CN115634263A

CN115634263A - 一种防治动物腹泻的组合物、碱性矿物质复合物制剂及其制备方法和应用

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Publication number: CN115634263A
Application number: CN202211288399.9A
Authority: CN
Inventors: 李金龙; 陈建; 赵一; 李雪楠; 汤怡曦; 赵璧忱; 康健峋
Original assignee: Northeast Agricultural University
Current assignee: Northeast Agricultural University
Priority date: 2022-10-20
Filing date: 2022-10-20
Publication date: 2023-01-24
Anticipated expiration: 2042-10-20
Also published as: CN115634263B

Abstract

本发明涉及畜禽养殖疾病防控领域，特别是涉及一种防治动物腹泻的组合物、复合物制剂及其制备方法和应用。本发明提供了一种防治动物腹泻的组合物，所述组合物包括以下质量百分含量的原料：20％～30％碱性矿物质金属离子复合物，65％～70％复合还原糖制剂和5％～10％复合益生菌组。本发明所述组合物能够平衡机体因腹泻脱水和电解质流失导致的离子渗透压改变，该组合物不会引起机体产生不良反应，不会产生抗药性，能够有效解决断奶仔猪应激性腹泻。

Description

一种防治动物腹泻的组合物、碱性矿物质复合物制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及畜禽养殖疾病防控领域，特别是涉及一种防治动物腹泻的组合物、复合物制剂及其制备方法和应用。

背景技术

为了追求更高的经济效益，集约化养殖仔猪一般实行早期断奶策略，但是此时仔猪的消化系统和免疫系统均不成熟，对外界刺激较为敏感，极易受到各种病原微生物的侵袭和各种应激原的干扰，导致断奶仔猪腹泻甚至死亡。

仔猪腹泻是制约养猪业发展的重大危害之一，其导致仔猪发生严重的腹泻脱水，降低仔猪消化系统功能，损害生长性能，造成了巨大的经济损失和养殖成本。在过去几十年里，抗生素饲料添加剂的应用对预防该病发挥了重要作用。然而，抗生素的滥用也带来许多的公共卫生安全问题和食品安全方面的挑战，如细菌耐药性问题和动物食品抗生素残留等问题。目前世界各国已经发布关于禁止使用抗生素饲料添加剂的禁令。因此，研究者和行业内成员都在寻找一种能够有效解决断奶仔猪应激性腹泻的方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种防治动物腹泻的组合物、复合物制剂及其制备方法和应用。本发明提供了一种能够平衡机体因腹泻脱水和电解质流失导致的离子渗透压改变的组合物，该组合物不会引起机体产生不良反应，不会产生抗药性，能够有效解决断奶仔猪应激性腹泻。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种防治动物腹泻的组合物，所述组合物包括以下质量百分含量的原料：20％～30％碱性矿物质金属离子复合物，65％～70％复合还原糖制剂和5％～10％复合益生菌组。

优选的，所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物中的两种或两种以上。

优选的，当所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、锗离子、钛离子、镁离子和锰离子的质量比为15～20:7～12:0.02～0.05:0.03～0.05:0.1～0.2:0.05～0.15:0.2～0.4。

优选的，所述钠化合物包括氯化钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或几种；所述钾化合物包括氯化钾和/或碳酸钾；锌化合物包括氧化锌和/或葡萄糖酸锌；所述锗化合物包括有机锗；所述钛化合物包括二氧化钛；所述镁化合物包括氧化镁和/或葡萄糖酸镁；所述锰化合物包括氯化锰和/或硫酸锰。

优选的，所述复合还原糖制剂包括还原性糖、红糖和油糠；所述还原性糖、红糖和油糠的质量比为50～100:50～100:1000～1600。

优选的，所述复合益生菌组包括酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌中的一种或几种。

本发明提供了一种碱性矿物质复合物制剂，有效成分包括上述技术方案所述的组合物。

本发明提供了上述技术方案所述的碱性矿物质复合物制剂的制备方法，包括以下步骤：

将所述复合益生菌组和复合还原糖制剂混合发酵，得发酵混合物；

将发酵混合物与所述碱性矿物质金属离子复合物混合后，得复合物制剂。

优选的，所述发酵包括第一发酵和第二发酵；

所述第一发酵的时间为2～3d，温度为37～45℃；所述第二发酵的时间为3～5d，温度为70～75℃。

本发明提供了上述技术方案所述的组合物或上述技术方案所述的碱性矿物质复合物制剂或利用上述技术方案所述制备方法制备得到的碱性矿物质复合物制剂在制备防治动物腹泻药物中的应用。

有益效果：

本发明提供了一种防治动物腹泻的组合物，所述组合物包括以下质量百分含量的原料：20％～30％碱性矿物质金属离子复合物，65％～70％复合还原糖制剂和5％～10％复合益生菌组。本发明所述组合物能够平衡机体因腹泻脱水和电解质流失导致的离子渗透压改变，不会引起机体产生不良反应，不会产生抗药性，可以有效解决断奶仔猪应激性腹泻。

