CN115641914A - 基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法及应用，涉及人体代谢酶技术领域。本发明包括雌性激素代谢系统与雄性激素代谢系统是生命体内的一个重要调控系统，两者互为转换、互为制约,其代谢的各环节形成了生命调控的关键节点，而节点异常造成的系统长期失衡是疾病产生的根本原因。本发明通过构建大量样本的代谢酶数据库和通过临床食品/药品/药效物质应用及其酶基因突变等数据统计分析，以此来了解疾病的发病机制和用药机理，进一步指导临床。从而把握疾病发生发展规律、快速评估疾病风险、建立个体有效健康管理方案、制定特定疾病最佳治疗方案，对疾病的高效预防、治疗有效性的增强、节约医疗费用等具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于人体代谢酶技术领域，特别是涉及一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法及应用。
背景技术
本发明以人体代谢相关的酶为核心指标，通过基因测序技术，基于临床应用国内外已上市或研究报道的食品/药品/药效物质，筛选疾病相关的酶基因突变及食品/药品/药效物质，并验证特定疾病的突变酶与活性物质的互作机制，进一步阐明关于核心酶、疾病、食品/药品/药效物质的关系，从而建立一种有效结合临床应用与科学研究的新型健康管理体系，为人类的健康提供一种新的理论与实践指导，因此我们提出了一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法及应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法及应用，以解决了现有的问题：现有未构建大量样本的代谢酶数据库，从而不能为不同个体提供合理的疾病预防干预、诊断治疗、用药指导，从而，不能实现对疾病风险评估、疾病产生的根本原因把握以及疾病最佳治疗方案的制定，不能为人类疾病的早期诊断与精准治疗提供一种新的根本的理论基础与实践思路。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明为一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法及应用。包括，雌性激素代谢系统与雄性激素代谢系统是生命体内的一个重要的调控系统，维持机体动态平衡，两者互为转换、互为制约，其代谢的各环节形成了生命调控的关键节点，节点异常造成的系统长期失衡是人体疾病产生的根本原因。
进一步地，所述激素代谢系统的各个“节点”为具体的切入点，节点及影响因素的确定就形成新的医学检验方向，同时，可形成新的制药和给药方案。这也为疾病的预防、诊断、治疗和康复提供一条新的应用路径。
进一步地，所述以人体疾病相关的酶为核心指标，基于基因检测技术，通过临床应用国内外已上市或研究报道的食品/药品/药效物质，筛选疾病相关的酶及治疗产品，并验证特定疾病的酶与活性物质的互作机制，进一步阐明关于核心酶、疾病、食品/药品/药效物质的关系。
进一步地，所述人体健康与新陈代谢息息相关，新陈代谢体系则由多个酶系统组合而成，每一个酶系统都需要特定酶的催化，所以维持酶的活性是机体健康的重要保证。
进一步地，所述检测DNA序列，RNA转录，蛋白质表达，酶活性(关键)，酶促反应的底物浓度、所需要的金属离子浓度以及底物类似物浓度将成为人体健康评估的重要指标。
进一步地，所述通过建立人体代谢酶数据库，检测、分析、验证人体代谢酶基因突变，结合临床食品/药品/药效物质的应用，分析确定核心代谢酶、食品/药品/药效物质、疾病的关系，初步建立特定疾病诊断治疗体系。
进一步地，所述雌激素代谢酶系统核心转化流程为胆固酮---孕烯酮醇---孕酮---17α羟孕酮---雄烯二酮--睾酮或雄烯二酮---雌酮或雌二醇---雌二醇---雌三醇代谢全过程相关酶。雌激素代谢系统各环节主要包括：胆固醇转化为孕烯酮醇；孕烯酮醇转化为孕酮；孕酮转化为17α羟孕酮；17α羟孕酮转化为雄烯二酮；雄烯二酮转化为睾酮、雄烯二酮转化为雌酮；雌酮与雌二醇互相转化；雌二醇转化为雌三醇；睾酮转化为雌二醇。
