CN115666630A - 使用干扰素治疗呼吸道病毒感染的组成物和方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了包含干扰素(IFN)的医药组成物；使用IFN治疗或预防个体的呼吸道病毒感染、从而减少呼吸道病毒感染、其症状、炎症且将病毒传播减到最少的方法。在一些实施例中，所述医药组成物可包含至少一种IFN、氨基喹啉、皮质类固醇和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；和任选地至少一种治疗剂；以及其使用方法。另一个实施例可关于任一种所公开的医药组成物，其中所述医药组成物是可吸入的。

Description

使用干扰素治疗呼吸道病毒感染的组成物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年4月7日提交的美国非临时申请第17/224,225号的优先权，所述美国非临时申请要求2020年8月24日提交的美国临时申请2020年8月24日提交的美国临时申请第63/069,561号、2020年5月21日提交的美国临时申请第63/028,280号；和2020年4月8日提交的美国临时申请第63/006,921号的优先权，所有这些美国申请都以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及适用于治疗或预防呼吸道病毒感染的组成物，所述治疗或预防涉及施用干扰素。还提供涉及这些组成物的方法。

背景技术

病毒感染会影响身体的呼吸系统，包括上呼吸道和/或下呼吸道。这些呼吸道病毒感染可导致普通感冒、流感、扁桃体炎、喉炎、鼻窦感染、细支气管炎、支气管炎、假膜性喉炎、肺炎等等。典型的症状可包括咳嗽、发热、炎症、疲乏等。

一般来说，发生病毒感染时，病毒粒子结合到宿主细胞膜表面上的受体，使得胞吞发生且将病毒传递到宿主细胞中，从而允许病毒基因组释放。病毒利用宿主细胞产生蛋白质，以便复制其基因组、合成新病毒粒子来感染其它宿主细胞。尽管已经使用抗病毒疗法，但这些疗法典型地是广谱抗病毒剂、抑制病毒复制或细胞进入的药剂和免疫刺激剂。然而，这些疗法不一定完全有效或引起不良反应或副作用。

干扰素(IFN)是已知可干扰病毒在一个或多个细胞内部繁殖或复制的蛋白质。存在三种亚型：I、II和III，其通过结合特定细胞表面受体来起始信号转导级联，从而起始免疫反应。在结构上类似的细胞因子人I型IFN(例如都缺乏内含子，或蛋白质的长度(161-167个氨基酸)和其蛋白质序列高度保守(75-99％氨基酸序列一致性)包括(但不限于)：IFN-α(IFNα)、IFN-β(IFNβ)、IFN-ε(IFNε)、IFN-κ(IFNκ)和IFN-ω(IFNω)。这些I型IFN结合被广泛表达的异二聚跨膜受体，称为IFN-α受体(IFNAR)，以诱导例如抗病毒效应。只有II型IFN是触发针对细胞内病原体的免疫反应的IFN-γ(IFNγ)。III型IFN，包括IFN-λ1(IFNλ1)(白介素-29[IL-29])、IFN-λ2(IL29A)、IFNλ3(IL-28B)和IFNλ4，结合粘膜表面上丰裕的受体复合物IFNλ受体(IFNLR或也称为IL-28R)，其具有两个亚单元：IFNLR1和IL10R2，以起始针对黏膜屏障处的病毒感染的防御。这些IFN结合到其受体最终引起特定基因的表达，引起后续重大事件的激活：

2′-5′寡腺苷酸合成酶(使细胞质中的ATP聚合成2′-5′连接型寡聚物的酶)的表达。ATP的这些寡聚物激活内切核糖核酸酶，然后使病毒RNA降解。

IFNa和IFNβ还激活双链RNA依赖性蛋白激酶，使真核起始因子2(eIF2α)磷酸化，从而将此翻译起始因子失活，从而抑制病毒RNA翻译成蛋白质的任何起始。

IFNα和IFNβ均诱导细胞表面上产生主要组织相容复合物(MHC)1类蛋白质，所述蛋白质中还携带病毒抗原，从而触发适应性免疫应答，其中细胞毒性T细胞开始建立抗原特异性免疫应答。

实际治疗病毒感染的疗法极少。抗生素不适用于治疗病毒感染。实际上，大部分疗法仅仅治疗病毒感染的症状而非病毒本身。然而，干扰素可用于治疗一些病毒感染。举例来说，IFNα可用于治疗B型肝炎、C型肝炎和癌症，而IFNβ可用于治疗多发性硬化症。干扰素(包括IFNα和IFNβ)的典型施用途径包括团注，团注是短时段内施用大体积药剂的快速途径。然而，对于呼吸道病毒感染需要有效疗法，所述疗法有效递送到所感染个体的感染区域(例如上呼吸道和下呼吸道)。尽管IFN具有抗病毒特性，但病毒感染(例如但不限于冠状病毒疾病，包括SARS-CoV2)需要可容易施用的快速有效疗法。

发明内容

根据上述目标和其它目标，本公开提供了包含至少一种干扰素(IFN)、任选地可吸入的IFN的医药组成物。还提供了使用IFN治疗或预防个体的呼吸道病毒感染(例如减少呼吸道病毒感染、其相关症状、减轻炎症和最小化病毒传播)的方法。在一些实施例中，医药组成物是可吸入医药组成物。本公开的组成物(包括可吸入组成物)可包含至少一种干扰素(IFN)、选自由氯奎(chloroquine)、羟氯奎(hydroxychloroquine)(例如羟氯奎硫酸盐)组成的组的氨基喹啉(例如4-氨基喹啉)，和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂，以及任选地至少一种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药、化痰液药剂、其它有益药剂或增强剂)。

提供了医药组成物，其包含：

(a)至少一种干扰素(IFN)；

(b)选自氯奎或羟氯奎或其组合的氨基喹啉；

(c)皮质类固醇；和

(d)一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂。

这些医药组成物可以进一步任选地包含至少一种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药、化痰液药剂、其它有益药剂或增强剂)。其他实施例可以提供此类组成物，其中IFN和/或皮质类固醇是可吸入的。另外，医药组成物可以被配制成可吸入医药组成物。

在一些实施例中，提供了医药组成物，其包含：

(a)至少一种干扰素(IFN)；

(b)选自氯奎或羟氯奎或其组合的氨基喹啉；

(c)皮质类固醇；和

(d)一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；和

(e)任选地，至少一种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药、化痰液药剂、其它有益药剂或增强剂)。

还提供了治疗有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法，所述方法包括：

(a)施用干扰素(IFN)；

(b)施用选自氯奎、羟氯奎和其组合的氨基喹啉；以及

(c)施用皮质类固醇(例如糖皮质激素、可吸入皮质类固醇、口服皮质类固醇、可吸入糖皮质激素)，

其中IFN和/或氨基喹啉是可吸入的。

在某些实施方案中，提供了治疗有需要的个体的COVID-19的方法，所述方法可包括：

(a)施用IFNα或IFNβ；

(b)施用阿奇霉素，

(c)施用羟氯奎；以及

(d)施用皮质类固醇，

其中IFNα或IFNβ、阿奇霉素、羟氯奎和皮质类固醇中的一种或多种是可吸入的。

本公开的一些实施例提供了使用本文所公开的任一种组成物治疗有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法或治疗有需要的个体的COVID-19的方法，其中所述组成物可以任选地被配制成可吸入组成物。

附图说明

图1A是本公开的施用方案的流程图。

图1B是本公开的施用方案的流程图。

具体实施方式

本文公开了本公开的详细实施例；然而，应了解，所公开的实施例仅仅是说明本公开可以各种形式实施。另外，结合本公开的各种实施例给出的每个实例旨在说明而非限制。

除非另外规定，否则本文使用的所有术语旨在具有其在所属领域中的普通含义。除非另外定义，否则所有浓度都按照特定组分重量相对于体表组成物总重量的百分比。

如本文所用，“一(a/an)”应意指一个或多个。如本文所用，词语“一(a/an)”当结合词语“包含”使用时，意指一个或超过一个。如本文所用，「另一个」意指至少第二个或更多个。

如本文所用，数值的所有范围包括端点和所公开值之间的所有可能公开值。正如具体所公开以及作为所公开范围的所有子集的限值，还考虑了所有半整数数值的精确值。举例来说，0.1％至3％的范围具体公开了0.1％、1％、1.5％、2.0％、2.5％和3％的百分比。另外，0.1％至3％的范围包含原始范围的子集，包括0.5％至2.5％、1％至3％和0.1％至2.5％。应了解，个别组分的所有重量％总和将不超过100％。

除非另外说明，否则所示百分比旨在为重量/重量(w/w)百分比。然而，可指出其它组成百分比，例如重量/体积(w/v)，除非另外说明，否则以g/100mL示出。举例来说，重量百分比0.6％(w/v)是6mg/mL。

“基本上由…组成”意指成分包括单独列举的组分以及存在于商业材料中的正常杂质和存在含量不影响本公开的操作的任何其它添加剂，例如含量小于5重量％或小于1重量％或甚至0.5重量％。“包含”的使用旨在明确地公开“基本上由…组成”和“由…组成”实施例。

如本文所用，术语“医药组成物”表示使用药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂配制的含有本文所述化合物的组成物。在一些实施例中，医药组成物是作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，在政府管制机构的批准下制造或出售。本文所公开的活性剂抗击病毒感染，包括(但不限于)冠状病毒(例如HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-229E、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2或2019-CoV)、流感病毒(例如A型流感动物性流感、B型流感)、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒，并且可以配制成供任何施用途径用的医药组成物。非限制性例示性施用途径包括口服、皮内、透皮(例如持续释放配制物)、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、硬膜外、体表、注射、眼部、眼、鼻、雾化和吸入途径。可以使用治疗上有效的任何其它施用途径。其可以被施用于患者的基因疗法利用(例如经由载体)。另外，根据本公开的蛋白质可以连同活性剂的其它组分一起施用，例如药学上可接受的表面活性剂、赋形剂、载剂、稀释剂和媒剂。举例来说，口服施用的医药组成物可以配制成单位剂型(例如片剂、胶囊、囊形片、明胶胶囊、口含片)。在某些实施例中，医药组成物被配制成可吸入配制物，包括(但不限于)喷雾剂(例如口或鼻喷雾剂)、干燥粉末、气溶胶、液体、气体或可雾化粒子或液滴。这些配制物可与喷雾器、吸入器(例如定剂量吸入器、干燥粉末吸入器)、面罩(例如SootherMask^TM；InspiraMask^TM；可购自InspiRx有限公司)等组合使用。

