CN115595250A - 一种自动化完成类器官处理及分析的系统及方法 - Google Patents
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Abstract
一种自动化完成类器官处理及分析的系统及方法，该系统包括由控制结构控制的分装单元，培养单元，离心结构，移动结构，处理单元与分析单元；还包括接收结构；接收结构接收类器官的液体；控制结构控制移动结构移动接收结构在不同的单元及结构间移动，分装单元自动化的完成带有类器官液体的分装，培养单元完成接收结构内液体的培养固化及整个接收结构的培养，离心结构完成接收结构接收液体的向下离心；处理单元完成对接收结构内类器官的药物筛选处理、药物安全评价处理、免疫治疗处理、放射性疗法处理等相关处理，分析单元完成对处理后的接收结构内类器官的分析评价。通过上述系统也可有效规范的自动化，标准化的进行类器官的处理，结果统一标准。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及为一种类器官自动化处理系统。
背景技术
类器官属于三维(3D)细胞培养物，包含其代表器官的一些关键特性。此类体外培养系统包括一个自我更新干细胞群，可分化为多个器官特异性的细胞类型，与对应的器官拥有类似的空间组织并能够重现对应器官的部分功能，从而提供一个高度生理相关系统。目前类器官主要应用在组织模拟，疾病模拟，药物筛选，再生组织等相关方向。
目前针对药物筛选尤其是针对肿瘤组织的药物筛选工作，很多是通过基因变异检测方式进行用药指导及选择，而很多时候很多基因的变异并无有效的治疗药物，导致基因检测结果并不能给出有效的用药指导作用。另外即使检测到对应药物的基因突变位点，但基因突变多不是单基因突变引起的，检测到的基因突变位点与药物相关性在不同患者处的效用并不确定，最终导致基因变异检测结果与实际用药指导的相关性并不确定。
随着类器官技术的不断发展，通过类器官进行药物筛选是一种有效的方式，另外通过类器官来进行免疫治疗的预判也是目前研究的热点；但目前仅仅停留在研究阶段，研究阶段各种操作液体吸取都是手动完成，过程中还存在各种较低浓度的药物配置操作，上述操作都会因为每个人的操作方式不同而产生很大的误差，尤其是微小用量时，人为操作的误差会更大。另外因为在研究阶段，每个研究中心的研究思路不同，结果之间的借鉴意义就会变小，因此也需要一种标准化的类器官处理系统。
因此，根据上述的技术问题，需要一种可以自动化完成类器官处理及分析的系统及方法，解决人工操作的问题，及目前类器官的研究不标准的问题。本发明提供了一种自动化完成类器官处理及分析的系统。
发明内容
为了克服背景技术中提出的问题，本发明采用如下技术方案：
一种自动化完成类器官处理及分析的系统，该系统包括分装单元、接收结构、处理单元、分析单元、移动结构、控制结构；
控制结构，连接分装单元、处理单元与分析单元及移动结构，由控制结构控制分装单元、处理单元与分析单元工作，并控制移动结构带动接收结构在分装单元、处理单元与分析单元间进行位置变换；
分装单元用于将物质分装到所述接收结构上；
优选地，所述物质包括基质胶液体，培养液体；类器官混匀在基质胶液体或培养液体内；或者物质包括含基质胶、培养物质或类器官的直接分装液体；
优选地，基质胶液体为形成类器官成长三维环境的低温基质胶液体；培养液体为形成类器官成长营养环境的培养液体；优选地，在类器官混匀在培养液体内时，培养液体内含有少量的基质胶物质。
优选地，所述分装包括以下过程中的任一项；
1)先分装基质胶液体，所述基质胶液体低温环境下为液态；后分装培养液体；
2)分装含有基质胶、培养物质、类器官的直接分装液体；
优选地，所述类器官为单个细胞形态的类器官或2-3个细胞团形态的类器官；
接收结构，用于接收分装单元输送的物质；优选地，接收结构为多孔接收板。
处理单元，用于接收结构中的所述物质进行处理；
优选地，所述处理单元对所述接收结构中的所述物质进行处理包括：药物筛选处理、药物安全评价处理、免疫治疗处理、放射性疗法处理；
所述分析单元用于分析所述处理单元处理后的所述接收结构中的物质的相关指标；
优选地，分析单元用于对接收结构内类器官的相关指标进行分析。
优选地，所述指标包括类器官活力、类器官表型、类器官形态；
优选地，所述分析单元包括分析评价装置，所述分析评价装置包括酶标仪、获取类器官图像的仪器；优选地，仪器为高内涵分析仪；
优选地，分析单元为酶标仪，通过酶标仪获取类器官的OD值，化学发光值，荧光值。进而获取类器官存活情况，得到类器官处理后的存活率。
优选地，分析单元一次完成一块或相同类型的多个类器官的分析评价；
优选地，分析评价的结果传输到控制结构的存储单元中，并在控制结构的显示结构上读取，还可在控制结构的分析单元中完成分析后再通过显示结构读取；
所述移动结构用于实现所述系统中各单元或各结构的位置变换；
优选地，所述移动结构包括抓持头；
优选地，所述移动结构包括底座沿二维方向移动的短臂机械臂；
优选地，所述移动结构包括三维移动的轨道及轨道内的三维移动装置；
优选地，所述移动结构包括底座固定不动的长臂机械臂。
优选地，移动结构的移动动作及抓持与松开动作都由控制结构控制。
其中，接收结构的孔内类器官的培养环境包括底层类器官成长的三维环境和上层类器官成长的培养环境；其中基质胶液体用于形成成长的三维环境；培养液体用于形成成长的营养环境；通过此种设置可以保证类器官被分装后的有效的成长及存活。混匀在基质胶液体或培养液体内的类器官为经过消化后的单个或2-3个细胞团形态的类器官。此种设置方式可以很好的将同体积类器官悬液中类器官细胞数目的误差忽律不计。
优选地，接收结构为多孔板；多孔板为96孔板，384孔板等。
优选地，在分装单元下方设置一个放置区；当需要对多个接收结构进行分液处理时，系统还设置接收结构过渡结构。
优选地，当设置一个放置区时，通过移动接收结构或者移动分装单元实现液体的分装。
