固的具有铜离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚酮酮材料。

4)一种牢固的具有锶、铜离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚酮酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将其中1mM的硝酸镁改为2mM的氯化锶和1mM的氯化铜，即可得到一种牢固的具有锶离子和铜离子掺杂羟基磷灰石涂层的聚醚酮酮材料。

实施例4一种牢固的具有银离子掺杂β-磷酸三钙涂层的聚醚酮材料及其制备方法

a.磺化处理：将打磨处理后的聚醚酮样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗10min。随后将其浸泡在质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中1min，使其表面磺化。磺化后将其快速浸没在去离子水中5min以除去大部分的浓硫酸残留液。然后将其转移至水热釜中，用去离子水浸泡，使其在120℃烘箱中水热处理2h以进一步除去残留浓硫酸。

b.聚多巴胺涂层的构建：用去离子水配置10mM的Tris溶液，用稀盐酸将其pH调至8.5，再加入10mg/mL的盐酸多巴胺以配置多巴胺溶液。将聚醚酮浸没在无水乙醇中以润湿表面，然后转移至多巴胺溶液中反应4h。最后用去离子水充分润洗，超声处理后干燥保存。

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入正常SBF模拟体液5倍浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为7.40。然后加入10mM的氯化钙和1mM的硝酸银，配成改良后的模拟体液。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚醚酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空10min以排出磺化和聚多巴胺处理后的聚醚酮表面多孔孔隙中的空气，然后在气浴摇床中以200rpm敞口震荡24小时，最后用去离子水润洗3次，干燥保存，得到一种牢固的具有银离子掺杂β-磷酸三钙涂层的聚醚酮材料。

实施例5一种牢固的具有钴离子掺杂β-磷酸三钙涂层的聚醚醚酮酮材料及其制备方法

a.磺化处理：将打磨处理后的聚醚醚酮酮样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗10min。随后将其浸泡在质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中3min，使其表面磺化。磺化后将其快速浸没在去离子水中30min以除去大部分的浓硫酸残留液。然后将其转移至水热釜中，用去离子水浸泡，使其在120℃烘箱中水热处理3h以进一步除去残留浓硫酸。

b.聚多巴胺涂层的构建：用去离子水配置10mM的Tris溶液，用稀盐酸将其pH调至8.5，再加入2mg/mL的盐酸多巴胺以配置多巴胺溶液。将聚醚醚酮酮浸没在无水乙醇中以润湿表面，然后转移至多巴胺溶液中反应16h。最后用去离子水充分润洗，超声处理后干燥保存。

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入正常SBF模拟体液5倍浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为6.42。然后加入10mM的氯化钙和1mM的硝酸钴，配成改良后的模拟体液。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空30min以排出磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮酮表面多孔孔隙中的空气，然后在气浴摇床中以200rpm敞口震荡24小时，最后用去离子水润洗2次，干燥保存，得到一种牢固的具有钴离子掺杂β-磷酸三钙涂层的聚醚醚酮酮材料。

实施例6一种牢固的具有锂离子掺杂双相磷酸钙涂层的聚醚酮醚酮酮材料及其制备方法

a.磺化处理：将打磨处理后的聚醚酮醚酮酮样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗10min。随后将其浸泡在质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中6min，使其表面磺化。磺化后将其快速浸没在去离子水中10min以除去大部分的浓硫酸残留液。然后将其转移至水热釜中，用去离子水浸泡，使其在120℃烘箱中水热处理4h以进一步除去残留浓硫酸。

b.聚多巴胺涂层的构建：用去离子水配置10mM的Tris溶液，用稀盐酸将其pH调至8.5，再加入2mg/ml的盐酸多巴胺以配置多巴胺溶液。将聚醚酮醚酮酮浸没在无水乙醇中以润湿表面，然后转移至多巴胺溶液中反应12h。最后用去离子水充分润洗，超声处理后干燥保存。

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入正常SBF模拟体液5倍浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为7.40。然后加入10-12.5mM的氯化钙和0.1mM的硝酸锂，配成改良后的模拟体液。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚醚酮醚酮酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空30min以排出磺化和聚多巴胺处理后的聚醚酮醚酮酮表面多孔孔隙中的空气，然后在气浴摇床中以200rpm敞口震荡48小时，最后用去离子水润洗3次，干燥保存，得到一种牢固的具有锂离子掺杂双相磷酸钙涂层的聚醚酮醚酮酮材料。

