CN115666574A - 组合 - Google Patents
组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115666574A CN115666574A CN202180033338.5A CN202180033338A CN115666574A CN 115666574 A CN115666574 A CN 115666574A CN 202180033338 A CN202180033338 A CN 202180033338A CN 115666574 A CN115666574 A CN 115666574A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- group
- alkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- -1 R 6 Halogen Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 2
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 6
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 118
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 49
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiane Chemical compound C1COCSC1 QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11CNC1 UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUDJEBZDAGSQY-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[2.3]hexane Chemical compound C1OC11CCC1 APUDJEBZDAGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEWYZJJYGPJDC-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[2.5]octane Chemical compound C1OC11CCCCC1 VUEWYZJJYGPJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11CCCC1 PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21COC2 SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.4]octane Chemical compound C1OCC11CCCC1 NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BDHMQGDCUCSDHX-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11COCC1 BDHMQGDCUCSDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000006009 dihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本文公开了Bcl‑2抑制剂(化合物(A)连同其药学上可接受的盐)和CDK 4/6抑制剂(化合物(B)连同其药学上可接受的盐)用于治疗疾病或病症的组合疗法，所述疾病或病症为诸如癌症，包括乳腺癌和白血病。
Description
以引用方式并入任何优先权申请
例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或 国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37 CFR 1.57以及规 则4.18和20.6下并入，包括2020年5月7日提交的美国临时申请号 63/021,290。
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了组合 疗法，以及用本文所述的组合疗法治疗疾病和/或病症的方法。
背景技术
癌症是一种涉及异常细胞生长的疾病家族，有可能侵入或扩散到身体 的其他部位。现今癌症治疗包括手术、激素疗法、辐射、化学疗法、免疫 疗法、靶向疗法以及它们的组合。存活率因癌症类型和诊断癌症所处的阶 段而异。2019年，大约180万人将被诊断为患有癌症，并且估计美国将有 606,880人死于癌症。因此，对于有效的癌症治疗仍然存在需求。
发明内容
本文所述的一些实施方案涉及化合物组合，该化合物组合可包括有效 量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物 (B)或前述中任一者的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用 途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量 的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐。本文所述 的其他实施方案涉及化合物组合在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用 途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量 的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，疾病或病症可以是本文所述的癌症。
附图说明
图1提供了CDK4/6抑制剂的示例。
图2提供了化合物(A)的示例。
图3示出了单一疗法和组合疗法对ZR-75-1细胞系的抑制。
图4示出了MCF-7(ER+乳腺癌)小鼠模型中响应于单一疗法和组合 疗法的肿瘤体积。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域 的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文 引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在 本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定 义为准。
每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或 者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取 代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的 一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或 “取代的”基团可被一个或多个基团(诸如1个、2个或3个基团)取代， 所述基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳 基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基 (烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N- 氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨 基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫 酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代氨基基团、二取代 氨基基团、单取代胺(烷基)和二取代胺(烷基)。
如本文所用，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数 量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原 子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基 团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、 CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定 义中所述的最宽范围。
如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的 原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果 NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以 形成环：
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以 是支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁 基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、 正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在 本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如， “1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原 子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数 值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳 原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。 烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“亚烷基”是指二价完全饱和直链脂族烃基团。亚 烷基基团的示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊 基、亚己基、亚庚基和亚辛基。亚烷基基团可用
表示，其后是碳原子 数，然后是“*”。例如，
表示亚乙基。亚烷基基团可具有1至30 个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2 个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本发明的定 义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“亚烷基”)。亚烷基基 团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。亚烷基基团也可为具有 1至4个碳原子的低级烷基。亚烷基基团可以是取代的或未取代的。例如， 低级亚烷基基团可通过替代低级亚烷基基团的一个或多个氢和/或通过用C3-6单环环烷基基团(例如，