而且，本发明所述组合物无毒、无耐药性、不产生药物残留，减少粪便对环境的污染和对人体健康的危害；同时具有更强的离子平衡能力和营养维持能力，抑菌能力更强，有效降低腹泻率和肠道炎症损伤。本发明所述组合物中的复合益生菌能够有效改善断奶应激性腹泻导致的肠道菌群紊乱，帮助仔猪尽快恢复肠道菌群结构和功能；还可以促进动物采食，提高生长性能，因此能够作为一种防治断奶仔猪腹泻的抗生素替代物。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为断奶仔猪被毛状况评分标准；

图2为断奶仔猪结膜状况评分标准；

图3为试验期间被毛状况评分和结膜状况评分统计柱状图；

图4为腹泻指数粪便评分标准；

图5为试验期间腹泻率统计柱状图；

图6为试验期间腹泻指数统计柱状图；

图7为小肠HE染色切片；

图8为十二指肠上皮电镜扫描图像；

图9为空肠上皮电镜扫描图像；

图10为回肠上皮电镜扫描图像；

图11为小肠炎症因子基因表达水平统计柱状图；

图12为血清炎症损伤标志物水平统计柱状图。

具体实施方式

如无特殊要求，本发明所述组分均为本领域技术人员常规购买所得即可，但需要注意的时，购买的组分均为食品级的组分。

本发明提供了本发明提供了一种防治动物腹泻的组合物，所述组合物包括以下质量百分含量的原料：20％～30％碱性矿物质金属离子复合物，65％～70％复合还原糖制剂和5％～10％复合益生菌组。本发明所述动物包括哺乳动物，更优选包括猪、牛或羊；所述猪优选包括断奶仔猪。

以质量百分含量计，本发明所述组合物包括20％～30％碱性矿物质金属离子复合物，优选为22％～28％，更优选为24％～26％。本发明所述碱性矿物质金属离子复合物优选包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物中的两种或两种以上。当所述金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物中的两种时，优选包括钠化合物和钾化合物、钠化合物和锌化合物、钾化合物和锌化合物、锌化合物和锗化合物、锗化合物和钛化合物或镁化合物和锰化合物；

本发明所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物和钾化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子和钾离子的质量比优选为15～20：7～12，更优选为20：8；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物和锌化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子和锌离子的质量比优选为15～20：0.02～0.05，更优选为20：0.05；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钾化合物和锌化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钾离子和锌离子的质量比优选为7～12：0.02～0.05，更优选为10：0.05；所述碱性矿物质金属离子复合物包括锌化合物和锗化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中锌离子和锗离子的质量比优选为0.02～0.05：0.03～0.05，更优选为0.05：0.05；所述碱性矿物质金属离子复合物包括锗化合物和钛化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中锗离子和钛离子的质量比优选为0.03～0.05：0.1～0.2，更优选为0.05：0.2；所述碱性矿物质金属离子复合物包括镁化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中镁离子和锰离子的质量比优选为0.05～0.15：0.2～0.4，更优选为0.1：0.3。

当所述金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物中的三种时，优选包括钠化合物、钾化合物和锌化合物，钠化合物、钾化合物和锗化合物，钠化合物、钾化合物和钛化合物，钠化合物、钾化合物和镁化合物，或，钠化合物、钾化合物和锰化合物；

本发明所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物和锌化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子和锌离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05，更优选为20：8：0.02；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物和锗化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子和锗离子的质量比优选为15～20：7～12：0.03～0.05，更优选为20：8：0.03；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物和钛化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子和钛离子的质量比优选为15～20：7～12：0.1～0.2，更优选为20：8：0.1；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物和镁化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子和镁离子的质量比优选为15～20：7～12：0.05～0.15，更优选为20：8：0.05；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子和锰离子的质量比优选为15～20：7～12：0.2～0.4，更优选为20：8：0.2。

当所述金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物中的四种时，优选包括钠化合物、钾化合物、锌化合物和锗化合物，钠化合物、钾化合物、锌化合物和钛化合物，钠化合物、钾化合物、锌化合物和镁化合物，或，钠化合物、钾化合物、锌化合物和锰化合物。

本发明所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物和锗化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子和锗离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.03～0.05；更优选为20：8：0.02：0.03；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物和钛化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子和钛离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.1～0.2更优选为20：8：0.02：0.1；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物和镁化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子和镁离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.05～0.15更优选为20：8：0.02：0.1；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子和锰离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.2～0.4更优选为20：8：0.02：0.2。

当所述金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物中的五种时，优选包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物和钛化合物，钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物和镁化合物，或，钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物和锰化合物；

本发明所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物和钛化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、锗离子和钛离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.03～0.05：0.1～0.2；更优选为20：8：0.02：0.03：0.1；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物和镁化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、锗离子和镁离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.03～0.05：0.05～0.15；更优选为20：8：0.02：0.03：0.1；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、锗离子和锰离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.03～0.05：0.2～0.4；更优选为20：8：0.02：0.03：0.2。

当所述金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物中的六种时，优选包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物和镁化合物，钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物和锰化合物，钠化合物、钾化合物、锌化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物，或，钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、镁化合物和锰化合物；