本公开的医药组成物适合于治疗导致呼吸系统发炎病状的呼吸道病毒感染。举例来说，呼吸道病毒感染可以引起疾病和发炎病状，包括(但不限于)普通感冒、流感、扁桃体炎、喉炎、鼻窦感染、细支气管炎、支气管炎、假膜性喉炎、肺炎等等。

如本文所用，短语“药学上可接受”表示特定材料在所用层面上对于摄入或与生物组织接触来说一般是安全的。药学上可接受可与生理学相容互换使用。

适用于制备本发明组成物的医药载剂、赋形剂和稀释剂可以是固体、液体或气体。这些药剂包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载剂或赋形剂不破坏所公开化合物的药理学活性并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。本公开的组成物能够采取的形式是粉末、其它配制物(例如封装于脂质-蛋白质囊泡中)、溶液、悬浮液、酏剂和气溶胶。载剂可以选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油。水、生理盐水、右旋糖水溶液和二醇是液体载剂的实例，尤其(当与血液等张时)用于可注射溶液。举例来说，静脉内施用的配制物包含活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解于水中以产生水溶液且使得溶液无菌而制备。适合的医药赋形剂包括淀粉、纤维素、聚葡萄胺糖、滑石、葡萄糖、乳糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水和乙醇。组成物可以接受常规医药添加剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐，和缓冲剂。适合的医药载剂和其配制物描述于E.W.马丁(E.W.Martin)的雷明顿医药科学(Remington′s PharmaceuticalSciences)中，所述文献整体并入本文中。在任何情况下，此类组成物将含有有效量的活性化合物以及适合载剂以便制备施用于接受者的适当剂型。

药学上可接受的载剂和赋形剂的非限制性实例包括糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如聚乙二醇和丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；等张性生理盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；相容性无毒润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣剂；甜味剂、调味剂和芳香剂；防腐剂；抗氧化剂；离子交换剂；矾土；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-a生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；医药剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)或其它类似聚合物递送基质；血清蛋白，例如人血清白蛋白；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，例如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚丙烯酸酯；蜡；和聚乙烯-聚环氧丙烷嵌段聚合物。还可以利用环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或化学改性衍生物(例如羟烷基环糊精，包括2-羟丙基-环糊精和3-羟丙基-环糊精)或其它增溶衍生物增强本文所述化合物的递送。

本文所述的活性剂或化合物可以药学上可接受的盐形式存在。典型地，盐是由相关数目个阳离子和阴离子(其中至少一种是由本文所述的化合物形成)构成，所述阳离子和阴离子偶合在一起(例如，离子对可以离子键键结)，使得盐呈电中性。药学上可接受的盐可以保持或具有与母化合物类似的活性(例如ED₅₀在10％内)并且毒性概况在向医药组成物提供效用的范围内。举例来说，药学上可接受的盐可适合与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐描述于：贝尔吉(Berge)等人，医药科学杂志(J.PharmaceuticalSciences)66：1-19，1977以及医药级盐：特性、选择和用途(Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)(P.H.斯塔尔(P.H.Stahl)和C.G.韦穆特(C.G.Wermuth)编)，德国化学学会出版社(Wiley-VCH)，2008。盐可由药学上可接受的无毒酸和碱(包括无机和有机酸和碱)制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二氯乙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、羟乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲烷磺酸盐、粘液酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。代表性碱性盐包括碱金属盐或碱土金属盐，包括钠、锂、钾、钙和镁、铝盐，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括(但不限于)铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、咖啡碱和乙胺。

本公开的药学上可接受的酸加成盐能够由本公开的化合物与等摩尔量或过量的酸反应而形成。或者，本公开的化合物与所需酸以2∶1比率(化合物相对于酸的比率)反应能够形成半盐。反应物一般在互溶溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等等)中合并。盐通常在例如一小时至十天内从溶液中沉淀析出并且能够通过过滤或其它常规方法加以分离。

单位剂型，也称为单元剂型，或预计量剂型，通常表示以如下方式供应的那些药剂形式：不需要进一步称重或测量来提供所述剂型(例如片剂、胶囊、囊形片、吸入器或喷雾器滤毒罐中所用的预计量剂型)。举例来说，用于人类个体和其它哺乳动物的预计量剂型的每个单位含有为了产生期望治疗作用而经计算的预定量的活性物质以及任何适合的一种或多种医药赋形剂。例示性非限制性单位剂型包括片剂(例如咀嚼片剂)、囊形片、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)、口含片、薄膜、条带、明胶胶囊、用于喷雾器、吸入器中的预计量剂型、气溶胶等等。

如本文所用，术语药剂(例如干扰素、抗生素、消炎剂、抗病毒剂等)的“有效量”或“治疗有效量”是足以实现有益或期望结果(例如临床结果)的量，因此，“有效量”取决于其正施用的背景。在一些实施例中，活性剂(例如干扰素、抗生素、消炎剂、抗病毒剂等)是以治疗或预防疾病、病症或病状的有效量施用。在另一个实施例中，与在不施用所公开治疗剂的情况下得到的反应相比，在施用药剂(一种或多种干扰素单独或与至少一种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂)的组合)的背景下，干扰素和治疗剂的有效量是例如足以达成缓解或改善或预防或防治病毒负荷和/或一种或多种症状或病状的量，所述病毒负荷和/或症状或病状归因于普通感冒、流感、扁桃体炎、喉炎、鼻窦感染、细支气管炎、支气管炎、假膜性喉炎、肺炎等等。病毒负荷(也称为病毒负担或病毒滴度)对所感染个体中的病毒或病毒颗粒的量进行了量化，这可以通过以下方法加以测试：基于核酸扩增的测试(例如聚合酶链反应(PCR)、逆转录PCR(RT-PCR)、基于核酸序列的扩增(NASBA)、探针特异性扩增方法、使用DNA或RNA作为目标的信号放大方法，例如分支DNA(bDNA))，包括可以在实验室背景下研发的或市售的那些方法，和/或基于非核酸的测试。

如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”等等是指获得期望的药理学和/或生理学效果。对于疾病和/或可归因于所述疾病的不良影响，所述作用就完全或部分防止疾病或其症状来说，可以是预防的，且/或就部分或完全治愈来说，可以是治疗的。如本文所用，术语“预防”或“防治”包括延迟疾病或疾病生理性表现的发作或恶化。术语“治疗”包括降低、减少、消除、缓解、阻碍、减缓所指定疾病或其生理性表现的恶化和/或延迟其发作。

典型地，治疗病状(例如本文所述的呼吸道病毒感染和其病状或症状，例如咳嗽、发热、炎症、疲乏等)是获得有益或期望结果(包括临床结果)的途径。当病毒、细菌、创伤、化学物质、热、冷、过敏原或任何其它有害刺激损伤组织时，通常发生炎症。释放出包括缓激肽、组织胺、血清素等在内的化学物质，从而吸引组织巨噬细胞和白血细胞定位于吞噬和破坏外来物质的区域中。在这个过程中，释放出化学介体，例如TNFα，从而产生炎症。炎性病症是持久或慢性发炎的那些病症。发炎疾病、病状或病症的有益或期望结果可以包括(但不限于)减轻或改善一种或多种症状或病症；疾病、病症或病状的程度衰减；疾病、病症或病状的状态稳定(即，不恶化)；防止疾病、病症或病状的扩散；延迟或减缓疾病、病症或病状的恶化；改善或缓和疾病、病症或病状；以及缓解(不论部分或总体)，不论可检测到或不可检测到。“减轻”疾病、病症或病状是指与缺乏治疗的情况下的程度或时程相比，疾病、病症或病状的程度和/或非期望临床表现减少且/或恶化的时程减慢或延长。

如本文所用，术语“个体”是指根据本公开的组成物和/或化合物可以施用的任何生物体(例如为了实验、诊断、预防和/或治疗目的)，条件是所述个体被病毒感染或原本有需要。典型的个体包括任何动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。有需要的个体典型地是希望治疗如本文所述的疾病、病症或病状的个体。举例来说，有需要的个体可以寻求治疗或需要治疗、要求治疗、接受治疗、可以接受未来治疗，或正由经培训的专业人员针对特定疾病、病症或病状加以护理的人或动物。

除非另外指明，否则鉴定具有一定活性的特定活性剂不具限制性，并且不排除相同药剂具有额外活性。

本公开的医药组合物包含干扰素(IFN)，使用IFN治疗或预防个体的呼吸道病毒感染、从而减少或最小化呼吸道病毒感染、其症状、炎症和病毒传播的方法。在一个实施例中，可吸入医药组成物可以是包含以下的可吸入医药组成物：一种或多种干扰素(IFN)；一种或多种可吸入皮质类固醇；一种或多种氨基喹啉，例如4-氨基喹啉、阿莫地喹(amodiaquine)、氯奎或羟氯奎；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂。一种或多种干扰素例如个别地是干扰素α(IFNα)、干扰素β(IFNβ)，或是其组合。可吸入医药组成物可以任选地进一步包含一种或多种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药和化痰液药剂，或帮助或增强组成物有效性的其它药剂(例如支气管扩张剂、β-2促效剂，例如舒喘宁(albuterol)、左沙丁胺醇(levalbuterol)、肾上腺素注射剂、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、维兰特罗(vilanterol)；抗胆碱激导性剂，例如异丙托铵(ipratropium)、噻托铵(tiotropium)、阿地铵(aclidinium)、格隆溴铵(glycopyrronium)；黄嘌呤衍生物，例如茶碱(theophylline)、氨茶碱(aminophylline)))。