进一步地，所述雄激素代谢酶系统核心转化流程为胆固醇---孕烯酮醇---17α羟孕烯酮醇---脱氢表雄酮---烯酮或雄烯二酮---睾酮---二氢睾酮代谢全过程相关酶。雄激素代谢系统各环节主要包括：胆固醇转化为孕烯酮醇；17α羟孕烯酮醇转化为脱氢表雄酮；脱氢表雄酮转化为烯酮、脱氢表雄酮转化为雄烯二酮；雄烯二酮转化为睾酮；睾酮转化为二氢睾酮。
进一步地，所述突变酶筛选如下；
如有基因改变；采用基因测序技术获得基因组或转录组，与人体代谢酶数据库中的酶进行比对，筛选出发生突变的酶并注释其结构变化、功能、代谢途径等。
具体为：取人体外周血1)提取基因组DNA，加测序引物、测序接头后进行测序(可采用第三代单分子测序技术)；或2)提取mRNA反转录为cDNA，加测序接头后进行测序(可采用第三代单分子测序技术)。测序结果与人体代谢酶数据库进行比对分析，出具发生突变的酶检测分析报告，包括cDNA、同源率、参比序列号、酶的中英文名称、酶的功能注释、酶的结构功能分析、代谢通路图等。
如无基因改变；则通过检测酶的活性变化、辅酶浓度、(金属)离子浓度、底物类似物浓度等整体分析雌雄激素代谢节点及系统的状态及变化情况。
突变酶验证；对拟突变酶基因进行PCR、测序(可采用二代测序技术)验证突变酶是否真实存在。
关键突变酶挖掘；对真实存在的突变酶基因进行克隆、表达、纯化，体内外实验进行功能验证等筛选核心代谢突变酶。
进一步地，所述核心代谢突变酶与活性物质互作机制研究如下；
食品/药品/药效物质应用数据库建立；数据库包括国内外最新通过体内外实验或临床应用证明的特定疾病治疗作用的药效物质或已上市的药物(食品、功能食品、中药、西药、民族药等)。
健康管理核心机制研究；基于健康人、亚健康人、病人单用或组合使用食品/药品/药效物质的功效验证/检测，采用ELISA实验、突变酶与活性物质共结晶等实验探索食品/药品/药效物质与核心突变酶的关系，进一步明确突变酶、食品/药品/药效物质对雌雄激素代谢节点及系统的调控关系，进而指导人体健康管理、诊断及治疗系列产品研究开发。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明通过对DNA序列进行测序分析，构建大量样本的代谢酶数据库，结合个体生活信息、临床数据，以此来了解疾病的发病机制和用药机理，进一步指导临床，为不同个体提供合理的疾病预防干预、诊断治疗、用药指导和健康管理，实现对疾病风险评估、疾病产生的根本原因把握以及疾病最佳治疗方案的预测，具有提高治疗的有效性、减少不必要的药物副作用、节约医疗资源、降低医疗费用等重要意义。
2、本发明通过人体疾病相关的酶为核心指标，基于基因检测技术，通过临床应用国内外已上市或研究报道的食品/药品/药效物质，筛选疾病相关的酶及治疗产品，并验证特定疾病的酶与活性物质互作机制，进一步阐明关于核心酶、疾病、食品/药品/药效物质的关系，从而建立一种有效结合临床应用与科学研究的新型诊断治疗体系，为人类疾病的早期诊断与精准治疗提供一种新的理论基础与实践思路，通过应用积累可为疾病早期诊断研究、药物开发建立宝贵的资源库。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明人体代谢酶的健康管理应用与研究系统构建思路简图；
图2为本发明第一代谢通路；
图3为本发明第二代谢通路；
图4为本发明第三代谢通路；
图5为本发明第四代谢通路；
图6为本发明第五代谢通路；
图7为本发明第六代谢通路；
图8为本发明第七代谢通路；
图9为本发明第八代谢通路；
图10为本发明突变酶代谢通路；
图11为本发明激素代谢系统及其相互关系简图；
图12为本发明基于生物标志物的灵敏、准确的诊断产品开发流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-图12所示，本发明为一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法及应用，雌性激素代谢系统与雄性激素代谢系统是生命体内的一个重要的调控系统，维持机体动态平衡，两者互为转换、互为制约,其代谢的各环节形成了生命调控的关键节点，节点异常造成的系统长期失衡是人体疾病产生的根本原因，激素代谢系统的各个“节点”为具体的切入点，节点及影响因素的确定就形成新的医学检验方向，同时，可形成新的制药和给药方案。这也为疾病的预防、诊断、治疗和康复提供一条新的应用路径，以人体疾病相关的酶为核心指标，基于基因检测技术，通过临床应用国内外已上市或研究报道的食品/药品/药效物质，筛选疾病相关的酶及治疗产品，并验证特定疾病的酶与活性物质互作机制，进一步阐明关于核心酶、疾病、食品/药品/药效物质的关系，人体健康与新陈代谢息息相关，新陈代谢体系则由多个酶系统组合而成，每一个酶系统都需要特定酶的催化，所以维持酶的活性是机体健康的重要保证，检测DNA序列，RNA转录，蛋白质表达，酶活性(关键)，酶促反应的底物浓度、所需要的金属离子浓度以及底物类似物浓度将成为人体健康评估的重要指标，通过建立人体代谢酶数据库，检测、分析、验证人体代谢酶基因突变，结合临床食品/药品/药效物质的应用，分析确定核心代谢酶、食品/药品/药效物质、疾病的关系，初步建立特定疾病诊断治疗体系，雌激素代谢酶系统的核心转化流程为胆固酮---孕烯酮醇---孕酮---17α羟孕酮---雄烯二酮--睾酮或雄烯二酮---雌酮或雌二醇---雌二醇---雌三醇代谢全过程相关酶，雄激素代谢酶系统的核心转化流程为胆固醇---孕烯酮醇---17α羟孕烯酮醇---脱氢表雄酮---烯酮或雄烯二酮---睾酮---二氢睾酮代谢全过程相关酶，雌激素代谢系统各环节主要包括：胆固醇转化为孕烯酮醇；孕烯酮醇转化为孕酮；孕酮转化为17α羟孕酮；17α羟孕酮转化为雄烯二酮；雄烯二酮转化为睾酮、雄烯二酮转化为雌酮；雌酮与雌二醇互相转化；雌二醇转化为雌三醇；睾酮转化为雌二醇，雄激素代谢系统各环节主要包括：胆固醇转化为孕烯酮醇；17α羟孕烯酮醇转化为脱氢表雄酮；脱氢表雄酮转化为烯酮、脱氢表雄酮转化为雄烯二酮；雄烯二酮转化为睾酮；睾酮转化为二氢睾酮，突变酶筛选如下；如有基因改变；采用基因测序技术获得基因组或转录组，与人体代谢酶数据库中的酶进行比对，筛选出发生突变的酶并注释其结构变化、功能、代谢途径等，具体为：取人体外周血1)提取基因组DNA，加测序引物、测序接头后进行测序(可采用第三代单分子测序技术)；或2)提取mRNA反转录为cDNA，加测序接头后进行测序(可采用第三代单分子测序技术)。测序结果与人体代谢酶数据库进行比对分析，出具发生突变的酶检测分析报告，包括cDNA、同源率、参比序列号、酶的中英文名称、酶的功能注释、酶的结构功能分析、代谢通路图等。如无基因改变；则通过检测酶的活性变化、辅酶浓度、(金属)离子浓度、底物类似物浓度等整体分析雌雄激素代谢节点及系统的状态及变化情况。突变酶验证；对拟突变酶基因进行PCR、测序(可采用二代测序技术)验证突变酶是否真实存在，核心代谢突变酶与活性物质互作机制研究如下；食品/药品/药效物质应用数据库建立；数据库包括国内外已上市的药物(食品、功能食品、中药、西药、民族药等)或最新通过体内外实验或临床应用证明的特定疾病治疗作用的药效物质。健康管理核心机制研究；基于健康人、亚健康人、病人单用或组合使用食品/药品/药效物质的功效验证/检测，采用ELISA实验、突变酶与活性物质共结晶等实验探索食品/药品/药效物质与核心突变酶的关系，进一步明确突变酶、食品/药品/药效物质对雌雄激素代谢节点及系统的调控关系，进而指导人体健康管理、诊断及治疗系列产品研究开发。
本实施例的一个具体应用为：
1、肝癌诊断治疗生物标志物的挖掘
首先，将测序得到的完整肝癌病人转录组与HepG2细胞株全基因组、转录组进行比对，得到单碱基水平上的基因组、转录组间的差异，找到与肝癌发生发展相关的突变(如InDel和SNV等)；其次，根据现有研究和已证实的报道，从人类蛋白库中筛选得到5000个蛋白序列建立蛋白基因库，利用得到的5000个蛋白库，将测序得到的完整的肝癌病人转录组与蛋白/酶库在氨基酸水平进行比对，得到氨基酸水平的序列差异，进一步找到与肝癌发生相关的InDel突变；然后，对筛选得到的突变序列进行特征分析，提取样品组间共有的结构变异位点。随后进行Sanger测序验证获得候选的生物标志物，针对蛋白编码区的突变，包括较小的InDel，通过对所编码蛋白的功能搜索及预测，根据存在相关性的可能性大小等来判定是否优先进一步通过PCR、测序等方法与更大的病人样品库比对，经确认后加入潜在生物标志物库。最后通过与多份临床样本进行扩增测序验证，筛选最优与肝癌发生发展直接相关的生物标志物。依据该生物标志物，开发成稳定、易用、快速、敏感的肝癌早期诊断试剂盒。