)取代同一碳上的两个氢来取代。
本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十 个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2- 甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代 的。
本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个碳三键的具有两至二十 个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2- 丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环 (诸如双环)烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、 桥连或螺的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原 子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连环烷基”是指其中环烷基 包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语 “螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。环烷基 基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至 20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有 3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以 是未取代的或取代的。单环烷基基团的示例包括但不绝限于环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化 萘基、十二氢-1H-苯并噻吩基和十四氢蒽基；桥连的环烷基基团的示例为 双环[1.1.1]戊基、金刚烷基和降冰片基；并且螺环烷基基团的示例包括螺 [3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的 单环或多环(诸如双环)烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该 双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文 所定义的“芳基”)。环烯基基团可在一个或多个环中含有3至10个原 子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至 6个原子。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥连或螺的方 式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指在所有环中具有完全离域π电子体系的碳 环(所有碳)单环或多环(诸如双环)芳环体系(包括其中两个碳环共享 化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可 为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括 但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1、2或 3个杂原子)的单环或多环(诸如双环)芳环体系(具有完全离域π电子体 系的环体系)，所述杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和 硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在一个或多 个环中含有4至14个原子，在一个或多个环中含有5至10个原子，或者在一个或多个环中含有5至6个原子，诸如九个碳原子和一个杂原子；八个碳 原子和两个杂原子；七个碳原子和三个杂原子；八个碳原子和一个杂原 子；七个碳原子和两个杂原子；六个碳原子和三个杂原子；五个碳原子和 四个杂原子；五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三个 碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂原 子；或两个碳原子和三个杂原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个 环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至 少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻 吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二 唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲 哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并 三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异 喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代 的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六 元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环体系，其中 碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或 多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和 键。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体 系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸 酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥连或螺的方式结合 在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个 环。如本文所用，术语“桥连杂环基”或“桥连杂脂环基”是指其中杂环基或杂脂环基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本 文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥 连接。杂环基或杂脂环基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在 一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原 子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至 6个原子。例如，五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三 个碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂 原子；两个碳原子和三个杂原子；一个碳原子和四个杂原子；三个碳原子 和一个杂原子；或两个碳原子和一个杂原子。另外，杂脂环中的任何氮可 以是季铵化的。杂环基或杂脂环基团可以是未取代的或取代的。此类“杂 环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、 1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环 戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、 马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内 酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异 噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗 啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯 烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡 喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们 的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和/或3,4-亚甲基二氧基苯基)。螺杂环基基团的示例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚 烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷 和2-氮杂螺[3.4]辛烷。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团 连接作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可以是取代 的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷 基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基 基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团 可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷 基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷 基、和咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接 作为取代基的杂环或杂脂环基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可 以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶 -4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基 (甲基)。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文所定义的烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基 (烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。