本公开的另一实施例提供包含至少一种干扰素(IFN)、至少一种治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂的可吸入医药组成物。所公开的医药组成物中的至少一种干扰素可以选自：I型IFN(例如IFN-α(IFNα)、IFN-β(IFNβ)、IFN-ε(IFNε)、IFN-κ(IFNκ)、IFN-ω(IFNω)、IFN-τ(IFNτ)、IFN-ξ(ζ))；II型IFN(例如IFN-γ(IFNγ))；和III型IFN(例如IFN-λ1(IFNλ1)(白介素-29[IL-29])、IFN-λ2(IL29A)、IFNλ3(IL-28B)、IFNλ4)))。在其中至少一种干扰素是I型IFN的那些实施例中，I型IFN可以选自：IFNα-1、IFNα2(例如IFNα-2a、IFNα-2b)、IFNa4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα13、IFNαt14、IFNα16、IFNα17、IFNα21、IFNα-n1、IFNa-n3、IFNβ1(例如IFNβ-1a、IFNβ-1b)和IFNβ3(个别地或其两者或更多者的组合)。另一个实施例可以提供至少一种干扰素IFNγ。在又其它实施例中，至少一种治疗剂可以选自一种或多种：抗生素、消炎剂和抗病毒剂，例如抗生素和消炎剂。

另一个实施例可关于包含一种或多种抗生素的本公开医药组成物，所述抗生素选自：阿莫西林(amoxicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、红霉素(erythromycin)、青霉素(penicillin)、阿莫西林和头孢羟氨苄(cefadroxil)，例如阿奇霉素(个别地或其两者或更多者的组合)。另一实施例可以提供包含一种或多种消炎剂的本公开医药组成物，所述消炎剂选自：氯奎、4-氨基喹啉、羟氯奎(例如羟氯奎硫酸盐)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、塞内昔布(celecoxib)、奥沙普嗪(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、阿司匹林(aspirin)(乙酰水杨酸(ASA))、双氯芬酸(diclofenac)；环加氧酶-1(COX-1)、COX-2、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、粒细胞群落刺激因子(G-CSF)、干扰素-γ诱导蛋白(IP10)、单核细胞趋化蛋白(MCP1)和巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP1A)的抑制剂(个别地或其两者或更多者的组合)。在又另一个实施例中，本公开的医药组成物可包含一种或多种抗病毒剂，所述抗病毒剂选自氯奎；4-氨基喹啉；羟氯奎(hydroxychloroquine)(例如羟氯奎硫酸盐)；氯丙嗪(chlorpromazine)；洛哌丁胺(loperamide)；咯匹那韦(lopinavir)；石蒜碱(lycorine)；吐根素(emetine)；莫能菌素钠(monensin sodium)；霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)；霉酚酸；非那吡啶(phenazopyridine)；吡维铵双羟萘酸盐(pyrvinium pamoate)；OYA1(OyaGen有限公司)；瑞美德韦(remdesivir)((2S)-2-{(2R，3S，4R，5R)-[5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯氧基-(S)-磷酰基氨基}丙酸2-乙基-丁酯)；神经氨酸苷酶抑制剂(例如奥司他韦(oseltamivir)、帕拉米韦(peramivir)、扎那米韦(zanamivir)、拉尼米韦(laninamivir)、2，3-脱氢-2-脱氧-N-乙酰基神经氨酸(DANA))；核苷类似物(阿昔洛韦(acyclovir)、赛美维(cymevene)、利巴韦林(ribavirin)(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺))；法匹拉韦(favipiravir)(T-705；6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺)；蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir))；逆转录酶抑制剂(例如拉米夫定(lamivudine)、齐多夫定(zidovudine))；三环癸胺(amantadine)；和膦甲酸(foscarnet)。又另一实施例可以提供至少一种选自IFNα、IFNβ和IFNγ的IFN；并且至少一种治疗剂是抗生素和消炎药，例如分别是阿奇霉素和羟氯奎。

本公开的医药组成物可包含至少一种皮质类固醇。在一些实施例中，皮质类固醇是糖皮质激素，例如吸入式糖皮质激素。皮质类固醇可以是氟替卡松(fluticasone)、倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼松(methylprednisone)、地塞米松(dexamethasone)或氢化可的松(hydrocortisone)。皮质类固醇可以是适于通过吸入来施用的可吸入皮质类固醇或口服皮质类固醇，所述口服皮质类固醇是适于口服施用的皮质类固醇。例示性可吸入皮质类固醇是氟替卡松、倍氯米松、布地奈德、莫米松、环索奈德、氟尼缩松或曲安西龙。皮质类固醇可以药学上可接受的盐形式存在，例如氟替卡松丙酸盐、氟替卡松糠酸盐、倍氯米松二丙酸盐、莫米松糠酸盐和曲安奈德(triamcinolone acetonide)。代表性口服皮质类固醇包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松、地塞米松或氢化可的松，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和物理形式。

本公开的另一实施例可关于一种治疗或预防有需要的个体的呼吸道病毒感染(例如冠状病毒、SARS-CoV的方法、SARS-CoV2、MERS-CoV)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的任一种所公开医药组成物。在一个实施例中，治疗或预防有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法可以提供施用治疗有效量的任一种所公开医药组成物，其中所述医药组成物是可吸入的。

在一些实施例中，所述方法可包括施用(例如可吸入施用)：

(a)IFN(例如可吸入IFN)；

(b)氨基喹啉；

(c)任选地皮质类固醇(例如可吸入皮质类固醇)；以及

(d)任选地至少一种治疗剂，

其中IFN、氨基喹啉、皮质类固醇、治疗剂中的任一种或全部都可以任选地被配制成可吸入的。

施用步骤(a)-(d)可以是并行、依序或同时的。

步骤(a)、(b)、(c)和(d)中的任一个的施用可以并行、同时或依序进行。举例来说，干扰素、氨基喹啉、皮质类固醇和至少一种治疗剂各自依序施用。在一些实施例中，干扰素、氨基喹啉、皮质类固醇和至少一种治疗剂各自同时施用(例如，各自存在于同一医药组成物中，或各自分开或个别地施用)。在一些实施例中，所述方法可包括：

(i)通过施用医药组成物来同时施用可吸入干扰素和可吸入皮质类固醇，所述医药组成物包含

(1)可吸入干扰素，

(2)皮质类固醇，和

(3)一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；和

(4)任选地至少一种治疗剂；以及

(ii)通过医药组成物来依序施用可吸入氨基喹啉。

在一些实施例中，治疗有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法可包括：

(a)施用干扰素(IFN)；

(b)施用选自氯奎和羟氯奎的氨基喹啉；以及

(c)施用皮质类固醇。

步骤(a)、(b)和(c)中的任一个的施用可以同时或依序进行。举例来说，干扰素、可吸入皮质类固醇和氯奎各自依序施用。在一些实施例中，可吸入干扰素、可吸入皮质类固醇和可吸入氨基喹啉各自同时施用(例如各自存在于同一可吸入医药组成物中)。在一些实施例中，所述方法可包括：

(i)通过施用医药组成物来同时施用可吸入干扰素和可吸入皮质类固醇，所述医药组成物包含

(1)可吸入干扰素，

(2)皮质类固醇，和

(3)一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；以及

(ii)通过医药组成物来依序施用可吸入氨基喹啉。

在某些实施方案中，所述方法可包括：

(i)通过施用医药组成物来同时施用可吸入干扰素和可吸入氨基喹啉，所述医药组成物包含：

(1)可吸入干扰素，和

(2)可吸入氨基喹啉，和

(3)一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；以及

(ii)通过医药组成物来依序施用皮质类固醇。

在一些方面中，所述方法可包括：

(i)通过施用医药组成物来同时施用皮质类固醇和可吸入氨基喹啉，所述医药组成物包含：

(1)可吸入干扰素，和

(2)可吸入氨基喹啉，和

(3)一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；以及

(ii)通过医药组成物来依序施用可吸入干扰素。

所述方法可进一步包括：

(d)施用至少一种治疗剂，所述治疗剂选自一种或多种抗生素、一种或多种消炎剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种抗寄生虫药和一种或多种化痰液药剂。一种或多种抗生素可以选自阿莫西林、阿奇霉素、红霉素、青霉素、阿莫西林和头孢羟氨苄。一种或多种消炎剂可以选自布洛芬、萘普生、塞内昔布、奥沙普嗪、吡罗昔康、阿司匹林(乙酰水杨酸(ASA))、双氯芬酸；环加氧酶-1(COX-1)、COX-2、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、粒细胞群落刺激因子(G-CSF)、干扰素-γ诱导蛋白(IP10)、单核细胞趋化蛋白(MCP1)和巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP1A)的抑制剂。在一些实施例中，一种或多种抗病毒剂选自氯丙嗪、洛哌丁胺、咯匹那韦、石蒜碱、吐根素、莫能菌素钠、霉酚酸吗啉乙酯、霉酚酸、非那吡啶、吡维铵双羟萘酸盐、OYA1(OyaGen有限公司)、瑞美德韦((2S)-2-{(2R，3S，4R，5R)-[5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯氧基-(S)-磷酰基氨基}丙酸2-乙基-丁酯)、神经氨酸苷酶抑制剂、核苷类似物、法匹拉韦、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、三环癸胺和膦甲酸。一种或多种抗寄生虫药可以选自抗疟疾药、抗焦虫药、抗变形虫药、抗梨形鞭毛虫、杀锥虫药、抗利什曼原虫药、抗弓形虫药剂、抗肺囊虫药剂、抗药剂、抗蠕虫药、抗绦虫药、抗线虫药和抗疥疮药，以及杀虱剂。在一些实施方案中，一种或多种化痰液药剂选自祛痰剂、黏液溶解剂、黏液动力药剂和黏液调节剂。举例来说，一种或多种化痰液药剂可以选自愈创甘油醚(guaifenesin)、碘化钾、乙酰基半胱氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、吐鲁香脂(Tolubalsam)、鸭嘴花(vasaka)、氯化铵、氨溴索(ambroxol)、溴己新(bromhexine)、羧甲司坦(carbocisteine)、厄多司坦(erdosteine)、美司坦(mecysteine)和阿法链道酶(dornasealfa)。