本发明所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物和镁化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、锗离子、钛离子和镁离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.03～0.05：0.1～0.2：0.05～0.15；更优选为20：8：0.02：0.03：0.1：0.1；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、锗离子、钛离子和锰离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.03～0.05：0.1～0.2：0.2～0.4；更优选为20：8：0.02：0.03：0.1：0.2；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、钛离子、镁离子和锰离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.1～0.2：0.05～0.15：0.2～0.4；更优选为20：8：0.02：0.1：0.1：0.2；所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、镁化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、锗离子、镁离子和锰离子的质量比优选为15～20：7～12：0.02～0.05：0.03～0.05：0.05～0.15：0.2～0.4；更优选为20：8：0.02：0.03：0.1：0.2。

当所述金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物中的七种时，优选包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物。

本发明当所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、锗离子、钛离子、镁离子和锰离子的质量比优选为15～20:7～12:0.02～0.05:0.03～0.05:0.1～0.2:0.05～0.15:0.2～0.4，更优选为16～19:8～11:0.03～0.04:0.035～0.045:0.12～0.18:0.08～0.12:0.25～0.35，最优选为17～18:9～10:0.04:0.04:0.14～0.16:0.1:0.3。在本发明的实施例中，可具体为20:7.3:0.05：0.05：0.2：0.1：0.3、15：7：0.02：0.03：0.1：0.05：0.2、18：9：0.03：0.04：0.15：0.12：0.4或20：10：0.04：0.05：0.13：0.08：0.25。本发明所述钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物的具体种类已经在上述进行了详细的描述，在此不作赘述；以钠化合物为例进行说明，本发明所述钠化合物的具体种类的之间无任何比例的要求，只需要满足最终的钠离子含量即可，同理，钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物的具体种类之间无任何比例，只需要满足最终的离子含量即可。

在本发明中，所述钠化合物优选包括氯化钠(NaCl)、碳酸氢钠(NaHCO₃)和碳酸钠(Na₂CO₃)中的一种或几种，更优选包括氯化钠和碳酸氢钠、碳酸钠、或碳酸氢钠和碳酸钠；所述钾化合物优选包括氯化钾(KCl)和/或碳酸钾(K₂CO₃)，更优选为碳酸钾，氯化钾和碳酸钾，；所述锌化合物优选包括氧化锌(ZnO)和/或葡萄糖酸锌(C₁₂H₂₂O₁₄Zn)，更优选为葡萄糖酸锌，或为氧化锌和葡萄糖酸锌；所述锗化合物优选包括有机锗((GeCH₂CH₂COOH)₂O₃)，即羧乙基倍半氧化锗(Ge-132)，可见网页https://baike.baidu.com/item/％E6％9C％89％E6％9C％BA％E9％94％97/5641180？fr＝kg_general；所述钛化合物优选包括二氧化钛(TiO₂)；所述镁化合物优选包括氧化镁(MgO)和/或葡萄糖酸镁(MgC₁₂H₂₂O₁₄)，更优选为葡萄糖酸镁、或为氧化镁和葡萄糖酸镁；所述锰化合物优选包括氯化锰(MnCl₂)和/或硫酸锰(MnSO₄)，更优选为氯化锰、硫酸锰、或为氯化锰和硫酸锰。

本发明所述碱性矿物质金属离子复合物含有多种金属离子，各个金属均具有不同的性质；其中钠在保持细胞外液晶体渗透压中起重要效果，钠、钾与水分子结合为水合离子，使水得以保留，避免流失，在缓解腹泻导致的机体脱水发挥重要作用；锌是多种酶的组成成分，同时具有促生长和抗氧化作用，在调节肠道代谢和发育以及缓解氧化应激方面发挥重要作用；镁和锰均为机体必须的微量元素；有机锗具有预防疾病、增强免疫力等功效与作用，在抑制肠道上皮细胞凋亡方面发挥重要作用；二氧化钛作为防腐剂和抗氧化剂。而且，本发明所述碱性矿物质金属离子复合物发挥抗腹泻的作用原理是通过离子平衡调节和营养平衡调节协同作用来实现的。动物度断奶后，断奶应激诱导仔动物腹泻，尤其是仔猪断奶，进而使得机体大量脱水和电解质流失，补充碱性矿物质后能够有效平衡电解质流失导致的副作用，具有一定的抗应激性。同时，碱性矿物质还能够发挥抑菌消炎的作用。

以质量百分含量计，本发明所述组合物包括65％～70％复合还原糖制剂，优选包括66％～69％，更优选包括67％～68％。本发明所述复合还原糖制剂优选包括还原性糖、红糖和油糠；所述还原性糖、红糖和油糠的质量比优选为50～100:50～100:1000～1600，进一步优选为60～90:50～80:1000～1300，还优选为70～80:50～80:1000～1100，更优选为70～80:50:1000。本发明所述还原性糖优选包括葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露糖和木聚糖中的一种或几种，所述所述还原性糖包括两种组分时，所述还原性糖优选包括葡萄糖和果糖；所述还原性糖包括三种组分时，所述还原性糖优选包括葡萄糖、果糖和麦芽糖；所述还原性糖包括四种组分时，所述还原性糖优选包括葡萄糖、果糖、麦芽糖和甘露糖；所述还原性糖包括五种组分时，所述还原性糖优选包括葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露糖和木聚糖。本发明所述油糠优选包括大米油糠。本发明所述复合还原糖制剂中红糖能够作为载体，同时还能够为益生菌提供能量，油糠能够作为载体。本发明所述复合还原糖具有3个主要作用，具体为：1.改善制剂的口感，提高动物适口性；2.作为复合益生菌的发酵底物和部分能量来源；3.增加溶液的稳定性，还原糖有抗结晶性、吸水汽性和防止水分蒸发离子析出。

以质量百分含量计，本发明所述组合物包括5％～10％复合益生菌组，优选包括6％～9％，更优选包括7％～8％。

本发明所述复合益生菌组优选包括酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌中的一种或几种。本发明所述酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌均优选以菌粉的形式存在。本发明对所述酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员常规购买所得即可。本发明所述酵母菌的菌活优选为200亿CFU/克；所述乳酸菌的菌活优选为30亿CFU/克；所述芽孢菌的菌活优选为100亿CFU/克；所述光合菌的菌活优选为30亿CFU/克。

当所述复合益生菌组包括两种菌时，所述复合益生菌组优选包括酵母菌和乳酸菌，或乳酸菌和芽孢菌，更优选为乳酸菌和芽孢菌。本发明所述复合益生菌组包括酵母菌和乳酸菌时，所述酵母菌和乳酸菌的质量比优选为3～5:5～7，更优选为3.5～4.5:5.5～6.5；所述复合益生菌组包括乳酸菌和芽孢菌时，所述乳酸菌和芽孢菌的质量比优选为5～7：2～3，更优选为5.5～6.5：0.6～0.8。

当所述复合益生菌组包括三种菌时，所述复合益生菌组优选包括酵母菌、乳酸菌和芽孢菌，更优选为酵母菌、乳酸菌和芽孢菌。当所述复合益生菌组包括酵母菌、乳酸菌、芽孢菌时，所述酵母菌、乳酸菌和芽孢菌的质量比优选为2～3:4～6：2～3，更优选为2.2～2.6:4.5～5.5：2.2～2.6。

当所述复合益生菌组包括四种菌时，所述复合益生菌组优选包括酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌。当本发明所述复合益生菌组包括酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌时，所述酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌的质量比优选为1～3:3～6：2～3:0.5～1，更优选为1.5～2:4～5.5：2.2～3:0.6～0.8；在本发明具体实施例中，所述酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌的质量比优选为2：4：2：0.8，1.5：4.5：2.5：0.5，3：6：3：1，3：9：5：1，或1.8：5：2.5：0.7。本发明所述复合益生菌组发酵复合还原糖制剂后，能够产生肠道有益物质，具有调节肠道菌群结构的作用。

本发明所述防治动物腹泻的组合物中三种组分存在协同作用，其中碱性矿物质金属离子复合物发挥离子平衡功能，复合还原糖制剂作为益生菌的发酵底物，复合益生菌组作为肠道菌群调节剂，将三种复合物组合使用能够最大限度达到防治动物腹泻的效果，尤其是断奶仔猪。此外，仔猪断奶后的换料应激会导致仔猪营养摄入不足，复合还原糖制剂中的还原性糖参与三羧酸循环，能够提供ATP，也就是能量，从而能够有效缓解断奶应激仔猪营养摄入不足的难题。同样，仔猪腹泻也会引起肠道菌群的紊乱，使肠道有害菌群增殖，抑制有益菌群。除此之外，本发明利用大米油糠和红糖作为发酵载体，使用一种或多种益生菌进行发酵，具有促进消化，改善菌群结构的作用。碱性矿物质复合物和复合还原糖制剂与复合益生菌组的发酵产物存在有效的协同作用碱性矿物质复合物和发酵产物配合使用能够发挥更好的抗腹泻作用。断奶仔猪饮水试验表明，碱性矿物质离子营养复合物能够显著降低仔猪腹泻率和腹泻指数，改善仔猪被毛健康状况，提高仔猪采食量和生产性能，缓解肠道炎症损伤。

本发明提供了一种碱性矿物质复合物制剂，有效成分包括上述技术方案所述防治动物腹泻的组合物。本发明所述碱性矿物质复合物制剂还优选包括药剂学上能够接受的辅料。本发明所述动物包括哺乳动物，更优选包括猪、牛或羊；所述猪优选包括断奶仔猪。

本发明所述碱性矿物质复合物制剂可以根据仔猪实际病理病程的不同进行对症给药组合，具体为根据兽医师的临床经验进行使用，如腹泻的程度，粪便的含水量，颜色，仔猪能否正常行走等方面进行对照给药组合，本发明所述复合物制剂中各个组分搭配使用，该配方科学合理，能够最大限度发挥各个组分的作用。

本发明提供了上述技术方案所述碱性矿物质复合物制剂的制备方法，包括以下步骤：

本发明将所述复合益生菌组和复合还原糖制剂混合发酵，得发酵混合物。本发明优选对所述复合益生菌组和复合还原糖制剂进行第一发酵和第二发酵，得发酵混合物。在本发明中，所述第一发酵的时间优选为2～3d，更优选为3d，温度优选为37～45℃，进一步优选为38～43℃，更优选为39～42℃；所述第二发酵的时间为3～5d，更优选为4d，温度为70～75℃，更优选为72～74℃。本发明所述第一发酵的温度和第二发酵的温度均为益生菌嗜好温度，因此也称为嗜温。

进行第一发酵时，本发明优选将所述复合益生菌组和复合还原糖制剂与水进行混合；所述水的用量优选为所述复合益生菌组和复合还原糖制剂总质量的20％～30％，更优选为20％、25％或30％。

得发酵混合物后，本发明将发酵混合物与所述碱性矿物质金属离子复合物混合后，得碱性矿物质复合物制剂。本发明对所述混合的方式没有任何限定，采用本领域技术人员所熟知的方式即可。

基于上述组合物的优势，本发明提供了上述技术方案所述的组合物或上述技术方案所述的碱性矿物质复合物制剂或利用上述技术方案所述制备方法制备得到的复合物制剂在制备防治动物腹泻药物中的应用。

本发明还优选提供了一种防治动物腹泻药物，所述的药物的有效成分包括上述技术方案所述的组合物或上述技术方案所述的复合物制剂或利用上述技术方案所述制备方法制备得到的复合物制剂。在本发明中，所述药物的剂型优选为水剂，也成为饮用水添加剂。本发明水剂的使用方法优选为：将所述药物进行稀释，饲喂动物；所述稀释的倍数优选为400～5000倍，进一步优选为500～4800倍，还优选为1000～4000倍，最优选为2000～3000倍；在本发明具体实施例中，所述稀释的倍数优选为500倍、1000倍、1500倍、2000倍、2500倍、3000倍、3500倍、4000倍、4500倍或5000倍。本发明所述药物可以根据养殖动物的不同，动物日龄的差异和动物健康状态的不同进行使用浓度优化调节，在本发明具体实施例中，28日龄断奶仔猪使用的最佳给药浓度为药物稀释400倍后饮用。

本发明所述碱性矿物质复合物制剂在500倍稀释后pH值仍然大于12，能够有效杀灭细菌和病毒，控制肠道炎症，增强肠道屏障作用。

为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

备料：25％的碱性矿物质金属离子复合物，具体为：钠离子含量为17g的钠化合物，该钠化合物为62.08g碳酸氢钠；钾离子含量为7.3g的钾离子化合物，该钾化合物为12.9g碳酸钾；锌离子含量为0.05g的锌离子化合物，该锌化合物为0.35g葡萄糖酸锌；锗离子含量为0.05g的锗化合物，该锗化合物为0.12g有机锗；钛离子含量为0.2g的钛化合物，该钛化合物为0.33g二氧化钛；镁离子含量为0.1g的镁化合物，该镁化合物为1.73g葡萄糖酸镁；锰离子含量为0.3g的锰化合物，该锰化合物为0.68g氯化锰；

68％复合还原糖制剂，具体为9.3g还原性糖(还原糖为葡萄糖和果糖，其中葡萄糖和果糖的质量比为1：1)，185.4g大米油糠和9.3g红糖；

7％复合益生菌组，具体为酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌，酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌的质量比为1：2：1：0.4，酵母菌的菌活为200亿CFU/克，乳酸菌的菌活为30亿CFU/克，芽孢菌的菌活为100亿CFU/克，光合菌的菌活为30亿CFU/克；

将钠化合物，钾化合物，锌化合物，锗化合物，钛化合物，镁化合物和锰化合物均匀混合组成混合物1；

将红糖，还原性糖和大米油糠均匀混合组成混合物2；

将复合益生菌组和混合物2均匀混合，加入复合益生菌组和混合物2的总质量20％的水在嗜温37～45℃发酵3天，之后在70～75℃嗜热发酵3～5天制成发酵混合物3；

将1和3混合物均匀混合后，制得复合物制剂，室温保存备用。

实施例2

备料：20％的碱性矿物质金属离子复合物，具体为：钠离子含量为15g的钠化合物，该钠化合物为11.7g氯化钠和37.8g碳酸氢钠；钾离子含量为7g的钾离子化合物，该钾化合物为5.2g氯化钾和6.9g碳酸钾；锌离子含量为0.02g的锌离子化合物，该锌化合物为0.07g氧化锌和0.01g葡萄糖酸锌；锗离子含量为0.03g的锗化合物，该锗化合物为0.07g有机锗；钛离子含量为0.1g的钛化合物，该钛化合物为0.17g二氧化钛；镁离子含量为0.05g的镁化合物，该镁化合物为0.04g氧化镁、0.43g葡萄糖酸镁；锰离子含量为0.2g的锰化合物，该锰化合物为0.23g氯化锰、0.27g硫酸锰；

70％复合还原糖制剂，具体为11.9g还原性糖(还原糖为葡萄糖、果糖和麦芽糖，其中葡萄糖、果糖和麦芽糖的质量比为1：1：1)，198.3g大米油糠和9.9g红糖

10％复合益生菌组，具体为酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌，酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌的质量比为3：9：5：1，酵母菌的菌活为200亿CFU/克，乳酸菌的菌活为30亿CFU/克，芽孢菌的菌活为100亿CFU/克，光合菌的菌活为30亿CFU/克；

将红糖，还原性糖和大米油糠均匀混合组成混合物2；

将1和3混合物均匀混合后，制得碱性矿物质复合物制剂，室温保存备用。

实施例3

备料：30％的碱性矿物质金属离子复合物，具体为：钠离子含量为18g的钠化合物，该钠化合物为15.26g氯化钠、21.91g碳酸氢钠和13.83g碳酸钠；钾离子含量为9g的钾离子化合物，该钾化合物为17.19g氯化钾和0g碳酸钾；锌离子含量为0.03g的锌离子化合物，该锌化合物为0.04g氧化锌和0g葡萄糖酸锌；锗离子含量为0.04g的锗化合物，该锗化合物为0.19g有机锗；钛离子含量为0.15g的钛化合物，该钛化合物为0.25g二氧化钛；镁离子含量为0.12g的镁化合物，该镁化合物为0.2g氧化镁、0g葡萄糖酸镁；锰离子含量为0.4g的锰化合物，该锰化合物为0g氯化锰、1.1g硫酸锰；

65％复合还原糖制剂，具体为9.48g还原性糖(还原糖为葡萄糖、果糖、麦芽糖和甘露糖，其中葡萄糖、果糖、麦芽糖和甘露糖的质量比为2：2：2：1)，135.4g大米油糠和6.8g红糖

5％复合益生菌组，具体为酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌，酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌的质量比为3：6：3：1，酵母菌的菌活为200亿CFU/克，乳酸菌的菌活为30亿CFU/克，芽孢菌的菌活为100亿CFU/克，光合菌的菌活为30亿CFU/克；

将红糖，还原性糖和大米油糠均匀混合组成混合物2；

实施例4

备料：26％的碱性矿物质金属离子复合物，具体为：钠离子含量为20g的钠化合物，该钠化合物为36.52g碳酸氢钠和23.04g碳酸钠；钾离子含量为10g的钾离子化合物，该钾化合物为12.74g氯化钾和5.90g碳酸钾；锌离子含量为0.04g的锌离子化合物，该锌化合物为0.28g葡萄糖酸锌；锗离子含量为0.05g的锗化合物，该锗化合物为0.12g有机锗；钛离子含量为0.13g的钛化合物，该钛化合物为0.22g二氧化钛；镁离子含量为0.08g的镁化合物，该镁化合物为1.38g葡萄糖酸镁；锰离子含量为0.25g的锰化合物，该锰化合物为0.69g硫酸锰；

66％复合还原糖制剂，具体为17.8g还原性糖(还原糖为葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露糖和木聚糖，其中葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露糖和木聚糖的质量比为1：1：1：1：1)，178.6g大米油糠和8.9g红糖

8％复合益生菌组，具体为酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌，酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌的质量比为1.8：5：2.5：0.7，酵母菌的菌活为200亿CFU/克，乳酸菌的菌活为30亿CFU/克，芽孢菌的菌活为100亿CFU/克，光合菌的菌活为30亿CFU/克；

将红糖，还原性糖和大米油糠均匀混合组成混合物2；

实施例5

与实施例1步骤相同，区别仅在于碱性矿物质金属离子复合物为：钠离子含量为20g的钠化合物，该钠化合物为16.96g氯化钠、24.35g碳酸氢钠和15.36g碳酸钠，钾离子含量为8g的钾离子化合物，该钾化合物为3.82g氯化钾、10.62g碳酸钾。

实施例6

与实施例1步骤相同，区别仅在于碱性矿物质金属离子复合物为：钠离子含量为20g的钠化合物，该钠化合物为16.96g氯化钠、24.35g碳酸氢钠和15.36g碳酸钠，钾离子含量为8g的钾离子化合物，该钾化合物为3.82g氯化钾、10.62g碳酸钾，锌离子含量为0.02g的锌离子化合物，该锌化合物为0.02g氧化锌和0.04g葡萄糖酸锌。

对比例1

与实施例1步骤相同，区别仅在于碱性矿物质金属离子复合物为钾离子含量为10g的钾离子化合物，该钾化合物为17.8g碳酸钾。

应用例1

对实施例1制备得到的碱性矿物质复合物制剂和对比例1制备的碱性矿物质复合物制剂进行动物试验，动物试验于黑龙江省某生猪养殖有限公司进行，时间为2021年9月18日～2021年10月2日。

试验动物为28日龄体重为9.35±0.17kg的新断奶仔猪300头，共分为3个处理，对照组，记为Con，给药组，记为AMC，给药2组，记为AMC2，每组10个重复平行实验，每个重复10头，其中对照组为不含实施例1制备的得到的碱性矿物质复合物制剂的水，无其他治疗方法，给药组为含实施例1制备得到的碱性矿物质复合物制剂的水，实施例1制备得到的复合物制剂的稀释倍数为400倍，无其他治疗方法，给药2组为含对比例1制备得到的碱性矿物质复合物制剂的水，对比例1制备得到的碱性矿物质复合物制剂的稀释倍数为400倍。

但给药2组进行7天后，断奶仔猪出现严重腹泻和四肢无力症状，为中毒现象，因此终止实验和采样。

试验期间仔猪自由采食和饮水，试验周期为14天，在第0天和第14天对仔猪进行称重，每个重复随机称重3头，每周对仔猪进行被毛和结膜评分，被毛评分规则如下：1分：光亮，皮肤光滑；2分：被毛粗乱，有光泽，皮肤粗糙；3分：被毛脏乱，无光泽，皮肤粗糙，具体形态详见图1。结膜评分规则如下：1分：眼结膜正常，无泪斑；2分：眼结膜正常，有泪斑，具体详见图2。

试验期间，记录断奶仔猪每日采食量，于试验始末进行称重，计算日增重和料肉比。

试验期间，对对照组和用药组进行断奶仔猪腹泻率的调查，其中根据粪便评分统计仔猪腹泻情况，计算仔猪腹泻率，调查时间为：一般来说仔猪断奶后前10天腹泻最为严重，因此，在试验的前10天每天均以栏舍为单位统计腹泻率，每个栏舍有10只仔猪，最后统计每组总的腹泻率。粪便评分规则如下：0分：正常；1分：软便；2分：中度腹泻；3分：严重腹泻，具体形态详见图4。

试验最后一天，每组取6头仔猪进行屠宰取样，屠宰取样在东北农业大学李金龙教授课题组进行，收集前腔静脉血10mL，2000r/min分离血清，采集仔猪肠道小肠切片样本和组织样本，备后续检测。

小肠切片样本的检测具体方法为：先将小肠(小肠具体为十二指肠、空肠和回肠)放入体积百分含量为4％的多聚甲醛溶液和戊二醛中固定，用于HE染色和扫描电镜观察，并通过image J软件测量绒毛高度，隐窝深度，计算绒毛高度/隐窝深度比值，用于评价复合物制剂对断奶仔猪肠道物理屏障的保护作用。

取小肠组织样用于检测仔猪肠道分泌型免疫球蛋白(sIgA)水平和IL-6、IL-10和TNF-α的基因表达水平，取血清用于评价给药组和对照组对断奶应激仔猪肠道免疫功能的影响。

试验期间，对照组和给药组的平均被毛评分和平均结膜评分如图3所示，与对照组相比，本发明所述复合物制剂能够极显著降低(p≤0.001)断奶仔猪的被毛和结膜评分，表现为更加健康的精神状态。由此可见，本发明所述碱性矿物质复合物制剂能够从整体上提高断奶仔猪的精神状态。

试验最后一天，对对照组和给药组中断奶仔猪生产性能进行调查，调查结果见表1。

表1给药组和对照组对断奶仔猪生产性能的影响

项目	对照组	给药组	p值
				初始体重(kg)	9.22±0.74	9.49±0.98	0.70
终末体重(kg)	12.29±0.80	14.37±1.20<sup>***</sup>	<0.0001
				平均日增重(kg)	0.20±0.04	0.33±0.05<sup>***</sup>	<0.0001
平均日采食(g)	335.7±195.8	379.7±205.5<sup>***</sup>	0.0003
				料肉比	1.70±0.34	1.20±0.20<sup>***</sup>	<0.0001

从表2可以看出，本发明所述碱性矿物质复合物制剂能够显著改善断奶仔猪的生产性能，降低料肉比。与对照组相比，仔猪的初始体重无显著差异(p≥0.05)，但是终末体重呈现极显著升高(p≤0.001)趋势，给药组较对照组平均日增重提高16.92％(p≤0.001)，平均日采食提高13.11％(p≤0.001)，料肉比降低29.41％(p≤0.001)。

对对照组和用药组进行断奶仔猪腹泻率的调查，调查结果如图5和图6所示，本发明所述碱性矿物质复合物制剂能够极显著(p≤0.001)降低仔猪的腹泻指数和腹泻率，表明其良好的抗腹泻能力。

试验最后一天，调查对照组和实验组对断奶仔猪肠道组织形态学的影响，肠道HE染色切片的结果如图7所示，结果表明：与对照组相比，给药组具有较好的肠道绒毛形态。

肠道扫描电镜结果如图8～图10所示，结果表明：给药组对小肠黏膜有更好的保护作用。

测量肠道绒毛高度和隐窝深度的结果见表2～表4。

表2给药组和对照组对断奶仔猪小肠绒毛高度的影响

肠道	对照组	给药组	p值
				十二指肠(μm)	302.0±38.37	469.2±65.10<sup>***</sup>	0.0006
空肠(μm)	376.1±46.21	430.3±49.65<sup>*</sup>	0.0210
				回肠(μm)	302.0±38.37	412.5±29.83<sup>***</sup>	<0.0001