在一些实施方案中，烷氧基可为-O (未取代的C1-6烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷 基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂 环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰 基可以是取代的或未取代的。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中 放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“- C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰 基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基 可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基 (烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代 氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基 (烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨 甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可 以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可 以是取代的或未取代的。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可 以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可 以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取 代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同 的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硝基”基团是指“-NO2”基团。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、 环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷 基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“- S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的 “SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替 代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基和多卤代烷 基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1- 氯-2-氟甲基、2-氟异丁基和五氟乙基。卤代烷基可以是取代的或未取代 的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素 替代的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧 基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取 代的。
如本文所用，术语“氨基”和“未取代的氨基”是指-NH2基团。
“单取代胺”基团是指其中RA可为如本文所定义的烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NHRA”基团。RA可以为取代或未取 代的。单取代胺基团可包括例如单烷基胺基团、单-C1-C6烷基胺基团、单芳 基胺基团、单-C6-C10芳基胺基团等。单取代胺基团的示例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“二取代胺”基团是指其中RA和RB可独立地为如本文所定义的烷基、 烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳 基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NRARB”基团。RA和RB可独立 地为取代或未取代的。二取代胺基团可包括例如二烷基胺基团、二-C1-C6烷 基胺基团、二芳基胺基团、二-C6-C10芳基胺基团等。二取代胺基团的示例 包括但不限于-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
如本文所用，“单取代胺(烷基)”基团是指经由低级亚烷基基团作为 取代基连接的如本文所提供的单取代胺。单取代胺(烷基)可以为取代或未取 代的。单取代胺(烷基)基团可包括例如单烷基胺(烷基)基团、单-C1-C6烷基 胺(C1-C6烷基)基团、单芳基胺(烷基)基团、单-C6-C10芳基胺(C1-C6烷基)基团 等。单取代胺(烷基)基团的示例包括但不限于-CH2NH(甲基)、CH2NH(苯 基)、-CH2CH2NH(甲基)、-CH2CH2NH(苯基)等。
如本文所用，“二取代胺(烷基)”基团是指经由低级亚烷基基团作为 取代基连接的如本文所提供的二取代胺。二取代胺(烷基)可以为取代或未取 代的。二取代胺(烷基)基团可包括例如二烷基胺(烷基)基团、二-C1-C6烷基 胺(C1-C6烷基)基团、二芳基胺(烷基)基团、二-C6-C10芳基胺(C1-C6烷基)基团 等。二取代胺(烷基)基团的示例包括但不限于，-CH2N(甲基)2,-CH2N(苯 基)(甲基)、-NCH2(乙基)(甲基)、-CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2CH2(乙基)(甲基)等。
在未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)的情况下，可存在一个或 多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含相同或不同的卤素中的一个或多 个。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或 三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，自由基指具有单个未成对电子的物质，使得含有自由基 的物质可共价键合到另一种物质。因此，在该上下文中，自由基不一定是 游离的自由基。相反，自由基指较大分子的特定部分。术语“自由基”可 与术语“基团”互换使用。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺 激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案 中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如， 氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸(诸如，2,3-二羟丙基二 氢磷酸盐))反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或 芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、 柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、 苯甲酸、水杨酸、2-氧代戊二酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过 使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠、钾 或锂盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱 (诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、 环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨 酸)反应形成的盐。本领域技术人员理解，当盐通过基于氮的基团(例 如，NH2)的质子化形成时，基于氮的基团可与正电荷缔合(例如，NH2可变成NH3 +)并且该正电荷可由带负电的抗衡离子(诸如，Cl-)平衡。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中， 如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型 或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集 的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外， 应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个 或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。 同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形 式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢 或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可 得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增 大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包含所述 元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子 存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为 氢的任何同位素，包含但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下 文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解，本文所述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶型体， 其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂 化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的 溶剂(诸如，水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文 所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量 的量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)的结 晶过程期间形成。溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化 物。此外，本文所提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。一 般来讲，溶剂化形式被认为等同于用于本文所提供的化合物和方法的目的 的非溶剂化形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限 之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非 另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术 语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本 文所用，术语‘包括’与‘包含’、‘含有’或‘被表征为’同义且是包 容性的或开放式的，并且不排除附加的未列出的元素或方法步骤；术语‘具有’应解释为‘至少具有’；术语‘包含’应解释为‘包含但不限 于’；术语‘示例’用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽 的或限制性的列表；以及术语如‘优选地’、‘优选’、‘期望’和‘期 望的’和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功 能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或可不用 于特定实施方案中的替代或附加的特征。此外，术语“包括”应被解释为 与短语“至少具有”或“至少包含”同义。当用于化合物、组合物或装置 的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包含所述的 特征或组分，但也可包含附加的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可 从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即 可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词 “一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措 施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权 利要求书中的任何附图标记不应被理解为限制其范围。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用 途，其中该组合可包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效 量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中： 化合物(A)具有以下结构：
其中：R1可选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的 C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧 基、未取代的单-C1-C6烷基胺和未取代的二-C1-C6烷基胺；每个R2可独立地 选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和 取代或未取代的C3-C6环烷基；或者当m为2或3时，每个R2可独立地选 自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取 代或未取代的C3-C6环烷基，或者两个R2基团可与它们所连接的原子合在 一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环基； R4可选自NO2、S(O)R6、SO2R6、卤素、氰基和未取代的C1-C6卤代烷基； R5可为-X1-(Alk1)n-R7；Alk1可选自未取代的C1-C4亚烷基和被1、2或3个取 代基取代的C1-C4亚烷基，这些取代基独立地选自氟、氯、未取代的C1-C3烷基和未取代的C1-C3卤代烷基；R6可选自取代或未取代的C1-C6烷基、取 代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；R7可选自取 代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代 的3至10元杂环基、羟基、氨基、取代或未取代的单取代胺基团、取代或 未取代的二取代胺基团、取代或未取代的N-氨基甲酰基、取代或未取代的 C-酰氨基和取代或未取代的N-酰氨基；m可为0、1、2或3；n可选自0和 1；并且X1可选自-O-、-S-和-NH-；并且一种或多种化合物(B)可以是 CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1可为卤素，例如氟、氯、溴或碘。在一些实施 方案中，R1可为氟。在一些实施方案中，R1可为氯。在一些实施方案中， R1可为氢。
在一些实施方案中，R1可为取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在一些 实施方案中，R1可为取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，R1可为未取代 的C1-C6烷基。合适的C1-C6烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基 (支链和直链)。在一些实施方案中，R1可为未取代的甲基或未取代的乙基。
在一些实施方案中，R1可为取代或未取代的C1-C6卤代烷基，例如取代 或未取代的单卤代C1-C6烷基、取代或未取代的二卤代C1-C6烷基、取代或 未取代的三卤代基C1-C6烷基、取代或未取代的四卤代C1-C6烷基或者取代 或未取代的五卤代C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1可为未取代的- CHF2、-CF3、-CH2CF3或-CF2CH3。
在一些实施方案中，R1可为取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基。 例如，在一些实施方案中，R1可为取代的单环C3-C6环烷基。在一些实施方 案中，R1可为未取代的单环C3-C6环烷基。合适的单环或双环C3-C6环烷基 基团的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、[1.1.1]双环戊基和环己 基。
在一些实施方案中，R1可为取代或未取代的C1-C6烷氧基。例如，在一 些实施方案中，R1可为取代的C1-C6烷氧基。在其他实施方案中，R1可为未 取代的C1-C6烷氧基。合适的C1-C6烷氧基基团的示例包括但不限于甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊 氧基(支链和直链)和己氧基(支链和直链)。在一些实施方案中，R1可为未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。
在一些实施方案中，R1可为未取代的单-C1-C6烷基胺，例如甲胺、乙 胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、叔丁胺、戊胺(支链和直链)和 己胺(支链和直链)。在一些实施方案中，R1可为甲胺或乙胺。
在一些实施方案中，R1可为未取代的二-C1-C6烷基胺。在一些实施方 案中，二-C1-C6烷基胺中的每个C1-C6烷基是相同的。在其他实施方案中， 二-C1-C6烷基胺中的每个C1-C6烷基是不同的。合适的二-C1-C6烷基胺基团 的示例包括但不限于二甲胺、二乙胺、(甲基)(乙基)胺、(甲基)(异丙基)胺和 (乙基)(异丙基)胺。
在一些实施方案中，m可为0。当m为0时，本领域技术人员应当理 解，R2所连接的环是未取代的。在一些实施方案中，m可为1。在一些实施 方案中，m可为2。在一些实施方案中，m可为3。
在一些实施方案中，一个R2可为未取代的C1-C6烷基(例如，甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链) 和己基(支链和直链))，并且任何其他R2(如果存在)可独立地选自卤 素(例如，氟或氯)、取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那 些)、取代或未取代的C1-C6卤代烷基(诸如本文所述的那些)和取代或未 取代的单环或双环C3-C6环烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案 中，每个R2可独立地选自未取代的C1-C6烷基，诸如本文所述的那些。
在一些实施方案中，m可为2；并且每个R2可以是成对的。在一些实 施方案中，m可为2；并且每个R2可以是相邻的。在一些实施方案中，m可 为2；并且每个R2可以是未取代的甲基。在一些实施方案中，m可为2；并 且每个R2可以是成对未取代的甲基。
在一些实施方案中，两个R2基团可与它们所连接的原子合在一起形成 取代或未取代的单环C3-C6环烷基。例如，在一些实施方案中，两个R2基 团可与它们所连接的原子合在一起形成取代的单环C3-C6环烷基，诸如本文 所述的那些。在其他实施方案中，两个R2基团可与它们所连接的原子合在 一起形成未取代的单环C3-C6环烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方 案中，两个R2基团可与它们所连接的原子合在一起形成未取代的环丙基。
在一些实施方案中，两个R2基团可与它们所连接的原子合在一起形成 取代或未取代的单环3至6元杂环基。例如，在一些实施方案中，两个R2基团可与它们所连接的原子合在一起形成取代的单环3至6元杂环基。在其 他实施方案中，两个R2基团可与它们所连接的原子合在一起形成未取代的 单环3至6元单环杂环基。在一些实施方案中，取代的单环3至6元杂环基 可在一个或多个氮原子上被取代。合适的取代或未取代的单环3至6元杂环 基基团的示例包括但不限于氮杂环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环 丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗 啉、硫代吗啉和二氧杂环己烷。
在一些实施方案中，R4可为NO2。在一些实施方案中，R4可为氰基。 在一些实施方案中，R4可为卤素。
在一些实施方案中，R4可为未取代的C1-C6卤代烷基，诸如本文所述的 那些。在一些实施方案中，R4可为-CF3。
在一些实施方案中，R4可为S(O)R6。在一些实施方案中，R4可为 SO2R6。在一些实施方案中，R4可为SO2CF3。
在一些实施方案中，R6可为取代或未取代的C1-C6烷基。例如，在一些 实施方案中，R6可为取代的C1-C6烷基，诸如本文所述的那些。在其他实施 方案中，R6可为未取代的C1-C6烷基，诸如本文所述的那些。