优选地，控制结构控制移动结构按照程序路径将接收结构移动至放置区内，再由控制结构控制分装单元完成对接收结构孔的分装。此种设置可以有效的实现准确的位置定位，防止因为位置偏斜导致的不稳定的问题。
优选地，控制结构为程序控制结构，通过程序控制不同的结构发挥功能，并按照程序完成整体的类器官自动化分装，处理与分析。
优选地，控制结构包括显示结构，用于设定需要的参数。
优选地，显示结构为触屏显示结构。
优选地，控制结构包括可远程设置的控制结构一与各个单元一起的控制结构二，控制结构一与控制结构二通过无线信号传输模块连接。
优选地，设置运输含不同液体物质盛装容器到达分装单元的运输器械。
优选地，接收结构上设置标示结构，在接收结构进入分装单元之前完成对接收结构识别后进入；另外在进行分析前再设置一次接收结构识别操作。
优选地，系统还包括过渡结构，用于暂时容纳多个接收结构。
所述系统还包括：
培养单元，用于对接收结构内物质的培养；
优选地，培养单元用于对处理单元处理前的接收结构内物质的培养和/或用于对处理单元处理后的接收结构内物质的培养；
优选地，用于对处理单元处理前的接收结构内物质进行培养的培养单元与用于对处理单元处理后的接收结构内物质进行培养的培养单元为同一个；
优选地，用于对处理单元处理前的接收结构内物质进行培养的培养单元与用于对处理单元处理后的接收结构内物质进行培养的培养单元为不同的两个；
优选地，处理单元处理前，培养单元至少对接收结构内低温基质胶液体培养；使其液体变为固态的成长的三维环境。
优选地，培养单元为可以按照顺序设置多个接收结构的培养单元。
针对一块接收板孔内液体完全相同的接收结构或一个接收结构上接收孔内液体完全相同的类器官孔区；一次分装过程包括2次2种液体的分装；2种液体包括形成底层三维环境的低温环境呈液体的基质胶液体，及常温下呈液体状态的培养液体，类器官混匀在基质胶液体或培养液体内，进入接收结构内。
使用时，在控制结构的控制下，先由移动结构将接收结构移动到分装单元指定位置，后分装单元进行液体分装；液体分装结束后发出信号到控制结构，控制结构控制移动结构移动接收结构到培养单元，待培养结束后，再由控制结构控制移动结构将接收结构移动回分装单元进行第2次的液体分装；分装后进行处理。
优选地，类器官处理后，由控制结构控制移动结构将接收结构移动至培养单元培养。
优选地，类器官药物处理后的培养单元与分装单元的培养单元为同一结构，可将培养单元分为可分别设置培养温度及培养时间的不同区域；或者两个步骤的培养单元为两个可分别设置培养温度及培养时间的培养单元。
优选地，在类器官处理培养阶段后，将多个接收结构通过移动结构设置到容纳多个板体的过渡结构上。
系统还包括离心结构，用于完成对接收结构的离心，
优选地，分液单元每完成一次分液进行一次对接收结构的离心；
优选地，移动结构由控制结构控制，将接收结构移动至离心结构内离心。通过此操作可以保证液体都流入接收结构底部，保证液体加注过程中的侧壁上液体充分在接收结构底部，最大程度减少误差。
优选地，离心结构为离心机。
优选地，分装单元可优先统一完成无类器官的基质胶液体的分装及培养后，再进行含类器官的培养液体的分装。此种设置可以保证分装单元只设置一个分装单元就可以有效完成对多种液体的分装。
所述分装单元包括分液结构，所述分液结构包括分液头、抽取管；所述分液头用于分液，所述抽取管用于抽取所述物质；
优选地，所述分液头包括一个或多个；
优选地，所述抽取管包括一个或多个；通过抽液的方式可以减少对液体盛装结构的要求及对耗材的要求。
优选地，分装单元设置一次分液完成后对分液结构管路清洗的清洗结构，及清洗液收集结构。通过此种设置可以保证不同的液体分装时的干扰。
优选地，在分装单元下方设置清洗液收集结构，分液头由控制结构控可移动至清洗液收集结构上方，释放清洗液，通过抽取及释放清洗液达到对管体清洗的目的。
优选地，在非工作状态，抽液管内充满清洗液，通过浸泡抽液管内管的方式保证管路通畅，最终保证抽液管下次使用时的管路通畅及安全。
优选地，分装单元部分设置管体移动结构，其由控制结构控制，用于实现抽吸管在不同液体盛装容器间的位置变换；在两种不同分装液体变换之间，由控制结构先控制管体移动结构将抽吸管移动至清洗液盛装容器，完成清洗后再进行下一液体的分装；
优选地，液体盛装容器包括基质胶盛装容器、培养液盛装容器、清洗液盛装容器。基质胶液体设置在基质胶液体盛放容器内，培养液体设置在培养液体盛放容器内，清洗液体设置在清洗液体盛装容器内。
或者，分装单元包括通过移液方式完成液体分装的移液结构，移液结构包括所述吸取液体的吸液孔，及吸液孔上的移液枪头。通过移液的方式可以通过更换耗材枪头减少过程中对结构的清洗的时间。
优选地，所述移液结构包括三维移动结构；
优选地，所述系统设置耗材放置结构，及废弃物收集结构；
优选地，移液结构由控制结构控制在耗材放置结构，放置区及废弃物收集结构间移动。通过此种设置可以保证枪头耗材的取用与使用后耗材的丢弃。
优选地，三维移动结构为步进电机带动的三维方向的移动，或者三维移动结构其中一维结构包含一个通过伸缩结构实现升降的结构。
优选地，设置将三维移动结构撑起到需要高度的撑起架。
优选地，根据需要选择轨道的型号，长度及步进电机的型号。
优选地，三维移动结构为丝杆电动的XYZ三轴运动平台；在平台的Z轴运动方向上设置带移液孔的移液头。
系统还包括低温单元，用于维持基质胶液体的低温；
优选地，低温单元为放置基质胶液体盛放容器的且设置在分装单元的低温放置区；优选地，低温放置区或低温结构设置在分装单元所在区域。
优选地，低温单元为与基质胶液体盛放容器对应的低温结构，低温结构有容纳基质胶液体盛放容器的容纳腔；
优选地，低温单元为保证整体系统维持低温的低温装置；
优选地，低温结构或低温放置区控制基质胶液体的温度范围为0-8℃；培养液体的温度范围为15-25℃。
优选地，基质胶液体的有效成分可以包括：层粘连蛋白、胶原蛋白、巢蛋白、肝素蛋白多糖的一种或几种。