实施例7一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法

1)一种牢固的具有生物矿化涂层的聚醚醚酮材料的制备：

a.磺化处理：将打磨处理后的聚醚醚酮样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗15min。随后将其浸泡在质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中4min，使其表面磺化。磺化后将其快速浸没在去离子水中30min以除去大部分的浓硫酸残留液。然后将其转移至水热釜中，用去离子水浸泡，使其在120℃烘箱中水热处理8h以进一步除去残留浓硫酸。

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入正常SBF模拟体液1倍浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为6.42。然后加入2.5mM的氯化钙，配成改良后的模拟体液。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空30min以排出磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮表面多孔孔隙中的空气，然后在气浴摇床中以100rpm敞口震荡24小时，最后用去离子水润洗3次，干燥保存。

结果表明所得聚醚醚酮表面无法获得大量典型且连续的羟基磷灰石结晶微球涂层。

2)一种牢固的具有生物矿化涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将矿化液浓度由1倍模拟体液改为5倍模拟体液，且氯化钙浓度改为12.5mM。

结果表明所得聚醚醚酮表面可以获得大量饱满且典型、连续的羟基磷灰石结晶微球涂层。

3)一种牢固的具有生物矿化涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将矿化液浓度由1倍模拟体液改为20倍模拟体液，且氯化钙浓度改为50mM。

对比实施例7中模拟体液浓度对聚醚醚酮表面矿化层的影响，当矿化液浓度为正常SBF模拟体液1倍浓度时，通过24小时的矿化几乎无法在聚醚醚酮表面获得羟基磷灰石矿化层；当矿化液浓度为正常SBF模拟体液5倍浓度时，通过24小时的矿化可以在聚醚醚酮表面获得大量颗粒饱满的羟基磷灰石结晶微球涂层；当矿化液浓度为正常SBF模拟体液20倍浓度时，通过24小时的矿化也可以在聚醚醚酮表面获得羟基磷灰石结晶微球涂层，但考虑到实验的经济性，应当将矿化液配置为正常SBF模拟体液5-10倍浓度。

实施例8一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法

1)一种牢固的具有生物矿化涂层的聚醚醚酮材料的制备：

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入正常SBF模拟体液5倍浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，通过盐酸调节溶液的pH为6.42。然后加入12.5mM的氯化钙，配成改良后的模拟体液。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空30min以排出磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮表面多孔孔隙中的空气，然后在气浴摇床中以30rpm敞口震荡24小时，最后用去离子水润洗3次，干燥保存。

结果表明所得聚醚醚酮表面无法获得大量典型的羟基磷灰石结晶微球涂层。

2)一种牢固的具有生物矿化涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将气浴摇床中敞口震荡的速度调整为50rpm。

结果表明所得聚醚醚酮表面可以获得典型、连续的羟基磷灰石结晶微球涂层。

3)一种牢固的具有生物矿化涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将气浴摇床中敞口震荡的速度调整为200rpm。

对比实施例8中生物矿化的震荡速度对聚醚醚酮表面矿化层的影响，当震荡速度在30rpm时，由于钙、磷离子之间的碰撞速率太小，导致其配位、结晶过程缓慢，因此无法快速地在聚醚醚酮表面形成矿化层；当震荡速度在50rpm时，钙、磷离子之间的碰撞速率适宜，可以快速地在聚醚醚酮表面形成矿化层；当震荡速度在200rpm时，可以快速地在聚醚醚酮表面形成矿化层。更高的震荡速度也可以获得矿化层，但没有太大的必要，因此考虑到实验的可操作性，应当将震荡速率设置在50-500rpm左右。

实施例9一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料及其制备方法

1)一种牢固的具有生物矿化涂层的聚醚醚酮材料的制备：

a.磺化处理：将打磨处理后的聚醚醚酮样品表面打磨光滑。将聚醚醚酮样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗15min。随后将其浸泡在质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中6min，使其表面磺化。磺化后将其快速浸没在去离子水中10min以除去大部分的浓硫酸残留液。然后将其转移至水热釜中，用去离子水浸泡，使其在120℃烘箱中水热处理4h以进一步除去残留浓硫酸。

d.原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮浸没在改良后的模拟体液中，用真空泵抽真空30min以排出磺化和聚多巴胺处理后的聚醚醚酮表面多孔孔隙中的空气，然后在气浴摇床中以100rpm敞口震荡12小时，最后用去离子水润洗3次，干燥保存。