在特定实施例中，施用一种或多种活性剂可以经由吸入活性成分来进行。举例来说，活性剂可以喷雾剂、气溶胶、液体、干燥粉末、颗粒或液滴形式施用。吸入式施用可以一种或多种活性剂沉积于肺中为目标。举例来说，喷雾剂、气溶胶、液体、干燥粉末、颗粒或液滴可以具有0.5μm至5μm范围内的粒度(例如通过动态光散射所测量)。

在一些实施例中，提供一种治疗有需要的个体的COVID-19的方法，所述方法可包括：

(a)施用可吸入IFNα或IFNβ；

(b)施用可吸入阿奇霉素，

(c)施用可吸入羟氯奎；以及

(d)施用可吸入皮质类固醇。可吸入IFNα、可吸入IFNβ、阿奇霉素和羟氯奎各自可以独立地同时、依序或以其任何两种或更多种的依序组合方式施用。

就依序施用来说，任何施用可以独立地进行。举例来说，本公开的活性成分(或医药组成物)，例如抗生素、氨基喹啉、皮质类固醇或治疗剂，可以独立地施用，例如一天一次或多次(例如每天1、2、3、4、5、6、7次)。活性成分可以在例如1、2、3、4、5、6、7天或甚至更长的时间段内以某种频率施用，例如每小时一次、每天两次、每天一次、每周两次、每周一次或每两周一次。在一些实施例中，指定的活性剂(或活性剂组合，例如抗生素、氨基喹啉或皮质类固醇中的两者或更多者)可以特定的频率(例如每小时一次、每天两次、每天一次、每周两次、每周一次或每两周一次)施用1、2、3、4、5、6、7天或更长时间，随后依序将另一种活性剂(或活性剂组合)以特定的频率(例如每小时一次、每天两次、每天一次、每周两次、每周一次或每两周一次)施用1、2、3、4、5、6、7天或更长时间。施用可以进行例如1、2、3、4周或甚至更长时间。一种或多种剂型可以施用例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或甚至更长时间。在某些实施例中，依序施用可基于单位剂量来进行，例如某种活性剂(或活性剂组合)的一次或多次剂量(例如二、三、四、五、六、七、八次)可以在另一种活性剂(或活性剂组合)的一次或多次剂量(例如二、三、四、五、六、七、八次)之后施用。

可以施用一种或多种剂型，直至患者、个体、哺乳动物、有需要的哺乳动物、人或有需要的人不需要治疗、预防或改善任何疾病或病状(例如呼吸道病毒感染)为止。在一些实施例中，所述剂型可与包含一种或多种治疗剂的其它医药组成物共施用(即，基本上同时或同时施用)或依序施用，直至患者、个体、哺乳动物、有需要的哺乳动物、人或有需要的人不需要进一步治疗、预防或改善任何疾病或病状(例如呼吸道病毒感染)为止。在各种实施例中，包含一种或多种IFN和/或一种或多种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂)的医药组成物在大于10分钟(例如大于15分钟)的特定时间段中或在1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、72小时的时间段中同时或基本上同时施用或依序施用，或一周施用一次或多次等等。

现参看图1A，绘示了本公开的若干活性剂的施用方案的流程图。可以在步骤10向有需要的个体施用干扰素。随后，或在步骤10的同时，可以在步骤20向有需要的个体施用皮质类固醇或在步骤30向有需要的个体施用氨基喹啉。当首先在步骤20施用皮质类固醇时或当首先在步骤30施用氨基喹啉时，所描绘的实施例类似。在某些实施例中，首先施用是指定步骤的组合，例如步骤10和步骤20的组合、步骤10和步骤30的组合、步骤20和步骤30的组合。在某些实施例中，各步骤同时进行(例如通过施用包含干扰素(例如可吸入干扰素)、皮质类固醇(例如可吸入皮质类固醇)和氨基喹啉(例如可吸入氨基喹啉)的可吸入医药组成物来同时进行)。在某些实施例中，有需要的个体可首先在步骤20施用氨基喹啉、在步骤30单独、组合施用皮质类固醇，或与在步骤10施用抗生素组合。施用步骤存在依序和同时排列。图1B说明例示性施用方案，其中首先单独施用干扰素(步骤110)或与氨基喹啉(步骤120)和皮质类固醇(步骤130)中的一者或多者组合施用干扰素。除非明确陈述，否则本公开不受步骤的次序或频率限制。一个实施例涉及依序施用一个或多个施用步骤，而另一个实施例涉及同时施用一个或多个施用步骤。

另一实施例提供一种治疗或预防有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法，包括施用可吸入医药组成物，所述可吸入医药组成物包含治疗有效量的至少一种干扰素(IFN)和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂。其它实施例可以提供至少一种IFN的施用，所述IFN选自：I型IFN(例如IFN-α(IFNα)、IFN-β(IFNβ)、IFN-ε(IFNε)、IFN-κ(IFNκ)、IFN-ω(IFNω)、IFN-τ(IFNτ)、IFN-ξ(ζ))；II型IFN(例如IFN-γ(IFNγ))；和III型IFN(例如IFN-λ1(IFNλ1)(白介素-29[IL-29])、IFN-λ2(IL29A)、IFNλ3(IL-28B)、IFNλ4)。在又另一实施例中，所述方法可包括至少一种干扰素，所述干扰素可以选自：IFNα、IFNβ和IFNγ，以及其任何亚型。本公开的方法可进一步包括施用治疗有效量的至少一种治疗剂，其中至少一种干扰素和至少一种治疗剂可以通过相同或不同的施用途径同时、基本上同时或依序施用，其中至少一种治疗剂选自以下中的一种或多种：抗生素、消炎剂和抗病毒剂。一个实施例可以关于本公开的方法，其中至少一种治疗剂是一种或多种抗生素和一种或多种消炎剂。抗生素可以选自：阿莫西林、阿奇霉素、红霉素、青霉素、阿莫西林和头孢羟氨苄；消炎剂可以选自：氯奎、4-氨基喹啉、羟氯奎(例如羟氯奎硫酸盐)、布洛芬、萘普生、塞内昔布、奥沙普嗪、吡罗昔康、阿司匹林(乙酰水杨酸(ASA))、双氯芬酸；环加氧酶-1(COX-1)、COX-2、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、粒细胞群落刺激因子(G-CSF)、干扰素-γ诱导蛋白(IP10)、单核细胞趋化蛋白(MCP1)和巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP1A)的抑制剂；并且抗病毒剂可以选自：氯奎、4-氨基喹啉；羟氯奎(例如羟氯奎硫酸盐)；氯丙嗪；洛哌丁胺；咯匹那韦；石蒜碱；吐根素；莫能菌素钠；霉酚酸吗啉乙酯；霉酚酸；非那吡啶；吡维铵双羟萘酸盐；OYA1(OyaGen有限公司)；瑞美德韦((2S)-2-{(2R，3S，4R，5R)-[5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]苯氧基-(S)-磷酰基氨基}丙酸2-乙基-丁酯)；神经氨酸苷酶抑制剂(例如奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦、拉尼娜米韦、2，3-脱氢-2-脱氧-N-乙酰基神经氨酸(DANA))；核苷类似物(阿昔洛韦、赛美维、利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺))；法匹拉韦(T-705；6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺)；蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦)；逆转录酶抑制剂(例如拉米夫定、齐多夫定)；金刚胺；和膦甲酸。

本公开的另一方面提供以治疗有效量、以1皮克(pg)/毫升(mL)至100微克(μg)/mL(例如100pg/mL至50μg/mL、1纳克(ng)/mL至1μg/mL、10ng/mL至100ng/mL)的量施用IFN，以及以治疗有效量、以每天1μg/kg至每天1000mg/kg(例如每天10μg/kg至每天750mg/kg、每天100μg/kg至每天500mg/kg、每天500μg/kg至每天100mg/kg)的量施用治疗剂。

医药组成物可采取单位剂型(例如喷雾剂、液体、气溶胶、干燥粉末、气体、可雾化颗粒或液滴)。在某些实施例中，单位剂型包含治疗有效量的IFN，所述治疗有效量为1皮克(pg)/毫升(mL)至100微克(μg)/mL(例如100pg/mL至50μg/mL、1纳克(ng)/mL至1μg/mL、10ng/mL至100ng/mL)的量，或替代地，IFN可以是50万个国际单位(IU)至1千万个IU(例如1百万IU至8百万IU、2百万IU至6百万IU)；和治疗有效量的治疗剂，所述治疗有效量为每天1μg/kg至每天1000mg/kg(例如每天10μg/kg至每天750mg/kg、每天100μg/kg至每天500mg/kg、每天500μg/kg至每天100mg/kg)的量。所述剂量可以每周施用一次或多次，或每天施用一次或多次等等，正如医疗从业者所确定。

本公开的医药组成物还可以采取口腔或鼻喷雾剂。口腔或鼻喷雾剂可以配制成使得每次喷雾施用例如小于100微克/毫升、小于50微克/毫升、小于1微克/毫升、小于100纳克/毫升或小于100皮克/毫升的IFN。口腔、鼻或吸入喷雾剂可进一步包含喷雾量为每天小于1000mg/kg、每天小于500mg/kg、每天小于50mg/kg、每天小于1mg/kg、每天小于100μg/kg、每天小于10μg/kg、每天小于1μg/kg的治疗剂。喷雾剂、液体、气溶胶、干燥粉末、气体、可雾化颗粒或液滴可以具有1毫升至50毫升范围内的体积且含有包含本公开的医药组成物的颗粒，所述颗粒的粒度范围为0.5微米至5微米(例如通过动态光散射所测量)，因为这些粒度是希望以气溶胶进入肺或下呼吸道为目标而使用的尺寸，其适用于呼吸道疾病、病状等等，包括(但不限于)呼吸道病毒感染。另一个实施例可以使用大于5微米(例如10至100微米、10至50微米、10至30微米)范围内的粒度，以便理想地递送到鼻区域或上呼吸道。

本公开的活性成分(例如干扰素、氨基喹啉、皮质类固醇或治疗剂)可单独或彼此组合地以足以对个体展现益处的“治疗有效量”施用于个体。实际施用量和施用速率和时程将取决于所治疗的呼吸道病毒感染的性质和严重程度。治疗处方(例如剂量、频率等决定)最终在全科医生和其它医生的职责和判断范围内，并且通常考虑所治疗的病症、有需要的个别个体或患者的病状、递送部位、施用方法和从业人员已知的其它因素。