在一些实施方案中，R6可为取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基。 例如，在一些实施方案中，R6可为取代的单环或双环C3-C6环烷基。在其他 实施方案中，R6可为未取代的单环或双环C3-C6环烷基。合适的单环或双环 C3-C6环烷基基团的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、[1.1.1]双 环戊基和环己基。
在一些实施方案中，R6可为取代或未取代的C1-C6卤代烷基，诸如本文 所述的那些。在一些实施方案中，R6可为-CF3。
在一些实施方案中，R5可为-X1-(Alk1)n-R7。在一些实施方案中，X1可 为-O-。在一些实施方案中，X1可为-S-。在一些实施方案中，X1可为- NH-。
在一些实施方案中，Alk1可为未取代的-(CH2)1-4-*，其中“*”表示与 R7的连接点。在一些实施方案中，Alk1可为
在一些实施方案中，Alk1可为取代的
其中“*”表 示与R7的连接点。例如，在一些实施方案中，Alk1可为取代的亚甲基、取 代的亚乙基、取代的亚丙基或取代的亚丁基。在一些实施方案中，Alk1可 为单取代的、二取代的或三取代的。在一些实施方案中，Alk1可被卤素 (诸如氟或氯)或未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那些)单取代。在 其他实施方案中，Alk1可为单取代的未取代C1-C3卤代烷基，诸如本文所述 的那些。在一些实施方案中，Alk1可被氟或未取代的甲基单取代。在一些 实施方案中，Alk1可被一个氟和一个未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的 那些)二取代。在其他实施方案中，Alk1可被一个未取代的C1-C3卤代烷基 (诸如本文所述的那些)和一个未取代的C1-C3烷基(诸如本文所述的那 些)二取代。在一些实施方案中，Alk1可被一个氟和一个未取代的甲基二 取代。在一些实施方案中，Alk1可被两个独立选择的未取代的C1-C3烷基基 团(诸如本文所述的那些)二取代。在一些实施方案中，Alk1可被未取代 的甲基二取代。
在一些实施方案中，Alk1可选自：
在一些实施方案中，n可为0。当n为0时，本领域技术人员应当理 解，X1直接连接到R7。在一些实施方案中，n可为1。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的单取代胺基团。例如，R7可为被以下项单取代的氨基基团：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取 代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的单环或双环 C3-C6环烷基、取代或未取代的单环或双环C6-C10芳基、取代或未取代的单 环或双环5至10元杂芳基、取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基、 取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基(未取代的C1-C6烷基)、取代或 未取代的单环或双环C6-C10芳基(未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的 单环或双环5至10元杂芳基(未取代的C1-C6烷基)或者取代或未取代的 单环或双环3至10元杂环基(未取代的C1-C6烷基)。合适的单取代胺基 团的示例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(异丙基)、-NH(环丙基)、-NH(苯基)、-NH(苄基)和-NH(吡啶-3-基)。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的二取代胺基团。例如，R7可为被两个取代基取代的氨基基团，这些取代基独立地选自取代或未取代 的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取 代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基、取代或未取代的单环或双环C6-C10芳基、取代或未取代的单环或双环5至10元杂芳基、取代或未取代的单环 或双环3至10元杂环基、取代或未取代的单环或双环C3-C6环烷基(未取 代的C1-C6烷基)、取代或未取代的单环或双环C6-C10芳基(未取代的C1- C6烷基)、取代或未取代的单环或双环5至10元杂芳基(未取代的C1-C6烷基)或者取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基(未取代的C1-C6烷 基)。在一些实施方案中，两个取代基可相同。在其他实施方案中，两个取代基可不同。合适的二取代胺基团的示例包括但不限于-N(甲基)2、-N(乙 基)2、-N(异丙基)2、-N(苄基)2、-N(乙基)(甲基)、-N(异丙基)(甲基)、-N(乙 基)(异丙基)、-N(苯基)(甲基)和-N(苄基)(甲基)。
在一些实施方案中，R7可选自取代或未取代的N-氨基甲酰基、取代或 未取代的C-酰氨基和取代或未取代的N-酰氨基。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实 施方案中，R7可为取代或未取代的单环C3-C10环烷基。在其他实施方案 中，R7可为取代或未取代的双环C3-C10环烷基，例如桥连、稠合或螺C3-C10环烷基。合适的取代或未取代的单环或双环C3-C10环烷基基团包括但不限 于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、螺[3.3]庚基、螺[2.3]己基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺 [2.4]庚基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、双环 [1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢萘基、八氢-1H-茚 基、八氢并环戊二烯基、双环[4.2.0]辛基、双环[2.1.0]戊基和双环[3.2.0]庚 基。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的C6-C10螺环烷基。在一些 实施方案中，R7可为取代的C6-C10螺环烷基。在其他实施方案中，R7可为 未取代的C6-C10螺环烷基。在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的-环 丙基-环丁基螺烷基、-环丙基-环戊基螺烷基、-环丙基-环己基螺烷基、-环 丙基-环庚基螺烷基、-环丙基-环辛基螺烷基、-环丁基-环丙基螺烷基、-环 丁基-环丁基螺烷基、-环丁基-环戊基螺烷基、-环丁基-环己基螺烷基、-环 丁基-环庚基螺烷基、-环戊基-环丙基螺烷基、-环戊基-环丁基螺烷基、-环 戊基-环戊基螺烷基、-环戊基-环己基螺烷基、-环己基-环丙基螺烷基、-环 己基-环丁基螺烷基、-环己基-环戊基螺烷基、-环庚基-环丙基螺烷基、-环 庚基-环丁基螺烷基或-环辛基-环丙基螺烷基。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的3至10元杂环基。在一些 实施方案中，R7可为取代的3至10元杂环基。在其他实施方案中，R7可为 未取代的3至10元杂环基。在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的单 环3至10元杂环基。在其他实施方案中，R7可为取代或未取代的双环5至 10元杂环基，例如稠合、桥连或螺5至10元杂环基。合适的取代或未取代 的3至10元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丁 烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑烷、哌啶、四氢吡 喃、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氧杂环己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺 [3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺 [3.4]辛烷、6-氧杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氧杂-2-氮杂螺 [3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。在一些实施方案 中，取代或未取代的单环或双环3至10元杂环基可通过氮原子连接到分子 的其余部分。在其他实施方案中，取代或未取代的单环或双环3至10元杂 环基可通过碳原子连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，取代的单 环或双环3至10元杂环基可在一个或多个氮原子上被取代。
在一些实施方案中，R7可为取代或未取代的6至10元螺杂环基。在一 些实施方案中，R7可为取代的6至10元螺杂环基。在其他实施方案中，R7可为未取代的6至10元螺杂环基。在一些实施方案中，R7可为取代或未取 代的氮杂螺己烷、氮杂螺庚烷、氮杂螺辛烷、氧杂螺己烷、氧杂螺庚烷、 氧杂螺辛烷、二氮杂螺己烷、二氮杂螺庚烷、二氮杂螺辛烷、二氧杂螺己烷、二氧杂螺庚烷、二氧杂螺辛烷、氧杂-氮杂螺己烷、氧杂-氮杂螺庚烷或 氧杂-氮杂螺辛烷。合适的取代或未取代的3至10元杂环基基团包括但不限 于2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂- 6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂 螺[3.4]辛烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷和2-氧杂-8-氮杂 螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基可通 过氮原子连接到分子的其余部分。在其他实施方案中，取代或未取代的6至10元螺杂环基可通过碳原子连接到分子的其余部分。在一些实施方案中， 取代的6至10元螺杂环基可在一个或多个氮原子上被取代。
在一些实施方案中，R7可为羟基或氨基。
在一些实施方案中，R7可为未取代的。在其他实施方案中，R7可为取 代的。在一些实施方案中，R7可被1或2个取代基取代，这些取代基独立地 选自未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)、未取代的C1-C6烷氧基 (诸如本文所述的那些)、氟、氯、羟基和-SO2-(未取代的C1-C6烷基)。例 如，R7的C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环基、单取代胺基团、二取代胺基团、N-氨基甲酰基、C-酰氨基和N-酰氨基基团可被1或2个取 代基取代，这些取代基独立地选自上述取代基中的任一种。
在一些实施方案中，R7可为
在一些实施方案中，R7可为
在一些实施方案中，R7可为