优选地，培养基液体的有效成分可以包括：表皮生长因子(EGF)通路激活因子、Wnt信号通路激活因子、转化生长因子-β(TGF-β)信号通路抑制因子、成纤维细胞生长因子(FGF)通路激活因子、胃泌素(Gastrin)、N-乙酰半胱氨酸的一种或几种。
优选地，接收结构上设置阴性对照区，阳性对照区及真实反应区；每个反区内都包含多个类器官反应孔；阴性对照区内设置阴性类器官反应孔，阳性对照区内为阳性类器官反应孔；真实反应区内设置真实类器官反应孔。
所述处理单元包括药物施用结构、细胞施加结构或射线发生结构；
优选地，药物施用结构为一种可以实现药物体积量可以忽略不计的微量喷施结构；
优选地，所述药物施用结构包括药液容纳仓、喷施孔；
优选地，所述喷施孔为1个或多个；
优选地，所述喷施孔喷出的药物量由所述控制结构按照程序设定完成喷施；
优选地，药物施用结构为能实现1种或多种药物不同浓度施用的结构。
优选地，当施用一种药物时，可以设置一个药液容纳仓，药液容纳仓对应多个喷施孔，且每个喷施孔的喷药量不同，或者设置一个喷施孔，依次根据程序设定的药物量对每个接收结构孔进行施药。
或者，设置与喷施孔数目对应的药液容纳仓，根据程序设定完成不同喷施孔的微量药物喷施，此种设置可以有效保证将药液原液或较高浓度的药液设置在药液容纳仓内即可，根据需要将体积忽略不计但药量差别很大的药物根据需要喷施到不同的接收结构的孔内，减少因不必要的药液配置造成的误差。
优选地，喷施孔为可移动的喷施孔，可以根据设置对不同的接收结构的不同区域进行药物喷施。
优选地，所有喷施孔的数目及排列与接收结构的数目及排列方式相同；或者将类器官等分为多个数目及排列方式相同的施药区域；有作用的喷施孔的数目及排列方式与单个施药区域相同。此种设置可以有效的实现药物喷施。
优选地，药物施加结构施加的药物为针对特定类器官完成靶向治疗的药物，化疗的药物，药物毒理评价的药物。
细胞施加结构为能够对含免疫细胞的液体进行分装的分装单元。
优选地，用于对所述细胞进行分装的分装单元与对所述物质进行分装的单元为同一个；
优选地，用于对所述细胞进行分装的分装单元与对所述物质进行分装的单元为不同的两个。
优选地，控制结构控制接收结构移动回分装单元；在分装单元完成免疫细胞液体的施加，或者设置专门的细胞分装单元，通过上述两种方式有效完成对细胞的分装。
优选地，分装单元的分装孔的数目及排列与接收结构的数目及排列方式相同；或者将类器官等分为多个数目及排列方式完全相同的分装区域；分装孔的设置的排列方式与单个施药区域相同。
优选地，与免疫细胞共培养的为肿瘤相关类器官。
优选地，射线发生结构为任意的能发射不同强度治疗射线的放疗设备。
优选地，当需要对单一或多个接收板进行相同射线及相同剂量射线处理时，移动结构将接收板移动到放疗设备的类器官放置区。
优选地，当需要对单一或多个接收板进行不同设置处理时，在放疗设备上设置分隔区域，根据分隔区域的情况将接收板对应移动到不同的分隔区域内。
优选地，接受放射射线处理的类器官为各类肿瘤类器官。
系统还包括类器官分析前的试剂施加结构，用于完成对分析前的类器官处理。
优选地，试剂施加结构用于对检测OD值的试剂、化学发光值试剂或荧光试剂或基质胶解离试剂进行添加。
优选地，用于对所述试剂进行分装的分装单元与对所述物质进行分装的单元为同一个；移动结构由控制结构控制将接收结构移动回分装单元。
优选地，用于对所述试剂进行分装的分装单元与对所述物质进行分装的单元为不同的两个。
优选地，由控制结构控制移动结构将接收结构移动至所述试剂分装单元分装单元内完成试剂分装。此种设置可以有效的保证装置使用不冲突。
优选地，试剂施加结构的试剂可以为：CellTiter-Glo 3D Cell Viability Assay
本发明还公开了一种类器官自动化处理及分析方法，具体步骤为：
1、通过控制结构控制移动结构将类器官接收结构移动到分装单元的放置区内，通过分装单元完成对接收结构低温基质胶液体的分装。
2、通过控制结构控制移动结构将类器官接收结构移动到培养单元内，实现在培养单元的非低温环境内对基质胶的固化培养；还可在基质胶固化培养前增加将接收结构移动到离心结构内离心的步骤。
3、通过控制结构控制移动结构将接收结构移动回分装单元，通过分装单元完成对接收结构常温培养液体的分装。
4、通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至离心结构内离心，后移动至处理单元中；
5、通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至处理单元，根据需要完成对类器官进行药物处理或对类器官进行与免疫细胞共培养处理；或者对类器官进行放射性处理；
6、通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至培养单元，完成处理后的类器官培养；
7、通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至保证分析评价的试剂施加结构内；通过试剂施加结构完成分析评价前的试剂处理；
8、通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至分析单元的仪器中进行分析；
9、将分析结果输入到控制结构的存储单元中进行保持，并在显示结构上显示结构。
或者，当为对直接分装液体进行分装时，只需再分装单元完成分装，在进入到培养单元固化培养就完成分装，后进入处理步骤。
优选地，第一步中类器官混匀在低温基质胶液体，或类器官混匀在非低温的培养液体中。
所述类器官来源物种包括：人、小鼠或常用模式生物；
优选地，所述类器官包括成体细胞诱导的类器官、胚胎干细胞诱导的类器官或多能干细胞诱导的类器官；
优选地，所述类器官是正常组织类器官模型、疾病类器官模型；
优选地，所述正常组织类器官模型包括肾类器官、肺类器官、消化道类器官、脑类器官、肝脏类器官；
