CN115666609A - 一种基于Oroxylum indicum的对手足口病(HFMD)有效的植物药及其衍生物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一种用于抑制肠道病毒在受试者体内复制的药物组合物。该组合物主要包括：源自Oroxylum indicum(L.)Kurz的至少一个植株部分的提取物，和一种或多种选自由溶剂、添加剂、缓冲剂、防腐剂、调味剂和稳定剂所组成的组的药学上可接受的赋形剂。其中，所述提取物是通过使所述植株部分与极性提取溶剂接触预定时间并浓缩接触的提取溶剂而获得的。
Description
技术领域
本公开涉及有效抑制肠道病毒在感染细胞内复制的植物药或药物组合物。更具体地，所公开的组合物包含稗草提取物、纯化的生物活性化合物或衍生自稗草提取物的化学合成对应物。
背景技术
手足口病(Hand foot and mouth disease,HFMD)是全球1-5岁儿童的常见病[1]。一般而言，小核糖核酸病毒科(Picornaviridae family)的两种主要病毒株，肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇病毒A16型(CA16)的感染是导致所报道的手足口病病例的主要因素。手足口病的症状可能包括斑丘疹、口腔损伤或手脚水泡。手足口病可通过两种主要途径传播——直接途径是通过粪便或鼻咽分泌物中排出的病毒传播，间接途径是指因与感染者身体接触而被病毒污染的物体[2]。尽管医学领域取得了进步，但预防或终止传播环节仍然是遏制手足口病传播的最有效方法，因为目前尚无已知有效的抗手足口病病毒的抗病毒药物可用于治疗手足口病[3].
Oroxylum indicum(L.)Kurz或O.flavum(木蝴蝶)是一种在亚洲热带国家，包括印度、中国、日本和泰国，常见的植物[4]。通常，指代这种植物的名称在每个地区或地区可能不同。例如，在印度和斯里兰卡分别被称为Trumpet tree和 Thotila。这种植物在东南亚国家的当地叫法进一步概括如下：印度尼西亚—— mungli(爪哇语)或pongporang(巽他语)；菲律宾-kamkampilan(Iloko)或 pingka-pingkahan(他加禄语)；马来西亚——beko；老挝——lin may；和柬埔寨——pika[5]。亚洲热带国家的当地人长期以来一直使用O.indicum的不同植物部分来治疗不同的疾病。对O.indicum的研究进一步发现，其治疗特性可归因于植物产生的植物化学化合物。预计这些植物化学化合物在O.indicum的各个植物部分中的分布不同。通常，由O.indicum合成的植物化学化合物可归类为(i)黄酮类化合物，如黄芩素、白杨素；(ii)蒽醌，如芦荟大黄素；(iii)苯乙醇苷，包括红景天苷、海角苷；(iv)环己基乙醇，包括连翘环己醇、氢化可的松；(v)三萜类化合物包括羽扇豆醇和乌苏酸。早期的研究报道了O.indicum提取物在抑制微生物活性[6]、炎症反应[7]、癌症进展[8]以及降低杀病毒活性[9]方面的作用。一些研究甚至指出，O.indicum提取物可以降低基孔肯雅病毒在Vero细胞中的杀病毒活性 [9]。此外，MadHusudana等人在欧洲专利公开号EP1976508A2中披露了从O.indicum的黄酮分离物可以降低胃肠道毒性。另外，中国专利公开号CN102366428B提出O. indicum的水提物或醇提物可以抑制脂肪酶的活性。尽管如此，没有关于O. indicum提取物对肠道病毒的杀病毒特性的报道。因此，非常值得探索O.indicum 的提取物(粗提物或纯化物)，特别是来自不同植物部分的提取物及其获得的任何其他衍生物在中和患有肠病毒感染的受试者中的有害病毒活性中的潜在应用。
发明内容
本公开旨在提供一种植物药或药物组合物，其能够阻止一种或多种类型的肠病毒在感染了所述肠病毒的宿主细胞中复制。
本公开的进一步目的在于提供一种适用于治疗或至少减轻患有手足口病的受试者的症状的植物药或药物组合物。
此外，本公开的目的在于提供关于使用正确的植株部分来获得所需的提取物并在制备上述植物药或药物组合物时以可接受的浓度使用该提取物而不导致使用植物药对受试者产生显著细胞毒性的见解。