例如，在一些实施方案中，R7可 为
在一些实施方案中，R7可为
例如，在 一些实施方案中，R7可为
在一些实施方案中， R7可为
在一些实施方案中，R7可为
例如，在一些实 施方案中，R7可为
在一些实施方案中，R7可为 
例如，在一些实施方案中，R7可为
诸如
在一些实施方案中，化合物(A)或其药学上可接受的盐可选自式 (AA)、式(BB)、式(CC)和式(DD)的化合物：
本文描述了CDK4/6抑制剂的非限制性列表，并且其包括图1中提供的 那些。
化合物(A)的示例包括以下项：
化合物(A)以及其药学上可接受的盐可如本文和WO 2019/139902、 WO 2019/139900、WO 2019/139907和WO 2019/139899(其各自据此全文以 引用方式并入)中所述那样制备。如WO 2019/139902、WO 2019/139900、 WO 2019/139907和WO 2019/139899中所述，化合物(A)为Bcl-2抑制 剂。
表1中提供了化合物(A)和化合物(B)(包括前述的药学上可接受 的盐)的组合的实施方案。例如，在表1中，由1:4A表示的组合对应于
表1
在本文所述组合中施用化合物的顺序可变化。在一些实施方案中，可 在所有化合物(B)或其药学上可接受的盐之前施用化合物(A)(包括其 药学上可接受的盐)。在其他实施方案中，可在至少一种化合物(B)或其 药学上可接受的盐之前施用化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)。在 其他实施方案中，可与化合物(B)或其药学上可接受的盐同时施用化合物 (A)(包括其药学上可接受的盐)。在其他实施方案中，可在至少一种化 合物(B)或其药学上可接受的盐的施用之后施用化合物(A)(包括其药 学上可接受的盐)。在一些实施方案中，可在所有化合物(B)或其药学上 可接受的盐的施用之后施用化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)。
使用本文所述的化合物组合可存在若干优点。例如，与当将组合的化 合物用作单一疗法时相比，将同时攻击多个途径的化合物进行组合可能在 治疗癌症(诸如本文所述的那些)中更有效。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物(A)(包括其药学上可接 受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合可减少可 归因于本文所述的化合物(诸如化合物(B))或其药学上可接受的盐的副 作用的数量和/或严重程度。
使用本文所述的化合物组合可产生累加、协同或强协同作用。本文所 述的化合物组合可产生非拮抗的作用。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物(A)(包括其药学上可接 受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合可产生累 加作用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物(A)(包括其药学上可 接受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合可产生 协同作用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物(A)(包括其药学上 可接受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合可产 生强协同作用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物(A)(包括其药 学上可接受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合 是非拮抗的。
如本文所用，术语“拮抗的”意指当单独地(即，作为单一化合物) 确定每种化合物的活性时，化合物组合的活性与组合中化合物的活性的总 和相比更小。如本文所用，术语“协同作用”意指当单独地确定每种化合 物的活性时，化合物组合的活性大于组合中化合物的单独活性的总和。如 本文所用，术语“累加作用”意指当单独地确定每种化合物的活性时，化 合物组合的活性约等于组合中化合物的单独活性的总和。
利用如本文所述的组合的潜在优点可在于，与当作为单一疗法施用每 种化合物时相比，减少了有效治疗本文所公开的疾病病症的化合物的所需 量。例如，与当作为单一疗法施用时要实现疾病标志物(例如，肿瘤大 小)的相同减少而所需的化合物(B)或其药学上可接受的盐的量相比，本 文所述的组合中使用的化合物(B)或其药学上可接受的盐的量可更少。利 用如本文所述的组合的另一潜在优点在于，与当作为单一疗法施用化合物 时相比，使用具有不同作用机制的两种或更多种化合物可对耐药性发展造 成更高的阻碍。利用如本文所述的组合的附加优点可包括：本文所述的组 合的化合物之间几乎没有或没有交叉耐药性；本文所述的组合的化合物存 在不同消除途径；和/或本文所述的组合的化合物之间几乎没有或没有重叠 毒性。
药物组合物
化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可提供于药物组合物中。 同样，化合物(B)(包括其药学上可接受的盐)可提供于药物组合物中。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物和/或盐与其 他化学组分(诸如，稀释剂、载体和/或赋形剂)的混合物。药物组合物有 利于向生物体施用化合物。药物组合物还可以通过使化合物与无机酸或有 机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯 磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径 进行调制。
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化 合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取 到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有明显药物活性但在 药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小 而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取 或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶 液，诸如但不限于模仿人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但 不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性 的物质。例如，稳定剂诸如抗氧化剂和金属螯合剂是赋形剂。在一个实施 方案中，药物组合物包含抗氧化剂和/或金属螯合剂。“稀释剂”是一种类 型的赋形剂。
在一些实施方案中，化合物(B)以及其药学上可接受的盐可提供于 药物组合物中，该药物组合物包含化合物(A)(包括其药学上可接受的 盐)。在其他实施方案中，化合物(B)以及其药学上可接受的盐可施用于 药物组合物中，该药物组合物与包含化合物(A)(包括其药学上可接受的 盐)的药物组合物分离。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身，或者施用到组合物 中，其中该药物组合物与其他活性成分混合(如在组合疗法中)，或者与 载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合混合。正确的制剂取决于所选的施 用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知 的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规 混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的 方式。另外，以有效实现其预期用途的量含有活性成分。用于本文所公开 的药物组合中的许多化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提 供。
本领域中存在施用化合物、盐和/或组合物的多种技术，包括但不限于 口服、直肠、肺部、局部、气溶胶、注射、输注和肠胃外递送(包括肌 内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内和眼内 注射)。在一些实施方案中，化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可 口服施用。在一些实施方案中，化合物(A)(包括其药学上可接受的盐) 可通过与化合物(B)以及其药学上可接受的盐相同的施用途径提供给受试 者。在其他实施方案中，化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可通过 与化合物(B)以及其药学上可接受的盐不同的施用途径提供给受试者。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物、盐和/或组合物，例如，经 由通过以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射或植入到受影响区域 中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有 组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向到器官并且由器官选择性地摄 取。例如，鼻内或肺部递送以靶向呼吸道疾病或病症可能是期望的。
组合物可(如果期望)存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器 装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂量形式。包装可例如包括金 属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附随施用说明。包装或 分配器还可附随调节药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的与容器 形式相关联的通知，该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药品的形 式的批准。例如，此类通知可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药 品的标签或经批准的产品插页。可包含本文所述的配制在相容药物载体中 的化合物和/或盐的组合物也可在适当的容器中制备、放置，并且被标记用 于治疗所指示的病症。
用途和治疗方法
如本文所提供的，在一些实施方案中，包括有效量的化合物(A) (包括其药学上可接受的盐)和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中 任一者的药学上可接受的盐的化合物组合可用于治疗疾病或病症。