优选地，所述疾病类器官模型是肿瘤类器官；在正常组织类器官模型基础上改造的类器官；
优选地，所述肿瘤类器官包括胃癌类器官、胰腺癌类器官、结直肠癌类器官、肝癌类器官、骨癌类器官、肺癌类器官、肾癌类器官、前列腺癌类器官、乳腺癌类器官、脑癌类器官、神经内分泌肿瘤(癌)类器官等所有的肿瘤类器官。
本发明的有益效果：通过设置上述结构可以自动化的完成类器官液体的自动化分装，且药物喷施的方式可以有效减少配置药液造成的误差，移动结构实现自动的传输接收结构，保证分析单元的准确性，另外通过药物施用结构施药实现以类器官为依据的药物开发、个体化用药指导及药物安全性评价。通过上述系统及方法可以很好的完成对类器官基质胶液体与培养液体的有效合理的分装；且能保证在优先完成低温下液体状态的基质胶液体的分装固化培养后进行有效的培养液体的常温分装；通过离心结构的设置可以更好的保证液体离心到接收结构底部，后期分析结果更加准确。
附图说明
图1为本发明各个部分通过控制结构连接结构示意图；
图2为本发明分液方式的整体结构平面布局图；
图3为本发明设置分液方式的整体立体布局结构图
图4为本发明设置分液方式的分装单元立体布局结构图；
图5为本发明移液方式的整体结构平面布局图；
图6为本发明设置移液方式的整体立体布局结构图
图7为本发明设置移液方式的分装单元立体布局结构图；
图8为本发明移液方式的基质胶液体盛装容器与低温结构结构示意图；
图9为本发明接收结构结构示意图；
图10为本发明不带离心结构的整体运行流程结构示意图；
图11为本发明带离心结构的整体运行流程结构示意图；
图12为本发明分装直接分装液体的分装流程结构示意图；
图13为本发明分装基质胶液体及培养液体的分装流程结构示意图；
图中，1、分装单元；11、离心结构；12、培养单元；13、放置区；14、分液结构；141、分液头；142、抽吸管；15、清洗结构；151、清洗液收集结构；152、清洗液盛装容器；153、管体移动结构；154、基质胶液体盛装容器；1541、低温结构；155、培养液盛装容器；16、移液结构；161、吸液孔；162、耗材放置结构；163、废弃物收集结构；2、处理单元；21、药物施用结构；22、细胞施加结构；3、分析单元；4、接收结构；5、控制结构；6、过渡结构；7、移动结构。
具体实施方式
以下通过特定的具体实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
参考图1-7一种自动化完成类器官处理及分析的系统，该系统包括分装单元1；处理单元2与分析单元3；分装单元1，用于完成类器官处理前，将含类器官的液体分装到接收结构4的对应板孔内；分装单元1处理后，在接收结构4每个孔内都包含类器官及类器官的培养环境；接收结构4，用于接收分装单元1输送的液体；处理单元2，用于对分装后的类器官进行处理；分析单元3，用于分析评价处理后的类器官；移动结构7，用于移动接收结构4，使其在不同结构间的实现位置移动；控制结构5，连接分装单元1、处理单元2与分析单元3及移动结构7，由控制结构5控制各个单元工作，并控制移动结构7带动接收结构4在不同单元间进行位置变换。针对一块接收板孔内液体完全相同的接收结构4或一个接收结构4上接收板孔内液体完全相同的类器官孔区；一次分装过程包括2次2种液体的分装；2种液体包括形成底层三维环境的低温环境呈液体的基质胶液体，及常温下呈液体状态的培养液体。两种液体分别设置在基质胶液体盛装容器154与培养液盛装容器155内。
类器官与液体的设置方式为：类器官混匀在基质胶液体或培养液体内进入接收结构4内，当实施方式为类器官混匀在培养液体中进行分装时，对应的培养液体内含有少量基质胶物质。
设置到接收结构4上的类器官状态的实施方式为：混匀在基质胶液体或培养液体内的类器官为经过消化后的单个或2-3个细胞团形态的类器官。接收结构4为多孔板；参考图9多孔板为96孔板，384孔板等。其中可以对384孔板进行分区划分，分为阴性区，阳性区，真实区。
系统还包括，培养单元12，用于分装过程中对接收结构4内液体的培养；控制结构5连接分装单元1，控制分装单元1的液体输出；连接培养单元12，控制培养单元12在设定时间及温度下培养；连接移动结构7，控制移动结构7带动接收结构4移动。培养当月为培养箱。培养单元12的实施方式为可以按照顺序设置多个类器官的培养单元12。培养单元12可以选择Liconic STX44(带Steam)的培养箱。
在控制结构5的控制下，先由移动结构7将接收结构4移动到分装单元1指定位置，后分装单元1进行液体分装；液体分装结束后发出信号到控制结构5，控制结构5控制移动结构7移动接收结构4到培养单元12，待培养结束后，再由控制结构5控制移动结构7将接收结构4移动回分装单元1进行第2次的液体分装。
该系统分装液体的实施方式为参考图12：用于将类器官成长所需的液体分装到接收结构4上；具体液体为基质胶液体，培养液体；类器官混匀在基质胶液体或培养液体内；当实施方式为在类器官混匀在培养液体内时，培养液体内含有少量的基质胶物质。此种方式需要利用分装单元1对接收结构4完成基质胶液体的分装，离心机的离心，及培养箱的培养后，再次移动回分装单元1分装培养液体，离心机离心，培养或不培养后等等后续的处理。更具体的方式为：在控制结构5的控制下，先由板体移动结构7将接收结构4移动到分装单元1的板体放置区13域；后由控制结构5控制分装单元1将第一液体分装到接收结构4上；第一液体分装结束后发出信号到控制结构5，控制结构5控制板体移动结构7移动接收结构4到培养部分，待培养结束后，再由控制结构5控制板体移动结构7将类器官板移动回分装单元1进行第二液体的分装；完成第二液体分装后可以再移动至培养结构短暂培养，培养后进行对接收结构4的后续处理。过程中在每次液体分装后控制移动结构7将接收结构4移动至离心机中离心；离心后再进行后续的培养及第二步的分装。