结果表明所得聚醚醚酮表面可以获得少量羟基磷灰石结晶微球涂层，且结晶度较差。

2)一种牢固的具有生物矿化涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将气浴摇床中敞口震荡的时间调整为24小时。

3)一种牢固的具有生物矿化涂层的聚醚醚酮材料的制备：

制备流程与1)相同，仅将气浴摇床中敞口震荡的时间调整为72小时。

对比实施例9中生物矿化的时间对聚醚醚酮表面矿化层的影响，当矿化时间为12小时时，只能在聚醚醚酮表面获得少量羟基磷灰石结晶微球涂层，且结晶度较差；当矿化时间为24小时，可以在聚醚醚酮表面获得大量饱满且典型、连续的羟基磷灰石结晶微球涂层；当矿化时间为36小时，也可以获得大量饱满且典型、连续的羟基磷灰石结晶微球涂层。更长的矿化时间同样可以获得连续的矿化层，但没有太大的必要，因此从节省时间的角度，可以选择12-72小时的矿化时间。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料，其特征在于，所述人工骨材料以聚芳醚酮为基质，且所述材料表面具有离子掺杂的磷酸钙活性涂层；

所述磷酸钙活性涂层包括羟基磷灰石(HA)涂层、β-磷酸三钙(β-TCP)涂层或双相磷酸钙(BCP)涂层；且，

所述离子掺杂的磷酸钙活性涂层中共矿化的活性离子至少为锶、银、锌、钴、锰、硅、镁、氟、铜、锂中的一种；

所述牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料的制备方法，具体包括如下制备步骤：

a .磺化处理：将打磨处理后的聚芳醚酮样品分别通过丙酮、乙醇和去离子水超声清洗10-20min；随后将清洗后的聚芳醚酮样品浸泡于质量分数为90％-98％的浓硫酸溶液中1-10min，使其表面磺化；待磺化后快速浸没于去离子水中5-30min随后转移至水热釜中，用去离子水浸泡，并在120℃烘箱中水热处理2-8h，备用；

b.聚多巴胺涂层的构建：用去离子水配置10mM的Tris溶液，用稀盐酸将Tris溶液的pH调至8.5，再加入1-10mg/mL的盐酸多巴胺以配置多巴胺溶液；将经步骤a磺化处理后的聚芳醚酮浸没在无水乙醇中，随后转移至多巴胺溶液中反应4-24h；最后用去离子水充分润洗，超声处理后干燥保存；

c.配置模拟体液：在塑料烧杯中以去离子水为溶剂，依次加入相应浓度的NaCl、NaHCO₃、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、Na₂SO₄、Tris，并通过盐酸调节溶液的pH为6.42-7.40；然后加入相应的矿化原料和共矿化原料，得以配成改良后的模拟体液；

d .原位矿化：将磺化和聚多巴胺处理后的聚芳醚酮浸没在改良后的模拟体液中，抽真空10-60min并在50-500rpm的敞口气浴震荡环境中震荡12-72h，随后用去离子水润洗2-6次，干燥，即得到所述牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料；

所述步骤c中的矿化原料为氯化钙，共矿化原料为氯化锶、硝酸银、硝酸锌、硝酸钴、硝酸锰、硅酸钠、硝酸镁、六氟磷酸、氯化铜、硝酸锂中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料，其特征在于，所述人工骨材料的基质包括聚醚醚酮、聚醚酮、聚醚酮酮、聚醚醚酮酮或聚醚酮醚酮酮。

3.根据权利要求1所述的一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料，其特征在于，步骤c中，所述改良后的模拟体液的离子浓度为正常SBF模拟体液离子浓度的2-20倍。

4.根据权利要求1所述的一种牢固的具有成骨活性涂层的人工骨材料，其特征在于，所述步骤c中加入的矿化原料氯化钙的浓度为4-50mM，加入的共矿化原料浓度为0.1-10mM。

5.一种如权利要求1所述具有成骨活性涂层的人工骨材料在制备骨移植材料、骨固定材料和/或骨修复材料中的应用。