本公开的又一个目的是提供黄芩素和/或其衍生物在制备可有效治疗手足口病或由肠道病毒引起的其他疾病的药物组合物或植物药中的应用。
本公开的一个方面涉及一种用于抑制肠道病毒在受试者中复制的药物组合物，其包含源自O.indicum的至少一个植株部分的提取物，以及一种或多种选自由溶剂、添加剂、缓冲剂、防腐剂、调味剂和稳定剂所组成的的药学上可接受的赋形剂。优选地，通过使植株部分与提取溶剂接触预定时间并浓缩接触的提取溶剂来获得该提取物。
在所公开的药物组合物的进一步实施例中，植株部分是O.indicum的叶。
在更多实施例中，提取物具有25至200μg/ml的浓度以在将所公开的组合物施用于感染肠道病毒的受试者后获得所需的治疗结果。
对于更多实施例，植株部分是根、根皮、树皮或其衍生的任意组合。在这些实施例中，根提取物具有25至200μg/ml的浓度，以在将所公开的组合物施用于感染肠道病毒的受试者后获得所需的治疗结果。
对于几个实施例，在受试者中的复制可以被所公开的组合物负调控的肠病毒是肠病毒71型或柯萨奇病毒A16型。
本公开的另一方面涉及用于治疗手足口病的O.indicum植株部分的提取物。鉴于所进行的实验，本公开揭示了粗提物和/或纯化的提取物可用于有效地阻止引起手足口病的病毒在受试者中的复制，从而能够治疗患有手足口病的受试者。优选地，提取物的浓度或量为73至400μg/ml的浓度。
简要附图说明
图1是显示不同浓度的O.indicum粗提物对所用的Vero细胞系活力的细胞毒性试验结果的图。
图2是表示以200μg/ml的标准浓度从O.indicum的叶、根、根皮和树皮获得的各提取物对EV71 B5、EV71 C4a和CA16的不同抗病毒特性的图。
图3是显示不同浓度的O.indicum叶提取物对EV71 B5、EV71 C4a和CA16 的抗病毒特性的图。
具体描述
为了便于理解本公开，在附图中示出了优选实施例，当结合以下描述考虑时，本公开、其构造和操作及其许多优点将很容易被理解。
如本文所用，短语“在实施例中”是指在一些实施例中但不一定在所有实施例中。
如本文所用，在成分浓度、条件、其他测量值等的上下文中，术语“大概”或“大约”是指规定值的+/-5％，或规定值的+/-4％规定值，或规定值的+/-3％，或规定值的+/-2％，或规定值的+/-1％，或规定值的+/-0.5％，或+/-规定值的0％。
本公开的一个方面涉及一种用于抑制肠道病毒在受试者中复制的药物组合物。优选地，所公开的组合物包含源自O.indicum的至少一个植株部分的提取物，以及一种或多种选自由溶剂、添加剂、缓冲剂、防腐剂、调味剂和稳定剂所组成的组的药学上可接受的赋形剂。重要的是要注意，与O.indicum提取物一起使用的赋形剂类型在很大程度上取决于准备用来递送提取物中特定生物活性化合物以获得所需治疗结果的制剂。例如，所公开的组合物可以采用用于口服给药的乳化制剂，类似的乳化制剂可以包含一种或多种缓冲剂和/或稳定剂以保存制备的乳液从而促进生物活性化合物的吸收。或者，所公开的组合物可以采取霜剂、洗剂、软膏等的形式，以局部施用于皮肤，尤其是遭受损伤的受试者的脚和手。
对于一些实施例，通过使植株部分与提取溶剂接触预定时间来获得提取物。驻留在O.indicum植株部分中的相应生物活性化合物在与溶剂接触时溶解在溶剂中，因此从植株部分的基质中提取出来。随后将用过的溶剂浓缩以除去溶剂，直到获得优选为粉末形式的提取物。用过的溶剂可通过真空或减压干燥来去除或浓缩。尽管将提取物暴露在过度加热下可能有分解生物活性化合物的风险，但可以通过加热去除使用过的溶剂。更具体地说，提取首先将O.indicum的叶、根、根皮和树皮清洗干净，在50℃左右的热空气培养箱中干燥至完全干燥，然后用研磨机研磨成粉末。然后将O.indicum的干燥粉末过60目筛，然后在室温下进行乙醇提取。O.indicum的粉末和乙醇溶剂的比例优选为1:2至1:10(以w/v 计)。在摇动O.indicum的干燥粉末和乙醇的混合物后，将混合物通过滤纸 (Whatman No.1；Buchner Filtration kit)过滤。最后，使用旋转蒸发仪在约40-45℃的温度下蒸发乙醇以获得O.indicum提取物。提取物冷冻干燥后储存，包装在琥珀色容器中，并在-20℃下保存。