另一种系统分装液体的实施方式为参考图13：液体为一种适合类器官生长的合适比例配置的包括含基质胶、培养物质或类器官的直接分装液体；液体经过分装单元1分装到接收结构4内，一次性低温分装，后经过离心机离心保证液体进入底部，然后经过培养箱的培养即可等待下一步的处理。
为保证位置准确，设置保证准确放置接收结构4的实施方式：在分装单元1下方设置1-多个放置区13，控制结构5控制移动结构7按照程序路径将接收结构4移动至放置区13内，再由控制结构5控制分装单元1完成对接收结构4孔的分装。
增加过渡结构6的实施方式：在分装单元1下方设置一个放置区13；当需要对多个接收结构4进行分液处理时，可以设置接收结构4过渡结构6。
设置一个放置区13的实施方式中，通过移动接收结构4或者移动分装单元1实现液体的分装。
为保证液体加注过程中的侧壁上液体充分在接收结构4底部，最大程度减少误差，设置如下实施方式，液体分装单元1还包括离心结构11，用于完成对接收液体后的接收结构4的离心。离心结构11选择Agilent品牌Vspin离心机。
分装单元1的一种实施方式为：参考图2-4包括通过分液方式完成液体分装的分液结构14。分液结构14包括多个分液头141及一根伸入液体内的抽取管。设置分液完成后对分液结构14管路清洗的清洗结构15，及清洗液收集结构151。在分装单元1下方设置清洗液收集结构151，分液头141由控制结构5控可移动至清洗液收集结构151上方，释放收集清洗液。在非工作状态，抽液管内充满清洗液，以保证抽液管下次使用时的管路通畅及安全。设置专利实现冲洗管移动位置的实施方式：设置管体移动结构1537，其由控制结构5控制，用于实现抽吸管142在不同液体盛装容器间的位置变换；在两种不同分装液体变换之间，由控制结构5先控制管体移动结构1537将抽吸管142移动至清洗液盛装容器152，完成清洗后再进行下一液体的分装。分液结构14可以选择Integra品牌的viaFill型号。
分装单元1的另一种实施方式为，参考图5-7分装单元1包括通过移液方式完成液体分装的移液结构16，移液结构16包括多个可以吸取液体的吸液孔161，及吸液孔161上的移液枪头。并设置耗材放置结构162，及废弃物收集结构163；并设置可三维移动的移液结构16，三维移动的移液结构16由控制结构5控制在耗材放置结构162，放置区13及废弃物收集结构163间移动。三维移动结构7为步进电机带动的三维方向的移动，或者三维移动结构7其中一维结构包含一个通过伸缩结构实现升降的结构。设置将三维移动结构7撑起到需要高度的撑起架。根据需要选择轨道的型号，长度及步进电机的型号。三维移动结构7为丝杆电动的XYZ三轴运动平台；在平台的Z轴运动方向上设置带移液孔的移液头。
为保证分装过程中基质胶液体的低温，设置如下可行的实施方式：基质胶液体设置在基质胶液体盛放容器内，基质胶液体盛放容器设置在分装单元1的低温放置区13或者设置与基质胶液体盛放容器对应的低温结构1541，低温结构1541有容纳基质胶液体盛放容器的容纳腔。参考图8
处理单元2的一种实施方式为：其包括实现对类器官完成药物处理的药物施用结构21；药物施用结构21为能实现1种或多种药物不同浓度施用的结构。
药物施用结构21的药量施用由控制结构5控制。药物施用结构21为一种可以实现药物体积量可以忽略不计的微量喷施结构。
药物施用结构21为带有多个喷施孔的结构，且每个喷施孔喷出的药物量由控制结构5按照程序设定完成喷施。
施用一种药物的实施方式为，可以设置一个药液容纳仓，药液容纳仓对应多个喷施孔，且每个喷施孔的喷药量不同，或者设置一个喷施孔，依次根据程序设定的药物量对每个接收结构4孔进行施药。
另一种喷施孔与容纳仓的实施方式：设置与喷施孔数目对应的药液容纳仓，根据程序设定完成不同喷施孔的微量药物喷施。具体可以使用DispendixI-DOT的微量加液仪，或其他可以实现功能的微量加液器械。
喷施孔为可移动的喷施孔，所有喷施孔的数目及排列与接收结构4的数目及排列方式相同；或者将类器官等分为多个数目及排列方式相同的施药区域；有作用的喷施孔的数目及排列方式与单个施药区域相同。此种设置可以有效的实现药物喷施。
细胞施加结构22的实施方式为能够对含免疫细胞的液体进行分装的分装单元1。控制结构5控制接收结构4移动回分装单元1；在分装单元1完成免疫细胞液体的施加，或者另一种实施方式为设置专门的细胞分装单元1，通过上述两种方式有效完成对细胞的分装。
分装单元1的分装孔的数目及排列与接收结构4的数目及排列方式相同；或者将类器官等分为多个数目及排列方式完全相同的分装区域；分装孔的设置的排列方式与单个施药区域相同。与免疫细胞共培养的为肿瘤相关类器官。
类器官处理后，由控制结构5控制移动结构7将接收结构4移动至培养单元12培养，保证有效培养，增加如下实施方式：类器官药物处理后的培养单元12与分装单元1的培养单元12为同一结构，可将培养单元12分为可分别设置培养温度及培养时间的不同区域；另一种方式为：两个步骤的培养单元12为两个可分别设置培养温度及培养时间的培养单元12。
在类器官处理培养阶段后，将多个接收结构4通过移动结构7设置到容纳多个板体的过渡结构6上。过渡结构6为容纳多个接收结构4旋转板站，可以使用镁伽公司的Carousel-200p型号的旋转板站。
分析单元3为能够实现对接收结构4内类器官情况进行分析评价的结构。分析单元3为测得类器官活力，表型，类器官形态的分析单元3。
分析单元3为酶标仪，通过酶标仪获取类器官的OD值的试剂、化学发光值试剂或荧光试剂进而获取类器官存活情况，得到类器官处理后的存活率。酶标仪的型号为TECAN品牌的SPARK型号。
分析单元3的另一种实施方式为获取类器官图像的仪器，具体可以为高内涵成像分析仪器。
为保证分析评价前的处理，系统还包括分析前的试剂施加结构，用于完成对分析前的类器官处理，以为分析评价提供有效的试剂处理后的类器官。试剂施加结构对每个接收结构4的孔施加试剂，施加试剂后可以保证类器官中基质胶的解离，并完成对类器官与对应试剂的结合，结合试剂后的类器官可以进入分析单元3内完成分析评价操作。