理想剂量可由医师或其它医疗从业者基于若干参数确定，包括(但不限于)年龄、性别、体重、所治疗的病状的严重程度、所施用的活性成分和施用途径。

本公开的另一个实施例提供可吸入医药组成物，所述可吸入医药组成物被配制成：口腔喷雾剂、鼻喷雾剂、气溶胶、液体、干燥粉末、气体或可雾化颗粒或液滴。本文所公开方法的施用步骤可以使用雾化器、吸入器(例如定剂量吸入器、干燥粉末吸入器)、面罩(SootherMask^TM；InspiraMask^TM；InspiRx有限公司)等等。

本公开方法的其它实施例可以治疗、预防和/或减轻由病毒引起的呼吸道病毒感染，所述病毒选自：流感病毒(例如A型流感、动物性流感、B型流感)、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、间质肺炎病毒、人间质肺炎病毒和地方性人冠状病毒(例如HKU1、OC43、NL63、229E)、肠病毒(例如EVD68)和冠状病毒(例如MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2或2019-nCoV)。在另外其它实施例中，呼吸道病毒感染可以选自：感冒、细支气管炎、假膜性喉炎、肺炎、冠状病毒疾病2019(例如COVID-19)、重度急性呼吸道综合征(SARS)、中东呼吸道综合征(MERS)。

本公开的一个实施例提供一种治疗、预防或减少有需要的个体的COVID-19的方法，包括施用治疗有效量的可吸入IFNα和/或可吸入IFNβ；以及施用阿奇霉素和/或羟氯奎。另一实施例可关于本公开的方法，其中施用可吸入IFNα和/或可吸入IFNβ与施用阿奇霉素和/或羟氯奎同时或依序进行。

在一些实施例中，组成物中的总IFN含量可以是总IFN含量的超过70重量％、超过80重量％、超过90重量％、超过95重量％或超过99重量％IFN。

本公开的医药组成物中可以存在其它成分，包括(但不限于)有助于施用医药组成物和有助于医药组成物治疗呼吸道病毒感染(例如冠状病毒、COVID-19)的有效性的成分。除活性成分(即，一种或多种干扰素或治疗剂)之外，根据本公开且根据本发明使用的医药组成物还可包含药学上可接受的赋形剂、载剂、缓冲剂、稳定剂，或可包括所属领域的技术人员众所周知的其它材料。这些材料应该是无毒的且不应干扰本公开的活性成分或治疗剂的功效。载剂或其它材料的确切性质取决于所选施用途径，施用途径可以是例如口服、静脉内或鼻内。

本公开的医药组成物可以是液体，例如pH 6.4到7.6的含有非磷酸盐缓冲剂的生理盐溶液，或冻干粉末。

其它实施例可关于一种医药组成物，其中一种干扰素相对于不同干扰素的重量比或干扰素(或干扰素组合)相对于治疗剂(包括治疗剂组合)的重量比为10∶1至1∶10(例如9∶1至1∶9、7∶1至1∶7、2∶1至1∶2、3∶2至2∶3)。

根据本公开的医药组成物可以采取喷雾剂(例如口腔或鼻喷雾剂)、干燥粉末、气溶胶、液体、气体或可雾化颗粒或液滴形式。这些配制物可与喷雾器、吸入器(例如定剂量吸入器、干燥粉末吸入器)、面罩(SootherMask^TM；InspiraMask^TM；InspiRx有限公司)等组合使用。包含活性成分和/或治疗剂的期望配制物可包含媒剂、载剂等，其经过特别选择以使得医药组成物在个体中的接触时间延长，例如在鼻或呼吸道中维持足以发挥其益处的时间段。施用之后，此时间段可以是至少1分钟或更长(例如5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时)。在一些实施例中，用于吸入的组成物包含分散于液体载剂中的一种或多种IFN和/或一种或多种治疗剂，所述液体载剂包含1至99％(v/v)水或药学上和治疗学上可接受的其它溶剂(例如10至90％(v/v)水；20至60％(v/v)水、30至40％(v/v)水)。

组成物可以通过任何适合的途径来施用，包括口服、体表、鼻及其组合。在一个实施例中，组成物施用于鼻膜。在一个实施例中，组成物施用于口腔膜。在一个实施例中，使用选自由以下组成的组的装置施用组成物：雾化器、吸入器、喷雾器、面罩、喷雾瓶和喷雾泵。组成物还可以包含推进剂或可以不含推进剂。

可以配制化合物和医药组成物且在组合疗法中使用，也就是说，化合物和医药组成物可以使用一种或多种其它期望治疗剂或医疗程序配制或与一种或多种其它期望治疗剂或医疗程序同时、在其之前或之后施用。组合方案中使用的特定疗法组合(疗法或程序)将考虑期望疗法和/或程序的相容性和要实现的期望治疗作用。还应了解，所采用的疗法可以对相同的病症实现期望的效果，或者它们可以实现不同的效果(例如控制任何副作用)。

医药组成物可以含有一种或多种额外组分，例如甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖、阿斯巴甜糖或糖精；调味剂，例如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；pH调节组分、保湿剂和防腐剂，以提供药学上适口的制剂。适用于组成物中的典型甜味剂(甜味剂)包括天然和人造甜味剂。所用甜味剂可以选自广泛范围的物质，包括水溶性甜味剂、水溶性人造甜味剂、天然存在的水溶性甜味剂衍生的水溶性甜味剂、基于二肽的甜味剂和基于蛋白质的甜味剂，包括其混合物。可用于本发明中的增湿剂或保湿剂的代表性实例包括(但不限于)乙酰胺单乙醇胺尿唑、芦荟的多种形式中的任一种(例如芦荟凝胶、芦荟萃取物、芦荟浓缩液)、尿囊素、胍、乙醇酸和羟乙酸盐(例如铵盐和烷基季铵盐)、玻糖醛酸、乳酰胺单乙醇胺、聚乙二醇、多羟基醇类(例如山梨糖醇、甘油、己三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等等)、糖类和淀粉、糖和淀粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖)，以及其任何组合。适合调味剂包括胡椒薄荷、油、绿薄荷油、冬青油、丁香、薄荷醇、二氢茴香脑、草蒿脑(estragole)、水杨酸甲酯、桉树醇、肉桂、1-薄荷基乙酸酯、鼠尾草(sage)、丁香酚(eugenol)、欧芹油(parsley oil)、薄荷酮(menthone)、覆盆子酮(oxanone)、α-紫罗兰酮(alpha-irisone)、α-芷香酮(alpha-ionone)、茴芹(anise)、马乔莲(marjoram)、柠檬、橙、浓馥香兰素(propenyl guaethol)、肉桂、香兰素(vanillin)、乙基香兰素、瑞香草酚(thymol)、沉香醇(linalool)、柠檬烯、乙酸异戊酯、苯甲醛、丁酸乙酯、苯基乙醇、甜桦树、肉桂醛、肉桂醛甘油缩醛(称为CGA)，和上述者的混合物。甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、索马甜(thaumatin)、阿斯巴甜糖(aspartame)、D-色氨酸、二氢查耳酮(dihydrochalcones)、乙酰磺胺酸(acesulfame)、环己胺基磺酸盐(cyclamatesalts)和上述者的混合物。除调味剂和甜味剂之外，组成物还可以包括冷却剂、流涎剂、增温剂和麻醉剂作为任选的成分。冷却剂包括羧酰胺、薄荷醇、对薄荷烷羧酰胺、异丙基丁酰胺、缩酮、二醇、3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、薄荷酮甘油缩醛、薄荷基乳酸酯及其混合物。流涎剂包括

(高砂(Takasago)制造)。增温剂包括辣椒和烟碱酸酯(例如烟碱酸苯甲酯)。麻醉剂包括苯佐卡因(benzocaine)、利多卡因(lidocaine)、丁香芽油和乙醇。在一些实施例中，医药组成物可包含一种或多种粘合剂，例如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶。

医药组成物可包含一种或多种天然萃取物和浓缩物。适合的全叶芦荟浓缩物可充当例如载剂。全叶芦荟浓缩物是以小于10％(w/v)的量存在于医药组成物中，例如镇痛组成物的2％(w/v)至4％(w/v)或0.1％(w/v)至3％(w/v)或0.1％(w/v)至2％(w/v)。尽管一些研究可以表明芦荟萃取物可以赋予消炎特性，但在一些实施例中，芦荟是以小于此类活性的有效量的量存在。因此，芦荟可以被视为IFN含量的一部分或不被视为IFN含量的一部分，这取决于施用的浓度和剂量。在大多数实施例中，芦荟萃取物不被视为IFN含量的一部分。在一些实施例中，医药组成物包含小于10％(w/v)芦荟。

在一些实施例中，本公开的医药组成物(例如口腔或鼻喷雾剂)可以是液体或溶液，包括水溶液，其中IFN和/或治疗剂可以使用生理盐水、乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或其它缓冲剂加以缓冲，该液体或溶液可以处于生理学上可接受的pH，一般为约pH 4至约pH 7。还可以使用缓冲剂组合，例如磷酸盐缓冲生理盐水、生理盐水和乙酸盐缓冲剂等。在生理盐水的情况下，可以使用0.9％生理盐水溶液。在乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等情况下，可以使用50mM溶液。除了缓冲剂之外，还可以使用适合的防腐剂以防止或限制细菌和其它微生物生长。

在优选实施例中，口服施用医药组成物，更具体地说，作为口腔喷雾剂施用医药组成物。口腔喷雾剂组成物中还可以包括甜味剂和风味增强剂。甜味剂可包括果糖、右旋糖、蔗糖等。非人造甜味剂作用最好，其优选实施例包括含量为口腔喷雾剂组成物的8至15重量％、优选为口服组合物的10重量％的果糖。口腔喷雾剂组成物的一个特定实施例包括风味增强剂，例如胡椒薄荷，例如含量为口腔喷雾剂组成物的0.5至2.0％(w/w)，包括口服组成物的1％(w/w)。