根据更多实施例，植株部分可以是O.indicum的叶、根、根皮、树皮中的任何一种或组合。对于更优选的实施例，使用的植株部分是叶。如在下文提供的实验实施例中所示，本公开发现，与其他植株部分相比，源自O.indicum叶的提取物对肠道病毒具有更好的效力，尽管源自O.indicum叶的提取物可能多所测试的细胞具有相对较高的细胞毒性。本公开的发明人进行的进一步实验揭示，提取物，特别是叶的提取物，优选以25至200μg/ml的浓度使用以获得治疗结果，但对受试者没有任何实质性或可检测的细胞毒性。在植株部分可以是根、根皮、树皮或其任意组合的实施例中，提取物的浓度为200μg/ml。由于与这些植株部分的极性提取物相关的相对较低的治疗效能和较低的细胞毒性，可以在更宽的范围内制备掺入所公开组合物的提取物以产生对应于受试者疾病状态的各种治疗结果。人们应该意识到，这些植株部分在进行溶剂萃取之前可以进行一个或多个预处理步骤。例如，新鲜收获的植株部分可以使用去离子水清洗几次以去除附着在收获的植株部分表面上的污垢和/或其他污染物。此外，植株部分可进一步粉碎成小块或粉末，以增加与提取溶剂接触的表面积，从而获得更好的提取效率。
重要的是要注意，在受试者中其病毒复制可以被所公开的组合物抑制的肠道病毒是但不限于肠道病毒71型或柯萨奇病毒A16型。
本公开的另一方面涉及O.indicum植株部分的提取物在治疗手足口病中的用途。如以下提供的示例中所揭示的，提取物优选地从O.indicum的叶、根、根皮、树皮中的任何一种或其组合获得。更优选地，提取物从O.indicum的叶中获得，其中可用于治疗手足口病的提取物的浓度可以是25-200μg/ml。
提供以下示例以更清楚地说明本发明，但并非旨在限制本发明的范围。
示例1
在3.12、6.25、12.50、25、50、100、200、400和800μg/ml的浓度下，对来自O.indicum叶、根、根皮和树皮的草药提取物进行了非细胞毒性测试。
通过MTT法(MTT(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5二苯基四唑溴化物)比色法)确定O.indicum叶、根、根皮和树皮的理想非细胞毒性浓度的详细信息总结为以下步骤：在96孔培养板中于37℃、5％ CO2条件下培养Vero细胞24小时；将浓度为3.12、6.25、12.50、25、50、100、200、400和800μg/ml的叶、根、根皮和树皮的草药提取物添加到Vero细胞中，并在37℃在5％的二氧化碳条件下培养细胞72小时；培养步骤开始24小时后加入MTT溶液(MTT)孵育4小时，加入用DMSO溶解的甲臜结晶，在560nm波长处测定吸光度。
结果如图1所示，表明来自O.indicum叶的草药提取物浓度导致50％的细胞死亡(细胞毒性浓度50；CC50为520μg/ml)，导致CC10的浓度为213μg/ml。来自O.indicum根的草药提取物引起CC50的浓度为800μg/ml，引起CC10的浓度为390μg/mL。相应地，引起CC50的O.indicum根和树皮的草药提取物浓度超过 800μg/ml，引起CC10的浓度超过800μg/ml。
因此，用于进一步研究的来自O.indicum根皮和树皮的草药提取物的适当浓度小于或等于800μg/ml，源自O.indicum的根部的草药提取物小于或等于 390μg/ml。
同样，由于其无细胞毒性浓度，用于进一步研究的来自O.indicum叶的草药提取物的适当浓度小于或等于213μg/ml，如图1所示。
示例2
在病毒进入宿主细胞(进入后步骤)后，对来自O.indicum的叶、根、根皮和树皮的提取物进行了针对肠道病毒的抑制试验。
实验开始于将Vero细胞在24孔组织培养板的含有胎牛血清(FBS)、青霉素和链霉素的EMEM培养基中在37℃、5％二氧化碳存在下培养1天。培养后，去除培养基并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液洗涤Vero细胞，并使其与病毒接触。随后，将Vero细胞与病毒一起在37℃下孵育1小时，然后去除那些未附着的病毒，并用PBS洗涤Vero细胞。受感染的细胞分别在添加了浓度为200μg/ml 的O.indicum的叶、根、根皮和树皮提取物的不同的培养基中进一步孵育。除了设计的植株部分的提取物外，该培养基还包含1.2％的微晶纤维素