控制结构5的实施方式为：控制结构5为程序控制结构5，通过程序控制不同的结构发挥功能，并按照程序完成整体的类器官自动化分装，处理与分析。控制结构5包括显示结构，用于设定需要的参数。显示结构为触屏显示结构。
还可增加一种实施方式，控制结构5包括可远程设置的控制结构5一与各个单元一起的控制结构5二，控制结构5一与控制结构5二通过无线信号传输模块连接。
移动结构7的实施方式为：移动结构7包括抓持接收结构4的抓持头。移动结构7还包括实现其3维方向移动的移动构件。移动结构7的移动动作及抓持与松开动作都由控制结构5控制。
移动构件的实施方式为：一、底座可二维方向移动的短臂机械臂，二、移动构件包括带有实现抓持头三维移动的三维移动轨道及移动轨道内的移动结构7；三、移动构件包括机械臂较长的底座固定不动的机械臂。
增加如下实施方式，实现含不同类器官液体的运输，具体为：设置运输含不同类器官液体容器到达分装单元1的运输器械。
并增加能够识别的结构：接收结构4上设置标示结构，标示结构为识别二维码；在接收结构4进入分装单元1之前完成对接收结构4识别后再进入；另外在进行分析前可再设置一次接收结构4识别动作，保证患者信息的准确。
实施例2
借用上述系统的类器官处理分析方法为：此种方式为一种两步分装2种液体，且需要离心的具体流程，参考图11
1、通过控制结构5控制移动结构7将类器官接收结构4移动到分装单元1的放置区13内，通过分装单元1完成对接收结构4低温基质胶液体的分装，类器官混匀在低温基质胶液体，或类器官混匀在非低温的培养液体中。
2、通过控制结构5控制移动结构7将类器官接收结构4移动到培养单元12内，实现在培养单元12的非低温环境内对基质胶的固化培养；还可在基质胶固化培养前增加将接收结构4移动到离心结构11内离心的步骤。
3、通过控制结构5控制移动结构7将接收结构4移动回分装单元1，通过分装单元1完成对接收结构4常温培养液体的分装。
4、通过控制结构5控制移动结构7将接收结构4移动至离心结构11内离心，后移动至处理单元2中；
5、通过控制结构5控制移动结构7将接收结构4移动至处理单元2，根据需要完成对类器官进行药物处理或对类器官进行与免疫细胞共培养处理；或者对类器官进行放射性处理；
6、通过控制结构5控制移动结构7将接收结构4移动至培养单元12，完成处理后的类器官培养；
7、通过控制结构5控制移动结构7将接收结构4移动至保证分析评价的试剂施加结构内；通过试剂施加结构完成分析评价前的试剂处理；
8、通过控制结构5控制移动结构7将接收结构4移动至分析单元3的仪器中进行分析；
9、将分析结果输入到控制结构5的存储单元中进行保持，并在显示结构上显示结构。
还可有无离心步骤的流程，参考图10
上述实施例的说明只是用于理解本发明。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进，这些改进也将落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种自动化完成类器官处理及分析的系统，该系统包括分装单元、接收结构、处理单元、分析单元、移动结构、控制结构；
控制结构，连接分装单元、处理单元与分析单元及移动结构，由控制结构控制分装单元、处理单元与分析单元工作，并控制移动结构带动接收结构在分装单元、处理单元与分析单元间进行位置变换；
分装单元用于将物质分装到所述接收结构上；
优选地，所述物质包括基质胶液体，培养液体；类器官混匀在基质胶液体或培养液体内；或者物质包括含基质胶、培养物质或类器官的直接分装液体；
优选地，基质胶液体为形成类器官成长三维环境的低温基质胶液体；培养液体为形成类器官成长营养环境的培养液体；优选地，当类器官混匀在培养液体内时，培养液体内含有少量的基质胶物质；
优选地，所述分装包括以下过程中的任一项；
1)先分装基质胶液体，所述基质胶液体低温环境下为液态；后分装培养液体；
2)分装含有基质胶、培养物质、类器官的直接分装液体；
优选地，所述类器官为单个细胞形态的类器官或2-3个细胞团形态的类器官；
接收结构，用于接收分装单元输送的物质；优选地，接收结构为多孔接收板；
处理单元，用于接收结构中的所述物质进行处理；
优选地，所述处理单元对所述接收结构中的所述物质进行处理包括：药物筛选处理、药物安全评价处理、免疫治疗处理、放射性疗法处理；
所述分析单元用于分析所述处理单元处理后的所述接收结构中的物质的相关指标；
优选地，分析单元用于对接收结构内类器官的相关指标进行分析；
优选地，所述指标包括类器官活力、类器官表型、类器官形态；
优选地，所述分析单元包括分析评价装置，所述分析评价装置包括酶标仪、获取类器官图像的仪器；优选地，仪器为高内涵分析仪；
优选地，分析评价结构为酶标仪，通过酶标仪获取类器官的OD值，化学发光值，荧光值；
优选地，分析评价结构一次完成一块或相同类型的多个类器官的分析评价；
优选地，分析评价的结果传输到控制结构的存储单元中，并在控制结构的显示结构上读取，还可在控制结构的分析单元中完成分析后再通过显示结构读取；
所述移动结构用于实现所述系统中各单元或各结构的位置变换；
优选地，所述移动结构包括抓持头；
优选地，所述移动结构包括底座沿二维方向移动的短臂机械臂；
优选地，所述移动结构包括三维移动的轨道及轨道内的三维移动装置；
优选地，所述移动结构包括底座固定不动的长臂机械臂；
优选地，移动结构的移动动作及抓持与松开动作都由控制结构控制；
所述控制结构连接所述系统中各单元或各结构实现对所述各单元或各结构的功能控制；
优选地，在分装单元下方设置一个放置区；当需要对多个接收结构进行分液处理时，系统还设置接收结构过渡结构；
优选地，当设置一个放置区时，通过移动接收结构或者移动分装单元实现液体的分装；
优选地，控制结构控制移动结构按照程序路径将接收结构移动至放置区内，再由控制结构控制分装单元完成对接收结构孔的分装；