根据本公开的另一方面，可以将防腐剂添加至医药组成物中以促进各种成分的稳定性。可根据本公开使用任何适合的防腐剂，例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苯甲醇和EDTA二钠。防腐剂可包括50％苯扎氯铵溶液，其以0.01重量％至1重量％(例如0.5重量％)的浓度混合于本公开的医药组成物中。

在某些实施例中，本公开的医药组成物可以用至少一种IFN(例如α、β、γ)配制以达成IFN用于治疗呼吸道病毒感染的个体的治疗剂量。在一些实施例中，医药组成物可以采取口腔、鼻或呼吸道喷雾剂组成物，使得组成物可以递送到上呼吸道和下呼吸道。喷雾剂组成物可用于适当设备的每次启动递送100μl至50mL(例如500μl至10mL)活性成分，适当设备例如但不限于吸入器、喷雾器、气溶胶喷射器、面罩等等。

在另一个实施例中，本公开涉及一种系统，其包含预计量剂量的本公开的稳定医药组成物，其中预计量的剂量可以存在于鼻或口腔施用或吸入施用的容器中。系统可进一步包含药品说明书，其含有关于使用容器释放或施用医药组成物的说明。

在一个实施例中，容器是喷雾器、吸入器的一部分，或雾化器可以具有致动器。当致动器被致动时，组成物是以喷雾或雾气形式递送。在另一个实施例中，医药组成物容纳于喷雾器、吸入器或雾化器或面罩中，从而以足以递送治疗有效量的量和方式将包含医药组成物的喷雾或雾气递送到人鼻。在本公开中，医药组成物当使用吸入器、喷雾器、雾化器或面罩、作为鼻和/或口腔喷雾或雾气吸入或递送时，产生足以使递送量最大化的喷雾图案和液滴尺寸。喷雾图案和液滴尺寸可以通过多种技艺中的任一种测定，包括(但不限于)使用测定雾滴尺寸分布的鼻喷雾剂产品通用致动器(NSPUA)装置(Innova系统)以及MalvernSpraytec和NSPUA装置(Innova系统)进行的轴对称滴形分析(ADSA)。可以利用典型的常用方案测定雾滴尺寸分布。

在一些实施例中，水性悬浮液是以口腔喷雾剂、鼻喷雾剂、吸入喷雾剂或雾气的形式提供，其中使用预计量或预测定的单一单位剂量容器或多剂量容器施用悬浮液。适合的单一单位剂量容器或多剂量容器包括(但不限于)玻璃、铝、聚丙烯或高密度聚乙烯，例如使用吹塑-填充-密封制造技艺制成的高密度聚乙烯容器。

本公开的组成物可以作为细微的喷雾经由口腔和/或鼻递送到上呼吸道和/或下呼吸道。可吸入医药组成物还可以微球体、脂质体、其它微粒递送系统施用以递送到个体特定组织，例如上呼吸道和/或下呼吸道。持续释放载剂的适合实例可包括呈微胶囊形式的半渗透聚合物基质。所述方法包括获得根据本公开的可吸入医药组成物的步骤，以便递送到上呼吸道(例如鼻腔、咽、喉)和/或下呼吸道(例如气管、主支气管、肺)。所述方法进一步包括使用喷雾剂施用器、吸入器、定剂量吸入器(MDI)、雾化器、面罩等施用可吸入医药组成物的步骤。从医人员将了解可使用任何适合的施用器。举例来说，施用器可以被配置成装有经计量的10至100次剂量的组成物，其中计量的剂量是0.1mL至10mL(例如0.25mL至5mL、0.5mL至1mL)。

通常已知并且使用吸入式递送系统。举例来说，MDI可包含预计量的剂量的本公开医药组成物。在一些实施例中，MDI还可以含有推进剂或赋形剂。药罐可以装填活性剂的悬浮液，例如如本文所述的口腔、鼻或可吸入喷雾剂组成物，和推进剂，例如一种或多种氢氟烷烃[例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)]、氟氯碳化物和醇类，例如乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇或其混合物。然而，在一个实施例中，医药组成物不含推进剂。当按下致动器时，包含活性成分(例如IFN和任选地一种或多种治疗剂)的悬浮液的计量剂量可以气溶胶化以便吸入。可以将包含活性剂的颗粒向衔嘴推动，然后可以被有需要的个体吸入。在一些实施例中，粒度足以将含有至少一种干扰素(IFN)和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂以及任选地至少一种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药、化痰液药剂)的医药组成物递送到上呼吸道和/或下呼吸道。治疗剂可以通过含有至少一种干扰素(IFN)和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂的医药组成物同时、基本上同时或依序和/或分别递送。本公开的治疗剂可包括(但不限于)抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药和化痰液药剂。在一些实施例中，包含至少一种干扰素(IFN)和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂(其中至少一种IFN是IFNα和IFNβ)的可吸入组成物还可以任选地包含在内或分别施用于有需要之个体。其它实施例可关于可吸入组成物或使用所述可吸入组成物的方法，所述方法进一步包含或进一步施用至少一种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药、化痰液药剂或其它增强剂)，其中抗生素可以是阿奇霉素，消炎药、抗病毒药或抗寄生虫药可以是羟氯奎，并且在一些实施例中，化痰液药剂是例如祛痰剂或黏液溶解剂，以及其它增强剂，例如支气管扩张剂(例如β-2促效剂，例如舒喘宁、左旋沙丁胺醇、肾上腺素注射剂、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、维兰特罗；抗胆碱激导性剂，例如异丙托铵、噻托铵、阿地铵、格隆溴铵；黄嘌呤衍生物，例如茶碱、氨茶碱)。化痰液药剂可用于各别医药组成物或疗法中以促进因病毒感染所致的过度产生黏液的分解。非限制性例示性化痰液药剂包括：祛痰剂、黏液溶解剂、黏液动力药剂、黏液调节剂，或更具体地说，愈创甘油醚、碘化钾、乙酰基半胱氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、吐鲁香脂、鸭嘴花、氯化铵、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦和阿法链道酶。

可以任何适合且在治疗学上有效的剂量将可吸入医药组成物递送给个体，所述可吸入医药组成物包含至少一种干扰素(IFN)和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂以及任选地至少一种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药、化痰液药剂、增强剂，例如支气管扩张剂)。根据本公开的一个实施例，口腔、鼻或可吸入喷雾剂施用器、吸入器、雾化器或面罩可以被配置成当与喷雾剂施用器相关的泵每次启动时，向个体供应0.1mL至10mL(例如0.25mL至5mL、0.5mL至1mL)可吸入组成物的单位剂量(例如每次喷雾0.5mL)。在某些实施例中，可以通过抽吸或致动装置两次以在1分钟至30分钟内向口腔或鼻内喷射2次喷雾来递送可吸入组成物。

可以根据常用的技艺、配方和递送方法来改变且调整本公开的可吸入医药组成物的施用。

具体实施例

下文描述非限制性具体实施例，其各自被视为属于本公开内。

具体实施例1.一种医药组成物，其包含至少一种干扰素(IFN)和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂，以及任选地至少一种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药、皮质类固醇、化痰液药剂)。

具体实施例2.一种医药组成物，其包含：

(a)至少一种干扰素(IFN)；

(b)个别或组合地选自氯奎、羟氯奎的氨基喹啉；

(c)皮质类固醇；和

(d)一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂。

具体实施例3.根据具体实施例1或2的医药组成物，其中至少一种干扰素选自：I型IFN(例如IFN-α(IFNα)、IFN-β(IFNβ)、IFN-ε(IFNε)、IFN-κ(IFNκ)、IFN-ω(IFNω)、IFN-τ(IFNτ)、IFN-ξ(ζ))；II型IFN(例如IFN-γ(IFNγ))；和III型IFN(例如IFN-λ1(IFNλ1)(白介素-29[IL-29])、IFN-λ2(IL29A)、IFNλ3(IL-28B)、IFNλ4)。

具体实施例4.根据具体实施例1至3中任一例的医药组成物，其中至少一种干扰素是I型IFN。

具体实施例5.根据具体实施例1至4中任一例的医药组成物，其中至少一种干扰素是IFNα和/或IFNβ。

具体实施例6.根据具体实施例3至4中任一例的医药组成物，其中I型IFN选自：IFNα-1、IFNα2(例如IFNα-2a、IFNα-2b)、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα13、IFNα14、IFNα16、IFNα17、IFNα21、IFNα-n1、IFNα-n3、IFNβ1(例如IFNβ-1a、IFNβ-1b)和IFNβ3。

具体实施例7.根据具体实施例1至3中任一例的医药组成物，其中至少一种干扰素是IFNγ。

具体实施例8.根据具体实施例1至7中任一例的医药组成物，其中至少一种治疗剂选自一种或多种：抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药和化痰液药剂。

具体实施例9.根据具体实施例1至8中任一例的医药组成物，其中至少一种治疗剂是一种或多种抗生素和一种或多种消炎剂。

具体实施例10.根据具体实施例8至9中任一例的医药组成物，其中一种或多种抗生素选自：阿奇霉素、红霉素、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、青霉素、阿莫西林和头孢羟氨苄。

具体实施例11.根据具体实施例8至9中任一例的医药组成物，其中一种或多种消炎剂选自：氯奎、4-氨基喹啉、羟氯奎(例如羟氯奎硫酸盐)、布洛芬、萘普生、塞内昔布、奥沙普嗪、吡罗昔康、阿司匹林(乙酰水杨酸(ASA))、双氯芬酸；环加氧酶-1(COX-1)、COX-2、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、粒细胞群落刺激因子(G-CSF)、干扰素-γ诱导蛋白(IP10)、单核细胞趋化蛋白(MCP1)和巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP1A)的抑制剂。

具体实施例12.根据具体实施例8的医药组成物，其中一种或多种抗病毒剂选自：氯奎；4-氨基喹啉；阿莫地喹；羟氯奎(例如羟氯奎硫酸盐)；氯丙嗪；洛哌丁胺；咯匹那韦；石蒜碱；吐根素；莫能菌素钠；霉酚酸吗啉乙酯；霉酚酸；非那吡啶；吡维铵双羟萘酸盐；OYA1(OyaGen有限公司)；瑞美德韦((2S)-2-{(2R，3S，4R，5R)-[5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯氧基-(S)-磷酰基氨基}丙酸2-乙基-丁酯)；神经氨酸苷酶抑制剂(例如奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦、拉尼米韦、2，3-脱氢-2-脱氧-N-乙酰基神经氨酸(DANA))；核苷类似物(阿昔洛韦、赛美维、利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺))；法匹拉韦(T-705；6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺)；蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦)；逆转录酶抑制剂(例如拉米夫定、齐多夫定)；金刚胺；和膦甲酸。