受感染的细胞在37℃和5％CO2的培养基中培养和孵育3天，然后使用空斑减数实验进一步研究。
结果显示，浓度为200μg/ml的O.indicum不同部位的草药提取物可以抑制肠道病毒的病毒复制过程。优选地，叶提取物的抑制率在90％以上，其对肠道病毒71型的抑制率高达100％，对柯萨奇病毒A16型的抑制率高达98％。因此， O.indicum的叶被认为对已知的会导致手足口病的肠道病毒株具有抑制活性。O. indicum的叶提取物有望成为制造抗肠道病毒的植物药和/或药物组合物或药物的理想选择。但其他部分，如根、根皮、树皮等，对手足口病病毒的抑制活性低于50％，因此可认为其抑制活性较低，因此可能不是开发抗手足口病药物的合适候选者，如图2所示。
示例3
对肠道病毒进入宿主细胞后(进入后步骤)浓度为12.50、25、50、100和 200μg/ml的O.indicum叶提取物进行抑制活性测试。
实验开始时，在24孔组织培养板的含有FBS、青霉素和链霉素的EMEM 中培养Vero细胞，然后在37℃和5％二氧化碳条件下培养1天。培养步骤后，去除培养基，用PBS溶液洗涤Vero细胞并使其与病毒接触以被病毒感染。随后，将Vero细胞在37℃下孵育1小时，并通过用PBS溶液洗涤细胞来去除未附着的病毒。此外，微晶纤维素
和来自O.indicum的草药提取物以12.50、 25、50、100和200μg/ml的浓度添加到细胞中。将经过不同浓度提取物和Avicel 处理的Vero细胞在37℃和5％CO2条件下培养3天，并使用空斑减数实验研究提取物对病毒感染细胞的效果。
结果表明，O.indicum(L.)Kurz的草药提取物在28μg/ml的浓度下可抑制 50％或更高的肠道病毒复制(抑制浓度50；IC50)。特别地，在73至200μg/ml 的浓度范围内，抗病毒抑制率或肠病毒抑制范围大于90％(IC90)，这是O. indicum(L.)Kurz的叶提取物的最佳抗病毒浓度。由于抗病毒率或100％肠道病毒抑制范围(IC100)，用于开发抗手足口病药物的最佳浓度为200μg/ml，如图3 所示。
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Claims (10)
1.一种用于抑制肠道病毒在受试者体内复制的药物组合物，包括：
源自O.indicum的至少一个植株部分的提取物，和
一种或多种选自由溶剂、添加剂、缓冲剂、防腐剂、调味剂和稳定剂所组成的组的药学上可接受的赋形剂；
其中，所述提取物是通过使所述植株部分与提取溶剂接触预定时间并浓缩接触的提取溶剂而获得的。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述提取物的浓度为73至400μg/ml。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肠道病毒是肠道病毒71型(Enterovirus71)或柯萨奇病毒A16型(Coxsackievirus A16)。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述植株部分是叶、根、根皮和树皮或其衍生的任意组合。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述植株部分是O.indicum的叶。
6.一种O.indicum的植株部分的提取物，用于治疗手足口病(HFMD)。
7.如权利要求6所述的提取物，其中，所述提取物的浓度为73-400μg/ml。
8.如权利要求6所述的提取物，其中，所述肠病毒是肠病毒71型或柯萨奇病毒A16型。
9.根据权利要求6所述的提取物，其中，所述植株部分是叶、根、根皮和树皮或其衍生的任意组合。
10.如权利要求6所述的提取物，其中，所述植株部分是O.indicum的叶。
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