优选地，控制结构为程序控制结构，通过程序控制不同的结构发挥功能，并按照程序完成整体的类器官自动化分装，处理与分析；
优选地，控制结构包括显示结构，用于设定需要的参数；
优选地，显示结构为触屏显示结构。
优选地，控制结构包括可远程设置的控制结构一与各个单元一起的控制结构二，控制结构一与控制结构二通过无线信号传输模块连接；
优选地，设置运输含不同液体物质盛装容器到达分装单元的运输器械；
优选地，接收结构上设置标示结构，在接收结构进入分装单元之前完成对接收结构识别后进入；另外在进行分析前再设置一次接收结构识别操作；
优选地，过渡结构为容纳多个接收结构的结构，方便实现过渡阶段的接收结构放置。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述系统还包括：
培养单元，用于对接收结构内物质的培养；
优选地，培养单元用于对处理单元处理前的接收结构内物质的培养和/或用于对处理单元处理后的接收结构内物质的培养；
优选地，用于对处理单元处理前的接收结构内物质进行培养的培养单元与用于对处理单元处理后的接收结构内物质进行培养的培养单元为同一个；优选地，培养结构分为可分别设置培养温度及培养时间的不同区域；
优选地，用于对处理单元处理前的接收结构内物质进行培养的培养单元与用于对处理单元处理后的接收结构内物质进行培养的培养单元为不同的两个；
优选地，处理单元处理前，培养单元至少对接收结构内低温基质胶液体培养；使其液体变为固态的成长的三维环境；
优选地，培养单元为可以按照顺序设置多个接收结构的培养结构。
3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，系统还包括离心结构，用于完成对接收结构的离心，
优选地，分液单元每完成一次分液进行一次对接收结构的离心；
优选地，移动结构由控制结构控制，将接收结构移动至离心结构内离心；
优选地，离心结构为离心机。
4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述分装单元包括分液结构，所述分液结构包括分液头、抽取管；所述分液头用于分液，所述抽取管用于抽取所述物质；
优选地，所述分液头包括一个或多个；
优选地，所述抽取管包括一个或多个；
优选地，分装单元设置一次分液完成后对分液结构管路清洗的清洗结构，及清洗液收集结构；
优选地，在分装单元下方设置清洗液收集结构，分液头由控制结构控可移动至清洗液收集结构上方，释放清洗液；
优选地，在非工作状态，抽液管内充满清洗液；
优选地，分装单元部分设置管体移动结构，其由控制结构控制，用于实现抽吸管在不同液体盛装容器间的位置变换；
优选地，在两种不同分装液体变换之间，由控制结构先控制管体移动结构将抽吸管移动至清洗液盛装容器，完成清洗后再进行下一液体的分装；
优选地，液体盛装容器包括基质胶盛装容器、培养液盛装容器、清洗液盛装容器。基质胶液体设置在基质胶液体盛放容器内，培养液体设置在培养液体盛放容器内，清洗液体设置在清洗液体盛装容器内。
5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，优选地，所述移液结构包括三维移动结构；
优选地，所述系统设置耗材放置结构，及废弃物收集结构；
优选地，移液结构由控制结构控制在耗材放置结构，放置区及废弃物收集结构间移动。通过此种设置可以保证枪头耗材的取用与使用后耗材的丢弃。
优选地，三维移动结构为步进电机带动的三维方向的移动，或者三维移动结构其中一维结构包含一个通过伸缩结构实现升降的结构；
优选地，设置将三维移动结构撑起到需要高度的撑起架；
优选地，根据需要选择轨道的型号，长度及步进电机的型号；
优选地，三维移动结构为丝杆电动的XYZ三轴运动平台；在平台的Z轴运动方向上设置带移液孔的移液头。
6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，系统还包括低温单元，用于维持基质胶液体的低温；
优选地，低温单元为放置基质胶液体盛放容器的且设置在分装单元的低温放置区；优选地，低温放置区或低温结构设置在分装单元所在区域；
优选地，低温单元为与基质胶液体盛放容器对应的低温结构，低温结构有容纳基质胶液体盛放容器的容纳腔；
优选地，低温单元为保证整体系统维持低温的低温装置；
优选地，低温结构或低温放置区控制基质胶液体的温度范围为0-8℃；培养液体的温度范围为15-25℃。
7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述处理单元包括药物施用结构；
优选地，药物施用结构为一种可以实现药物体积量可以忽略不计的微量喷施结构；
优选地，所述药物施用结构包括药液容纳仓、喷施孔；
优选地，所述喷施孔为1个或多个；
优选地，所述喷施孔喷出的药物量由所述控制结构按照程序设定完成喷施；
优选地，药物施用结构为能实现1种或多种药物不同浓度施用的结构；
优选地，当施用一种药物时，可以设置一个药液容纳仓，药液容纳仓对应多个喷施孔，且每个喷施孔的喷药量不同，或者设置一个喷施孔，依次根据程序设定的药物量对每个接收结构孔进行施药；
或者，设置与喷施孔数目对应的药液容纳仓，根据程序设定完成不同喷施孔的微量药物喷施；
优选地，喷施孔为可移动的喷施孔，可以根据设置对不同的接收结构的不同区域进行药物喷施；
优选地，所有喷施孔的数目及排列与接收结构的数目及排列方式相同；或者将类器官等分为多个数目及排列方式相同的施药区域；有作用的喷施孔的数目及排列方式与单个施药区域相同。此种设置可以有效的实现药物喷施；
优选地，药物施加结构施加的药物为针对特定类器官完成靶向治疗的药物，化疗的药物，药物毒理评价的药物。
8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述处理单元包括细胞施加结构或射线发生结构；
细胞施加结构为能够对含免疫细胞的液体进行分装的分装单元；