在一些实施方案中，疾病或病症可以为乳腺癌。各种类型的乳腺癌是 已知的。在一些实施方案中，乳腺癌可以是ER阳性乳腺癌。在一些实施方 案中，乳腺癌可以是ER阳性、HER2阴性乳腺癌。在一些实施方案中，乳 腺癌可以是局部乳腺癌(如本文所用，“局部”乳腺癌是指癌症尚未扩散 到身体的其他区域)。在其他实施方案中，乳腺癌可以是转移性乳腺癌。 受试者可能患有先前未治疗过的乳腺癌。
在一些实施方案中，疾病或病症可以为血液学癌症。血液学癌症的示 例包括急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性 髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、急性单核细胞白血病(AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋 巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一些情况下，在癌症治疗后，受试者可能复发或再发生癌症。如本 文所用，术语“复发”和“再发生”以其本领域技术人员所理解的正常含 义使用。因此，癌症可以是复发性癌症，诸如复发性乳腺癌和/或复发性血 液学癌症。在一些实施方案中，受试者在先前的乳腺癌和/或血液学癌症治 疗后复发。
如本文所用，“受试者”是指动物，其为治疗、观察或实验的对象。 “动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动 物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、 豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如，猴子、黑猩猩和猿 类)以及特别是人。在一些实施方案中，受试者可为人。在一些实施方案 中，受试者可为儿童和/或婴儿，例如，发烧的儿童或婴儿。在其他实施方 案中，受试者可为成人。
如本文所用，术语“治疗”(“treat，”“treating，”“treatment，” “therapeutic，”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾 病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/ 或疗法。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行 为。
术语“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物 或药剂的量。例如，化合物、盐或组合物的有效量可为预防、减轻或改善 疾病或病症的症状，或延长被治疗的受试者的存活率所需的量。该响应可 在组织、系统、动物或人类中发生，并且包括减轻被治疗的疾病或病症的 迹象或症状。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技 术人员的能力范围内。本文所公开的化合物作为剂量所需的有效量将取决 于施用途径、被治疗的动物(包括人)类型以及所考虑的特定动物的身体 特征。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体 重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
例如，化合物或辐射的有效量是导致以下效果的量：(a)癌症引起的一 个或多个症状的减少、减轻或消失、(b)肿瘤尺寸的减少、(c)肿瘤的消除和/ 或(d)肿瘤长期的疾病稳定(生长停滞)。
用于治疗所需的化合物、盐和/或组合物的量将不仅随所选择的具体化 合物或盐而有所不同，而且随施用途径、所治疗的疾病或病症的性质和/或 症状以及患者的年龄和病症而有所不同，并且最终将由主治医师或临床医 生决定。在施用药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱来计算剂量。如 本领域技术人员将理解的那样，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至 远远超过本文所述的剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地 且侵袭性地治疗特别具有侵袭性的疾病或病症。
如对本领域技术人员而言将是显而易见的，待施用的可用体内剂量和 具体的施用模式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度、接受治疗的哺乳动 物的物种、采用的具体化合物以及采用这些化合物的特定用途而变化。有 效剂量水平的确定(即实现期望结果所必需的剂量水平)可由本领域技术 人员使用常规方法来完成，例如，人临床试验、体内研究和体外研究。例 如，式(A)和/或式(B)的化合物或前述的药学上可接受的盐的可用剂量 可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。此类比较可 通过与已确立的药物(诸如顺铂和/或吉西他滨)进行比较来完成。
可单独地调整剂量和间隔时间，以提供活性部分足以维持调节作用或 最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将变化，但可根据 体内数据和/或体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性 和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用 MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10％至 90％、优选地介于30％至90％之间、最优选地介于50％至90％之间的时间 的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药品的有效局 部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意，在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下，主治医师将会 知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地，在临床响应不够充分的 情况下(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴 趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗疾病或病症的严重程度和 施用途径而变化。例如，疾病或病症的严重程度可部分地通过标准预后评 估方法来评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体 患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物、盐和组合物的功效和毒 性。例如，特定化合物或该化合物的子集(共享某些化学部分)的毒理学 可通过确定其对细胞系(诸如，哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外 毒性来确立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如，哺乳动物或更特别 地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来确定特定化合物在动物模 型(诸如小鼠、大鼠、兔子、狗或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方 法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。 在选择模型来确定功效时，技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、 剂量、施用途径和/或方案。
实施例
在以下示例中更详细地公开了附加的实施方案，其不旨在以任何方式 限制权利要求的范围。
CTG测定
使用
发光细胞活力测定测量细胞增殖。该测定涉及将单 一试剂(
试剂)直接添加到在补充有血清的培养基中培养的 细胞。根据ATCC建议培养ZR-75-1(
CRL-1500)细胞，每个孔接 种10,000个细胞。
制备化合物5A和帕博西尼(Palbociclib)作为DMSO储备溶液 (10mm)。对于ZR-75-1细胞系，使用表2中提供的相应浓度一式三份测 试化合物。将板在37℃、5％ CO2下温育72小时，并且然后在室温下平衡 大约30分钟。向每个孔中加入等体积量的
试剂(100μL)。 将板在定轨振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解，并且然后在室温下温育 10分钟以稳定发光信号。根据CellTiter-Glo协议，使用SpectraMAX,M5e 读板器记录发光(RLU(相对光单位))。使用下式计算抑制百分比：抑 制％＝(RLU*100/(细胞背景的RLU))。通过非线性回归分析，使用GraphPad Prism计算每种化合物的IC50。
图3连同表2表明化合物5A和帕博西尼的组合导致功效增加。
表2
异种移植肿瘤模型
将小鼠在右乳第2脂肪垫上皮下接种MCF-7细胞—95％活肿瘤细胞(1 x107)在100μL无血清的DMEM Matrigel混合物(1:1比率)中的单细胞悬 浮液，用于肿瘤生成。当平均肿瘤大小达到大约226mm3，个体肿瘤大小范 围为185mm3-245mm3时，开始治疗。将动物随机分配到每组10只动物的治 疗组中，并按图4和表3中提供的指示剂量和频率施予媒剂和指示化合物。 在图4中，具有星形的底线是化合物5A(200mg/kg p.o.qd x 24)+帕博西尼(50mg/kg p.o.pd x 24)。每周评估肿瘤体积两次以计算随时间推移的肿瘤 体积，并且每周对小鼠进行两次称重，作为毒性迹象的替代者。使用以下 等式计算肿瘤生长抑制(TGI)：TGI＝(1-(Td-T0)/(Cd-C0))×100％。Td和 Cd是治疗动物和对照动物的平均肿瘤体积，并且T0和C0是治疗动物和对 照动物在实验开始时的平均肿瘤体积。肿瘤消退被定义为个体肿瘤体积 (TV)降低(与初始TV相比的终末TV)。使用下式计算肿瘤消退百分 比：(1-(Td/T0))×100％。图4和表3示出化合物5A在200mg/kg下的单 一药剂治疗导致约45％肿瘤生长抑制，并且用帕博西尼进行单一药剂治疗 导致约81％功效。化合物5A(200mg/kg)和帕博西尼(50mg/kg)的组合 在第23天表现出118％肿瘤生长抑制。
表3
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式 进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实 质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开 的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖符合本 公开的真实范围和实质的所有修改和替代方案。
Claims (7)
1.化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中所述组合包括有效量的化合物(A)和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
所述化合物(A)具有以下结构：
其中：