具体实施例13.根据具体实施例8的医药组成物，其中一种或多种抗寄生虫药选自：抗疟疾药(例如氯奎、羟氯奎、阿莫地喹(amodiaquine)和青蒿琥酯(artesunate)、阿托伐醌-氯胍(atovaquone-proguanil)、蒿甲醚-苯芴醇(artemether-lumefantrine)、奎宁(quinine)、肠胃外奎宁)、抗焦虫药(例如阿托伐醌(atovaquone)、克林达霉素-奎宁(clindamycin-quinine))、抗变形虫药(双碘喹啉(iodoquinol)、巴龙霉素硫酸盐(paromomycin sulfate)、二氯散糠酸盐(diloxanide furoate)、甲硝哒唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、吐根素)、抗梨形鞭毛虫药(例如甲硝哒唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、呋喃唑酮(furazolidone)、阿苯达唑(albendazole))、杀锥虫药(例如硝呋替莫(nifurtimox)、苄硝唑(benznidazole)、戊烷脒(pentamidine)、依氟鸟氨酸、苏拉明(suramin)、美拉胂醇(melarsoprol))、抗利什曼原虫药(例如葡萄糖酸锑钠(sodium stibogluconate)、甲葡胺锑酸盐、戊烷脒、两性霉素B(amphotericin B)、巴龙霉素(paromomycin))、抗弓形虫药剂(例如磺酰胺：磺胺嘧啶(sulfadizine)、磺胺二甲嘧啶(sulfamethazine)、磺胺甲嘧啶(sulfamerazine)；和乙胺嘧啶(pyrimethamine))、抗肺囊虫药剂(甲氧苄啶-磺胺甲异恶唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、戊烷脒、甲氧苄啶-达普松(trimethoprim-dapsone)、克林达霉素-伯氨喹(clindamycin-primaquine))、抗滴虫药剂(例如甲硝哒唑(metronidazole))、抗蠕虫药(例如杀肠虫药、驱虫药、吡喹酮(praziquantel)、阿苯达唑(albendazole))、抗绦虫药(吡喹酮(praziquantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、阿苯达唑(albendazole))、抗线虫药(例如吡喹酮(praziquantel)、美曲膦酯(metrifonate)、奥沙尼喹(oxamniquine)、硫氯酚(bithionol)、阿苯达唑(albendazole)、二乙碳酰嗪(diethylcarbamazine)、伊维菌素(ivermectin))，以及抗疥疮药(例如灵丹(lindane)、苄氯菊酯(permethrin)、苯甲酸苯甲酯、伊维菌素、苄氯菊酯(permethrin)和口服伊维菌素、体表伊维菌素、增效除虫菊酯)，以及杀虱剂(例如苄氯菊酯(permethrin)、除虫菊酯、马拉松(malathion)、伊维菌素))。

具体实施例14.根据具体实施例8的医药组成物，其中一种或多种化痰液药剂选自：祛痰剂、黏液溶解剂、黏液动力药剂、黏液调节剂。

具体实施例15.根据具体实施例8的医药组成物，其中一种或多种化痰液药剂选自：愈创甘油醚、碘化钾、乙酰基半胱氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、吐鲁香脂、鸭嘴花、氯化铵、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦和阿法链道酶。

具体实施例16.根据具体实施例1至10中任一例的医药组成物，其中至少一种IFN选自IFNα、IFNβ和IFNγ(单独或一起)；并且至少一种治疗抗生素是抗生素和消炎药。

具体实施例17.根据具体实施例16的医药组成物，其中抗生素是阿奇霉素且消炎药是羟氯奎。

具体实施例18.根据具体实施例1至17中任一例的医药组成物，其中皮质类固醇选自氟替卡松、倍氯米松、布地奈德、莫米松、环索奈德、氟尼缩松和曲安西龙。

具体实施例19.根据具体实施例1至18中任一例的医药组成物，其中所述医药组成物是可吸入的。

具体实施例20.一种治疗有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据具体实施例1至19中任一例的医药组成物。

具体实施例21.一种治疗有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法，所述方法包括施用可吸入医药组成物，所述医药组成物包含治疗有效量的至少一种干扰素(IFN)和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂，以及任选地施用至少一种治疗剂(例如抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药、化痰液药剂)。

具体实施例22.一种治疗有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法，所述方法包括：

(a)施用可吸入干扰素(IFN)；

(b)施用选自氯奎和羟氯奎的可吸入氨基喹啉；以及

(c)施用可吸入皮质类固醇；以及

(d)任选地至少一种治疗剂。

具体实施例23.根据具体实施例22的方法，其中可吸入干扰素、可吸入皮质类固醇和可吸入氨基喹啉各自依序施用。

具体实施例24.根据具体实施例22的方法，其中可吸入干扰素、可吸入皮质类固醇和可吸入氨基喹啉各自同时施用。

具体实施例25.根据具体实施例22的方法，其中

(i)通过施用医药组成物来同时施用可吸入干扰素和可吸入氨基喹啉，所述医药组成物包含：

(1)可吸入干扰素，和

(2)可吸入氨基喹啉，和

(3)一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；以及

(ii)皮质类固醇通过医药组成物来依序施用。

具体实施例26.根据具体实施例22的方法，其中

(i)通过施用医药组成物来同时施用可吸入皮质类固醇和可吸入氨基喹啉，所述医药组成物包含：

(1)可吸入皮质类固醇，和

(2)可吸入氨基喹啉，和

(3)一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；

(ii)可吸入干扰素通过医药组成物来依序施用。

具体实施例27.根据具体实施例20至26中任一例的方法，其中至少一种干扰素选自：I型IFN(例如IFN-α(IFNα)、IFN-β(IFNβ)、IFN-ε(IFNε)、IFN-κ(IFNκ)、IFN-ω(IFNω)、IFN-τ(IFNτ)、IFN-ξ(ζ))；II型IFN(例如IFN-γ(IFNγ))；和III型IFN(例如IFN-λ1(IFNλ1)(白介素-29[IL-29])、IFN-λ2(IL29A)、IFNλ3(IL-28B)、IFNλ4)。

具体实施例28.根据具体实施例20至27中任一例的方法，其中至少一种干扰素是I型IFN。

具体实施例29.根据具体实施例20至28中任一例的方法，其中至少一种干扰素是IFNα和/或IFNβ。

具体实施例30.根据具体实施例20至8}29中任一例的方法，其中至少一种干扰素和至少一种治疗剂同时或依序施用。

具体实施例31.根据具体实施例27至29中任一例的方法，其中I型IFN包括例如但不限于IFNα-1、IFNα2(例如IFNα-2a、IFNα-2b)、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα13、IFNα14、IFNα16、IFNα17、IFNα21、IFNα-n1、IFNα-n3、IFNβ1(例如IFNβ-1a、IFNβ-1b)和IFNβ3(个别地或其两者或更多者的组合)。

具体实施例32.根据具体实施例20至31中任一例的方法，其中至少一种治疗剂选自：一种或多种抗生素、一种或多种消炎剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种抗寄生虫药和一种或多种化痰液药剂。

具体实施例33.根据具体实施例32的方法，其中一种或多种抗生素选自：阿莫西林、阿奇霉素、红霉素、青霉素、阿莫西林和头孢羟氨苄。

具体实施例34.根据具体实施例32的方法，其中一种或多种消炎剂选自：氯奎(例如4-氨基喹啉)、羟氯奎(例如羟氯奎硫酸盐)、布洛芬、萘普生、塞内昔布、奥沙普嗪、吡罗昔康、阿司匹林(乙酰水杨酸(ASA))、双氯芬酸；环加氧酶-1(COX-1)、COX-2、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、粒细胞群落刺激因子(G-CSF)、干扰素-γ诱导蛋白(IP10)、单核细胞趋化蛋白(MCP1)和巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP1A)的抑制剂。

具体实施例35.根据具体实施例32的方法，其中一种或多种抗病毒剂选自：氯奎；4-氨基喹啉；羟氯奎(例如羟氯奎硫酸盐)；氯丙嗪；洛哌丁胺；咯匹那韦；石蒜碱；吐根素；莫能菌素钠；霉酚酸吗啉乙酯；霉酚酸；非那吡啶；吡维铵双羟萘酸盐；OYA1(OyaGen有限公司)；瑞美德韦((2S)-2-{(2R，3S，4R，5R)-[5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯氧基-(S)-磷酰基氨基}丙酸2-乙基-丁酯)；神经氨酸苷酶抑制剂(例如奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦、拉尼米韦、2，3-脱氢-2-脱氧-N-乙酰基神经氨酸(DANA))；核苷类似物(阿昔洛韦、赛美维、利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺))；法匹拉韦(T-705；6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺)；蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦)；逆转录酶抑制剂(例如拉米夫定、齐多夫定)；金刚胺；和膦甲酸。

具体实施例36.根据具体实施例32的方法，其中一种或多种抗寄生虫药选自：抗疟疾药(例如氯奎、羟氯奎、阿莫地喹和青蒿琥酯、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-苯芴醇、奎宁、肠胃外奎宁)、抗焦虫药(例如阿托伐醌、克林达霉素-奎宁)、抗变形虫药(双碘喹啉、巴龙霉素硫酸盐、二氯散糠酸盐、甲硝哒唑、替硝唑、吐根素)、抗梨形鞭毛虫药(例如甲硝哒唑、替硝唑、呋喃唑酮、阿苯达唑)、杀锥虫药(例如硝呋替莫、苄硝唑、戊烷脒、依氟鸟氨酸、苏拉明、美拉胂醇)、抗利什曼原虫药(例如葡萄糖酸锑钠、甲葡胺锑酸盐、戊烷脒、两性霉素B、巴龙霉素)、抗弓形虫药剂(例如磺酰胺：磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲嘧啶；和乙胺嘧啶)、抗肺囊虫药剂(甲氧苄啶-磺胺甲异恶唑、戊烷脒、甲氧苄啶-达普松、克林达霉素-伯氨喹)、抗滴虫药剂(例如甲硝哒唑)、抗蠕虫药(例如杀肠虫药、驱虫药、吡喹酮、阿苯达唑)、抗绦虫药(吡喹酮、氯硝柳胺、阿苯达唑)、抗线虫药(例如吡喹酮、美曲膦酯、奥沙尼喹、硫氯酚、阿苯达唑、二乙碳酰嗪、伊维菌素)，以及抗疥疮药(例如灵丹、苄氯菊酯、苯甲酸苯甲酯、伊维菌素、苄氯菊酯和口服伊维菌素、体表伊维菌素、增效除虫菊酯)，以及杀虱剂(例如苄氯菊酯、除虫菊酯、马拉松、伊维菌素))。

具体实施例37.根据具体实施例32的方法，其中一种或多种化痰液药剂选自：祛痰剂、黏液溶解剂、黏液动力药剂、黏液调节剂。

具体实施例38.根据具体实施例32中任一例的的医药组成物，其中一种或多种化痰液药剂选自：愈创甘油醚、碘化钾、乙酰基半胱氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、吐鲁香脂、鸭嘴花、氯化铵、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦和阿法链道酶。

具体实施例39.根据具体实施例20至38中任一例的方法，其中IFN是以1皮克(pg)/毫升(mL)至100微克(μg)/mL(例如100pg/mL至50μg/mL、1纳克(ng)/mL至1μg/mL、10ng/mL至100ng/mL)的量、通过医药组成物施用。

具体实施例40.根据具体实施例20至39中任一例的方法，其中一种或多种治疗剂独立地以1皮克(pg)/毫升(mL)至100微克(μg)/mL(例如100pg/mL至50μg/mL、1纳克(ng)/mL至1μg/mL、10ng/mL至100ng/mL)的量、通过医药组成物施用。

具体实施例41.根据具体实施例22至40中任一例的方法，其中氨基喹啉是以1皮克(pg)/毫升(mL)至100微克(μg)/mL(例如100pg/mL至50μg/mL、1纳克(ng)/mL至1μg/mL、10ng/mL至100ng/mL)的量、通过医药组成物施用。

具体实施例42.根据具体实施例22至41中任一例的方法，其中皮质类固醇是以1皮克(pg)/毫升(mL)至100微克(μg)/mL(例如100pg/mL至50μg/mL、1纳克(ng)/mL至1μg/mL、10ng/mL至100ng/mL)的量、通过医药组成物施用。

具体实施例43.根据具体实施例20至42中任一例的方法，其中可吸入医药组成物配制物选自：口腔喷雾剂、鼻喷雾剂、气溶胶、液体、干燥粉末、气体，或可雾化颗粒或液滴。

具体实施例44.根据具体实施例43的方法，其中喷雾剂、气溶胶、液体、干燥粉末、颗粒或液滴的粒度在使得所述颗粒沉积于肺中的范围内(例如粒度为0.5微米至5微米，正如例如通过动态光散射所测量)。

具体实施例45.根据具体实施例20至44中任一例的方法，其中任何施用步骤是利用雾化器、吸入器(例如定剂量吸入器、干燥粉末吸入器)、面罩等等。

具体实施例46.根据具体实施例20至45中任一例的方法，其中呼吸道病毒感染是由选自以下的病毒引起：流感病毒(例如A型流感、动物性流感、B型流感)、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、间质肺炎病毒、人间质肺炎病毒和地方性人冠状病毒(例如HKU1、OC43、NL63、229E)、肠病毒(例如EVD68)，以及冠状病毒(例如MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2或2019-nCoV)。

具体实施例47.根据具体实施例46的方法，其中所述病毒是选自以下的冠状病毒：人冠状病毒229E(HCoV-229E)、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoVHKU1、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2或2019-CoV。

具体实施例48.根据具体实施例20至47中任一例的方法，其中所述呼吸道病毒感染已诱导所述个体出现选自以下的疾病、病症或病状：感冒、细支气管炎、假膜性喉炎、肺炎、冠状病毒疾病2019(例如COVID-19)、重度急性呼吸道综合征(SARS)、中东呼吸道综合征(MERS)。

具体实施例49.一种治疗有需要的个体的COVID-19的方法，其包括施用治疗有效量的可吸入IFNα和/或可吸入IFNβ；以及施用阿奇霉素和/或羟氯奎。

具体实施例50.根据具体实施例49的方法，其中施用可吸入IFNα和/或可吸入IFNβ与施用阿奇霉素和/或羟氯奎同时或依序进行。

具体实施例51.一种治疗有需要的个体的COVID-19的方法，其包括：

(a)施用可吸入IFNα或IFNβ；

(b)施用可吸入阿奇霉素，

(c)施用可吸入羟氯奎；以及

(d)施用可吸入皮质类固醇；以及

(e)任选地施用至少一种治疗剂。

具体实施例52.根据具体实施例51的方法，其中可吸入IFNα、可吸入IFNβ、阿奇霉素、羟氯奎同时施用、依序施用，或以其依序组合来施用。

具体实施例53.一种治疗有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法，其包括向个体施用可吸入医药组成物，所述医药组成物包含：

(a)至少一种干扰素(IFN)；

(b)个别或组合的氯奎或羟氯奎；

(c)皮质类固醇；和

(d)一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和/或稀释剂；以及

(e)任选地施用至少一种治疗剂。

由于可以对上述标的物进行各种修改而不悖离本公开的范围和精神，因此希望以上说明中所含的或所附权利要求书中定义的所有标的物作为本公开的描述和说明而解释。鉴于以上教导，可对本公开进行多种修改和变更。因此，本说明书希望涵盖所有此类替代例、修改和变更，此类替代例、修改和变更都属于所附权利要求书的范围内。

本文中援引或参考的所有文献以及本文援引文献中所援引或参考的所有文献连同制造商的任何说明书、描述、本文中或以引用的方式并入本文中的任何文献中所提及的任何产品的产品规格和产品手册都以引用的方式并入本文中，并且可以用于本公开的实施。

Claims (20)

1.一种医药组成物，其包含：

(a)至少一种干扰素(IFN)；

(b)氨基喹啉，其选自氯奎、羟氯奎和其组合；

(c)皮质类固醇；和

(d)一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；和

(e)任选地至少一种治疗剂。

2.根据权利要求1所述的医药组成物，其中所述至少一种干扰素个别地是I型IFN；II型IFN；和III型IFN，或是其两者或更多者的组合。

3.根据权利要求1所述的医药组成物，其中所述至少一种治疗剂选自：抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗寄生虫药和化痰液药剂。

4.根据权利要求1所述的医药组成物，其中所述医药组成物包含1pg/mL至100微克μg/mL的所述可吸入干扰素。

5.根据权利要求1所述的医药组成物，其中所述医药组成物包含1pg/mL至100微克μg/mL的所述氨基喹啉。

6.根据权利要求1所述的医药组成物，其中所述医药组成物包含1pg/mL至100微克μg/mL的所述可吸入皮质类固醇。

7.根据权利要求1所述的医药组成物，其中所述可吸入医药组成物配制物选自：口腔喷雾剂、鼻喷雾剂、气溶胶、液体、干燥粉末、气体或可雾化颗粒或液滴。

8.根据权利要求22所述的医药组成物，其中所述喷雾剂、气溶胶、液体、干燥粉末、颗粒或液滴具有0.5μm至5μm范围内的粒度。

9.一种治疗有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1所述的可吸入医药组成物。

10.一种治疗有需要的个体的呼吸道病毒感染的方法，其包括：

(a)施用干扰素(IFN)；

(b)施用选自氯奎、羟氯奎和其组合的氨基喹啉；

(c)施用皮质类固醇。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述干扰素、皮质类固醇、氯奎和任选的至少一种治疗剂各自依序施用。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述干扰素、皮质类固醇、氨基喹啉和任选的至少一种治疗剂各自同时施用。

13.根据权利要求10所述的方法，其中

(i)通过施用医药组成物来同时施用所述干扰素和所述皮质类固醇，所述医药组成物包含

(1)所述干扰素，

(2)所述皮质类固醇，和

(3)一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；以及

(ii)所述氨基喹啉通过所述医药组成物来依序施用。

14.根据权利要求10所述的方法，其中

(i)通过施用医药组成物来同时施用所述干扰素和所述氨基喹啉，所述医药组成物包含：

(1)所述干扰素，

(2)所述氨基喹啉，和

(3)一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；以及

(ii)所述皮质类固醇通过所述医药组成物来依序施用。

15.根据权利要求10所述的方法，其中

(i)通过施用医药组成物来同时施用所述皮质类固醇和所述氨基喹啉，所述医药组成物包含：

(1)所述皮质类固醇，

(2)所述氨基喹啉，和

(3)一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；

(ii)所述干扰素通过所述医药组成物来依序施用。

16.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括：

(d)施用至少一种治疗剂，所述治疗剂选自一种或多种抗生素、一种或多种消炎剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种抗寄生虫药和一种或多种化痰液药剂。

17.根据权利要求10所述的方法，其中施用步骤(a)、(b)和(c)个别地或在其两者或更多者的组合中使用喷雾器、吸入器或面罩。

18.根据权利要求10所述的方法，其中所述呼吸道病毒感染是由选自以下的病毒引起：流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、间质肺炎病毒、人间质肺炎病毒和地方性人冠状病毒、肠病毒以及冠状病毒。

19.根据权利要求38所述的方法，其中所述呼吸道病毒感染是由选自以下的冠状病毒引起：人冠状病毒229E(HCoV-229E)、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2。

20.一种治疗有需要的个体的COVID-19的方法，其包括：

(a)施用可吸入IFNα或IFNβ；

(b)施用可吸入阿奇霉素，

(c)施用羟氯奎；以及

(d)施用可吸入皮质类固醇；以及

(e)任选地施用至少一种治疗剂。

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