优选地，用于对所述细胞进行分装的分装单元与对所述物质进行分装的单元为同一个；
优选地，用于对所述细胞进行分装的分装单元与对所述物质进行分装的单元为不同的两个；
优选地，控制结构控制接收结构移动回分装单元；在分装单元完成免疫细胞液体的施加，或者设置专门的细胞分装单元，通过上述两种方式有效完成对细胞的分装；
优选地，分装单元的分装孔的数目及排列与接收结构的数目及排列方式相同；或者将类器官等分为多个数目及排列方式完全相同的分装区域；分装孔的设置的排列方式与单个施药区域相同；
优选地，与免疫细胞共培养的为肿瘤相关类器官；
优选地，射线发生结构为任意的能发射不同强度治疗射线的放疗设备；
优选地，当需要对单一或多个接收板进行相同射线及相同剂量射线处理时，移动结构将接收板移动到放疗设备的类器官放置区；
优选地，当需要对单一或多个接收板进行不同设置处理时，在放疗设备上设置分隔区域，根据分隔区域的情况将接收板对应移动到不同的分隔区域内；
优选地，接受放射射线处理的类器官为各类肿瘤类器官。
9.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，系统还包括类器官分析前的试剂施加结构，用于完成对分析前的类器官处理；
优选地，试剂施加结构用于对检测OD值的试剂、化学发光值试剂、荧光试剂或基质胶解离试剂进行添加；
优选地，用于对所述试剂进行分装的分装单元与对所述物质进行分装的单元为同一个；移动结构由控制结构控制将接收结构移动回分装单元；
优选地，用于对所述试剂进行分装的分装单元与对所述物质进行分装的单元为不同的两个；
优选地，由控制结构控制移动结构将接收结构移动至所述试剂分装单元分装结构内完成试剂分装。
10.一种类器官自动化处理及分析方法，其特征在于：
1)通过控制结构控制移动结构将类器官接收结构移动到分装单元的放置区内，通过分装单元完成对接收结构低温基质胶液体的分装；
2)通过控制结构控制移动结构将类器官接收结构移动到培养结构内，实现在培养结构的非低温环境内对基质胶的固化培养；还可在基质胶固化培养前增加将接收结构移动到离心结构内离心的步骤；
3)通过控制结构控制移动结构将接收结构移动回分装单元，通过分装单元完成对接收结构常温培养液体的分装；
4)通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至离心结构内离心，后移动至处理单元中；
5)通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至处理单元，根据需要完成对类器官进行药物处理或对类器官进行与免疫细胞共培养处理；或者对类器官进行放射性处理；
6)通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至培养结构，完成处理后的类器官培养；
7)通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至保证分析评价的试剂施加结构内；通过试剂施加结构完成分析评价前的试剂处理；
8)通过控制结构控制移动结构将接收结构移动至分析单元的仪器中进行分析；
9)将分析结果输入到控制结构的存储单元中进行保持，并在显示结构上显示结构；
所述类器官来源物种包括：人、小鼠或常用模式生物；
优选地，所述类器官包括成体细胞诱导的类器官、胚胎干细胞诱导的类器官或多能干细胞诱导的类器官；
优选地，所述类器官是正常组织类器官模型、疾病类器官模型；
优选地，所述正常组织类器官模型包括肾类器官、肺类器官、消化道类器官、脑类器官、肝脏类器官；
优选地，所述疾病类器官模型是肿瘤类器官；
优选地，所述肿瘤类器官包括胃癌类器官、胰腺癌类器官、结直肠癌类器官、肝癌类器官、骨癌类器官、肺癌类器官。
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Legal Events
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Effective date of registration: 20230404 Address after: 100005 No. three, 5 Dongdan, Beijing, Dongcheng District Applicant after: INSTITUTE OF BASIC MEDICAL SCIENCES, CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES Address before: 100070 022, Floor 4, 1501, Building 15, Yard 26, Waihuan West Road, Fengtai District, Beijing Applicant before: Beijing Xiansheng Medical Technology Co.,Ltd. |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Song Wei Inventor after: Liu Changzheng Inventor after: Zou Dongling Inventor after: Liang Junbo Inventor before: Yu Jia Inventor before: Song Wei Inventor before: Liu Changzheng Inventor before: Liang Junbo Inventor before: Zou Dongling |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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