R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、未取代的单-C1-C6烷基胺和未取代的二-C1-C6烷基胺；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；或者
当m为2或3时，每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基，或者两个R2基团与它们所连接的原子合在一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环基；
R4选自由以下项组成的组：NO2、S(O)R6、SO2R6、卤素、氰基和未取代的C1-C6卤代烷基；
R5为-X1-(Alk1)n-R7；
Alk1选自未取代的C1-C4亚烷基和被1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基，所述取代基独立地选自氟、氯、未取代的C1-C3烷基和未取代的C1-C3卤代烷基；
R6选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；
R7选自取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、羟基、氨基、取代或未取代的单取代胺基团、取代或未取代的二取代胺基团、取代或未取代的N-氨基甲酰基、取代或未取代的C-酰氨基和取代或未取代的N-酰氨基；
m为0、1、2或3；
n选自由以下项组成的组：0和1；并且
X1选自由以下项组成的组：-O-、-S-和-NH-；并且
所述一种或多种化合物(B)为CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐；
其中所述CDK4/6抑制剂选自由以下项组成的组：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、2'-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮和2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮以及前述中任一者的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物(A)选自由以下项组成的组：
3.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症选自由乳腺癌和血液学癌症组成的组。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述疾病或病症为乳腺癌。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述乳腺癌为ER+乳腺癌。
6.根据权利要求3所述的用途，其中所述疾病或病症为血液学癌症。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述血液学癌症选自由以下项组成的组：急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性单核细胞白血病(AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(MDS)。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063021290P | 2020-05-07 | 2020-05-07 | |
| US63/021,290 | 2020-05-07 | ||
| PCT/US2021/030931 WO2021226263A1 (en) | 2020-05-07 | 2021-05-05 | Combinations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115666574A true CN115666574A (zh) | 2023-01-31 |
Family
ID=78468359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180033338.5A Pending CN115666574A (zh) | 2020-05-07 | 2021-05-05 | 组合 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230158048A1 (zh) |
| EP (1) | EP4106760A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023525022A (zh) |
| KR (1) | KR20230007360A (zh) |
| CN (1) | CN115666574A (zh) |
| AU (1) | AU2021268195A1 (zh) |
| CA (1) | CA3174700A1 (zh) |
| IL (1) | IL297960A (zh) |
| MX (1) | MX2022010801A (zh) |
| TW (1) | TW202207920A (zh) |
| WO (1) | WO2021226263A1 (zh) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7114478B2 (ja) * | 2016-03-28 | 2022-08-08 | プレサージュ バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド | 癌の治療のための配合剤 |
| KR20200108302A (ko) * | 2018-01-10 | 2020-09-17 | 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 | 벤즈아미드 화합물 |
| WO2019200224A1 (en) * | 2018-04-13 | 2019-10-17 | The Broad Institute, Inc. | Synergistic drug combinations predicted from genomic features and single-agent response profiles |
| JP6916969B1 (ja) * | 2018-06-21 | 2021-08-11 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールの固体形態及び置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための方法とそれらの使用方法 |
| CN111214471B (zh) * | 2018-11-23 | 2021-04-02 | 苏州亚盛药业有限公司 | 药物组合物及其用途 |
| EP3972601A4 (en) * | 2019-07-10 | 2023-07-12 | Recurium IP Holdings, LLC | BCL-2 INHIBITOR NANOPARTICLE FORMULATION |
| CA3165468A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Recurium Ip Holdings, Llc | Combinations |
| WO2022133446A1 (en) * | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Recurium Ip Holdings, Llc | Combinations |
-
2021
- 2021-05-05 IL IL297960A patent/IL297960A/en unknown
- 2021-05-05 WO PCT/US2021/030931 patent/WO2021226263A1/en unknown
- 2021-05-05 EP EP21800325.9A patent/EP4106760A4/en active Pending
- 2021-05-05 CN CN202180033338.5A patent/CN115666574A/zh active Pending
- 2021-05-05 AU AU2021268195A patent/AU2021268195A1/en active Pending
- 2021-05-05 JP JP2022567440A patent/JP2023525022A/ja active Pending
- 2021-05-05 US US17/997,807 patent/US20230158048A1/en active Pending
- 2021-05-05 KR KR1020227038408A patent/KR20230007360A/ko active Search and Examination
- 2021-05-05 CA CA3174700A patent/CA3174700A1/en active Pending
- 2021-05-05 MX MX2022010801A patent/MX2022010801A/es unknown
- 2021-05-07 TW TW110116613A patent/TW202207920A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230158048A1 (en) | 2023-05-25 |
| CA3174700A1 (en) | 2021-11-11 |
| JP2023525022A (ja) | 2023-06-14 |
| AU2021268195A1 (en) | 2022-09-29 |
| IL297960A (en) | 2023-01-01 |
| TW202207920A (zh) | 2022-03-01 |
| EP4106760A4 (en) | 2024-03-27 |
| MX2022010801A (es) | 2022-11-30 |
| WO2021226263A1 (en) | 2021-11-11 |
| EP4106760A1 (en) | 2022-12-28 |
| KR20230007360A (ko) | 2023-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115427042A (zh) | 组合 | |
| JP2023507797A (ja) | 組み合わせ | |
| JP2023508325A (ja) | 組み合わせ | |
| EP4069234A1 (en) | Combinations | |
| US20230054854A1 (en) | Combinations | |
| CN115666574A (zh) | 组合 | |
| CN116744919A (zh) | Bcl-2抑制剂与化疗药的组合 | |
| CN115023228A (zh) | 组合 | |
| JP2023507799A (ja) | 組み合わせ | |
| JP2023508327A (ja) | 組み合わせ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |