CN115626994A - 一种载药胶束交联多糖基水凝胶材料的制备方法及其应用 - Google Patents

一种载药胶束交联多糖基水凝胶材料的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种载药胶束交联多糖基水凝胶材料的制备方法及其应用，该方法将接枝氨基或肼基的多糖与负载疏水性天然活性小分子的功能胶束进行原位交联，同时负载具有促进组织修复功能的过渡金属离子，最终得到具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料；过渡金属离子及天然活性小分子给予了该水凝胶材料优异的抗菌性能和促进伤口愈合的能力，同时该水凝胶材料还具有组织粘附性，能够较好地作为医用水凝胶伤口敷料应用于促进创伤愈合。

Description

一种载药胶束交联多糖基水凝胶材料的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种载药胶束交联多糖基水凝胶材料的制备方法及其应用。
背景技术
皮肤创伤，主要包括急性创伤和慢性炎症，这些创伤会给伤者带来各种各样的问题，包括创面会分泌大量的体液，需要及时处理这些体液，因为在潮湿的环境下富含有营养物质的分泌物会滋生大量细菌，从而导致创面感染，并且会延迟伤口愈合过程甚至威胁患者的生命安全。在诸多传统类型的伤口敷料中，它们大多不具有促进创面愈合的生物功能性，而水凝胶敷料相比于传统的伤口敷料具有独特的优势，其多孔结构不仅有利于营养物质的传输，还可吸收伤口部位的渗出液以及可以负载各类药物等。水凝胶作为一种良好的载体，可以通过负载多肽或者氨基酸，用以实现特定的功能促进伤口愈合；但是该方法具有高度特异性的缺点，不具有非常广谱的抗菌性能，而设计制备具有内在多功能性、广谱抗菌性能的水凝胶伤口敷料在临床应用方面具有重要的意义。
授权公告号为CN111388741B的专利文献公开了一种负载多肽的可注射动态自修复抗菌水凝胶敷料及其制备方法，该水凝胶敷料以醛基化葡萄糖为基材，通过混合交联将多肽加入到醛基化葡聚糖溶液中混合制备成负载多肽的可注射自修复抗菌水凝胶。该醛基化葡萄糖基水凝胶敷料具有良好的抗菌性能、良好的生物相容性和加快伤口愈合的功能。然而该方法制得的醛基化葡萄糖抗菌水凝胶通过负载多肽实现加快伤口愈合的功能，具有高度的特异性，在广谱抗菌等生物医用材料领域有必要对伤口敷料进行改进。
发明内容
本发明的目的在于针对现有水凝胶敷料存在的不足，提供了一种载药胶束交联多糖基水凝胶材料的制备方法及其应用，制得的水凝胶材料具有内在抗菌、抗氧化、促愈合等多功能性，该方法将接枝氨基或肼基的多糖与负载疏水性天然活性小分子的功能胶束进行原位交联，同时负载具有促进组织修复功能的过渡金属离子，最终得到多功能性水凝胶材料；过渡金属离子及天然活性小分子给予了该水凝胶材料优异的抗菌性能和促进伤口愈合的能力，同时该水凝胶材料还具有组织粘附性，能够较好地作为医用水凝胶伤口敷料应用于促进创伤愈合。
本发明为实现上述目的采用如下技术方案，一种载药胶束交联多糖基水凝胶材料的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将普朗尼克F127（Pluronic F127，缩写为PF127）、甲磺酰氯和三乙胺加入到二氯甲烷中，于室温反应后在冷乙醚中沉淀得到甲磺酰化PF127即PF127-SO3，再将PF127-SO3、对羟基苯甲醛和无水碳酸钾溶于二甲基亚砜中，于80~90℃反应后加入去离子水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，在冷乙醚中沉淀得到醛基PF127即PF127-CHO；
步骤S2：将疏水性天然活性小分子和步骤S1得到的PF127-CHO溶于二氯甲烷中，将其旋干后加入去离子水，于室温搅拌至完全溶解得到功能胶束溶液，其中疏水性天然活性小分子为姜黄素、和厚朴酚、棉酚、杨梅苷、积雪草苷、柚皮甙、槐角苷或虎杖苷中的一种或多种；
步骤S3：将3,3′-二硫代二丙酰肼或胱胺与含有羧基的多糖溶于去离子水中，再加入催化剂，于室温反应后透析冻干得到接枝有二硫代酰肼或胱胺的多糖衍生物，将接枝有二硫代酰肼或胱胺的多糖衍生物溶于去离子水中得到多糖衍生物溶液，其中含有羧基的多糖为透明质酸钠、海藻酸钠、硫酸软骨素、羧甲基纤维素或羧甲基茯苓多糖中的一种或多种，催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐中的一种或多种；
步骤S4：将步骤S2得到的功能胶束溶液、步骤S3得到的多糖衍生物溶液和硝酸银溶液混合均匀，再将得到的混合溶液静置得到具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料。
进一步限定，步骤S1中所述普朗尼克F127、甲磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:4:4，所述PF127-SO3、对羟基苯甲醛和无水碳酸钾的摩尔比为1:4:10。
进一步限定，步骤S2中所述功能胶束溶液中疏水性天然活性小分子的浓度为1~10mg/mL，所述功能胶束溶液中PF127-CHO的浓度为30~150mg/mL。
进一步限定，步骤S3中所述含有羧基的多糖中的羧基与3,3′-二硫代二丙酰肼中的肼基或胱胺中的氨基的摩尔比为0.1~5:1，所述催化剂与含有羧基的多糖中的羧基的摩尔比为0.2~5:1，所述多糖衍生物溶液中多糖衍生物的浓度为30~150mg/mL。