表3给药组和对照组对断奶仔猪小肠隐窝深度的影响

肠道	对照组	给药组	p值
				十二指肠(μm)	170.4±67.26	140.2±30.47	0.2114
空肠(μm)	166.0±24.00	121.6±13.08	<0.0001
				回肠(μm)	113.5±10.82	111.1±16.83<sup>***</sup>	0.7052

表4给药组和对照组对断奶仔猪小肠绒毛高度/隐窝深度的影响

肠道	对照组	给药组	p值
				十二指肠	2.02±0.53	3.47±0.78<sup>***</sup>	0.0001
空肠	2.29±0.32	3.56±0.43<sup>***</sup>	<0.0001
				回肠	2.64±0.26	3.74±0.51<sup>***</sup>	<0.0001

由表2～表4记载的可知，给药组与对照组相比，给药组能够显著提高仔猪十二指肠(p≤0.001)、空肠(p≤0.001或p≤0.05)和回肠(p≤0.001)的绒毛高度和绒毛高度/隐窝深度比值，而对十二指肠和空肠的隐窝深度无显著影响(p≥0.05)，但绒毛高度和绒毛高度/隐窝深度比值升高，进一步说明肠道屏障和吸收功能的改善，可见，本发明所述碱性矿物质复合物制剂增加了断奶仔猪肠道物理屏障的保护作用和肠道消化吸收面积。

肠道腹泻一定伴随着剧烈的免疫应答反应，对照组和给药组对断奶仔猪小肠分泌性免疫球蛋白sIgA水平的影响见表5。

表5碱性矿物质复合物对断奶仔猪肠道sIgA水平的影响

肠道	对照组	给药组	p值
				十二指肠(μg/mL)	7.43±0.60	9.80±0.98<sup>***</sup>	0.0005
空肠(μg/mL)	7.95±0.44	9.29±0.47<sup>***</sup>	0.0004
				回肠(μg/mL)	8.64±1.04	10.34±0.67<sup>**</sup>	0.0070

由表5记载的可知，给药组与对照组相比，十二指肠、空肠和回肠的sIgA水平极显著升高(p≤0.01)。

给药组和对照组对断奶仔猪小肠炎症因子基因表达水平和血清炎症标志物水平的影响如图11和图12所示，与对照组相比，给药组十二指肠和空肠的促炎因子IL-6和TNF-α的基因表达量极显著降低(p≤0.001)，而抑炎症因子IL-10的基因表达量极显著升高(p≤0.001)。与此相一致的是，血清炎症损伤标志物IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β均极显著降低(p≤0.001)。

综上所示，本发明所述组合物能够平衡机体因腹泻脱水和电解质流失导致的离子渗透压改变，不会引起机体产生不良反应，不会产生抗药性，可以有效解决断奶仔猪应激性腹泻。而且，本发明所述组合物无毒、无耐药性、不产生药物残留，减少粪便对环境的污染和对人体健康的危害；同时具有更强的离子平衡能力和营养维持能力，抑菌能力更强，有效降低腹泻率和肠道炎症损伤。本发明所述组合物中的复合益生菌能够有效改善断奶应激性腹泻导致的肠道菌群紊乱，帮助仔猪尽快恢复肠道菌群结构和功能；还可以促进动物采食，提高生长性能，因此能够作为一种防治断奶仔猪腹泻的抗生素替代物。

虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims

1.一种防治动物腹泻的组合物，其特征在于，所述组合物包括以下质量百分含量的原料：20％～30％碱性矿物质金属离子复合物，65％～70％复合还原糖制剂和5％～10％复合益生菌组。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物中的两种或两种以上。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，当所述碱性矿物质金属离子复合物包括钠化合物、钾化合物、锌化合物、锗化合物、钛化合物、镁化合物和锰化合物时，所述碱性矿物质金属离子复合物中钠离子、钾离子、锌离子、锗离子、钛离子、镁离子和锰离子的质量比为15～20:7～12:0.02～0.05:0.03～0.05:0.1～0.2:0.05～0.15:0.2～0.4。

4.根据权利要求2或3所述的组合物，其特征在于，所述钠化合物包括氯化钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或几种；所述钾化合物包括氯化钾和/或碳酸钾；锌化合物包括氧化锌和/或葡萄糖酸锌；所述锗化合物包括有机锗；所述钛化合物包括二氧化钛；所述镁化合物包括氧化镁和/或葡萄糖酸镁；所述锰化合物包括氯化锰和/或硫酸锰。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述复合还原糖制剂包括还原性糖、红糖和油糠；所述还原性糖、红糖和油糠的质量比为50～100:50～100:1000～1600。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述复合益生菌组包括酵母菌、乳酸菌、芽孢菌和光合菌中的一种或几种。

7.一种碱性矿物质复合物制剂，其特征在于，有效成分包括权利要求1～6任一项所述的组合物。

8.权利要求7所述的碱性矿物质复合物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将发酵混合物与所述碱性矿物质金属离子复合物混合，得复合物制剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述混合发酵包括第一发酵和第二发酵；

10.权利要求1～6任一项所述的组合物或权利要求7所述的碱性矿物质复合物制剂或利用权利要求8或9所述制备方法制备得到的碱性矿物质复合物制剂在制备防治动物腹泻药物中的应用。