据报道，一些通路抑制因子对肝癌的发生发展起重要作用。如Wnt通路抑制因子1(dikkopf-1)可通过调控Wnt信号通路影响HCC的发生，与肝癌检测标志物联合可提高HCC诊断效率。因此，除了从单碱基水平上找到样品间的基因序列结构变异外，再将突变相关的酶和蛋白定位到具体代谢通路中，进一步挖掘与肝癌发生发展相关的其他因素。同时，设计能够准确、灵敏、快速挖掘结构变异的生物信息分析软件能对转录组的结构变异进行快速、准确分析，发现代谢通路中与肝癌发生发展相关的突变因素，此外，也可用于其他类型的肝癌研究中，分析不同结构变异位点在肝癌发生发展中的作用，缩短肝癌相关诊断试剂盒和治疗药物的研发时间和成本。
2、基于生物标志物的灵敏、准确的诊断方法
对经上述高通量筛选获得的生物标志物进行低密度基因芯片的设计，从而提供简便的早期肝癌病人的检测手段。对这类生物标志物基因的表达谱采用RT-PCR技术进行分析，针对表达谱可能出现差异的标记物形成RT-PCR检测试剂盒。
3、肝癌早期诊断及特异性药物治疗
基于以上基因测序及突变酶分析结果，以发生突变的激素代谢相关酶--3β羟基类固醇脱氢酶为突破点，家蚕蛹虫草海宁株子实体中抗肝癌药效物质新构象麦角甾醇为先导化合物，开展其新构象麦角甾醇与3β羟基类固醇脱氢酶作用关系研究与验证。
4、结果展示：
1)收集人体外周血或细胞，采用第三代单分子测序技术共测得肝癌病人的转录组数据，代谢突变酶为选择转录组非线粒体氨基酸序列与蛋白/酶数据库进行比对，提取同源率为50％-97％、且长度不小于70个氨基酸的序列与NCBI进行比对，再提取同源率在99％-100％、且不小于5个氨基酸的突变酶。结果如下：
肝癌患者转录组46.58Mb，平均插入读长1.2Kb。将肝癌患者转录组与HepG2细胞株基因组、HepG2细胞株转录组比对，利用生物信息学和统计学方法对数据进行处理，发现患者插入缺失(InDel)、单核苷酸变异(single nucleotide variant，SNV)等突变，进一步将肝癌患者转录组与含5000个肝癌发生发展相关酶的蛋白/酶库进行比对，最终检测到了2657个酶(其中线粒体3个，非线粒体2654个)，共发现有突变酶124个。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (10)
1.一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统，包括传统医学和现代医学的代谢系统，如雌雄激素代谢系统，其特征在于：所述雌性激素代谢系统与雄性激素代谢系统是生命体内的一个重要的调控系统，维持机体动态平衡，两者互为转换、互为制约,其代谢的各环节形成了生命调控的关键节点，节点异常造成系统长期失衡是人体疾病产生的根本原因。
2.根据权利要求1所述的一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统，其特征在于：所述激素代谢系统的各个“节点”为具体的切入点，节点及影响因素的确定就形成新的医学检验方向，同时，可形成新的制药和给药方案。这也为疾病的预防、诊断、治疗和康复提供一条新的应用路径。
3.根据权利要求1所述的一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统，其特征在于：所述以人体疾病相关的酶为核心指标，基于基因检测技术，通过临床应用国内外已上市或研究报道的食品/药品/药效物质，筛选疾病相关的酶及治疗产品，并验证特定疾病的酶与活性物质互作机制，进一步阐明关于核心酶、疾病、食品/药品/药效物质的关系。
4.根据权利要求1所述的一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统，其特征在于：所述人体健康与新陈代谢息息相关，新陈代谢体系则由多个酶系统组合而成，每一个酶系统都需要特定酶的催化，所以维持酶的活性是机体健康的重要保证。