进一步限定，步骤S4中所述功能胶束溶液中醛基基团与步骤S3中所述多糖衍生物溶液中肼基或氨基基团的摩尔比为1~6，所述多糖衍生物溶液中二硫键与硝酸银溶液中银离子的摩尔比为1~6。
进一步限定，步骤S4中所述混合溶液于25~37℃静置5~600min得到具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料。
本发明所述的载药胶束交联多糖基水凝胶材料在制备生物医用敷料中的应用。
本发明所述的载药胶束交联多糖基水凝胶材料作为促进创伤愈合医用水凝胶伤口敷料的应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明提供的具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料包含生物相容性良好的多糖、提供优良抗菌性能的银离子以及促进伤口愈合的和厚朴酚，避免了传统水凝胶敷料通过负载氨基酸或者多肽药物等具有特异性作用的缺点，本发明制备的多功能性水凝胶材料具有优异的促进创面愈合的作用。
附图说明
图1是实施例4制备的多功能性水凝胶材料冻干后的扫描电镜图；
图2是实施例4制备的多功能性水凝胶材料的抗菌性能测试结果；
图3是实施例4制备的多功能性水凝胶材料的抗氧化性测试结果；
图4是实施例4制备的多功能性水凝胶材料在小鼠皮肤全层伤口实验第14天时伤口组织的HE染色图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
PF127-CHO的合成
将12.6g普朗尼克F127、0.32mL甲磺酰氯和0.875mL三乙胺加入到150mL二氯甲烷中，于室温反应24h后在冷乙醚中沉淀得到甲磺酰化PF127即PF127-SO3；再将9.65g PF127-SO3、0.372g对羟基苯甲醛和1.05g无水碳酸钾溶于35mL二甲基亚砜中，于85℃反应24h后加入去离子水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，在冷乙醚中沉淀得到醛基PF127即PF127-CHO。
实施例2
具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料的合成
步骤S1：将10mg姜黄素和0.5g PF127-CHO溶于50mL二氯甲烷中，再将其旋干，然后加入5mL去离子水，于室温待其完全搅拌溶解后得到PF127-CHO@姜黄素溶液；
步骤S2：将2.8g 3,3′-二硫代二丙酰肼与3g海藻酸钠溶于150mL去离子水中，再加入4.66g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，于室温反应24h后透析冻干得到二硫代酰肼海藻酸钠，并通过核磁共振氢谱计算二硫代酰肼的接枝度；将0.35g二硫代酰肼海藻酸钠溶于5mL去离子水中，于室温搅拌至完全溶解得到二硫代酰肼海藻酸钠溶液；
步骤S3：将步骤S1得到的PF127-CHO@姜黄素溶液溶液、步骤S2得到的二硫代酰肼海藻酸钠溶液和0.01M的硝酸银溶液按照体积比2:1:0.17混合均匀，再于室温静置120min得到具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料。
实施例3
具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料的合成
步骤S1：将20mg棉酚和0.5g PF127-CHO溶于50mL二氯甲烷中，再将其旋干，然后加入5mL去离子水，于室温待其完全搅拌溶解后得到PF127-CHO@棉酚溶液；
步骤S2：将2.25g胱胺二盐酸盐与3g硫酸软骨素溶于150mL去离子水中，再加入3.24g 4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，于室温反应24h后透析冻干得到胱胺硫酸软骨素，并通过核磁共振氢谱计算胱胺的接枝度；将0.35g胱胺硫酸软骨素溶于5mL去离子水中，于室温搅拌至完全溶解得到胱胺硫酸软骨素溶液；
步骤S3：将步骤S1得到的PF127-CHO@棉酚溶液、步骤S2得到的胱胺硫酸软骨素溶液和0.01M的硝酸银溶液按照体积比2:1:0.17混合均匀，于室温静置120min得到具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料。
实施例4
具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料的合成
步骤S1：将5mg和厚朴酚和0.5g PF127-CHO溶于50mL二氯甲烷中，再将其旋干，然后加入5mL去离子水，于室温待其完全搅拌溶解后得到PF127-CHO@和厚朴酚溶液；
步骤S2：将2.8g 3,3′-二硫代二丙酰肼与2.93g透明质酸钠溶于去离子水中，再加入2.11g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，于室温反应24h后透析冻干得到二硫代酰肼透明质酸钠，并通过核磁共振氢谱计算二硫代酰肼的接枝度；将0.35g二硫代酰肼透明质酸钠溶于5mL去离子水中，于室温搅拌至全部溶解得到二硫代酰肼透明质酸钠溶液；
步骤S3：将步骤S1得到的PF127-CHO@和厚朴酚溶液、步骤S2得到的二硫代酰肼透明质酸钠溶液和0.01M的硝酸银溶液按照体积比2:1:0.17混合均匀，于室温静置120min得到具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料。