5.根据权利要求1所述的一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统，其特征在于：所述检测DNA序列，RNA转录，蛋白质表达，酶活性(关键)，酶促反应的底物浓度、所需的金属离子浓度以及底物类似物浓度等将成为人体健康评估的重要指标。
6.根据权利要求1所述的一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法，其特征在于：所述通过建立人体代谢酶数据库，检测、分析、验证人体代谢酶基因突变，结合临床食品/药品/药效物质的应用，分析确定核心代谢酶、食品/药品/药效物质、疾病的关系，初步建立特定疾病诊断治疗体系。
7.根据权利要求1所述的一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法，其特征在于：所述雌激素代谢酶系统转化核心流程为胆固酮---孕烯酮醇---孕酮---17α羟孕酮---雄烯二酮--睾酮或雄烯二酮---雌酮或雌二醇---雌二醇---雌三醇代谢全过程相关酶。
雌激素代谢系统各环节主要包括：胆固醇转化为孕烯酮醇；孕烯酮醇转化为孕酮；孕酮转化为17α羟孕酮；17α羟孕酮转化为雄烯二酮；雄烯二酮转化为睾酮、雄烯二酮转化为雌酮；雌酮与雌二醇互相转化；雌二醇转化为雌三醇；睾酮转化为雌二醇。
8.根据权利要求7所述的一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法，其特征在于：所述雄激素代谢酶系统核心转化流程为胆固醇---孕烯酮醇---17α羟孕烯酮醇---脱氢表雄酮---烯酮或雄烯二酮---睾酮---二氢睾酮代谢全过程相关酶。
雄激素代谢系统各环节主要包括：胆固醇转化为孕烯酮醇；17α羟孕烯酮醇转化为脱氢表雄酮；脱氢表雄酮转化为烯酮、脱氢表雄酮转化为雄烯二酮；雄烯二酮转化为睾酮；睾酮转化为二氢睾酮。
9.根据权利要求6所述的一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法，其特征在于：所述突变酶筛选如下；
如有基因改变；采用基因测序技术获得基因组或转录组数据，再与人体代谢酶数据库中的酶基因进行比对，筛选出发生突变的酶并注释其结构变化、功能、代谢途径等。具体为：取人体外周血1)提取基因组DNA，加测序引物、测序接头后进行测序(可采用第三代单分子测序技术)；或2)提取mRNA反转录为cDNA，加测序接头后进行测序(可采用第三代单分子测序技术)。测序结果与人体代谢酶数据库进行比对分析，出具发生突变的酶检测分析报告，包括cDNA、同源率、参比序列号、酶的中英文名称、酶的功能注释、酶的结构功能分析、代谢通路图等。
如无基因改变；则通过检测酶促反应的酶活性变化、辅酶浓度、(金属)离子浓度、底物类似物浓度等整体分析雌雄激素代谢节点及系统的状态及变化情况。
突变酶验证；对拟突变酶基因进行PCR、测序(可采用二代测序技术)验证突变酶是否真实存在。
关键突变酶挖掘；对真实存在的突变酶基因进行克隆、表达、纯化，体内外实验进行功能验证等筛选核心代谢突变酶。
10.根据权利要求1所述的一种基于人体代谢酶的新型健康管理系统、构建方法，其特征在于：所述核心代谢突变酶与活性物质互作机制研究如下；
食品/药品/药效物质应用数据库建立；数据库包括国内外已上市的药物(食品、功能食品、中药、西药、民族药等)或通过体内外实验或临床应用证明的特定疾病治疗作用的药效物质。健康管理核心机制研究；基于健康人、亚健康人、病人单用或组合使用食品/药品/药效物质的功效验证(功效已知)/检测(功效未知)，采用ELISA实验、突变酶与活性物质共结晶等实验探索食品/药品/药效物质与核心突变酶的关系，进一步明确突变酶、食品/药品/药效物质对雌雄激素代谢节点及系统的调控规律，进而指导人体健康管理、诊断及治疗系列产品研究开发。
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