为了说明本发明提供的具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料的各项性能，对实施例4制备的多功能性水凝胶材料进行测试，测试结果见图1～4。
图1为实施例4制备的多功能水凝胶材料冻干后的扫描电镜图，由图可以观察到三维网状凝胶骨架结构。
图2为实施例4制备的多功能水凝胶材料的抗菌性能测试结果，如图所示，相对于空白对照组，实施例4制备的多功能性水凝胶材料对革兰氏阴性的大肠杆菌和革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌展现出优异的抗菌性能。
图3为实施例4制备的多功能性水凝胶材料的抗氧化性测试结果，如图所示，实施例4制备的多功能性水凝胶材料对ABTS+自由基展现出良好的清除能力。
图4为实施例4制备的多功能性水凝胶材料在小鼠皮肤全层伤口实验第14天时伤口组织的HE染色图，相对于空白对照组，实施例4制备的多功能性水凝胶材料组具有较多的毛孔、血管等较为完整的皮肤组织和附属器官，进而表明所制备的多功能性水凝胶材料具有良好的促进伤口愈合的性能。
综上所述，本发明提供的具有内在抗菌、抗氧化、促愈合等多功能性的水凝胶材料展现出良好的抗菌、抗氧化等性能，并在小鼠皮肤全层伤口实验中，能够促进生成较为完整的皮肤组织及其附属器官，从而加速伤口的愈合。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.一种载药胶束交联多糖基水凝胶敷料的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将普朗尼克F127、甲磺酰氯和三乙胺加入到二氯甲烷中，于室温反应后在冷乙醚中沉淀得到甲磺酰化PF127即PF127-SO3，再将PF127-SO3、对羟基苯甲醛和无水碳酸钾溶于二甲基亚砜中，于80~90℃反应后加入去离子水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，在冷乙醚中沉淀得到醛基PF127即PF127-CHO；
步骤S2：将疏水性天然活性小分子和步骤S1得到的PF127-CHO溶于二氯甲烷中，将其旋干后加入去离子水，于室温搅拌至完全溶解得到功能胶束溶液，其中疏水性天然活性小分子为姜黄素、和厚朴酚、棉酚、杨梅苷、积雪草苷、柚皮甙、槐角苷或虎杖苷中的一种或多种；
步骤S3：将3,3′-二硫代二丙酰肼或胱胺与含有羧基的多糖溶于去离子水中，再加入催化剂，于室温反应后透析冻干得到接枝有二硫代酰肼或胱胺的多糖衍生物，将接枝有二硫代酰肼或胱胺的多糖衍生物溶于去离子水中得到多糖衍生物溶液，其中含有羧基的多糖为透明质酸钠、海藻酸钠、硫酸软骨素、羧甲基纤维素或羧甲基茯苓多糖中的一种或多种，催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐中的一种或多种；
步骤S4：将步骤S2得到的功能胶束溶液、步骤S3得到的多糖衍生物溶液和硝酸银溶液混合均匀，再将得到的混合溶液静置得到具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料。
2.根据权利要求1所述的载药胶束交联多糖基水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述普朗尼克F127、甲磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:4:4，所述PF127-SO3、对羟基苯甲醛和无水碳酸钾的摩尔比为1:4:10。
3.根据权利要求1所述的载药胶束交联多糖基水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述功能胶束溶液中疏水性天然活性小分子的浓度为1~10mg/mL，所述功能胶束溶液中PF127-CHO的浓度为30~150mg/mL。
4.根据权利要求1所述的载药胶束交联多糖基水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述含有羧基的多糖中的羧基与3,3′-二硫代二丙酰肼中的肼基或胱胺中的氨基的摩尔比为0.1~5，所述催化剂与含有羧基的多糖中的羧基的摩尔比为0.2~5，所述多糖衍生物溶液中多糖衍生物的浓度为30~150mg/mL。
5.根据权利要求1所述的载药胶束交联多糖基水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤S4中所述功能胶束溶液中醛基基团与步骤S3中所述多糖衍生物溶液中肼基或氨基基团的摩尔比为1~6，所述多糖衍生物溶液中二硫键与硝酸银溶液中银离子的摩尔比为1~6。
6.根据权利要求1所述的载药胶束交联多糖基水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤S4中所述混合溶液于25~37℃静置5~600min得到具有内在抗菌、抗氧化、促愈合多功能性水凝胶材料。
7.根据权利要求1~6中任意一项所述的方法制得的载药胶束交联多糖基水凝胶材料在制备生物医用敷料中的应用。
8.根据权利要求1~6中任意一项所述的方法制得的载药胶束交联多糖基水凝胶材料作为促进创伤愈合医用水凝胶伤口敷料的应用。
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